Macroorganismul Factori de aprare ai gazdei

Macroorganismul Factori de aprare ai gazdei

aprarea nespecific
constituional nnscut natural ereditar

dezvoltat n cursul filogeniei

aprarea specific
dobndit imunitate

dezvoltat n cursul ontogeniei

APRAREA NESPECIFIC
constituie prima linie de aprare este non-antigen specific nu are memorie imun / nu protejeaz postinfecie Mecanismele de aprare nespecific, nnscut
s-au dezvoltat filogenetic sunt asigurate de factori constituionali cu care se nasc toi indivizii Factorii rezistenei nespecifice sunt:

A. bariere i mecanisme nespecifice externe:

BARIERE TEGUMENTARE

Tegumentul este cea mai eficient barier mecanic i n acelai timp ecologic i chimic prin:
integritate microorganismele nu ptrund prin tegumentul intact (excepie leptospira); exfoliere - sunt ndeprtate microorganismele superficiale microbiota rezident a tegumentului dominat de bacterii Gram pozitive care produc lipoliza sebumului; pH-ul uor acid datorat lipolizei sebumului.

A. bariere i mecanisme nespecifice externe:

BARIERE MUCOASE

B. bariere i mecanisme nespecifice interne:

BARIERE MECANICE

mai complexe dar mai puin eficiente dect tegumentul prin mucoase pot ptrunde un numr destul de mare de bacterii n organism barierele mucoase acioneaz ca:
bariere mecanice prin epiteliile pavimentoase stratificate i variate epitelii secretoare; prin secreiile care spal suprafeele; bariera glicoproteic mucusul care mpiedic aderarea bacteriilor de substratul specific; bariera chimic prin secreiile care conin lactoferin i lizozim; bariera ecologic prin microbiota mucoaselor.

reprezentate de esutul conjunctiv dens care poate fi depit relativ uor de bacteriile care elibereaz colagenaze
BARIERA CELULAR

Asigur aprarea antibacterian prin fagocitoz pinocitoz include sistemele fagocitare circulante:
granulocitar reticulo-endotelial

Fagocitele sunt de dou feluri: polimorfonucleare neutrofile (microfage) prezente n snge fagocite mononucleare (macrofage) Important este aciunea celulelor natural killer NK ce au aciune citotoxic natural asupra celulelor infectate cu virus i asupra celulelor tumorale.

rspunsul imun mediat celular (RIMC)

rspunsul imun mediat celular (RIMC)

RIMC este esenial n eliminarea: celulelor infectate cu PARAZII INTRACELULARI, cum ar fi unele bacterii (agentul tuberculozei) i virusuri (HIV, VHB, virusul gripal) CELULELOR CANCEROASE CELULELOR UNEI GREFE ALOGENE

celulele care realizeaz RIMC: macrofagele

limfocitele T dintre care LT 4 i LT 8

cele din urm se formeaz n MDUVA OSOAS i se difereniaz n TIMUS

reprezentarea schematic a unui limfocit T

dinamica RIMC
ETAPA 1 : fagocitoza

receptor T pentru Ag Virus macrofag

2- fragmentele virusului numite EPITOPI, sunt exprimate la suprafaa membranei macrofagului

nucleu

1- virusul este FAGOCITAT

macrofagul este o C.P.A Un limfocit T prezint pe suprafaa membranei celulare mai multe mii de molecule de receptori pentru antigen (Cellul Prezentatoare de Antigen)

Fagocitoza este etapa ini ial indispensabil pentru ca evenimentele urmtoare s aib loc

dinamica RIMC
ETAPA 2 : selecia clonal

dinamica RIMC
ETAPA 3: expansiunea clonal Clone de LT 4

Clona de LT 4

Il- 1 +
recunoatere

LT 4 LT 4

1- LT 4 recunoa te unii EPITOPI prezentai de CPA

+
2- LT 4 sufer o serie de MITOZE ducnd la formarea unei CLONE de LT 4 macrofagul produce un mesager chimic numit INTERLEUKINA 1, care stimuleaz DIVIZIUNEA MITOTIC a LT 4

dinamica RIMC
ETAPA 4: diferenierea clonal

dinamica RIMC
ETAPA 5: intervenia LT 8

1- LT 4 secretor elibereaz un mesager chimic: interleukina 2

Clona de LT 4 LT 4

A- LT 8 reprezint o alt populaie de limfocite T LT 8

+
2- interleukina 2 stimuleaz LT 8 care se difereniaz n LT 8 citotoxic

LT 4 secretor

difereniere

1- unele LT 4 ale clonei se difereniaz n LT 4 secretoare

2- altele, se difereniaz n LT 4 cu memorie

B- LTC sunt EFECTORII RIMC. Ele distrug celulele infectate.

LT 8 citotoxic (LTC)

reprezentarea schematic a unui limfocit T citotoxic (LTC)

dinamica RIMC
ETAPA 6 : aciunea citotoxic a LTC

receptor T pentru antigen nucleu granule de perforine Granule de perforine LTC

1- LTC recunoa te celulele infectate

LTC este un LT 8 efector al rspunsului imunitar mediat celular

celul int infectat

3- celula int infectat este distrus

PERFORINA este o protein stocat n granulele LTC

2- recunoa terea este urmat de exocitoza granulelor de PERFORINE

Perforina este capabil s formeze pori n membrana celulei gazd distrugnd-o

rspunsul citotoxic

cronologia rspunsului citotoxic

unele celule indezirabile sunt eliminate ca urmare a interveniei SISTEMULUI IMUNITAR: celulele canceroase celulele infectate de microorganisme patogene intracelulare (virusuri, unele bacterii) celulele unui grefon alogenic

1- Anticorpii anti-virus nu pot neutraliza antigenele virale dac acestea sunt n interiorul celulei gazd infectate

Anticorpi anti-virus

Virus

Aceast eliminare este realizat de unele celule ale sistemului imunitar: LIMFOCITELE T CITOTOXICE

cronologia rspunsului citotoxic

cronologia rspunsului citotoxic

3- Un limfocit T citotoxic (LTC) recunoa te specific epitopii virali exprimai de celula infectat 2- celula infectat exprim epitopi virali pe suprafaa membranei celulare (fragmente antigenice virale) Procesul de distrugere a celulei infectate poate ncepe

cronologia rspunsului citotoxic 412Gra granulele con ie inutul ionilor de granulelor perforine Ca 2+, perforinele de se perforine reorienteaz se polimerizeaz este i eliberat se dirijeaz n pentru direc progresiv aia forma celulei spre un exocitozei canal int transmembranar infectate celula n int momentul infectat de poliperforine

cronologia rspunsului citotoxic 54- La prin pu osmoz in timp , apa dupintr aceea n celula celula infectat infectat mprumutnd d semne de canalele suferin de dup care moare n cursul poliperforine unui mecanism numit apoptoz

Macrofagele sosesc apoi pentru a elimina resturile celulare

Ca 2+

molecule de perforine

ap

6- infecia viral este stopat

B. bariere i mecanisme nespecifice interne:

BARIERA CHIMIC

INTERFERONII
proteine cu greutate molecular mic elaborate de celula infectat cu virus proteine care protejeaz de infecia viral celulele neinfectate NU protejeaz celula productoare; grupele de IFN sunt distincte imunologic antiserurile anti IFN nu reacioneaz ncruciat

reprezentat de
interferoni reactivii de faz acut sistemul complement

INTERFERONII
prima linie de aprare nespecific a organismului fa de infecia viral,
precede rspunsul imun specific

INTERFERONII
inductoare de interferon
infecia viral ARN dublu spiralat activatori i inhibitori metabolici mitogeni - fitohemaglutinina limfokine IL-1, IL-2, IL-12 acid retinoic bacterii i endotoxine Brucella spp., Lysteria monocitogenes, Mycoplasma Endotoxinele bacteriilor Gram-negative

au specificitate de gazd
activi numai pe celulele speciei productoare

nu au activitate virus specific

inhib o mare varietate de virusuri

produi de celulele tuturor vertebratelor

n mod normal celulele nu produc interferoni dect atunci cnd sunt stimulate

INTERFERONII
INHIBITORI DE IFN:
actinomicina D cortizonul unele virusuri prin mecanisme de evitare a rspunsului imun

INTERFERONII
sunt citokine care au funcii imunomodulatoare
interferonul inhib replicarea viral interferonul inhib replicarea viral interferonul afecteaz macrofagele, celulele natural ucigae (NK) i alte celule

PROPRIETILE INTERFERONILOR UMANI

IFN tip I cu subtipurile: IFN
produs de leucocite stabil la pH acid codificat de un grup de 20 gene de pe cromozomul 9

PROPRIETILE INTERFERONILOR UMANI

IFN tip II (IFN ) produs de limfocitele T CD4, CD8; celulele NK; macrofage indus de antigen, lectin, mitogeni instabil la pH acid codificat de 1 gen de pe cromozomul 12

IFN
produs de fibroblaste infectate cu virus stabil la pH acid codificat de 1 gen de pe cromozomul 9

IFN
produs de celulele hematopoietice stabil la pH acid

IFN T
produs de trofoblast promoveaz implantarea embrionar stabil la pH acid

OBINEREA INTERFERONILOR
inginerie genetic
izolarea genelor codante din celula uman clonare pe E.coli sau levuri interferoni umani n cantitate mare, relativ ieftin

OBINEREA INTERFERONILOR
APLICABILITATE N TRATAMENTUL INFECIILOR VIRALE hepatita cronic activ B i hepatita C infecie cu papillomavirus infecie herpetic i zona zoster afeciuni neoplazice: leucemia mieloid cronic, leucemia cu celule proase, mielom, sarcom Kaposi, cancer renal.

SINTEZA DE IFN
VIREMIE INTERFERON ANTICORPI

FUNCIILE IFN:
inhib replicarea viral n diferite faze aciune antiproliferativ cresc timpul de generaie al celulelor normale i tumorale aciune imunomodulatoare:
activeaz funciile citotoxice ale macrofagelor, celulelor NK, limfocitelor T citotoxice intensific exprimarea antigenelor virale pe membrana citoplasmac recunoaterea celulei int de ctre limfocitele T citotoxice

ZILE DUP INFECIE

sinteza IFN iniiat concomitent cu maturarea viral la 4- 5 ore de la infecie nivel nalt dup 20 50 ore (sinteza maxim, apoi oprire) IFN excretat la suprafaa celulei din veziculele adiacente membranei celulare !! IFN se produce i dac virusul nu se multiplic

Modaliti i situsuri de aciune ale interferonilor (dup D.A.Stringfellow, 1980)

1. celula infectat 2. producere de IFN 3. eliberarea IFN 4. aciune pe alt celul 5. sintez de proteine antivirale protective 6, 7, 8 stimuleaz componente ale sistemului imun

Caracteristicile interferonilor umani

Caracteristici Produs de leucocite Tip de interferon fibroblati limfocite T (CD4,CD8), macrofage, celule NK Nu m r gene codante Ageni inductori 20 gene de pe cromozomul 9 virus, ARN dc, endotoxina Stabilitate la pH 2,0 Receptori celulari pt. interferon Proteine de membran , comune pt IFN , , coda i de gene de pe cromozomul 21 Proteine de membran, distincte pt IFN , codate de gene de pe cromozomul 6 i 21 stabil stabil 1 gen de pe cromozomul 9 viru s 1 gen de pe cromozomul 12 lectin, mitogeni, stimulare cu Ag labil

REACTIVI DE FAZ ACUT:

Organismul supus unei agresiuni reacioneaz prin sinteza i secreia crescut a unor proteine plasmatice:
inhibitori de proteaze proteine ale sistemului complement proteine ale coagulrii proteina C reactiv protrombina fibrinogenul, etc.

SISTEMUL COMPLEMENT:
constituent normal al plasmei i serului mamiferelor activat pe cale alternativ are un important rol antibacterian.

Acestea mresc rezistena gazdei, limiteaz leziunile tisulare i favorizeaz vindecarea.

Inflamaia acut
instalat ca rspuns la agresiunea bacterian reunete n focarul infecios mediatorii inflamaiei (efectori ai complementului, factori vaso-activi, factori chemotactici) care induc reacii vasculare i tisulare locale manifeste clinic prin
rubor, tumor, calor, dolor functio lesa

APRAREA SPECIFIC (IMUNITATEA)

s-a dezvoltat ontogenetic pe baza unei experiene antigenice individuale depinde de agentul patogen este nalt specific are memorie imun realizat prin efectori specifici
anticorpii limfocitele T specific sensibilizate

APRAREA SPECIFIC (IMUNITATEA)

imunitate
natural
activ pasiv

APRAREA SPECIFIC (IMUNITATEA)

imunitate natural
dobndit pasiv
prin transferul anticorpilor materni
transplacentar la ft (IgG) prin colostru (IgA);

Imunitatea pasiv
se instaleaz rapid este de scurt durat anticorpii transferai - repede catabolizai

artificial
activ pasiv

Imunitatea activ
se instaleaz relativ lent (zile, sptmni)
formarea de anticorpi presupune diferenieri i diviziuni celulare

dobndit activ
prin elaborare de anticorpi n cursul infeciei naturale, la gazde imunocompetente;

este de durat

APRAREA SPECIFIC (IMUNITATEA)

imunitate artificial
dobndit pasiv
prin inocularea de seruri imune specifice n cadrul
seroterapiei seroprofilaxiei bolilor infecto-contagioase;

antigene
molecul strin organismului care poate fi recunoscut de sistemul imun uneori molecule proprii pot deveni non-self tipuri de antigene:
proteine
polen de graminee albu de ou endotoxinele bacteriene

dobndit activ
prin sinteza de anticorpi n urma administrrii de vaccinuri.

haptene
sruri de nichel legate de proteine

antigene - proprieti
1. imunogenitatea
1. capacitatea de a induce rspuns imun 2. bune imunogene: proteine, carbohidrai 3. slabe imunogene: lipide, acizi nucleici

antigene
a) antigene complete
a) au ambele proprieti b) sunt de natur proteic

b) antigene incomplete = haptene 2. specificitatea

1. capacitatea de a reaciona cu anticorpii specifici a) nu sunt imunogene b) induc rspuns imun doar legate de o molecul carrier c) se pot combina cu anticorpii specifici d) aminoacizi, zaharuri

antigene
1. diferite tipuri de antigene
antigene particulare antigene solubile

exist 2 mari tipuri de antigene (Ag)

antigene particulare

antigene solubile

2. determinani antigenici
prezente n organism induc formarea de anticorpi (Ac)

diferite tipuri de antigene

diferite tipuri de antigene

unele Ag corespund elementelor celulare strine sau nu pentru macroorganism: antigenele particulare
coci bacili

unele antigene corespund elementelor moleculare strine macroorganismului: antigene solubile

efecte patogene
virusuri celule canceroase toxin microbian

bacil

bacterii

Ag particulare sunt cel mai frecvent particule infecioase patogene responsabile de infecii bactriene, virale, parazitare

Ag solubil poate fi o molecul toxic numit TOXIN produs de o bacterie patogen toxine cunoscute: toxina tetanic, toxina botulinic, toxina holeric, toxina difteric

antigen capacitatea unui Ag de a induce producerea de Ac de ctre plasmocite se datoreaz existenei unor mici zone, precise, localizate la suprafaa antigenului, numite DETERMINANI ANTIGENICI sau EPITOPI
anticorp 1

anticorp 2 determinant antigenic 1

determinant antigenic 2

Ag particular

determinant antigenic 2

anticorp 2

determinant antigenic 1

anticorp 1 un antigen, fie particular fie solubil, induce atia anticorpi diferii c i determinani antigenici sau epitopi diferii are

un antigen, fie particular fie solubil, poate avea unul sau mai muli determinani antigenici sau epitopi

complexul antigen anticorp constituie complexul imun

anticorp

anticorp
protein plasmatic din clasa globulinelor numii i imunoglobuline reacioneaz specific cu un singur antigen are form de Y alctuit din:
2 lanuri identice grele de aa 2 lanuri identice uoare de aa legate prin puni disulfidice

anticorpii (Ac) sunt glicoproteine produse de limfocitele B activate numite plasmocite

reticul endoplasmic granulos (REG) ribozomi nucleu

plasmocitul este o celul care se caracterizeaz prin bogia de REG REG = ma inria de sintez a proteinelor i n special a plasmocitelor, a imunoglobulinelor solubile (Ig) numite i anticorpi (Ac) un plasmocit poate produce 5000 de molecule identice de imunoglobuline pe secund!

structura schematic a unui anticorp

Site de fixare a antigenului sau PARATOP lan greu (H)

structura schematic a unui anticorp

Epitop 1 al antigenului 1

poriune variabil

Ag 1
Clic pentru marire

Ag 1

lan u or (L) poriune constant

lan u or (L) puni disulfurice

Structura (H2 L2 ) a unui Ac 1 dirijat fa de un Ag 1

grupri glucidice

paratopul are o structur tridimensional coplementar epitopului

complexul Ac Ag formeaz complexul imun

structura schematic a unui anticorp

Site de fixare a antigenului sau PARATOP

structura schematic a unui anticorp

Epitop 2 a antigenului 2

Ag 2
parte variabil

Ag 2

parte constant

structura unui Ac 2 dirijat fa de un Ag 2

deci o molecul de Ac poate lega dou molecule de antigen !

Structura paratopului este variabil. Depinde de structura tridimensional a epitopului

Fixarea paratopului pe epitop seamn cu intrarea cheii n broasc.

structura schematic a unui anticorp

funciile biologice ale anticorpului anticorpii posed 3 funcii biologice importante

partea variabil a lanului greu (a)

Epitop 1- neutralizarea antigenului

partea variabil a lanului uor (b)

2- opsonizarea

3- activarea complementului

eliminarea antigenului paratopul (a + b) are o structur tridimensional complementar epitopului

10

funciile biologice ale anticorpului I- neutralizarea antigenului

funciile biologice ale anticorpului II- opsonizarea

receptor membranar pentru Ig

legarea Ac de Ag conduce la formarea unui complex imun. Astfel Ag este neutralizat

macrofag

funciile biologice ale anticorpului II- opsonizarea

funciile biologice ale anticorpului II- opsonizarea

macrofagul recunoa te complexul imun pe care apoi l fagociteaz

opsonizarea este mecanismul prin care un Ag acoperit de Ac devine apetisant pentru unele fagocite cum ar fi macrofagele

funciile biologice ale anticorpului III- activarea complementului pe cale clasic

funciile biologice ale anticorpului III- activarea complementului pe cale clasic

Complementul este un ansamblu de proteine plasmatice notate de la C1 la C9 Aceste proteine se gsesc n stare inactiv. Activarea lor n cascad permite, printre altele, formarea unui complex de atac membranar (CAM) alctuit dintr-un polimer de C9 Sinteza moleculelor complementului este asigurat de ficat ca i de unele celule ale sistemului imunitar
Epitopi

antigen particular

11

funciile biologice ale anticorpului III- activarea complementului pe cale clasic Complexul imun permite iniierea activrii complementului care se finalizeaz cu formarea polimerului C9
C1 q diverse mecanisme de activare n cascad C9 C9

C.A.M

III- activarea complementului pe cale clasic

intrare masiv Complementul exercit o ac iune citolitic de ap prin asupra tuturor celulelor reperate de osmoz anticorpi

Animaiile aparin: Les animations appartiens : The animations are made by: MARTORELL Laurent,
professeur agrg en biochimie gnie biologique au lyce LANGEVIN-WALLON de CHAMPIGNY SUR MARNE.

bacterie distrus

12