LEUCEMII CRONICE LEUCEMIA MIELOID CRONIC

Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LMC) este o boal clonal a celulei stem hematopoietice, ce se manifest n primul rnd prin expansiunea compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a dobdit o anomalie molecular specific cromosomul Philadelphia (crs Ph1) care i confer un avantaj de proliferare n raport cu celulele stem normale [6,12]. Crs Ph1 apare att la nivelul liniei granulocitare ct i al celor monocitare, megacariocitare, eritroide, n o parte din limfocitele B i chiar (ntr-o proporie mic) n limfocitele T. Crs Ph1 rezult dintr-o translocie reciproc ntre braul lung al crs 9 i braul lung al crs 22 t(9;22); prin unirea genei ABL cu regiunea BCR de pe crs 22 se formeaz gena de fuziune BCR/ABL, ce are ca produs o protein anormal cu greutatea molecular de 210 kDa p210. Exist variante ale acestei proteine p230 (foarte rar, la pacienii cu leucemie cu neutrofile) i p190 (la pacienii cu LAL Ph+) n care punctul de fractur n gena BCR este altul (m-BCR sau BCR2) rezultnd o gen de fuziune a crei transcripie va duce la sinteza unei proteine de fuziune mai mici. Crs Ph1 este depistat la examenul citogenetic la 90% din pacienii cu LMC. La aproximativ 40% dintre pacienii Ph , gena de fuziune BCR/ABL a fost evideniat la nivelul crs 22 prin tehnici FISH. La aproximativ 5% dintre pacienii cu LMC nu se identific modificri citogenetice sau moleculare. La foarte puini pacieni s -au identificat alte anomalii citogenetice t(5;12) sau t(8;13) considerndu-se c acetia au un alt sindrom mieloprolferativ [6,9,12].

EPIDEMIOLOGIE
LMC reprezint 1520% din cazurile de leucemie la adult. Incidena LMC este de circa 13/1000000 locuitori/an, i crete progresiv cu vrsta (mediana la diagnostic este n jur de 55 ani, dar boala poate apare la orice vrst). Se semnaleaz, n ultimii ani, o cretere a incidenei la vrste tinere, i apariia chiar la copii i nou -nscui. Frecvena bolii este aproximativ egal la cele dou sexe (raport B:F=1.4 -2.2) [6].

ETIOLOGIE
Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s confirmeaceast asociere [6]. Proteina himeric de fuziune p210 (i respectiv p190) are o activitate tirozinkinazic mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c abl) i o capacitate crescut de autofosforilare. Proteina p210 este prezent numai n citoplasm, unde este capabil s fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influeneaz procesul de cretere i difereniere celular [6,12]:

 activarea i cooperarea cu ciclina D (permite tranziia ntre fazele G1 -S din ciclul celular) activarea cascadelor de semnalizare intracelular activate de citokine cu rol n procesul de cretere i difereniere, cu dobndirea independenei acestor procese i a supravieuirii perturbarea activitii integrinelor (molecule cu rol n adeziunea celul elor precursoare i progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul acestora din urm asupra proliferrii i diferenierii celulelor hematopoietice) poate fi responsabil de eliberarea prematur n snge a progenitorilor granulocitari Ph1+ i a precursorilor prematuri; astfel se explic i invadarea leucemic a altor organe, cu apariia hematopoiezei extramedulare, predominant n splin [6,9,12] Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaia BCR/ABL s scape d e sub controlul fiziologic asupra creterii i diferenierii celulare i s devin leucemice. Pe de alt parte, prezena BCR/ABL poate induce inhibiia apoptozei n celulele leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducnd la creterea transcripiei genei myc. Proteina rezultant are rol n protejarea celulei de declanarea apoptozei [6,9,12] Consecinele prezenei BCR/ ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii celulare i a apoptozei, vor fi [6,9]: proliferare/ expansiune anormal, necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare Ph1+, eliberarea lor prematur n circulaie i dirijarea spre situsuri extramedulare afectarea predominant a liniei mieloide, dar i a liniilor eritroid i limfoid tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic.

DIAGNOSTIC
Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv (median de supravieuire de 3-5 ani), i cuprinde adesea dou faze, uneori trei [6,9,12]:
faz cronic (<10% blati i promielocite n mduv sau n sngele periferic; hiperleucocitoz cu mielemie i un procent important de polinucleare cu funcie conservat)

poate fi, n general, controlat prin terapia convenional, ns cu meninerea unui procentaj sczut de celule Ph1+; n timp, eficacitatea terapeutic diminu, astfel c dup un interval de 2-6 ani evolueaz spre: faz de accelerare (10-19% blati n mduv sau n sngele periferic; asociaz deseori semne de insuficien medular) este mai rezistent la tratamentul convenional; nu este obligatorie, fiind oricum urmat, relativ rapid (6-18 luni), de: faz de acutizare sau transformare blastic (>20% blati n mduv sau n sgele periferic; semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral) are evoluie letal n 6 luni [6,9,12].
FAZA CRONIC

n 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este ntmpltoare, ocazionat de un examen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd numrul de leucocite depete 30.000/mm3.

Examen clinic Debutul clinic este adesea insidios, i poate fi marcat de: semne funcionale astenie, anorexie, scdere n greutate, dispnee, hemoragii, manifestri digestive, alterarea strii generale (datorat anemiei, splenomegaliei, sau metabolismului accelerat), transpiraii profuze, febr (rar). splenomegalie (50-70%) semn clinic major; adesea monstruoas, uneori corelat invers proporional cu durata fazei cronice. hepatomegalie mai rar (20-45% din cazuri) adenopatii rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariia lor marcheaz adesea instalarea fazei accelerate dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul Craver) complicaii criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii spontane, purpur, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburri de vedere (datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase) Rar, la pacienii cu hiperleucocitoz major pot apare manifestri de hipervscozitate sanguin (leucostaz): cefalee, ameeli, vertije, tinitus, tulburri ale strii de contien, confuzie, neuropatie central i periferic, manifestri de insuficien respiratorie, gangrena extremitilor, accidente vasculare cerebrale, necroz medular [6,9,12]. Investigaii paraclinice Hemograma este sugestiv pentru diagnostic Hiperleucocitoz (GA 20.000-200.000/mm3; uneori <12000/mm3 sau >500.000/mm3); analiza frotiului de snge periferic pune n eviden mielemie important, cu prezena precursorilor mieloizi n toate stadiile de maturaie: mieloblati (<10%), promielocite, mielocite, metamielocite i nesegmentate, neutrofile segmentate (30-40%) Bazofilele de obicei crescute (dar >7% n mai puin de 10 -15% din cazuri; creteri spre 15-20 % survin n faza accelerat) Eozinofilele crescute (dar n mai mic msur dect bazofilele) Anemie normocrom, normocitar (adesea discret pn la moderat) Trombocitoz (500.000-600.000/mm3, rar mai important) la 35-50% dintre pacieni; se asociaz adesea un deficit funcional al trombocitelor. Mielograma nu este necesar pentru confirmarea diagnosticului, dar se efecteaz pentru a exclude transformarea blastic i pentru examenul citogenetic. Se depisteaz o mduv bogat, hiperplazic, cu o celularitate de 75 -90% i reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar, n toate etapele de maturaie, este net predominant (80 -90%), cu o deviere la stnga a curbei de maturaie mult mai evident ca n periferie. Sunt prezente un numr crescut de eozinofile i bazofile. Raportul ntre seria eritroid i mieloid n mduv este mult crescut. Adesea, se remarc o hiperplazie megakariocitar (celule mici, hipolobulate) i modificri displazice pe toate liniile celulare. Uneori sunt depistai nuclei de megakariocite i n sngele periferic. n mduva (i splina) a 10-20% dintre pacieni se evideniaz celule asemntoare celulelor Gaucher. Ele reprezint fagocite mononucleare care au fagocitat sfingolipide leucocitare eliberate n exces de granulocitele leucemice [1,2,7] Biopsia medular confirm hiperplazia esutului hematopoietic cu dispariia complet a spaiilor grase medulare i prezena fibrelor de reticulin n proporie normal sau uor crescut.

 Alte investigaii : fosfataza alcalin leucocitar (FAL) evident sczut, chiar absent, n 90% din cazuri; n caz de infecii, procese inflamatorii, sarcin, evoluia spre faza acutizat, apariia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau crete la niveluri patologice. Scderea scorului FAL nu este patognomonic pentru LMC, fiind semnalat i n hemoglobinuria paroxistic nocturn, hipofosfatasia congenital, unele cazuri de mielofibroz idiopatic, sindrom mielodisplazic i LAM. creterea important a concentraiei serice a vitaminei B12 i a lizozimului seric trombopatie dobndit, cu alungirea TS i scderea adezivitii i agregabilitii plachetare, eventual o alungire a timpului de protrombin Quick (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V creterea uricemiei i uricuriei, creterea LDH creterea histaminemiei i a nivelului metaboliilor urinari ai histaminei fals hiperpotasemie (datorit eliberrii K+ intracelular din plachete sau leucocite, dup recoltarea de snge venos) hipercalcemie (datorat distruciilor osoase sau, foarte rar, unei substane serice cu activitate parathormon-like produs de celulele blastice) studiul in vitro al funciilor granulocitare evideniaz adezivitate sczut la stroma medular, ncetinirea migrrii extravasculare, reducerea activitilor de fagocitoz i bactericidie, scderea coninutului n lactoferin i lizozim. Totui, la pacienii n faza cronic a LMC riscul infecios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie limfatic cronic). Depistarea translocaiei i a transcriptului BCR/ABL examen decisiv pentru diagnosticul pozitiv i diferenial al LMC, i n monitorizarea rspunsului terapeutic analiza citogenetic convenional studiul cariotipului celulelor tumorale, cu evidenierea crs Ph1 fluorescena cu hibridizare in situ (FISH) i polymerase chain reaction (PCR) permit studiul n biologie molecular al cariotipului, pentru co nfirmarea translocaiei la pacienii Ph1+, i evidenierea ei la cei Ph1 revers-transcriptazPCR (RT-PCR) i PCR cantitativ (QT-PCR) pot evidenia trancriptul BCR/ABL n sngele periferic FAZA ACCELERAT Este o faz de tranziie spre transformarea blastic, cu durata median de circa 1 an; este destul de imprecis caracterizat, iar uneori pacienii pot fi asimptomatici [6,9,12]. Examen clinic febr, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri i leziuni litice osoase, hepatosplenomegalie progresiv, complicaii hemoragice sau trombotice. Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual. Investigaii paraclinice Hemograma hiperleucocitoz progresiv, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv, trombocitopenie/trombocitoz) dar cu persistena mielemiei creterea procentului de eozinofile i bazofile peste 20%. procent de blati crescut n snge i mduv, fr a depi 20%

 fibroz medular mai accentuat Citogenetic examenul cariotipului evideniaz apariia de anomalii cromosomiale suplimentare pe lng crs Ph1: trisomia 8, izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc. FAZA DE ACUTIZARE (BLASTIC) Este modul constant de evoluie a bolii dup 1-10 ani (n medie 4-5 ani), putnduse instala rapid, brutal, sau treptat, etalat pe mai multe luni. Aproximativ 20 -40% dintre pacieni evolueaz direct, fr a trece prin faza de accelerare. Principala diferen citologic ntre faza blastic i cea cronic o constituie gradul de difereniere a celulelor precursoare mieloide. n faza cronic mieloblatii seamn cu cei normali, nereacionnd la reaciile citochim ice cu PAS, negru Sudan, peroxidaz. n faza blastic, celulele blastice au aspect patologic i reacii pozitive. n plus, n plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de zile instalarea fazei de acutizare i pot fi detectate n celule din mduv, tumori extramedulare, splin [6,9,12]. Examen clinic astenie, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii, prurit instalarea insuficienei medulare (anemie, trombopenie, numr variabil de leucocite i blastice circulani) poate avea drept consecin apariia de complicaii infecioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrri extramedulare ganglioni limfatici, pleur, tegumente, esut subcutanat (cloroame), SNC (manifestri neurologice) [6,12]. Investigaii paraclinice Hemograma eozinofilele, i mai ales bazofilele (>20%), cresc n sngele periferic; bazofilia extrem se poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic [6,12] blati promielocite > 30% n mduv sau n sngele periferic creterea fibrozei medulare Citogenetic aproximativ 70% dintre pacieni au blati de linie mieloid (Mo -M2, M4-M7), 20% au blati de linie limfoid B, iar restul de 10% au blati de lineaj mixt, mieloid i limfoid anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 70-80 % dintre pacienii n faza blastic posed hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8 (50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y (12%) [6,12].

Criteriile OMS de definire a fazelor LMC [10,12] Faza cronic - blatii din snge i mduva osoas <10-12% - scderea dimensiunilor splinei i revenirea la normal a constantelor sangvine sub trament Faza accelerat (unul sau mai multe criterii) - blatii din sngele periferic i/sau blatii medulari 10-19% - bazofilie n sngele periferic >20% - trombopenie persistent <100000/mm3 (fr relaie cu terapia), sau trombocitoz 3 >1000000/mm (fr rspuns la tratament) - creterea progresiv a dimensiunilor splinei, fr rspuns la tratament - creterea progresiv a valorii GA, fr rspuns la tratament - evidenierea citogenetic a evoluiei clonale Faza de transformare blastic (unul sau mai multe criterii) - blatii n snge sau n mduv >20% - prezena de localizri extramedulare ale celulelor blastice - dispunerea n grmezi de dimensiuni mari a blatilor (biopsie osteomedular)

FORME CLINICE
LMC fr crs Ph1 Cazurile de LMC fr cromozom Ph1 sau translocaie BCR/ABL la investigaiile de biologie molecular au caractere care le difereniaz de forma clasic [6,9,12]: pacieni mai vrstnici (vrsta median la diagnostic 60-65 ani) discret predominan masculin majoritatea pacienilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticai fortuit )
manifestrile clinice se datoreaz mai frecvent disfunciei medulare dect infiltraiei organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase, manifestri de insuficien cardiac sau status hiperdinamic, scdere n greutate, alterarea strii generale (statusul de performan ECOG 2), complicaii infecioase i hemoragice (20-40%)

splenomegalie mai redus 3 leucocitoz moderat (<75.000-50.000/mm ), asociind frecvent monocitoz, bazofilie sczut, anemie i trombocitopenie prognostic mai rezervat, cu o durat median de supravieuire ntre 6 -30 luni. Factorii de prognostic sever sunt reprezentai de vrsta naintat, starea general alterat, scderea n greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blati n sngele periferic sau mduv. terapia citostatic nu antreneaz remisiuni i se complic adesea cu anemie i trombocitopenie refractare. LMC juvenil Survine la copii sub vrsta de 4 ani (mediana vrstei la diagnostic 22 luni). Se manifest prin: anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoz modest (15.000-50.000/mm3), cu monocite i celule monocitoide n proporie de 25-30% numr sczut de blati (<10 %) rspuns terapeutic redus [12].

Leucemia mielo-monocitar cronic Este o form rar, ce afecteaz predominant brbaii vrstnici, dar se poate diagnostica la orice vrst, prin: manifestri clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie lipsa crs Ph1 din celulele medulare monocitoz cu valori uneori >50.000/mm3, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei i bazofiliei n sngele periferic modificri displazice pe seria eritroid i mieloid Un numr mic de pacieni prezint un tablou asemntor cu al LAM3, cu eozinofilie important i absena bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12) (rspuns bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluie nefavorabil) [12]. Leucemia cronic cu neutrofile Este o afeciune foarte rar, caracterizat prin: mduv hipercelular i creterea numrului de neutrofile n sngele periferic, fr prezena precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei nivel FAL crescut examen citogenetic normal Este necesar diagnosticul diferenial cu alte cauze de neutrofilie, ns majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, au splenomegalie moderat i nu necesit tratament [12].

COMPLICAII
Sunt datorate proliferrii leucemice sau terapieii: anemie, infecii (rare n faza cronic), hemoragii (prin trombopatia asociat) sau tromboze (priapism), infarct splenic, ruptur splenic, adenopatii (prognostic negativ), complicaii pulmonare (infarct, infecii), osoase (dureri, distrucii, hipercalcemie), ale SNC (leucostaz, hemoragii, tromboze, infiltraii subarahnoidiene), metabolice (crize de gut, litiaz urinar) [6,9,12].

PROGNOSTIC
Avnd n vedere aceast multitudine de factori, Sokal a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecuaie (Tabel 3) ce permite obinerea unui indice de risc relativ, pentru aprecierea prognosticului i modularea terapiei. Acesta stratific bolnavii cu risc crescut (scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau sczut (scor <0.8) [13]. Scorul prognostic Sokal (+)/0(t)* = 0,0116 x (V43,4) + 0,0345 x (S7,51) + 0,188 [(Tr/700)2 0,563] + 0,0887 x (B2,10) V, vrsta; S, dimensiuna splinei; Tr, numrul de trombocite (x109); B, procentul de blati din snge * pentru pacienii sub 45 ani: splina, procentul de blati n snge, hematocritul, sexul (negativ pentru brbai)
Indicele Sokal IS = < 0.8 IS = 0.8-1.2 IS = >1.2 Durata median de supravieuire 60 luni 45 luni 30 luni

O alt variant de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are n vedere vrsta (ani), numrul de trombocite (x109), dimensiunea splinei (cm sub rebordul costal), procentul de blati n sngele periferic (%), procentul de eozinofile n periferie (%), procentul de bazofile n sngele periferic (%). Categoriile de risc sunt: risc sczut (SH <780) supravieuire 98 luni risc intermediar (SH 781-1480) supravieuire 65 luni risc nalt (SH >1481) supravieuire 42 luni [5] Scorul Sokal rmne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravieuire pentru fiecare grup de pacieni, ca i compararea rezultatelor diferitelor scheme terapeutice propuse.

TRATAMENT
Tratamentul eficient al LMC trebuie s realizeze dou obiective principale controlul manifestrilor hematologice ale bolii asigurarea citoreduciei, pentru a evita complicaiile trombotice prevenirea progresiei spre faza blastic, prelungind astfel durata de supravieuire suprimarea clonei patologice (Ph1+) Eficiena tratamentului se apreciaz prin: Rspunsul hematologic Complet normalizarea numrului de leucocite (<10.000/mm3 ) normalizarea numrului plachetelor (<450.000/mm3) fr celule imature n sngele periferic: blati, promielocite, mielocite dispariia tuturor semnelor i simptomelor, dispariia splenomegaliei palpabile Parial persistena celulelor imature n sngele periferic trombocite sczute cu 50% fa de valoarea pretratament, dar cu valori >450.000/mm3 remisiune hematologic complet, cu persistena splenomegaliei dar <50% fa de dimensiunile preterapeutice Rspunsul citogenetic Complet nici o metafaz Ph1+ Parial 1-34% metafaze Ph1+ Major complet + parial Minor 35-95% metafaze Ph1+ Minim >95% metafaze Ph1+ Rspunsul molecular Minor (RMMin) = scderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea median pretratament (calculat prin msurarea nivelului BCR-ABL/BCR la 30 pacieni n sngele prelevat imediat nainte de nceperea studiului) Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045% Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log

MODALITI TERAPEUTICE Imatinib mesilat Imatinib este un agent terapeutic avnd ca aciune specific inhibarea tirozinkinazei BCR/ABL, i unii dintre receptorii tirozinkinaz din subgrupul III (receptorul c -Kit, receptorul PDGF [ platelet-derived growth factor], i receptorul factorului celulelor stem) ceea ce l face un agent terapeutic activ n LMC i n tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) [3,12]. BCR/ABL este o tirozinkinaz permanent activ, care funcioneaz prin legarea ATP (adenozintrifosfat) i transferarea grupului fosfat (PO4) de pe ATP pe reziduurile tirozinice de pe diferite substrate. Aceasta determin excesul proliferativ al celulelor mieloide care caracterizeaz LMC. Imatinib este un inhibitor de tirozinkinaz din clasa 2-fenilaminopirimidine, care acioneaz prin blocarea legrii ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibnd astfel aciunea enzimei. n absena activitii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai pot fi fosforilate, ceea ce determin ntreruperea evenimentelor urmtoare i, deci, a proliferrii aberante. Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de prim linie comparativ cu asocierea de interferon cu ara -C, cu o rat a rspunsului citogenetic major la 1 an de 83% vs. 20% [11]. Se constat de asemenea c tratamentul cu imatinib duce la o rat mult sczut de progresie a pacienilor ctre faza blastic i produce rspuns citogenetic complet i rspuns molecular major la un procent important de pacieni n faz cronic (69%, i respectiv 40%) dup 12 luni de tratament. Rezistena la imatinib Unii dintre pacienii cu LMC tratai cu imatinib au demonstrat rezisten la aciunea medicamentului, n ceea ce privete rspunsul hematologic i/sau citogenetic, fie de la nceput, fie prin pierderea rspunsului obinut iniial. Criteriile de definire a pierderii rspunsului la imatinib sunt: semne recurente sau modificri hematologice specifice fazei cronice a bolii creterea numrului de metafaze Ph1+ sau de celule BCR/ABL+ identificate n sngele periferic prin FISH creterea nivelului transcriptului BCR/ABL n sngele pacienilor aflai n remisiune complet citogenetic [8] Rezistena la imatinib poate fi: primar (imposibilitatea de a obine de la nceput rspuns la tratament) 2% dintre pacienii ce au primit tratament n faza cronic nu obin rspuns hematologic, i 8-13% dintre pacieni nu obin rspuns citogenetic major sau complet. secundar (pierderea unui rspuns citogenetic sau hematologic obinut iniial la imatinib i progresia ctre faze mai avansate ale bolii) [8] Principalele mecanisme de rezisten la imatinib sunt [6,8,12]: capacitatea genei de fuziune BCR/ABL de a suferi transformri genetice capabile s menin activitatea kinazic prin alterarea structurii de aminoacizi, modificnd astfel conformaia situsului de fixare a imatinib. amplificarea genei BCR/ABL (sugereaz faptul c ar fi necesare doze sporite de medicament pentru a continua tratamentul). capacitatea celulelor Ph1+ de a acumula anomalii citogenetice suplimentare la trecerea n faza accelerat i blastic, devenind astfel tot mai puin dependente de activitatea BCR/ABL pentru a supravieui i diminund eficacitatea imatinib n monoterapie.

Grefa de celule stem hematopoietice Grefa alogenic Reprezint la ora actual singura modalitate terapeutic cu potenial curativ al LMC. Sunt recunoscui doi factori limitativi importani: vrsta pacientului i existena unui donor potenial. n general, grefa este indicat la pacienii sub 40-50 ani, cu donor compatibil; totui, poate fi propus i la pacieni de 50-60 ani, fr tare viscerale majore. Rezultatele sunt influenate de vrsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la diagnostic pn la realizarea grefei i histocompatibilitate donor-primitor, genul donorului fa de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obin la pacienii <20 ani, aflai n faza cronic a bolii, n primul an de la diagnostic. Rata recderilor postgref este de 10-20% n faza cronic, 25% n faza accelerat i de pn la 60% n faza blastic, majoritatea aprnd n primii 2 -3 ani de la gref. n caz de recdere se poate recurge la o nou alogref, sau doar la injectarea de limfocite T prelevate de la donor, care se pare c pot induce o reacie gref-contraleucemie cu distrugerea celulelor monoclonale. Grefa autolog Observaiile clinice i experimentale indic persistena de celule stem hematopoietice normale (Ph1) n mduva i chiar sngele periferic al pacienilor cu LMC. Precursorii hematopoietici normali ar putea poseda un avantaj proliferativ fa de progenitorii leucemici. Aceste observaii au condus la ideea realizrii autogrefei la pacienii cu LMC, fr donori poteniali [2]. ansa de a gsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la debutul bolii. Aceasta impune recoltarea lor ct mai precoce fa de momentul diagnosticului. Autogrefa se poate utiliza n perioadele de transformare blastic, ceea ce permite reinstalarea unei faze cronice, cu durat variabil, sau n faz cronic, cu celule prelevate n momentul diagnosticului, la cei cu un scor prognostic crescut i fr donator potenial. TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE / DE ACCELERARE Grefa medular este unica ans a acestor pacieni, dar rspunsul este mult inferior celui obinut prin grefele din faza cronic. Pentru faza de accelerare se pot aplica scheme de asociere ale tratamentului cu imatinib (dac pacienii nu au fost sub acest tratament). Polichimioterapia poate fi recomandat n funcie de tipul de acutizare, eventual asociat cu imatinib: asocierea vincristin, doxorubicin, dexametazon (n transformri limfoblastice) poate induce o a doua faz cronic la 50% dintre pacieni. asocierea ara-C high-dose cu antraciclin/mitoxantron (n transformri mieloblastice) poate induce o a doua faz cronic la 20-30% dintre pacieni. Splenectomia are indicaii rare n LMC, de obicei n complicaii ca ruptura splenic sau infarctele multiple, eventual n cazul persistenei splenomegaliei n condiiile unui tratament optim, sau suboptim datorit anemiei i/sau trombopeniei. n aceste ultime situaii pot fi ns, eficace, cteva edine de iradiere splenic [6,9,12].

Bibliografie
1. Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell transplantation. Hematology 2006, ASH Educational Programme 2. Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme 3. Garcia-Manero G, Faderl S, OBrien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer 2003;98:437-457. 4. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1998;352:10871092. 5. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858. 6. Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69. 7. Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring, Hematology 2005, ASH Educational Programme 8. Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme 9. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219. 10.OBrien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia, v1.2008. www.nccn.org 11.O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al . Imatinib mesylate compared with interferon and lowdose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;994-1004. 12.Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417. 13.Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799. 14.Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340. 15.Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii51-ii52.

LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC

Leucemia limfatic cronic (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonal i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu funcie imatur (iniial n mduva osoas i snge, ulterior, n ganglioni, splin, ficat i alte organe, determinnd mrirea lor de volum). Cinetica progresiei tumorale n LLC este lent, prin acumularea de limfocite patologice datorat mai degrab inhibrii apoptozei dect proliferrii, ceea ce explic, cel puin n parte, sensibilitatea relativ sczut a clonei maligne la citostatice.

EPIDEMIOLOGIE
Este forma cea mai frecvent de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii n rile occidentale); apare predominant la vrste >50-55 ani, fiind rar nainte de 40 ani (10% din cazuri), incidena crescnd de la 5.2 la 30.4 cazuri/100.000 locuitori/an ntre vrsta de 50, i respectiv de 80 ani. Repartiia pe sexe evideniaz predominana masculin a bolii (B:F 1.4 -3.2/1) [1-4].

ETIOLOGIE
Etiologia LLC rmne necunoscut. Au fost semnalai o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu incidena crescut a bolii, fr a se demonstra o corelaie ferm: Produse chimice utilizate n agricultur (insecticide, ierbicide, fertilizatori n special DDT) Ageni fizici nu exist argumente clare privind rolul expunerii la radiaii ionizante sau la cmpuri electromagnetice Ageni chimici n industria cauciucului (benzen, sulfur de carbon, tetraclorur de carbon, xilen etc.) Factori de mediu risc crescut la fumtori i utilizatorii anumitor produse cosmetice Anumite infecii virale (HTLV-1 i -2, virusul Ebstein-Barr) Factori genetici antecedentele familiale de LLC sau alte boli limfoproliferative cresc riscul apariiei bolii de dou ori fa de populaia general; cauzele agregrii familiale ar putea fi genetice, unii factori ambientali comuni, sau o combinaie a lor. De remarcat prezena fenomenului de anticipare, care const n apariia unor forme mai severe i la vrste progresiv mai precoce la generaii succesive [1-4].

CLASIFICARE
Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absena (tipic) a rspunsului la stimuli exogeni, absena unei proliferri msurabile i un proces de apoptoz deficitar. n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puin de 5% din cazurile de LLC avnd fenotip T. Celulele B leucemice au trei trsturi fenotipice principale [5 -6]: expresia de antigene pan-B: CD19 , CD20 , CD21 , CD24 , asociind un singur antigen pan-T CD5 . imunoglobuline membranare n cantitate redus, cu acelai tip de lan uor ( sau ) i greu, n special M D (conferind caracterul de monoclonalitate al proliferrii) expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ i CD22+ cu densitate sczut. Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuii asupra celulei de origin e. Cea mai acceptat a fost ipoteza unei celule B naiv imunologic, provenind din centrul pregerminal. Celulele leucemice B prezint o afectare major a rspunsului la stimularea antigenic prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR) care este exprimat n cantitate redus. Studii mai recente, viznd statusul mutaional al genelor codante a regiunii variabile a lanurilor grele de imunoglobuline (IgV H), au permis evidenierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugernd existena a 2 tipuri de leucemie cu origini diferite, i cu potenial evolutiv i prognostic diferit: I celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care nu au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea s fie celule B naive originare din zona marginal a teritoriilor limfatice (marginal zone, MZ), surprinse de transformarea neoplazic n momentul expansiunii datorate stimulrii antigenice T independente. Celulele sintetizeaz anticorpi (Ac) naturali, polispecifici, i exprim un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, i capacitatea de a rspunde mai bine la stimuli antigenici i capacitatea evolutiv mai mare dect cealalt form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectat n concentraii ridicate n majoritatea acestui tip de celule leucemice. II celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulrii antig enice anterioare transformrii maligne, fapt ce sugereaz c celulele de origine au trecut prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice exprim i CD27 +, marker al limfocitelor B cu memorie, i au o capacitate foarte sczut de rspuns la stimuli antigenici, de unde i un potenial evolutiv mai sczut (prognostic mai bun). n LLC, studiile citogenetice clasice detecteaz anomalii cromosomiale clonale doar n 40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie mo lecular (FISH, Southern blot, PCR), care nu necesit celule aflate n diviziune, pun n eviden anomalii clonale n 80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleia 13q14 (>50%), deleiile 11q22 -23, deleia
+ + + + +

17p13, i 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar n clona leucemic precoce, aprnd de obicei n cursul progresiei bolii. Del(11q) se asociaz cu mas tumoral (adenopatii) mare, iar del(17p) cu rezistena la tratament (asociind, n ansamblu, un prognostic rezervat), n timp ce trisomia 12 i del(13q) izolat confer un prognostic favorabil.

DIAGNOSTIC
Examen clinic Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alt patologie sau un control periodic, de rutin. Simptomele ce pot marca debutul i evoluia sunt: astenie, fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr (rar), transpiraii poliadenopatie superficial cu ganglioni diseminai, simetrici, cu diametrul de 1 -2 cm, elastici, mobili, nedureroi (frecvent) adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase i necompresive (rar) splenomegalie moderat (la <10 cm sub rebordul costal n 90% din cazuri), hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian (77%) infiltraii limfocitare organice i cutanate (predominant n formele T) [13,14,15,18] Investigaii paraclinice Hemograma hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz (limfocite leucemice de aspect morfologic similar 3 celor mature, n valoare absolut >5.000-10.000/mm , de obicei ntre 30.000100.000/mm )
se pot asocia: anemie normocrom, normocitar; trombocitopenie (prin insuficien 3

medular, sechestrare splenic sau fenomenele autoimune care complic evoluia bolii); neutropenia Mielograma i biopsia medular (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic) mielograma confirm diagnosticul, prin evidenierea unei infiltraii limfocitare >30% din celularitatea medular. Ca i cel periferic, infiltratul medular conine limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens, fr nucleoli, cu citoplasm bazofil, limitat la o band ngust n jurul nucleului. Infiltratul medular crete cu stadiul bolii.

 biopsia medular este util n demonstrarea tipului histologic de infiltraie medular: interstiial, difuz (prognostic rezervat), sau nodular (prognostic bun). Biopsia ganglionar nu este necesar pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui LMNH Tulburri imunologice hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat cu masa tumoral perturbarea imunitii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene prezena unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM, fr a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale anemie hemolitic autoimun trombocitopenie autoimun prezena altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc. Anomalii citogenetice i de biologie molecular: anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32) Analizele biochimice (nespecifice): creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales n formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18].

STADIALIZARE
LLC se prezint sub un spectru foarte larg n ceea ce privete durata de supravieuire. Astfel, sunt cazuri cu boal avansat, simptomatic, asociind insuficien medular i cu o durat de supravieuire <2 ani, pn la cazuri ce pot rmne asimptomatice i stabile, pe durate >20 ani. Aceast legtur ntre masa tumoral i durata de supravieuire a determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca baz pentru atitudinea terapeutic), dintre care dou au rmas n uzul general. Rai i col. (1975) au realizat un sistem cu 5 stadii, innd cont de limfocitoz, prezena sau absena adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei, i trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezint 30%, stadiile I-II 60%, iar stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].
Stadiu Caracteristici clinico-biologice 0 Limfocitoz n snge i mduv I II III IV Limfocitoz n snge i mduv + adenopatii Limfocitoz n snge i mduv adenopatii + splenomegalie i/sau hepatomegalie Limfocitoz n snge i mduv adenopatii hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l) Limfocitoz n snge i mduv adenopatii hepato-/splenomegalie + trombocitopenie Crescut 30 luni 30 luni Intermediar 72 luni Grup de risc Sczut Supravieuire >120 luni 96 luni

Binet i col (1981) au elaborat un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor ganglionare implicate (integrat cu insuficiena medular), i prezena sau absena anemiei sau trombocitopeniei. Proporia cazurilor conform acestei stadializri este de 60%, 30%, i respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezid n recunoaterea formei de boal cu implicare predominant splenic, care pare a avea un prognostic mai bun ca n stadializarea Rai, i a faptului c prezena anemiei sau trombocitopeniei are acelai prognostic i nu necesit o ncadrare separat.
Stadiu Caracteristici clinico-biologice 3 A Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm B C + <3 arii ganglionare* implicate 3 Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm + 3 arii ganglionare implicate 3 Hb <10 g/dl i/sau Tr <100.000/mm Indifferent de numrul ariilor ganglionare Grup de risc Sczut Intermediar Crescut Supravieuire >120 luni 61 luni 32 luni

PROGNOSTIC
Progresele recente n nelegerea biologiei i evoluiei naturale a LLC fac ca tot mai muli pacieni s fie diagnosticai n stadii asimptomatice i la vrste tinere, ducnd astfel la prelungirea duratei de supravieuire. Supravieuirea global n LLC variaz ntre 4-6 ani, mergnd pn la 10-35 ani de la diagnostic. Pacienii aflai n stadiul A pot avea o evoluie lent, etalat pe mai muli ani, cu o supravieuire similar populaiei generale.

COMPLICAII
Infecii cauz major de morbiditate i mortalitate n LLC. Patogenia infeciilor este multifactorial: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcionale ale limfocitelor B i T normale restante), deficitul n componente ale complementului, neutropenia (prin infiltrare medular n formele avansate, i de origine iatrogen), fact ori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecios se coreleaz i cu vrsta, stadiul bolii, terapia anterioar, rspunsul terapeutic, alterarea funciei renale. Insuficien medular apare n faza terminal de evoluie sau post-terapeutic, antrennd complicaii infecioase i hemoragice. Manifestri autoimune frecvente, dar cauza rmne necunoscut (posibil secreia de autoanticorpi de ctre celulele leucemice): anemie hemolitic autoimun cu Ac la cald, trombocitopenie autoimun (asocierea trombocitopeniei cu AHAI este denumit sindrom Evans), neutropenie imun, sindrom nefrotic i glomerulonefrit cu complexe imune avnd n componen imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice, angioedem dobndit, pemfigoid bulos (ulcera ii dureroase orofaringiene, margini carminate ale buzelor, conjunctivit membranoas, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe).

 Sindrom Richter : dezvoltarea secundar a unei limfoproliferri maligne agresive la un pacient cu LLC: limfom agresiv, difuz cu celule mari, leucemie prolimfocitar, boal Hodgkin, leucemii acute, mielom multiplu. Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronho-pulmonar) [4,18].

TRATAMENT
Vrsta naintat a pacienilor, posibilitatea unei evoluii cronice, indo lente, uneori pe perioade suficient de lungi, ct i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul convenional fac ca abstenia terapeutic cu supravegherea pacienilor (watch and wait) s fie o atitudine larg acceptat. Tratamentul se iniiaz atunci cnd boala devine activ: semne de insuficien medular: anemie i/sau trombopenie simptome generale de tip B: febr fr focar infecios, transpiraii profuze, scdere n greutate >10% mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin palpabil la >6 cm sub rebord) i/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm diametru) limfocitoz peste 250.000/mm3 limfocitoz progresiv creterea numrului de limfocite cu >50% n ultimele 2 luni sau un timp de dublare a numrului de limfocite anticipat la <6 luni Criterii de rspuns la tratament (National Cancer Institute, NCI, SUA) [12]: Rspuns complet (RC): Absena adenopatiilor i hepato-splenomegaliei la examenul clinic i/sau examenele imagistice Absena simptomelor constituionale (simptome B) Hemograma normal: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl Toate aceste criterii trebuie s fie prezente >2 luni pentru a concluziona obinerea unui RC; ulterior se va practica mielograma i biopsia medular pentru confirmarea rspunsului. Mduva trebuie s fie normal, conform vrstei, cu limfocite <30% din celulele nucleate i noduli limfoizi abseni. n caz de mduv hipocelular, examinarea se va repeta dup 4 sptmni. Rspuns parial (RP): scderea limfocitozei periferice cu >50% reducerea adenopatiilor i/sau a volumului ficatului i/sau splinei cu >50%

 GA >1.500/mm3 i/sau Tr >100.000/mm3 i/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor parametri cu 50% fa de valoarea iniial), timp de >2 luni Boal progresiv (BP): Creterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a 2 ganglioni, ntre 2 examinri la 2 sptmni interval (cel puin 1 ganglion >2 cm), sau apariia de noi ganglioni Creterea >50% a dimensiunii splinei i/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo Creterea >50% a numrului de limfocite circulante, la cel puin 5000/mm 3 Transformare histologic n forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite) Boal stabil (BS): Absena att a rspunsului complet ct i al celui parial Absena semnelor de progresie a bolii Monochimioterapia: clorambucil (Leukeran ) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat i cel mai bine tolerat. Se administreaz P.O. continuu/ intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lun), i antreneaz rspunsuri n 38 -87% din cazuri. Polichimioterapia: Asocierea mai multor citostatice citotoxice, n diferite combinaii, a fost indicat n formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat. Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) care a antrenat rspunsuri n proporie de 44-82% din cazuri. Totui, compararea acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evideniat nici un avantaj n termenii procentului de rspunsuri sau ai supravieuirii. Imunoterapia: anticorpii monoclonali pot fi utilizai n monoterapie sau n asociere cu
chimioterapia, a doua opiune fiind preferat datorit mecanismului de aciune diferit (potenial sinergic), toxicitii diferite (risc cumulativ sczut), mai bunei penetrane n formele cu mas tumoral mare (bulky disease). Rmne n studiu modalitatea de administrare optim: simultan sau secvenial [29,30,31,32,33]. Rituximab (MabThera ) este un anticorp monoclonal himeric dirijat mpotriva CD20 (antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B i LyB mature normale, pe celulele din limfomul folicular i Ly din LLC), care antreneaz citotoxicitate mediat de ctre complement i anticorpi, alturi de inducerea apoptozei. Produsul, deja utilizat n terapia limfoamelor foliculare, a fost testat i n LLC, cu un rspuns global de 40% (majoritatea

rspunsuri pariale), superior la doze mari (2.250 mg/m /zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal este reacia advers predominant, i trebuie subliniat riscul crescut al unui sindrom de liz tumoral sever, cu eliberare marcat de citokine mai ales la prima administrare.

Transplantul medular (de celule stem) reprezint o alternativ terapeutic la pacienii cu prognostic rezervat: rspuns terapeutic insuficient sau reevoluie dup terapia cu analogi purinici (la <12 luni) sau combinaii chimioterapice (la <24 luni), deleii 17p. Anterior trebuie

evaluate durata evoluiei de la diagnostic, numrul de linii terapeutice anterioare, chimiosensibilitatea, vrsta, comorbiditile, i se va lua n discuie alegerea auto - sau alotransplantului, existena unui donor potenial i dorina pacientului [34,35,36,37]. Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacieni <50 ani (dup pregtire cu ciclofosfamid i
iradiere corporal total), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni complete moleculare), dar complicarea cu reacii gref-contra-gazd acute/cronice, i morbiditatea i mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul. Existena reaciei gref-contra-leucemie i confer un avantaj fa de autogref, fenomenul putnd fi potenat prin injectarea periodic, postgref, de limfocite de la donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiionare non-mieloablative a permis aplicarea grefei la vrste mai naintate.

Autogrefa de celule stem medulare sau din sngele periferic poate constitui o opiune terapeutic la pacienii vrstnici sau la cei mai tineri, dar fr rude compatibile HLA i rezisteni la tratamentele uzuale. S-au obinut RP i RC cu o durat variabil, dar exist un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice. Tratamentul simptomatic i al complicaiilor 1. Infecii: profilactic gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odat la 3-4 sptmni curativ antibioterapie 2. Anemia hemolitic autoimun (AHAI): tratament n paliere, n funcie de rspunsul la treapta anterioar: tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere treptat a dozei n urmtoarele 3 luni lipsa de rspuns la prednisolon, sau LLC n stadiu avansat (ce implic i infiltrare medular): ageni citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprin) eec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventual repetare la 3 -4 sptmni eec: splenectomie, iradiere splenic, danazol, plasmaferez eec: ciclosporin A 5-10 mg/kg/zi, cu scdere treptat pn la doza de ntreinere (3 mg/kg/zi) 3. Trombocitopenia autoimun: formele asimptomatice trebuie tratate doar cnd Tr <30.000/mm3, i vor fi internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutic este similar cu cea din AHAI. n prezena hemoragiior severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior transfuzie de concentrat plachetar acid tranexamic 4. Hipersplenism: splenectomie, sub profilaxia infeciei cu pneumococ (vaccin antipneumococic) 5. Hiperuricemie: hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi alcalinizarea urinilor cu soluie bicarbonatat allopurinol 100-300 mg/zi

BIBLIOGRAFIE
1.Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2405-2427 2.Farcet JP. Leucmie lymphoide chronique a cellules B. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:974-983 3.Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319. 4.Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2). 5.Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391 6.Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284. 7.Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor. Blood 2004: 4389-4395. 8.Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med 2005;352:804-815. 9.Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16. 10.Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med 2004;352:893-901 11.Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7. 12.Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood 1996;87(12):4990-7. 13.Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990. 14.OBrien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B -cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318. 15.Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61. 16.Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-34. 17.Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204. 18.Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001. 19.Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine present status and future developments in chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83. 20.Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12 21.Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:17501757.

22.Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325. 23.Montillo M, Tedeschi A, OBrien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120. 24.OBrien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420. 25.Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group (GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348 26.Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984 27.Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1998;338:1508-14 28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituxim ab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331 29.Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120 30.Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression -free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53. 31.Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561 32.Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247. 33.Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med 1996;125:780-787 34.Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722 35.Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem c ell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297 36.Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004;103:2850-2858. 37.Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.