14 15.03.

2013
1
MEDICAMENTE BIOLOGICE
CURS 3
ef lucr. dr. Codru#a Maier
14 15.03.2013
Obiective
Sistemul imunitar
Generalit$#i
Imunoterapia
Vaccinoterapia
Seroterapia
14 15.03.2013
2
Sistemul imunitar
Principalele structuri ale sistemului
imun:
Organe limfoide
Primare (timus, m$duva osoas$)
Secundare (splina, ganglionii limfatici,
apendicele, amigdalele, pl$cile Peyer)
Celule implicate n r$spunsul imun
Limfocite
Monocite/Macrofage
Granulocite
Mediatori solubili
Imunoglobuline
Limfokine
Monokine
Sistemul complement
Structurile sistemului imun
Celule cu rol imunitar
Celule implicate n r$spunsul
imun:
Limfocite: B 'i T, celule NK
(= natural killer)
Monocite / Macrofage
Granulocite
Neutrofile
Eozinofile
Bazofile
Se caracterizeaz$ prin
atribute majore: se nasc,
p$zesc 'i lupt$
Toate deriv$ dintr-o celul$
su'$ (stem, matc$)
Hematopoeza
14 15.03.2013
3
Celule cu rol imunitar
Limfocite
Reprezint$ 20-40% din globulele albe circulante
Sunt responsabile de memoria imunologic$
Devin active numai dup$ interac#iunea cu un antigen
n func#ie de modul 'i locul de instruire a precursorilor, limfocitele se
mpart n dou$ clase majore:
Limfocite B - bursodependente
Limfocite T - timodependente
Celule cu rol imunitar
Limfocite B
Asigur$ imunitatea umoral$
Maturarea are loc n m$duva osoas$ 'i se poate face pe dou$ c$i
distincte:
dependent$
independent$ de celulele T
Exist$ mai multe subpopula#ii de celule care difer$ ntre ele din punct
de vedere al moleculelor de imunoglobuline pe care le secret$
(IgG, IgA, IgM, IgE, IgD)
Joac$ un rol important n protec#ia organismului mpotriva infec#iilor
bacteriene
14 15.03.2013
4
Celule cu rol imunitar
Limfocite T
Asigur$ imunitatea mediat$ celular
Maturarea are loc n timus, unde sufer$ un proces de nv$#are
sunt capabile
s$ recunoasc$ celulele proprii ale organismului = self
s$ la identifice pe cele str$ine = non-self
Limfocitele T mature exprima diversi markeri: CD4, CD8, etc.
Celulele CD4 au de obicei func#ie helper, iar cele ce exprima
markerul CD8 sunt citotoxice
Celule cu rol imunitar
Limfocite T
Functional, limfocitele T se mpart n:
Celule cu rol de reglare:
Limfocite T-helper (LT-h)
stimuleaz$ activitatea limfocitelor B, a LT-s 'i a LT-c
Limfocite T-supresoare (LT-s)
determin$ limitarea expansiunii clonale a limfocitelor B
Celule cu rol efector:
Limfocite T-citotoxic (LT-c) ac#ioneaz$ direct 'i specific asupra celulelor
#int$
rol esen#ial n ap$rarea antiviral$
principalele celule efectoare cu rol n respingerea grefelor 'i de asemenea a
celulelor tumorale
14 15.03.2013
5
Celule cu rol imunitar
Celule NK
Reprezint$ aproximativ 15% din limfocitele sangvine
Sunt limfocite care nu prezint$ specificitate pentru antigeni 'i nici
memorie imunologic$
Func#iile cele mai importante ale celulelor NK sunt de ap$rare
antitumoral$ 'i antiviral$
Activitatea celulelor NK poate fi stimulat$ prin ac#iunea IL-2 'i a
interferonilor
Celule cu rol imunitar
Monocite
Reprezint$ aproximativ 10% din globulele albe; maturarea m$duva
osoas$
Con#in lizozomi cu rol n distrugerea 'i digerarea microorganismelor
fagocitate
Din circula#ia sanguin$, monocitele migreaz$ n diferite organe 'i
#esuturi. Ulterior, n func#ie de localizare are loc transformarea lor n:
Macrofage activate prin ac#iunea stimulilor
Rol n ap$rarea primar$
Splin$, nodulii limfatici, pl$mni
Macrofage rezidente
Celule Kupffer (ficat)
Celule microgliale (creier)
Celule Langerhans (piele),
Osteocite (m$duva osoas$), etc.
14 15.03.2013
6
Celule cu rol imunitar
Monocite diferen#ierea n #esuturi
Celule cu rol imunitar
Macrofagele
Celule de prim$ importan#$ ale
sistemului imunitar
Recunosc,
Fagociteaz$,
Prelucreaz$ intracitoplasmatic structurile non-self,
pe care apoi le prezint$ limfocitelor T
Ajung n aproximativ 12-24 ore la locul infec#iei
Principalele func#ii ale macrofagelor:
ndep$rteaz$ structurile antigenice, dup$ fagocitare
ndep$rteaz$ celulele degenerate sau moarte
Sintetizeaz$ 'i secret$ factori solubili: lizozim, factor de cre'tere,
interferon, prostaglandine
Colaboreaz$ cu limfocitele T n elaborarea r$spunsului imun
Macrofag
14 15.03.2013
7
Celule cu rol imunitar
Neutrofile polimorfonucleare PMN
mpreun$ cu macrofagele alc$tuiesc clasa celulelor fagocitare
Sunt primele care ajung la locul infec#iei 'i neutralizeaz$ de obicei un
num$r crescut de germeni
Bazofile
Secret$ mediatori implica#i r$spunsul de tip inflamator: heparin$,
histamin$, serotonin$, TNF, prostaglandine, leucotriene
Eozinofile
Sunt implicate activ n infec#iile helmintice
Mediatori solubili
Imunoglobuline
Secretate de limfocitele B
Limfokine
Secretate de limfocite
Monokine
Secretate de monocite
sunt mediatori neimunoglobulinici ai r$spunsului imun care:
activeaz$ func#iile celulelor T-helper 'i a celulelor T-supresoare
ac#ioneaz$ ca agen#i inflamatori
sunt mesageri biologic activi implica#i n cooperarea celular$ 'i n reglarea r$spunsului
imun
Sistemul complement
sistem multimolecular de factori serici, care cuprinde un grup de 12 proteine
circul$ n plasma sanguin$ sub form$ inactiv$ = proenzim$
este mediatorul umoral principal al reac#iilor antigen-anticorp
particip$ la o serie de reac#ii biologice care intervin n opsonizare,
fagocitoz$, chemotaxie, etc.
14 15.03.2013
8
Sistemul imunitar
Imunoglobuline
Imunoglobuline Ig = ANTICORPI
Sunt secretate de limfocitele B 'i sunt
specifice pentru un anumit antigen
Prin separarea electroforetic$ a
proteinelor serice, s-a observat c$
anticorpii sunt prezen#i n zona gamma
a globulinelor = imunoglobuline
Analiza imunoelectroforetic$
exist$ mai multe clase
n func#ie de structur$ 'i propriet$#ile
biologice au fost descrise 5 clase de
imunoglobuline: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD
Separarea electroforetic$ a imunoglobulinelor
14 15.03.2013
9
Imunoglobuline
Imunoglobuline Ig = ANTICORPI
Structura imunoglobulinelor:
4 lan#uri polipeptidice 2 cte 2 identice:
2 lan#uri grele H (heavy) 'i
2 lan#uri u'oare L (light)
Lan#urile
Legate ntre ele prin pun#i disulfurice
R$sucite configura#ie tridimensional$,
stabilizat$ prin 16-24 leg$turi S-S 'i prin
alte interac#iuni necovalente
Monomerul tetrapeptidic tridimensional
are form$ de T, sau de Y.
Fiecare lan# con#ine o regiune variabil$
'i una constant$
Structura imunoglobulinelor
Imunoglobuline
Func#ional
Ig sunt formate din 2
fragmente distincte
Definesc cele dou$ func#ii
majore ale anticorpilor:
Fab (antigen binding
fragments) legarea
anticorpilor
Fc (cristallin fragments)
func#iile efectoare
Difer$ de la un tip de Ig
la altul
Diferen#ierea n 5 clase
G, A, M, E, D
Structura imunoglobuline - detalii
14 15.03.2013
10
Imunoglobuline
Fragmente Fragmente Lanuri izolate
Pepsin Papain Reducere #i acidifiere
Imunoglogulina Imunoglogulina Imunoglogulina
Fragmentele rezultate n urma hidrolizei Ig
Tabel. Fragmentarea Ig
Imunoglobuline
Ig G
Principalul tip de Ig din ser (75%) 'i din spa#iile
extravasculare
4 subclase: IgG1 IgG4
Singura clas$ de Ig care traverseaz$ placenta
asigur$ protec#ia nou-n$scutului
Intervine n fixarea complementului
Prin fragmentul Fc leag$ diferite celule implicate
n r$spunsul imun stimuleaz$ fagocitoza
Ig M
Datorit$ structurii pentamerice
cel mai activ fixator de complement
Foarte eficiente n citoliza microorganismelor
Structura IgG1-4, IgM
14 15.03.2013
11
Imunoglobuline
Ig A
Este principalul tip de Ig ntlnit n secre#iile
organismului:
lacrimi, saliv$, colostru, mucus (sub form$ de
dimer)
Asigur$ imunitatea local$ la nivelul
mucoaselor, prevenind aderarea agen#ilor
patogeni la suprafa#a celulelor mucoaselor
Rol important n ap$rarea mucoaselor prin:
neutralizarea unor toxine
aglutinarea microorganismelor (bacterii, fungi)
modificarea aderen#ei anumitor germeni
Localizarea 'i structura IgA
Imunoglobuline
Ig D
Slab reprezentate n serul sangvin (~0,2% din
Ig serice totale), unde se g$sesc sub form$ de
monomer
Cresc semnificativ n st$ri alergice
Ig E
Reagine
Se fixeaz$ de membrana bazofilelor 'i
mastocitelor
n ser sunt prezente n cantit$#i foarte mici
(ng/ml) 'i cresc semnificativ n st$ri alergice,
infesta#ii helmintice
Sunt responsabile de fenomenele de
hipersensibilitate imediat$ de tip anafilactic Structura IgD, IgE
14 15.03.2013
12
Imunoterapia
Imunoterapia
Medicamente care stimuleaz$, sau suplinesc unele din
func#iile de ap$rare a organismului
Vaccinoterapia (Vaccinopreven#ia)
Scop profilactic
Scop terapeutic
Seroterapia
Anticorpi policlonali (animali, umani)
Anticorpi monoclonali
Vaccinoterapia
IMUNOTERAPIA ACTIV) = VACCINOTERAPIA
Administrarea de vaccinuri, care induc formarea de anticorpi
Presupune introducerea n organism a unor antigene
Lipsite de toxicitate 'i virulen#$
Capabile de a stimula un r$spuns imun asem$n$tor celui produs de
infec#ia natural$
Protec#ia indus$
Apare dup$ o perioad$ de laten#$, de la cteva zile pn$ la 1-2
s$pt$mni, interval n care nu se poate conta pe imunitate
Odat$ instituit$ ea poate dura luni, sau ani de zile
14 15.03.2013
13
Vaccinul
Preparat imunobiologic ce con#ine
o suspensie de microorganisme (vii, sau inactivate) sau frac#iuni ale
acestora
'i care se administreaz$ cu inten#ia de a induce imunitate n scopul
prevenirii unor boli, sau a consecin#elor acestora
Vaccinul
R$spunsul imun post-vaccinal
Prezentarea antigenului (macrofagele)
Primar
umoral 'i celular
apare dup$ prima ntlnire cu un antigen vaccinal
proliferarea limfocitelor 'i produc#ia de anticorpi
Secundar
umoral 'i celular
se dezvolt$ dup$ expunerile
ulterioare la acela'i antigen
producerea unor cantit$#i
crescute de anticorpi
T
i
t
r
u
l

d
e

a
n
t
i
c
o
r
p
i
Timp
Doza
iniial!
A doua
doz!
A treia
doz!
R!spunsul imun primar
R!spunsul imun secundar
T
i
t
r
u
l

d
e

a
n
t
i
c
o
r
p
i
Timp
Doza
iniial!
A doua
doz!
A treia
doz!
R!spunsul imun primar
R!spunsul imun secundar
14 15.03.2013
14
Vaccinul
Condi#iile pe care trebuie s$ le ndeplineasc$ un vaccin:
capacitatea de inducere dup$ o singur$ doz$ vaccinal$ a unei imunit$#i
solide (umoral$, celular$ 'i local$), similar$ cu cea determinat$ de infec#ia
natural$
asigurarea protec#iei fa#$ de primoinfec#ie 'i reinfec#ii
durat$ lung$ de protec#ie (mai mul#i ani sau toat$ via#a)
reac#ii adverse imediate minime 'i absen#a unor efecte tardive
asigurarea imunit$#ii fa#$ de mai multe tulpini ale agentului infec#ios
administrare simpl$ 'i practic$
s$ nu necesite condi#ii speciale de p$strare 'i manevrare (lan# de frig)
s$ nu interfere semnificativ cu alte vaccinuri administrate simultan
beneficiul vaccin$rii s$ dep$'easc$ costurile 'i riscurile asociate infec#iei
naturale
Vaccinarea
Opera#iunea n cadrul c$reia persoanele, sau grupurile
receptive la ac#iunea unui agent patogen primesc, ntr-o
anumit$ schem$, dozele necesare de antigen pentru a le
conferi protec#ie specific$
Prin vaccinare se poate realiza:
Eradicarea unui proces infec#ios = dispari#ia agentului patogen
incriminat, consecutiv ac#iunii de vaccinare
Eliminarea unui proces infec#ios = dispari#ia manifest$rilor
patologice, de'i agentul patogen incriminat se p$streaz$ n popula#ie
Limitarea unui proces infec#ios = posibilitatea controlului unei maladii
infec#ioase pn$ la un nivel la care nu mai reprezint$ o problem$ de
s$n$tate public$
14 15.03.2013
15
Vaccinarea
Se poate realiza:
naintea contactului cu agentul incriminat
La rece - n lipsa unui context epidemic
La cald - ntr-un context epidemic (epidemie de rujeol$, hepatit$ A)
Dup$ contactul cu agentul incriminat
Vaccinarea antirabic$ la persoanele mu'cate de animale
Dup$ instalarea unei infec#ii cronice
Vaccinuri terapeutice - (vaccinul anti HIV)
Reguli generale de imunizare
R$spunsul imunitar optimla administrarea unui vaccin
depinde de mai mul#i factori:
Schema de vaccinare:
modul de administrare
natura 'i doza de antigen (intervalul dintre doze)
calea de administrare
Prezen#a adjuvan#ilor
Vrsta 'i starea sistemului imun a subiectului
Situa#iile speciale (sarcina, prematuritatea, etc.)
Factori nutri#ionali
Factori genetici
Bolile asociate
14 15.03.2013
16
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Modul de administrare al vaccinului
Vaccinare primar$ (primovaccinarea)
Inocularea, sau inocul$rile ini#ial administrate unei persoane receptive pentru
a declan'a reac#ia imun$ protectoare
Vaccinuri vii atenuate cel mai frecvent este suficienta primovaccinarea
Revaccinare (-$ri)
Doza, sau dozele de vaccin administrate dup$ ncheierea primovaccin$rii, n
scopul consolid$rii 'i prelungirii efectului protector declan'at ini#ial prin
primovaccinare
Vaccinuri inactivate
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Num$rul de doze
Difer$ n func#ie de starea de viabilitate a agen#ilor infec#io'i
(vii atenuate, sau inactivate)
Vaccinuri vii, atenuate
Administrarea primei doze la vrsta recomandat$, asigur$ de obicei
protec#ia necesar$
Administrarea celei de-a doua doze se realizeaz$ n scopul cre'terii
siguran#ei seroconversiei
Imunitatea dup$ administrarea acestor tipuri de vaccinuri se instaleaz$
pe toat$ durata vie#ii
Dozele de sus#inere (revaccinare) cel mai frecvent nu sunt necesare
14 15.03.2013
17
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Num$rul de doze
Difer$ n func#ie de starea de viabilitate a agen#ilor infec#io'i
(vii atenuate, sau inactivate)
Vaccinuri inactivate
Un r$spun imun adecvat se dezvolt$ dup$ cea de-a doua, sau a treia
doz$ vaccinal$
Titrul anticorpilor poate s$ scad$ dup$ c#iva ani, sub nivelele
protectoare (n special pentru anatoxina tetanic$ 'i difteric$)
Sunt necesare doze de sus#inere (revaccinare) pentru restabilirea
titrului anticorpilor 'i respectiv a protec#iei
Nu toate vaccinurile inactivate necesit$ doze de sus#inere
- Haemophilus influenzae tip b
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Intervalul dintre doze
Programarea i spa#ierea dozelor vaccinale
Programarea administr$rii derivatelor de snge (anticorpi circulan#i)
'i a vaccinurilor vii atenuate
R$spunsul imun dezvoltat pentru un vaccin viu, atenuat poate fi afectat prin
administrarea unui alt vaccin de aceea'i natur$, la mai pu#in de 30 de zile (RRO,
varicel$, febr$ galben$).
Combina#ii de vaccinuri inactivate, sau vaccin inactivat - vaccin atenuat pot fi
administrate simultan, f$r$ riscul sc$derii r$spunsului imun
Administrarea simultan$ a mai multor vaccinuri
Nu afecteaz$ inducerea r$spunsului imun
Cre'te probabilitatea vaccin$rii fa#$ de toate bolile incluse n programul na#ional
de vaccinare
14 15.03.2013
18
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Intervalul dintre doze
Programarea i spa#ierea dozelor vaccinale
Modificarea intervalului recomandat ntre dozele vaccinale
Intervalele dintre dozele aceluia'i vaccin asigur$ protec#ia 'i
eficacitatea optim$, ele fiind stabilite n calendarul de vaccinare din
programul na#ional de imunizare
Vaccinarea accelerat
Programele de vaccinare accelerat$ nu trebuiesc practicate n mod
obi'nuit
Recomandare: orice modificare n sensul anticip$rii datei de vaccinare
(5 zile, sau mai mult) este considerat$ invalid$ 'i deci va trebui repetat$
Excep#ii de la administrarea cu maximum 4 zile nainte de data
programat$ (considerat$ valid$): vaccinul antirabic datorit$ schemei
unice de vaccinare, sau n alte situa#ii speciale
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Intervalul dintre doze
Programarea i spa#ierea dozelor vaccinale(continuare)
Vaccinarea tardiv
n cazul administr$rii dozelor vaccinale la un interval prelungit fa#$ de
recomand$rile schemei de vaccinare, nu este necesar$ renceperea
ntregii scheme, sau administrarea de doze suplimentare.
Excep#ie - vaccinul anti febr$ tifoid$ de uz oral (dac$ intervalul este
prelungit cu mai mult de 3 s$pt$mni)
14 15.03.2013
19
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Schema de vaccinare
Calea de administrare
Este dependent$ de compozi#ia 'i imunogenitatea vaccinului
Calea cea mai eficient$ din punct de vedere imunologic = calea similar$ c$ii
naturale de p$trundere n organism a agentului etiologic nativ
implic$ 'i imunitatea local$, la poarta de intrare
Este stabilit$ de c$tre produc$tori
Utilizarea altor c$i de administrare dect cele prev$zute de produc$tori pot reduce
eficacitatea vaccinului, sau pot cre'te inciden#a reac#iilor adverse
Cel mai frecvent - 2 c$i de administrare
Parenteral$
Cu excep#ia vaccinului BCG, vaccinurile de uz parenteral se administreaz$ fie intramuscular, fie
subcutanat
Alegerea c$ii de administrare este influen#at$ de prezen#a adjuvan#ilor: efect iritant
administrare intramuscular$
Oral$
Alte cai: intranasal (vaccin gripal)
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Vrsta 'i starea sistemului imun
Stabilirea vrstei la care se administreaz$ vaccinurile se face
dependent de:
Vrsta la care riscul de contaminare este maxim: bolile copil$riei
Vrsta la care apar complica#iile: vaccinul anti rotavirus, vaccinul anti
pertussis celular
Abilitatea unui subiect de a r$spunde la vaccinare (dependent$ de
starea de maturare a sistemului imun): nou-n$scu#i la termen vs.
prematuri
De poten#ialul de interac#iune cu anticorpi transfera#i pasiv de la mam$
n timpul sarcinii (n cazul vaccinurilor vii, atenuate)
14 15.03.2013
20
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Vrsta 'i starea sistemului imun
Starea sistemului imunitar depinde de mai mul#i factori:
Interac#iunile vaccin-anticorpi
Se datoreaz$ anticorpilor anti-antigenul vaccinal 'i pot duce la reducerea
sau eliminarea r$spunsului vaccinal
Depinde de tipul de vaccin administrat 'i de cantitatea de anticorpi circulan#i
Nu se recomand$ administrarea simultan$ a preparatelor cu anticorpi 'i a
vaccinurilor atenuate de uz parenteral
Dac$ este necesar$ administrarea ambelor tipuri produse, se recomand$
spa#ierea
dac$ se administreaz$ ini#ial vaccinul, sunt necesare minim 2 s$pt$mni pn$ la administrarea
imunoglobulinelor
dac$ se administreaz$ ini#ial imunoglobulinele, perioada a'teptare corespunde cu perioada de
eliminare a anticorpilor din organism (variabil$, n func#ie de produs 'i de starea de s$n$tate a
organismului)
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Vrsta 'i starea sistemului imun
Starea sistemului imunitar depinde de mai mul#i factori:
Alterarea imunocompeten#ei
Se refer$ imunosupresia primar$ sau secundar$
Se caracterizeaz$ prin absen#a, sau deficitul cantitativ de componente
imunitare celulare sau umorale, care asigur$ capacitatea de ap$rare a
organismului
Nu se recomand$ administrarea vaccinurilor atenuate la pacien#ii
imunocompromi'i
vaccinurile de uz parenteral
vaccinul antipolio de uz oral (reac#iile putnd fi severe, sau chiar fatale)
14 15.03.2013
21
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Situa#iile speciale
Situa#ii speciale
Sarcina, al$ptarea, na'terile premature, transplantul cu celule stem
hematopetice
Au ca 'i contraindica#ie administrarea vaccinurilor vii, atenuate
Sarcina
Principala preocupare referitoare la vaccinarea gravidelor este
reprezentat$ de posibilitatea teoretic$ de infectare a f$tului
A fost demostrat$ doar pentru vaccinul antivariolic
Ca 'i m$sur$ de precau#ie este contraindicat$ administrarea la gravide a
tuturor vaccinurilor vii, atenuate
Reguli generale de imunizare
Factori care influen#eaz$ r$spunsul imun post-vaccinal.
Situa#iile speciale
Al$ptarea
Al$ptarea nu constituie o contraindica#ie pentru vaccinare, majoritatea
anticorpilor indu'i de vaccinare nefiind excreta#i prin laptele matern
Prematuritatea
Vaccin$rile trebuie ini#iate n conformitate cu schema de vaccinare
Prematurii au capacitatea de a r$spunde adecvat vaccinurilor copil$riei
eventualele probleme pot s$ apar$ doar pentru unii copii cu greutate mai
mic$ de 2000g la na'tere n cazul administr$rii vaccinului antihepatit$ B
(nivele sc$zute de serovonversie)
se poate opta pentru primovaccinarea anti-hepatit$ B la 1 lun$ de la na'tere
14 15.03.2013
22
Bibliografie
Kaufmann SHE, Lambert PH, The Grand Challenge for the Future, Vaccines for Poverty-
Related Diseases from Bench to Field, Birkhuser Verlag, Berlin, Germany, 2005, 23-36.
de Quadros CA, Vaccines: Preventing Disease & Protecting Health, Pan American Health
Organization, Washington D.C., 2004, 374.
Ellis RW, New Vaccine Technologies, Landes Bioscience, Georgetown, SUA, 2001, 51-72,
134-182, 227-240.
Kaufmann SHE, Novel Vaccination Strategies, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Weinheim, Germany, 2004, 19-38, 228-284.
Andr FE, Vaccinology: past achievements, present roadblocks and future promises,
Vaccine, 2003, 21, 593595.
National Institutes of Health, Understanding Vaccines,
www.niaid.nih.gov/publications/vaccine/pdf/undvacc.pdf
CDC (2006). General Recommendations on Immunization Recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices, MMWR, 55(No. 15-1)
***, Ordin nr. 570 din 29/03/2007
Brumboiu MI, Boc'an IS, Vaccinuri 'i vaccin$ri n practica medical$, Editura Medical$
Universitar$ "Iuliu Ha#ieganu", Cluj-Napoca, 2005