ANEMII HEMOLITICE

Definitie: Anemie datorita hemolizei ( distrugere anormala a hematiilor)

HEMOLIZA FIZIOLOGICA
Distrugere a aprox.1% din E.circulante Distrugerea E. imbatranite Locul major de distrugere: sinusoidele splenice

Soarta produselor rezultate din distrugerea E.: lipidele si proteinele sunt catabolizate local; aminoacizii reutilizati in sinteza proteinelor Fe reutilizat in sinteza Hb hemul catabolizat la bilirubina
Distrugerea fiziologica este compensata de productia de E.in MO si eliberarea lor din compartimentul medular de rezerva

HEMOLIZA PATOLOGICA
Distrugere in exces a E.(scurtarea T/2) Sediile distructiei: A. HEMOLIZA EXTRAVASCULARA (sinusoidele splenice) B.HEMOLIZA INTRAVASCULARA Compensare prin activitatea eritropoietica crescuta a MO(7-10x N) Inlocuirea MOgrasecu tesut hematoformator si expansiunea zonelor de eritropoieza la nivelul sediilor normale Hematopoieza extramedulara-in ficat,splina,ggl limfatici

HEMOLIZA PATOLOGICA SEMNE CLINICE SI DE LABORATOR

SEMNE DIRECTE: Anemia T/2 a E scurtat Semne de catabolism crescut al Hb:hiperbilirubinemie neconjugata /icter,sideremia feritina serica ,depozite medulare de Fe ,urobilinogen urinar Hepato-splenomegalie LDH Haptoglobina Test Coombs +: proces imun Hemosiderina urinara: hemoliza cronica intravasculara SEMNE INDIRECTE Reticulocite Eritroblastoza periferica Hiperplazia eritroida a MO Expansiunea MO hemato formatoare Semne de deficit secundar de acid folic(macrocitoza) Focare de hematopoieza extramedulara F.S.P.: punctatii bazofile, micfrosferocite, schizocite

CLASIFICARE Anemii hemolitice I. LOCALIZARE:

1. Intravasculare 2. Extravasculare

II. TRANSMITERE:
1. Congenitale 2. Dobandite

CLASIFICARE Anemii hemolitice

III. ETIOPATOGENICA 1. Cauze intrinseci (legate de H): a. Defecte membranare (microsferocitoza, eliptocitoza) b. Defecte ale Hb (talasemie, siclemie, anemie diseritropoetica congenitala)

c. Defecte enzimatice (G6PD, PK)

d. HPN

CLASIFICARE Anemii hemolitice

2. Cauze extrinseci (nelegate de H): - atac imun - angiopatii microvasculare A. Imune: a. izoimune: A.H. nou-nascut b. alloimune: incompatibilitate transfuzionala c. autoimune: i.- idiopatice: - Ac la cald - Ac la rece - Ac rece-cald (Ac Donath-Landsteiner)

CLASIFICARE Anemii hemolitice

ii.- secundare: infectii: virale (EBV, CMV, v.hepatice, HSV, varicela, influenza A, coxsackie B, HIV), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Mycoplasma pneumoniae) toxic-medicamentoase: quinine, quinidine, ceftriaxona, penicilina, tetraciclina, rifampicina, sulfonamide, clorpromazina etc

boli hematologice: leucemii, limfoame, sd.limfoproliferative, HPN

boli imunologice: LES, PAN, sclerodermie, dermatomiozita, AR, colita ulcerativa, agamaglobulinemie, deficit IgA, afectiuni tiroidiene, sd.Evans, sd.limfoproliferativ autoimun tumori: timom, carcinom etc

CLASIFICARE Anemii hemolitice

B. Non-imune: a. idiopatice b. secundare: infectii: virale (EBV, v.hepatice), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Clostridium perfringens, Bartonella baciliformis), parazitare (malarie, histoplasmoza) toxic-medicamentoase: fenilhidrazine, vitamina K, benzeni, nitrobenzeni etc boli hematologice: leucemii, anemie aplastica, anemie megaloblastica, hipersplenism anemie hemolitica microangiopatica: purpura trombocitopenica trombotica, sd.hemolitic-uremic, arsuri, status post chirurgie cardiaca etc

altele: boala Wilson, osteopetroza, porfirie eritropoetica, hipersplenism

PRINCIPII TERAPEUTICE

1. Tratament simptomatic: transfuzie (anemie severa)

2. Tratament cortizonic: A.H. imune severe

3. Splenectomie: A.H. extravasculare (sediu splenic)

ANEMIA SFEROCITARA(MICROSFEROCITOZA) EREDITARA (1)

Boala ereditara(AD cu penetranta variabila,AR,25% mutatii de novo) 1/5000 persoane in populatiile nordice Anomalii ale proteinelor membranei E,(ankirina,spectrina,proteina 3 etc) *Defect de cuplare al celor 2 straturi lipidice ale membranei *Microveziculare si pierdere ale unor portiuni de membranamicrosferocite Deformabilitate scazuta a E.,sechestrare splenica crescuta Cresterea permeabilitatii membranei pt.Na si H2O,fragilizare crescuta la stress-ul osmotic Suprasolicitarea metabolismului energeticsusceptibilitate la stress oxidativ/autohemoliza Distrugere crescuta/prematura a E.

MICROSFEROCITOZA (2)
CLINICA
Cauza de boala hemolitica neonatala (anemie ,icter nn)
Severitate variabila la sugar si copil;unele cazuri a/oligo-simptomatice Anemie hemolitica cronica, dependenta transfuzional (paloare, anemie, subicter/icter, afectarea cresterii staturo-ponderale, splenomegalie progresiva, manifestari scheletice) Litiaza biliara pigmentara cu debut la 4-5 ani, 50% copii nesplenectomizati Accentuarea anemiei - CRIZE APLASTICE (PARVOVIRUS B 19) / CRIZE HEMOLITICE

MICROSFEROCITOZA (3)
Anemie (6-10 g/dL) Reticulocitoza(10-20%) MCV HEM (36-38 g/dL) Frotiu: anizocitoza, microsferocite (>15-20%) dubla populatie eritrocitara Semne de catabolism crescut al Hb MO: hiperplazie eritroida Rg schelet: manifestari scheletice similare cu talasemia,dar mai putin intense Ecografie abdominala: splenomegalie,litiaza biliara

SFEROCITOZA (4) DIAGNOSTIC

POZITIV: Istoricul familial Tabloul clinic Frotiul SP, MO Testul de fragilitate osmotica Testul de autohemoliza Analiza proteinelor membranei eitrocitare Biologia moleculara

DIFERENTIAL: Sferocitoza E.sec.hemolizelor imune Septicemia cu Clostridium Boala Wilson

MICROSFEROCITOZA (5) TRATAMENT

Tratamentul transfuzional Administrarea suplimentara de acid folic-1 mg/zi SPLENECTOMIA indicata in hemolizele severe necompensate/crize aplastice/crize hemolitice varsta de electie 5-6 ani vaccinare preoperatorie antipneumococcica,antimeningococica,anti-HIB administrare postoperatorie profilactica de penicilina oral,minimum 1-2 ani rezolva hemoliza,normalizeaza Hb trombocitoza postoperatorie,risc de tromboze

TALASEMIA

Definiie: grup heterogen de afeciuni ereditare

producia de Hb

deficit de sintez de lanuri globinice

defecte genice

Hb uman

Lanuri globinice Tipul de Hb

22
Hb Gower 1

22
Hb Portland

22
Hb Gower 2

22
HbF

22
HbA

2 2
HbA2

Embrion

Fetus

Adult

HbA este alcatuit din cte 2 lanuri globinice i ,reprezentnd majoritatea Hb adulte (>96,5%)

Talasemia se clasific n funcie de tipul i numrul genelor afectate (severitatea clinic)

Cele mai importante tipuri sunt : - i -talasemia
1Weatherall

DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704712

Fiziopatologia talasemiei
Genele globinice
Cromozomul 16 ( gene ) 2 1 2 1 1 Cromozomul 11 ( gene ) G A

n funcie de numrul genelor afectate, apar urmtoarele tipuri de talasemie: Purttor silenios, talasemie minor (heterozigot): 1 gen globinic defect talasemie major (homozigot sau bolnav de talasemie): ambele gene sunt defecte, cu sintez mult redus a lanurilor globinice talasemie intermedia: defect mai blnd al ambelor gene fa de forma major, este mai puin sau mai mult sever, diagnosticul fiind confirmat prin biologie molecular.
1Weatherall

DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704712

Fiziopatologia -talasemiei majore

Exces lanuri libere Produi de degradare Degradare

Hemoliz

Eritropoez ineficient

Legare mb de IgG si C3

nlaturarea hematiilor distruse

Splenomegalie

sinteza eritropoetinei

oxigenrii tisulare

Anemia

Deformri scheletale osteopenie

Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99109

Expansiune eritroid medular

absorbtiei tisulare a Fe

Suprancrcare Fe

Clasificarea -talasemiei

Afectare homozigot Dezechilibru sever al balanei lanurilor globinice / Debut timpuriu cu anemie sever Tratament transfuzional cronic toat viaa Netratat, evoluia este fatal n prima decad a vieii

-talasemia major

Diverse defecte genice Dezechilibru moderat al balanei lanurilor globinice / Debut tardiv cu anemie moderat Tratament transuzional inconstant

-talasemia intermedia

Afectare heterozigot Clinic asimptomatic, cu anemie uoar Necesit sfat genetic

-talasemia minor

Severitatea bolii

Principii terapeutice
TERAPIA SUPORTIV Transfuzia CEDL Testat viral Terapia chelatoare de Fe Deferoxamina Deferiprona Deferasirox Endocrinologic Tratament hormonal substitutiv Tratamentul osteoporozei Splenectomia TRATAMENT CURATIV Transplantul de celule stem hematopoetice Mduva osoas CSP Cordon ombilical

TERAPII DE VIITOR Ageni modulatori ai Hb F Terapia genic

Tratamentul substitutiv:
Produse speciale: CEDL izogr izoRh fenotipate (sistem C,E,D,Kell) Administrare: 10-15 mL/kg (5 mL/kg/h) la 3-5 sptmni Minimalizarea RA (febrile, hemolitice, imune) riscului de transmitere a infeciilor virale ( calitii controlului sngelui ) Hb pretransfuzional: 9-10 g/Dl Hb posttransfuzional: max 14 g/dL

HEMOCROMATOZA

Definiie = supra-ncrcarea cu Fe a organismului - tratamentului transfuzional cronic - absorbiei intestinale a Fe

Complicaiile hemocromatozei
Expansiune osoas

Hipopitiuitarism
Hiperpigmentare cutanat Hipotiroidism / Hipoparatiroidism HTP Cardiomiopatie Osteoporoza Hemosideroza / ciroza hepatica Eritropoeza extramedular Splenomegalie Diabet zaharat Hipotrofie statural

Pubertate ntrziat Insuficiena ovarian / testicular

Rund D & Rachmilewitz E. N Engl J Med 2005;353:11351146

Evaluarea hemocromatozei
Gradul hemocromatozei Parametru LIC, mg Fe/g esut hep Normal <1.2 Uoar 3 7 Moderat >7 Sever >15

Feritinemia, ng/mL
Transferina, %

<300
2050

>1000 to <2500
>50

>2500

Miocard T2*, ms
Alanin aminotransferasa, U/L Fe liber plasmatic, M

>20
<250

820
>250

<8

00.4

>0.4

riscului de complicaii / afectare cardiac

Ghidul TIF (Thalassaemia International Federation) recomand iniierea terapiei chelatoare de Fe cnd:

1. nivelul feritinei serice > 1000 ng/mL 2. vrsta > 2 ani

Tratamentul chelator
Proprieti
Doza
Administrare T 1/2 Excreie R.A.

Deferoxamina
2060 mg/kg/zi
s.c., i.v. 812 h, 5 zile/spt 2030 min Urinar, fecal -Locale -Toxicitate ocular -Toxicitate auditiv > 2 ani

Deferiprona
75100 mg/kg/zi
Oral X 3 / zi 23 h Urinar -neutropenie , agranulocitoz -artropatie -manif.neurologice > 10 ani

Deferasirox
1030 mg/kg/zi
Oral Priz unic / zi 816 h Fecal -Erupie cutanat -Toxicitate hepatic -Toxicitate renal > 6 ani / > 2 ani
Deferasirox Summary of Product Characteristics. Deferiprone Summary of Product Characteristics. Deferoxamine Summary of Product Characteristics.

Vrsta

Please refer to prescribing information in your country of practice.

Splenectomia (1)
Indicaii: Necesar transfuzional > 200-250 mL/kg/an Hipersplenism (L-penie, Tr-penie) Splenomegalie important Vrsta > 5 ani

Complicaii: Infecioase Trombocitoz

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (1)

Boala genetica,familiala,transmisie ereditara X-linkata Anomaliile genei G6PD absenta/reducerea sintezei /sinteza unei enzime nefunctionale G6PD este implicata in metabolismul eritrocitar: functionalitatea unor substante primitoare de electroni (NADP/ NADPH,GSH/GSSG) In conditii de stress oxidativ,se produce lezarea fosfolipidelor membranei eritrocitare,cu hemoliza intravasculara Oxidarea Hb produce metHb care precipita in eritrocit,determinand hemoliza intrasplenica crescuta

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (2)

SINDROAME CLINICE 1.Hemoliza indusa medicamentos/toxic=TIPUL MEDITERANEAN

2. Anemia hemolitica neonatala si icter nuclear grav neonatal

3. Anemia hemolitica cronica nesferocitara

DEFICITUL ERDITAR DE G6PD ERITROCITARA (3)

SUBSTANTE CARE INDUC HEMOLIZA:
Sulfamide, TMP/SMZ, acidul nalidixic, Nitrofurantoinul, Cloramfenicolul Antimalaricele de sinteza Alte medicamente: analogi ai vitaminei K, albastru de metil, acid acetil salicilic etc Substante chimice:naftalina,benzen etc NB: hemoliza poate fi indusa si de infectii,acidoza metabolica etc

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (4)

CLINIC: Hemoliza intravasculara severa, anemie severa, icter, hemoglobinurie Dureri abdominale Soc Tubulopatie prin precipitarea Hb insuficienta renala acuta Coma,convulsii,posibila evolutie spre deces

HEMOLIZA ESTE AUTOLIMITATA!

PARACLINIC: Semne de hemoliza intravasculara, corpi Heinz, reticulocitoza marcata

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (5)

DIAGNOSTICUL POZITIV:
Teste screening Masurarea directa a activitatii enzimei eritrocitare (<10% N) Detectarea prin EF a variantelor anormale ale enzimei

TRATAMENTUL:
Terapie suportiva (soc,insuficienta renala acuta, convulsii) Terapie transfuzionala

PROFILAXIA:
Evitarea contactului cu agentii declansatori ai crizelor de hemoliza