CATEDRA FARMACOLOGIE I FARMACOLOGIE CLININC

UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

TEMA cursului:

Farmacodinamia

ef catedr farmacologie i farmacologie clinic : profesor universitar, d.h..m. V. Ghicavi confereniar universitar, d..m. V. Gavri !"a

Chiinu 2009

Far#ac$%i&a#ia este o ramur a farmacologiei generale care studia locul de aciune a medicamentelor, mecanismul lor de aciune i efectele farmacologice. !rin locul de aciune a medicamentelor se su"#nelege ineraciunea su"stanelor medicamentoase cu su"straturile "iochimice, aa numite $su"straturi int%. &n calitate de $su"straturi int% pentru medicamente servesc: receptorii' canalele ionice' en imele' sisteme transportoare. R'c'()$rii. *r$(ri')+"i ' ,i )i(!ri ' %' r'c'()$ri. R'c'()$ri ( sunt macromolecule funcional active, capa"ile s se uneasc cu su"stanele )ligan i* iniiind reacii "iochimice #n lan #n re ultatul crora apar anumite efecte farmacologie. &n calitate de ligan i pot fi: neuromediatorii, hormonii, unele su"stane "iologic active endogene i e+ogene i su"stanele medicamentoase. ,eceptorii interacionea numai cu anumite su"stane )su"stane care au anumite structuri chimice*. -i posed o anumit selectivitate fa de ele, deaceia sunt numii receptori specifici. ,receptorii, dup locali area lor la nivel celular se divi ea #n: ( mem"ranari' ( citoplasmatici' ( nucleari. &n dependen de sistemele ce sunt reglate, receptorii se divi ea #n: ( receptorii ce efectuea controlui direct al funciilor en imelor efectoare' ( receptori ce efectuea controlul direct asupra funciilor canalelor ionice' ( receptori cuplai cu .(proteinele' ( receptori ce reglea mecanismele de transcriere a aci ilor nucleici )/01*. R'c'()$rii '&-i#a)ici mai des sunt cuplai cu tiro inchina ele. 2a interaciunea lor cu ligan ii are loc activarea tiro inchina ei care fosforilea proteinele intracelulare modific3nd activitatea lor. Ctre acest tip de recepori se refer receptorii pentru insulin, unor factori de cretere i citochinelor. 4unt cunoscui receptori cuplai cu guanilatcicla a. 0e e+emplu: cuplarea cu ei a factorului natriuretic atrial provoac activarea guanilatcicla ei i ca re ultat crete nivelul de .5!c. R'c'()$rii c!( a"i c! ca&a ' ' i$&ic' constau din c3teva su"uniti ce #ncon6oar canalul ionic. 2a interaciunea ligan ilor cu receptorii respectivi are loc deschiderea canalelor cu modificarea permia"ilitii mem"ranelor celulare pentru diferii ioni. Ctre acest tip de receptori se refer: 1(colinoreceptorii, ./7/( receptorii etc. 1(colinoreceptorii sunt cuplai cu canalele ionice de sodiu, ca

re ultat al stimulrii lor are loc ptrunderea ionilor de 1a intracelular )#n musculatura scheletal acest proces provoac contracia muscular*. ./7/( receptorii deasemenea sunt cuplai cu canalele ionice de clor. 2a stimularea lor are lor ptrunderea ionilor de Cl inracelular cu hiperpolari area mem"ranelor celulare )#n sistemul nervos central acest proces provoac #ntensificarea proceselor de fr3nare #n 41C*. R'c'()$rii c( a"i c! G.(r$)'i&' '. /ceti receptori interacionea cu en imele i canalele ionice prin intermediul proteinelor intermediare aa numite .( proteine .8! dependente. 0e regul un receptor este cuplat cu mai multe .( proteine, la r3ndul su fiecare .(protein #n acelai moment poate s interacione e cu c3teva en ime sau canale ionice. ,e ulatul acestor interaciuni este amplificarea efectelor. 7ine sunt studiate mecanismele declanate la interaciunea .(proteinelor cu adenilatcicla a i fosfolipa a C. /denilatcicla a este o e im mem"ranar ce hidroli ea /8! #n /5!c care activea proteinchina a /5!c(dependent. Ca re ultat are lor fosforilarea proteinelor celulare. 0up aciunea lor asupra activitii adenilatcicla ei, .( proteinele se divi ea #n: .s(proteine stimulea adenilatcicla a .i(proteine inhi" adenilatcicla a 0e e+emplu 79(adrenoreceptorii sunt cuplai cu .s(proteinele, 52( colinoreceptori cu .i(proteinele. /ceti receptori sunt locali ai pe mem"ranele cardiomiocitelor. 2a stimularea 79(adrenoreceptorilor are loc ma6orarea activitii adenilatcicla ei respectiv se mrete cantitatea de /5!c#n cardiomiocite ca re ultat se activea proteinchina a ce fosforilea canalele de calciu din mem"ranele cardiomiocitelor prin care ionii ce Ca 2: ptrund in interiorul celulelor. Ca re ultat se marete cantitatea ioniilor de Ca intracelular cu creterea automatismului nodulului sinusal i intensificarea frecvenei contraciilor cardiace. -fecte contrare apar la stimularea 52(colinoreceptorilor cardiomiocitelor )diminuarea automatismului i frecvenei cardiace*. Cu fosfolipa a C sunt cuplate .;(proteinele )acivea acest ferment*. Cu .;(proteinele sunt cuplai <9( adrenoreceptorii musculaturii netede a vaselor. 2a stimularea acestor receptori se mrete activitatea fosfolipa ei C ce hidroli ea fosfatidilino itolul(=,>(difosfatul mem"ranelor celulare cu formarea ino itol(9,=,>( trifosfatului care interacionea cu canalele de Ca 2: din reticolul sarcoplasmatic celular cu eliminarea ionilor de Ca #n citoplasm. ?onii de Ca formea comple+ele Ca2:(calmodulin care activea china ele ce fosforilea lanurile de mio in. &n re ultat se uurea interaciunea dintre actin i mio in cu ma6orarea contraciilor musculaturii netede a vaselor. ?n afar de 5(colinoreceptori i adrenoreceptori mai interacionea cu .( proteinele i receptorii doppaminici, unele su"tipuri de receptori serotoninici, opioi i i histaminici. R'c'()$rii c' r'/ 'a-+ )ra&0cri("ia ADN.! !i sunt receptori intracelulari nucleari. 2igan i pentru aceti receptori servesc su"stanele lipofile: hormonii steroidieni, vitaminele grupei / i 0. Ca re ultat al interaciunii su"stanelor cu

receptorii respectivi se modific )crete sau se micorea * sinte a unor proteine funcional active. I&)'rac"i!&i ' 0!10)a&"+2r'c'()$r !enrtu ca su"stana s acione e asupra receptorului, ea tre"uie s se lege cu receptorul. &n re ultat se formea comple+ul $su"stan(receptor%. Formarea comple+ul $su"stan(receptor% se reali ea pe "a a legturilor intermoleculare. -+ist c3teva tipuri de aceste legturi: 2egturi covalente @el mai dur tip de legturi intermoleculare. -le se formea #ntre doi atomi pe "a a perechei comune de electroni. 2egturile covalente @el mai des asigur legturile ireversi"ie a su"stanelor )feno+i"en amina cu <(adrenoreceptorii*. 2egturi ionice mai puin dure apar #ntre gruprile cu sarcini diferite )interaciuni electrostatice*. ?on(dipol i dipol(dipol legturi dup caracter sunt asemntoare cu legturile ionice. 5oleculele electroneutre ale su"stanelor medicamentoase nimerind #n c3mpul electrostatic al mem"ranelor celulare sau afl3ndu(se #n #ncon6urate de ioni sunt implicate #n formarea dipolilor indui. 2egturi hidrogenice sunt legeturi sla"e. /tomul de hidrogen este capa"il de a se lega cu atomii de o+igen, a ot, sulf. !entru formarea acestor legturi este necesar ca moleculele s se afle la distana dintre ele nu mai mare de 0,A nm. 2egturile Ban(der(vaals cele mai sla"e legaturi. 4e formea #ntre orice doi atomi, dac ei se afl la o distan nu mai mare de 0,2 nm. 2a mrirea distanei aceste legturi se sl"esc. 2egturile hidrofo"e se formea la interaciunea moleculelor nepolare aflate #n mediul hidric. !entru caracteri area legturilor $su"stan(receptor% se utili ea termenul de afinitate. A3i&i)a)' )din lat. /ffinis #nrudit* se definete ca capacitatea su"stanei de a se lega cu receptorul, #n re ultatul creia se formea comple+ul $su"stan( receptor%. &n afar de aceasta, termenul de afinitate se itili ea pentru a caracteri a duritatea legturilor su"stanelor cu receptorii )durata de e+isten a comple+ului $su"stan(receptor%*. 5sura cantitativ a afinitii este consanta de disociere )Cd*. Constanta de disociere este egal cu concentraia su"stanei, #n pre ena crei 6umate de receptori din sistemul dat sunt legai cu su"stana. 4e e+prim #n moliDl )5*. &ntre afinitate i constanta de disociere e+ist o relaie invers proporional: cu c3t Cd este mai mic cu at3t afinitate este mai mare. 0e e+emplu: dac Cd su"stanei / E 90(A5, iar Cd su"stanei 7E 90(905, atunci afinitatea su"stanei 7 este mai mare ca afinitatea su"stanei /. Ac)ivi)a)'a i&)ri&0'c+ a 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0'. N$"i!&' %'0(r' a/$&i,i ,i a&)a/$&i,)i air'c'()$ri $r.

4u"stanele ce posed afinitate, pot poseda activitate intrinsec. /ctivitate intrinsec este capacitatea su"stanei la interaciunea cu receptorul de al stimula provoc3nd anmite efecte. &n dependen de pre ena activitii intrinseci su"stanele medicamentoase se divi e #n: agoniste i antagoniste. A/$&i0)' )din greac /gonistes concorent, agon lupt* sau mimetice su"stane ce posed afinitate i activitate intrinsec. 2a interaciunea cu receptorii specifici su"stanele #i stimulea , provoac modificri conformaionale a lor, #n re ultatul crora se instalea reacii "iochimice #n lan i se de volt anumite efecte farmacologice. Agoniti deplini la interaciunea cu receptorii, provoac efectul ma+imal posi"il )posed activitate intrinsec ma+imal posi"il*. Agoniti pariali la interaciunea cu receptorii, provoc efect mai mic ca ma+imal )nu posed activitate intrinsec ma+im*. A&)a/$&i,)i )din greac antagonisma concuren, anti contra, agon lupt* su"stane ce posed afinitate dar fr activitate intrinsec. /ceste su"stane se leag cu receptorii i pre#nt3mpin actiunea asupra lor a agonitilor endogeni )neuromediatorilor, hormonilor*. 0in aceste cosiderente aceste su"stane se mai numesc "locatoare. -fectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de neuromediatori sau su"stanelor agoiste. 0ac antagonitii ocup aceiai receptori ca agoniii, ei pot s se #nlture unii pe alii din locurile de aciune. /cest tip de antagonism se numete concurent #ar su"stanele se numesc a&)a/$&i0)' c$&c!r'&)'. &n ca ul remediilor antagoniste se instalea efectele su"stanei ce posed concentraii mai mari, deoarece ea va respinge su"stana concurent din locul aciunii. &n practica medical remediile antagoniste se utili ea pentru a #nltura efectele to+ice ale su"stanelor medicamentoase. 0e e+emplu: #n into+icaia cu opioide se utili ea e su"stanele antagoniste )nalo+ona, naltre+ona*. &n unele ca uri agonitii pariali ca i antagonitii se folosecsc #n tratamentul aceleiai patologii. 0e e+emplu: agonitii pariale a "eta adrenoreceptorilor )o+prenolol, pindolol* ca i antagonitii acestor receptori )propranolol, atenolol*, am"ele grupe se utili ea #n tratamentul "olii hipertensive. 0ac antagonitii ocup diferite sectoare ale macromoleculelor, ce nu se at3rn la receptorii specifici, dar sunt legate cu ei, atunci acest tip de antagonism se numete neconcurent. Fnele su"stane asocia #n proprietile lor capacitatea de a stimmul un su"tip de receptori i "lochea altul. /ceste su"stane se definesc ca agoniti antagoniti. 0e e+emplu: penta ocina este antagonist fa de receptorii opioi i G i agoniti cu receptorii H i I. A )' 0!10)ra)!ri "i&)+ a ' 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0'. Fnele su"stanele medicamentoase pot aciona direct asupra canalelor ionice, en imelor sau proteinelor transportoare, fr a interaciona cu receptorii specifici.

!entru unele su"stane medicamentoase su"strate int servesc canalele ionice poteneal dependente de 1a:, Ca2:, C: .a. /ceste su"stane medicamentoase pot "loca sau activa canalele deregl3ng influ+ul sau e+flu+ul ionilor. 0e e+emplu: remediile aneste ice )procaina ....*, unele antiaritmice )grupa ?" lidocaina...*, antiepileptice )car"ama epin ...* "lochea canalele potenial dependente de 1a:. Fn efect impuntor #n tratamentul multor afeciuni cardio(vasculare )"oala hipertonic, arimii cardiace, stenocardie* #l au "locantele canalelor de Ca 2: )verapamil, nifedipin*. Fnele "locante de Ca2: )cinari ina, nimodipina* sunt utili ate #n tratamentul dereglrilor circulatorii cere"rale. /ctivatorii canalelor de C: )mino+idil, dia o+id* i(au gasit utili area #n calitate de remedii hipotensive. 7locatorii canalelor potenial dependene de C: )amiodarona, sotalol* sunt utili ate #n tratamentul aritmiilor cardiace. 5ulte su"stane medicamentoase sunt inhi"itoare en imatice. 0e e+emplu: remediile antidepresive )inhi"itorii 5/J*. 5ecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este legat de inhi"area cicloo+igena elor i dereglarea sinte ei prostaglandinelor. ?nhi"itoarele acetilcolinestera ei )anticolinestera icele* sunt remedii utili ate pentru ma6orarea tonusului musculaturii netede ale tu"ului digestiv. Cardiotonicele glico idice "loche 1a:, C:(/8!(a a mem"ranar a cardiomiocitelor. Fnele antidepresive )de e+emplu: triciclice* "lochea proteinele transportoare, care transport noradrenalina i serotonina prin mem"rana presinaptic, "loc3nd respectiv procesul de recaptare a mediatorilor sinaptici. 4unt posi"ile i alte su"staraturi int asupra cror acionea su"stanele medicamentoase. 0e e+emplu: remediile antacide acionea asupra acidului clorhidric stomacal. Fn su"sart int de perspectiv a su"stanelor medicamentoase sunt genele din codul genetic uman. Ti(!ri ' %' ac"i&' a 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0'. 4e deose"esc urmtoarele tipuri de aciune ale su"stanelor medicamentoase: local )topic*, re or"tiv )sistemic*, direct, indirect, reflectorie, aciunea de "a , aciuni adverse e.t.c. Ac"i!&'a $ca + 4)$(ic+5 este aciunea su"stanelor medicamentoase #n locul administrrii lor )de o"icei acestea sunt pielea sau mucoasele*. 0e e+emplu: aneste icele locale. Ac"i!&'a r'-$r1)iv+ 40i0)'#ic+5 este aciunea su"stanelor medicamentoase care se manifest dup a"sor"ia lor #n circuitul sistemic i distri"uia lor la locul de aciune. 0e e+emplu: remediile antihipertensive )inhi"itorii receptorilor angioten inici*. Ac"i!&'a r'3 'c)$ri' se manifest #n urma stimulrii terminainilor nervoase ale pielii sau mucoaselor )e+tero( sau interoreceptorilor* dup care au lo@ reacii reflectorii din partea organelor locali ate la distan de contactul su"stanelor cu receptorii sensi"ili. -+emplu: stimularea chimoreceptorilor glo"ulului carotidian i e+citarea reflectorie a centrului respirator din 41C de ctre lo"elin sau cititon.

Ac"i!&'a %ir'c)+ 4(ri#ar+5 este aciune asu"stanelor medicamentoase direct asupra esuturilor i celulelor unor organe )cord, vase, intestin e.t.c.*. 0e e+emplu: glico idele cardiotonice, acion3nd direct asupra cardiomiocitelor provoac ma6orarea forei de contracie a miocardului, #n acela moment ele intensific diure a ca re ultat al mrii de"itului cardiac i ameliorrii hemodinamicii. /cest tip aciune, prin care su"stanele medicamentoase modific funca unor organe, acion3nd asupra altora, se numete ac"i!&' i&%ir'c)+ 40'c!&%ar+5. Aci!&'a %' 1a-+ este aciunea su"stanelor medicamentoase preconi at pentru o"inerea efectului ateptat #n tratamentul unei afeciuni date. 0e e+emplu: fenitoina cu aciune anticonvulsivant i antiaritmic. &n tratamentul epilepsiei efectul ateptat de la fenioin este anticonvulsivant, iar #n tratamentul aritmiilor cardiace este antiaritmic, care a fost provocat de suprado area glico idelor cardiotonice. 8oate celelalte aciuni ale su"stanelor medicamentoase, care apar la administrarea lor #n do e terapeutice, paralel cu @el de "a sunt apreciate ca ac"i!&i a%v'r0'. /ceste aciuni des sunt nocive. 0e e+emplu: acidul acetilsalicilic poate provoca apariia ulcerelor gastrice sau duodenale, anti"ioticele aminoglico idice ooto+icitate. -fectele negative, deseori sunt cau a limitrii utili rii acestor medicamente sau e+cluderea lor din lista su"stanelor medicamentoase. Ac"i!&' 0' 'c)iv+ aciunea su"stanelor medicamentoase este direcionat preponderent asupra unui organ sau factor etiologic din patogenia unei maladii. 0e e+emplu: o+itocina care #(si manifest aciunea asupra miometrului uterin, sau antimicoticele cu aciune selectiva asupra unor specii de fungi patogeni. Ac"i!&' c'&)ra + apare #n re ultatul aciunei su"stanelor medicamentoase direct asupra sistemului nervos central. /ciunea central este caracteristic pentru su"stanele medicamentoase care penetrea "ariera hematoencefalic. 0e e+emplu: remediile hipnotice, nootrope, an+iolitice )tranchili ante* e.t.c. Ac"i!&' ('ri3'ric+ 6 este cau at de aciunea su"stanelor medicamentoase asupra compartimentelor sistemului nervos periferic sau asupra unor esuturi. 0e e+emplu: miorela+antele periferice, vasodilatatoarele periferice e.t.c. Ac"i!&' r'v'r0i1i + este caracteri at prin resta"ilirea funciilor esuturilor sau organelor dup desfacerea legturilor dintre receptori i su"stanele medicamentoase. /ceast aciune este carateristic pentru ma6oritatea su"stanelor medicamentoase. Ac"i!&' ir'v'r0i1i + apare ca re ultat al legturilor covalente dintre su"stanele medicamentoase cu receptorii specifici. 4unt specifice pentru unele su"stane citostatice utili ate #n tratamentul cancerului, sau acidului acetilsalicilic la interaciunea lui cu cicloo+igena ele trom"ocitelor se instalea efectul antiagregant. Fac)$rii c' i&3 !'&"'a-+ (r$c'0' ' 3ar#ac$%i&a#ic' a ' 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0'.

Factorii ce influenea asupra proceselor farmacodinamice ale su"stanelor medicamentoase sunt divi ai #n: ( detpendeni de proprietile su"stanelor medicamentoase )structura chimic, proprietile fi ico(chimice, do i concentraia su"stanelor medicamentoase*' ( dependeni de forma medicamentoas i particularitile tehnologice de preparare a ei' ( dependeni de starea organismului i particularitile individuale a lui )v3rst, gen, factorii genetici, tip constituional, tip de alimentare e.t.c.*' ( dependeni de regimul de do are )administrarea repetat, utili area asociat* a su"stanelor medicamentoase i condiiile de utili are a lor )ritmurile diurne, starea mediului am"ian: temperatura aerului, presiunea atmosferic, starea ecologic i epidemiologic a teritoriului, anotimpul la moment*. Fac)$rii '/a"i %' (r$(ri')+"i ' 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0' !rocesele farmacodinamice ale su"stanelor medicamentoase pot fi influenate de structura chimic, proprietile fi ico(chimice, do i concentraia su"stanelor medicamentoase. 4tructura chimic a su"stanelor medicamentoase influenea caracterul aciunii lor. 4u"stanele medicamentoase apropiate dup structura lor chimic )"en odia epinele, "ar"ituricele*, de regul, posed efecte farrmacologice asemntoare. /ceste efecte sunt legate de aceia c interaciune su"stanelor medicamentoase cu receptorii este dependent de structura lor chimic, pre ena radicalilor activi funcionali, orientrii spaiale alor i mrimea moleculelor. !entru ca su"stana medicamentoas s poat s acione e asupra receptorilor, este necesar nu numai ca ea s posede structur chimic corespun toare dar i spaial s corespund receptorilor specifici, cu alte cuvinte s fie o #nfiare structural reflecta ca #n oglind.
5 ,

!rocesele farmacodinamice ca i cele farmacocinetice depind i de proprietile fi ico(chimice a su"stanelor medicamentoase: lipo( sau hidrosolu"ilitate, polaritate i gradul de ioni are. 0e e+emplu: gradul de lipofilitate a su"stanei medicamentoase determin capacitatea ei de a travers "ariera hematoencefalic i a aciona la nivelul 41C. /ciunea su"stanelor medicamentoase )vite a de voltrii efectelor farmacologice, gradul de e+primare a lor, durta i caracterul efectelor* depind de %$-a #'%ica#'&)! !i. 0o a este cantitatea de medicament necesar pentru o pri . 2a ma6orarea do ei su"stanei medicamentase aciunea ei va crete i la un moment dat ea va atinge nivelul ma+im. &n dependen de nivelul lor do ele se divi ea #n terapeutice minime, medii i ma+ime.

T'ra('!)ic' #i&i#' se mai numesc pragale este cantitatea minim de medicament care provoac efectul terapeutic minim. 0e regul ele sunt de 2(A ori mai mici dec3t cele terapeutice medii. T'ra('!)ic+ #'%i' este cantitatea de medicament care la ma6oritatea pacienilor provoac efectul farmacologin necesar. &n practica medical do ele terapeutice sunt calculate pentru o priz i do a care pacientul tre"uie s o foliseasc timp de 2= ore )doza nictimeral*. 0eoarece sensi"ilitatea individual a pacienilor fa de medicamente i gravitatea "olilor pot varia, do ele terapeutice sunt e+primate su" form de limit de do e. 0e e+emplu: do a unic a diclofenacului constituie de la 0,02> 0,0>. 0e o"icei #n timpul utili rii anti"ioticelor, sulfamidelor i altor smedicamente, tratamentul se #ncepe cu utili area %$-' $r %' 0a)!ra"i' (de atac) do e ce depesc pe cele terapeuice medii. /ceasta se face pentru a atinge rapid concentraia #nalt a medicamentului #n s3nge. 0up atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la %$-' ' %' 0!0"i&'r' )meninere* a efectului. &n ca urile utili arii #ndelungate a su"stanelor medicamentoase se indic do a lor ('&)r! $ c!r+ %' )ra)a#'&). D$-' ' )'ra('!)ic' #a7i#' se utili ea #n ca urile c3nd do ele terapeutice medii nu provoac efecul dorit. /cestea sunt do ele limit mai sus de care se afl do ele to+ice )su"stanele pot s provoace efecte to+ice*. 0in aceste considerente #n ca ul indicrii do elor terapeutice ma+ime este necesar o atenie ma6or deoarece pot aprea efecte adverse foarte grave. 0o ele, care provoac aciuni to+ice asupra organismului sunt denumite %$-' )$7ic' i do ele, care provoac letalitatea organismului, sunt denumite %$-' ')a '. !entru a calcula do ele i determina limitele lor se utili ea c3iva parametri de securitate: ( %ia(a-$&! )'ra('!)ic este limita dintre do a terapeutic minim )0-2>* i do a terapeutic ma+im )0-99*. ( I&%ic' ' )'ra('!)ic este un indice care #n condiii de cercetare a unui medicament nou va determina posi"ilitatea de utili are a lui #n practica medical. -l repre int #n condiii e+perimentale raportul dintre do a letal >0K i do a terapeutic >0K. ?8 E 02 >0D0->0. 0ac ?8 L 90 atunci su"stana medicamentoas poate fi folosit #n practica medical. &n condiii clinice ?8E ( Fac)$r! %' 0'c!ri)a)' F4 E 029D0-99. ( Li#i)a %' 0'c!ri)a)' 0)a&%ar% 029(0-99D0-99M 900 &n condiii e+perimentale dependena gradului de e+primare a efectuluii de do a medicamentului )relai do (efect* este e+primat grafic. 5atematic dependena do (efect repre int o funcie liniar.
efectul

Cu c3t crete do a crete i efectul

do a

,elaia e+primat printr(o funcie e+ponenial repre int o hiper"ol

efectul -ma+ 9D2-ma+

0->0

do a

2ogaritmic acest grafic este repre entat printr(o sigmoid.

efectul -ma+

9D2-ma+

0->0

do a

Cu a6utorul acestor grafice #n dependen de nivelul do ei se aprecia activitatea su"stanei medicamentoase. Cu acest scop se determin do a care indic efectul mediu a su"stanei medicamentase 0->0./ceste do e se utili ea pentru a compara activitile su"stanelor. Cu c3t -0>0 este mai mic, cu at3t este mai mare activitatea su"stanei. 0e e+emplu: -0>0 a su"stanei / este de 90 ori mai mic dec3t -0>0 a su"stanei 7, de aici re ult ca su"stane / este de 90 ori mai activ. Cu a6utorul acestor grafice se compar i eficacitatea su"stanelor. &n condiiile clinice do ele medicamentelor se calculea individual pentru fiecare pacient #n parte. &n dependen de greutatea pacientului se util ea formula: DI 8 D)#9:;<# unde 0? do a individual 0tm do a terapeutic medie m ( greutatea pacientului N0 greutatea medie a unui adult Calcularea do elor la copii se face #n dependen de do a terapeutic medie pentru un adult i relaia )do is(factor* raportul dintre suprafaa corpului i greutatea lui: O luni(9an 9,P 9(O ani ( 9,O O(90 ani 9,=

99(9= ani 9,2 /duli 9,0 0o a pentru aduli se #mparte la N0Qg, apoi se #mulete cu do is(factor i greutatea corpului. !enru persoanele v3rstnice calcularea do elor se va face conform ta"elelor #n dependen de nivelul plasmatic al creatininei, deaorece procesul de filtrare renal la v3rstnici va fi diminuat i #n dependen de gradul de diminuare a lui va fi i vite a de eliminare a su"stanelor medicamentoase. Fac)$rii %'('&%'&"i %' 3$r#a #'%ica#'&)$a0+ Forma medicamentului i procesul tehnologic de preparare a lui influenea asupra vite ei de eli"erare a principiilor active, asupra cii de administrare i vite ei de a"sor"ie i respectiv asupra vite ei apariiei efectului i duratei lui. Cu a6utorul diferitor procese tehnologice pot fi actuite forme medicamentoase ce permit eli"erearea lent a su"stanei active asigur3nd o durat lung de aciune a lor, aa numite forme medicamentoase retard. ?ncluderea unor su"stane au+iliare #n formele medicamentoase permit #nlarurarea aciunei iritante a su"stanelor active sau #nltur gustul i mirosul neplcut a lor. Fac)$rii %'('&%'&"i %' 0)ar'a $r/a&i0#! !i Ctre fatorii dependeni de starea organismului i particularitile individuale a lui se refer: genul, v3rst, factorii genetici, tip constituional, tip de alimentare a pacientului. G'&! . 4unt date clinice ce demonstrea c "r"aii i femeile au o sensi"ilitate diferit fa de aciunea unor su"stane medicamentoase. -fectul aritmogen al remediilor antiaritmice mai des apare la femei, aciunea analge ic a morfinei se instalea la femei #n do e mai mici ca la "r"ai. ,emediile inhi"itoare a 41C )"ar"ituricele* pot provoca o sare de e+citare la femei, pe c3nd la "r"ai acest efect nu se o"serv. V=r0)a pacientului. 4ensi"ilitatea fa de medicamente varia foarte mult la grupele de v3rs: nounscui i persoane de v3rst peste O0 ani. Compartimentul farmacologiei ce se ocup de studiul particularitilor de aciune a medicamentelor asupra copiilor se numete farmacologia pediatric, separat se studia aciunea medicamentelor asupra copiilor de v3rst p3n la = sptm3ni i ftului #n ultimul trimestru al gravitii )farmacologia perinatal*. 1ounscuii #n prima lun de vea posed o sensi"ilitate crescut fa de su"stanele medicamentoase. 5ai sensi"ili ei sunt fa de morfin, neostigmin. Cu studiul paricularitilor aciunii medicamentelor asupra pacienilor de v3rst senil se ocup compartimentul farmacologiei cu denumirea de farmacologie geriatric. !entru persoanele de v3rst peste O0 ani se recomand de micorat do a #n 6umtate a medicamentelor din grupul hipnoticelor, analge icelor opioide, glico idelor cardiotonice, diuretice. S)ar'a $r/a&i0#! !i: 0iverse stri patologice deasemenea pot influena procesele farmacodinamice a su"stanelor medicamentoase.

&n afeciunile renale i hepatice din cau dereglrii proceselor de "iotransformare a medicamentelor crete duraa lor de aciune. &n aceste condiii la administrarea repetat a medicamentelor poate aprea cumularea lor #n organism. Fnele medicamente pot aciona doar numai #n pre ena srilor patologice )glico idele cardiotonice*. 4tarea fi ic i alimentarea pacienilor influenea reactivitatea organismului la medicamentul administrat. !ersoanele fi ic sla" de volate, epui ate i deshidratate sunt mult mai sensi"ile fat de medicamente comparativ cu cei de voltai fi ic. 0o ele pentru aceste persoane se recomand de micorat de 9,> 2,0 ori. J atenie deose"it este necesar la administarea medicamentelor gravidelor i mamelor ce alimentea , deoarece medicamentele cu un gradde liposolu"ilitate mare trec "arierele placentar i mamar. Fac)$rii %'('&%'&"i %' r'/i#! %' %$-ar' a 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)$a0' /supra aciunii medicamentelor influenea i regimul de administrare repetat al su"stanelor medicamentoase i adnimistrarea concomiten )com"inat, unimomentan* a lor. I. E3'c)' ' c' a(ar a a%#i&i0)rar'a r'(')a)+ a 0!10)a&"' $r #'%ica#'&)a0' /dministrarea repetat a unei i aceiai su"sutane medicamentoase poate provoca modificri at3t cantitative )de ma6orare sau micorare* c3t i calitative ale efectului farmacologic. !rntre aceste fenomene sunt: cumularea, sensi"ili area, o"inuina )tolerana*, dependena medicamentoas, fenomenele ,e"ound i de a"stinen. C!#! ar'a )din lat. Cumulatio majorare, acumulare* este acumularea #n organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei. ,espectiv cumularea poate fi material sau funcional. Cumularea material este cumularea cantitativ a medicamentului #n organism care apare la administrarea repetat a medicamentelor din cau a dereglrii proceselor de "iotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism, sau legrii intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depo itrii intensive #n unele esuturi. /ceste dereglri mai des sunt provocate de patologiile ficatului )ciro , hepatite* sau rinichilor )pielonefrite, glomerulonefrite*. 0ac la administrarea repetat a medicamentului se o"serv cumularea efectului fr ma6orarea concentraiei plasmatice a lui, acest fenomen se numete cumulare funcional. /cest tip de cumulare are loc la administrarea repetat a alcoolului. !siho a alcoolic se menine i #n lipsa alcolului #n organism. Cumularea funcional este caracterisitic i pentru inhi"itorii 5/J. S'&0i1i i-ar'a multe medicamente formea comple+e cu poteinele plasmatice, care in anumite condiii se reorgani ea i #(i asum proprieti antigenice. /cest mecansm include formarea anticorpilor cu sensi"ili area organismului. Ca re ultat la administrarea repeat a medicamentelor apar reacii

alergice uneori desul de periculoase. ,eacii alergice mai des apar la administrarea repetat a penicilnelor, procainei, sulfanilamidelor, vitaminelor hidrosolu"ile. T$ 'ra&"a )din lat. Tolerantia rbdare* ( este micorarea efectului la administrarea repetat a medicamentului #n aceiai do . 8olerana apare mai des #n ca ul micorri sensi"ilitii receptorilor fa de medicament, sau micorrii densitii lor de pe suprafaa mem"ranelor. 8olerana la "ar"iturice se instalea din cau a intensificrii meta"oli rii lor ca re ultat al stimilrii de ctre aceste medicamente a activitii en imelor hepatice. &n ca de toleran pentru a o"ine efectul solicitat este necesar de mrit do a medicamentului #n cau , care provoac mrirea frecvenei de apariie a efectelor adverse. 0in aceast cau unii medici fac o #ntrerupere #n administrarea medicamentului sau prelungesc tratamentul cu un al medicament analogic dup aciune dar din alt grup chimic. &n a ul schim"rii unui medicament cu altul, indiferent de structura chimic a lui poate aprea o toleran ncruciat, dac aceste su"stane interacionea cu acela su"strat. Tahi3i a7ia )din greac tach s rapid, ph la!ia" aprare* este o de voltare rapid a toleranei la administrarea repetat a medicamentelor #n intervale mici de timp )0(9> minute*. -ste "ine cunoscut tahifila+ia la efedrin, care este provocat de epui area mediatorului din terminaiunile simpatice adrenergice. D'('&%'&"a este o necesitate imperioas #n utili area permanent sau periodic a anumitor su"stane medicamentoase sau unei grupe de medicamente. 2a #nceput utili area unor medicamente este legat de o"inerea efectului de euforie, pentru a o"ine un comfort sufletes cu #nlturarea unor emoii negative, alarmante, retrieli. !este scurt timp necesitatea #n administrarea medicamentului devine de ne#nvins, doarece se agravea sindromul de a"stinen cu apariia unor stri grave a organismului legate nu numai de modificarea sferei psihologice dar i de dereglrile somatice care apar la #ntreruperea administrrii medicamenului. 0ependena medicamentoas poate fi psihic i fi ic. #ependena psihic se caracteri ea prin #nrutirea "rusc a dispo iiei, instalarea unui disconfort emoional, sesi rii unei o"oseli din cau a #ntreruperii utili rii medicamentului. 5ai des apare dependena la utili area nicotinei sau c3nepei indiene )marecuana* prin fumat, cocainei i altor psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c. #ependena $izic se caracteri ea nu numai prin disconfortul emoional dai i prin instalarea sindromului de a"stinen. -ste caracteristic pentru heroin, morfin, "ar"iturice, alcool. 0ependena medicamentoas des se asocia cu tolerana, #n aceste ca uri este necesar de marit do a pentru a o"ine efectul ateptat. Ftili area su"stanelor cu scopul de o"inere a efectului de confu ie mental se numete to+icomanie. 1arcomania este o varietate a to+icomaniei c3nd #n calitate de su"stan confu iv se utili ea remediile ce provoac dependen medicamentoase )remedii opioide* supuse evidenei. 4idromul ,e"ound este caracteri at prin reapariia acelorai acu e ale maladiei #n unele ca uri i mai intensive dup gradul de e+primare la #ntreruperea "rusc a administrarii unor medicamente. 4indromul de a"stinen este caracteri at prin lipsa fi iologic a activitii unui organ care apare dup administrarea indelunga a unui medicament i

#ntreruperea "rusc a administrrii lui. -ste caracterstic pentru remediile glucocorticoide la care la #ntreruperea "rusc administrrii lor se instalea o insuficien a acivitii suprarenalelor. A%#i&i0)rar'a c$#1i&a)+ a #'%ica#'&)' $r. 2a administrarea com"inat a medicamentelor aciunea lor poate s creasc )sinergism* sau s se diminue e )antagonism*. Si&'r/i0#! )din grec sRn #mpreun, erg lucru* este aciunea unidirecional a dou sau mai multe medicamente, la care se determin o e+primare mai evident a afectului dec3t la administrarea fiecrui medicament aparte. 4inergismul poate fi #n dou forme: sumar i aditiv. %inergismul sumar apare la administrarea su"stanelor medicamentoase cu aciune pe aceleai su"straturi i este egal cu suma efectelor su"stanelor administrate aparte. 0e e+emplu: se sumea efectul vasoconstrictor i hipertensiv al norepinefrinei i me atonului. /tucni c3d #n urma administrrii a dou su"stane efectul final este cu mult mai mare dec3t cel sumar se vor"ete despre sinergismul aditi& sau poteniat. -ste caracteristic pentru clorproma ina care vdit marete efectul remediilor aneste ice. /tunci c3nd dou remedii acionea asupra aceluiai su"strat sinergismul se numete direct, iar atunic c3nd ele acionea pe su"straturi diferite( sinergismul se numete indirect. Fenomenul de sinergism se utili ea #n practica medical pentru administrarea medicamentelor #n do e mai mici pentru diminuarea apariiei efectelor adverse a medicamentelor. A&)a/$&i0#! )din greac anti contra, agon lupt * este micorarea sau #nlturarea complet a efectului farmacologic unei su"stane medicamentoase de ctre alta la administrarea lor concomitent. Fenomenele de antagonism sunt utili ate #n practca medical pentru tratamentul ino+icaiilor sau pentru #nlturarea efectelor adverse a medicamentelor. 4e deose"esc urmtoarele tipuri de antagonism. A&)a/$&i0#! %ir'c) funcional, se de volt #n ca urile c3nd su"stanele medicamentoase provoac efecte contrare acion3nd pe acelai su"straturi "iologice )receptori, fermeni, sisteme de transport*. /ntagoniti funcionali direci sunt "eta(adrenomimeticele i "eta(adreno"locantele. A&)a/$&i0#! i&%ir'c) funcional se de volt #n ca urile c3nd su"stanele medicamentoase provoac efecte contrare acion3nd asupra unui organ dar aciunea lor se reali ea prin diferite mecanisme. 0e e+emplu: aceclidina )mrete tonusul musculaturii netede stimul3nd 5(colinoreceptorii* i papaverina )miorea tonusul musculaturii netede prin aciunea direct asupra lor*. A&)a/$&i0#! 3i-ic apare #n re ultatul interaciunii fi ice a su"stanelor medicamentoase, atunci c3nd a"sor"ia unei su"stane este influenat de alta. Ca re ultat se formea compleci care greu se a"sor". 0e e+emplu: a"sor"ia su"stanelor medicamentoase i to+inelor pe suprafaa cr"unelui medical. A&)a/$&i0#! chi#ic apare #n re ultatul reaciilor chimice dintre medicamente, ca re ultat se formea compui inactivi. /ntagonitii care

acionea #n aa fel se numesc antidoi. 0e e+emplu #n into+icaia cu compui de seleniu, mercur i plum" se utili ea tiosulfatul de sodiu, ca re ultat al reaciilor chimice se formea sulfii ne to+ici. &n into+icaia cu heparin sa uili ea protamina sulfat. Cronofarmacologia este o ramur a farmacologie care studia modificrile periodice a activitii medicamentelor #n dependen de timpul administrrii lor i influena su"stanelor medicamentoase asupra ritmurilor "iologice. ,itmurile "iologice sunt modificri periodice repetate ale caracterului i intensitii proceselor "iologice #n organism. Cele mai studiate sunt ritmurile "iologice circadiene ale proceselor din organismul uman. &n cronofarmacologie sunt definii urmtorii termini: cronofarmacocinetica, croneste ia i cronergia. Cronofarmacocinetica include dereglrile ritmice ale a"sor"iei, distri"uiei, meta"oli rii i eliminrii su"stanelor medicamentoase. Croneste ia sunt modificrile ritmice ale sensi"ilitii i reactivitii organismului fa de su"stanele medicamentoase timp de 2= ore. Cronergia este o totalitate de aciunii a cronocineticii i croneste iei asupra nivelului efectului farmacologic a su"stanei medicamentoase. 7i"liografia utili at: 9. S.T. UVWXYZ[\, ]^_`^abVbc[W, 200= 2. 0./. darchevici, Farmacologia, traducere din lim"a rus de: B. .hicav#i, 1. 7acinschi, -.4tratu, 5edicina, 200P. A. e.]. f_gVbh, i.j. kblg_mh, ]^_`^abVbc[W, 200P. =. e.i. SmZna[\^, ]^_`^abVbc[W, 200P.