FIBROZA CHISTICA - boala multisistemicaIstoric, incidenta, epidemiologie Defectul de baza; diagnosticul

FC istoric (1)
cea mai frecventa b dobandita (AR) limitanta a vietii la populatia caucaziana (orice etnie, rasa)
- sdr clinic 1938 Dorothy Andersen - 1940 FC = dg de autopsie - exista din evul mediu aveti grija de copilul care la sarut are sarat, el este vrajit si va muri)

gust

1950 - conditie devastatoare (speranta de viata <1 an)

1960 - boala cronica (SV >30 ani)

initial dezordine a productiei de mucus (factor FC circulant) mucusul parea cauzator de probleme in toate sistemele

FC istoric (2)
1980 - celulele epiteliale FC transport anormal de ioni - potential bioelectric negativ crescut transepitelial 1983 defectul primar = transport scazut de-a lungul membranelor celulare (Quinton) 1985 localizarea genei pe crz 7 (bratul lung)

FC istoric (3)
1989 clonarea genei gena FC codifica proteine regulatoare ale transportului membranar CFTR (CF transmembrane conductance regulator) canal de clor AMPc activat in membrana apicala a celulelor epiteliale

CFTR localizat pe bratul lung crz 7; 27 regiuni exonice care codifica 1480 Aa (proteine FC)(mijloc) Proteina matura inserata in membrana celulara (jos)

 In celulele normale, CFTR-ul este activat de ATP si permite clorului sa treaca prim membrana celulara In celulele FC, CFTR-ul nu functioneaza si este blocat transportul de clor.

CFTR regleaza continutul de apa si ioni in secretiile luminale gena foarte mare, productie importanta de proteine >1400 mutatii

Efectele functionale ale claselor de mutatii

Fenotipul FC
Triada clasica FC: - boala cronica obstructiva pulmonara - insuficienta pancreatica exocrina (PI) - concentratii crescute ale Cl, Na in sudoare - infertilitate la sexul masc. (azoospermie obstructiva)

Simptome mai putin frecvente

- ileus meconial - sindromul de obstructie intestinala distala (DIOS) - pancreatita - boala hepatica - diabet

Clasificarea FC suporta un spectru larg de caracteristici fenotipice (variatii genotip-fenotip)

Supravietuirea mediana in FC 1985-2001 ( U.S. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry) Varsta la care se asteapta decesul la 50% din pacienti in functie de varsta pacientilor si distributia mortalitatii pt anul respectiv. Varsta medie de supravietuire estimata este de 33.4 ani pt 2001.

Epidemiologie clinica
Cresterea supravietuirii se datoreste:
- terapiei antibiotice sustinute, agresive - suportului nutritional

FC - cea mai frecventa boala genetica AR (1:20001:2500 nn vii)

Genotiparea - peste 1400 mutatii Diagnosticul pozitiv = clinic, screening + TS Factori de prognostic:
- varsta la diagnostic - prezentarea clinica

Epidemiologie clinica
Diagnostic genotipare screening neonatal testul sudorii

Varsta la diagnostic 70% SUA <1 an

Prezentarea clinica 51% simpt respiratorii 43% falimentul cresterii/malnutritie 35% steatoree/scaune anormale 19% ileus meconial/obstructie intestinala

Simptome clinice care sugereaza Fibroza Chistica

Simptom Procent (nu exclusiv)

Simptome respiratorii acute sau persistente

Falimentul cresterii/malnutritie Steatoree sau scaune anormale Ileus meconial/obstructie intestinala

44.5
26.6 19.3 12.7

Istoric familial
Screening neonatal Genotip Polipi nazali/ boala sinusala Diagnostic prenatal

15.6
11.3 9.2 6.1 5.0

Prolaps rectal
Tulburari electrolitice Probleme hepatice Altele necunoscute

2.2
1.9 1.2 6.7
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2003.

Caracteristici fenotipice tipice si atipice de FC

TIPICE
Sinuzita cronica Infectie cronica severa Boala hepatobiliara severa Insuficienta pancreatica Ileus meconial la nastere Valori crescute ale clorului sudoral Azoospermie obstructiva

ATIPICE
Sinuzita cronica Infectie cronica Functie hepatobiliara normala Suficienta pancreatica Fara ileus meconial la nastere Valori normale sau de ganita Cl sudoral Azoospermie obstructiva

Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. 1997. Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998. Knowles MR, et al. N Engl J Med. 2002.

Caracteristici fenotipice pentru diagnosticul de FC

1. Boala cronica sinopulmonara
- colonizare persistenta/infectie cu patogeni tipici - tuse cronica, productie de sputa - anomalii persistente pe Rg toracica - obstructie a CA (wheezing, air trapping), polipi nazali - hipocratism digital

2. Anomalii gastro-intestinale, nutritionale

- intestinale: IM, DIOS, prolaps rectal - pancreatice: IP, pancreatita recurenta - hepatice: boala hepatica cr (ciroza biliara focala/multilobulara, def. vitamine liposolubile)

3. Sindroame de pierdere de sare 4. Anomalii urogenitale masculine

Diagnosticul de fibroza chistica (1)

Primul pas in initierea unui program terapeutic

Fundatia Americana de Fibroza Chistica:

- unul/mai multe caracteristici fenotipice
- sau istoric FC la un frate - sau rezultat de screening neonatal pozitiv

si concentratie crescuta de clor in sudoare (>60mmol/l)

- sau identificare a 2 mutatii - sau demonstrarea transportului ionic anormal prin epiteliul nazal

Diagnosticul fibrozei chistice (2)

Dg. prenatal (sarcini cu risc) - analiza mutatiilor
- biopsie a vilozitatilor corionice (s. 10) - cultura celule din LA (s. 15-18)

Dg. preimplant

Obstructia intestinala fetala (ecografie, biopsie vilozitati corionice)

Dg. postnatal
- testul sudorii (Gibson-Cooke, Wescor) - genotipare - masurarea diferentei de potential nazal (rectal)
- screening neonatal - IRT

Tipuri de prezentare in functie de varsta

Prenatal
Sarcini cu risc
screening de rutina biopsie vilozitati corionice s10 culturi de celule LA s15-18 diagnostic preimplant

Neonatal
Ileus meconial
Sdr de dop meconial

Atrezie jejunala
Boala hepatica

Obstructie fetala
US - tr II(intestin hiperecogen)

Peritonita meconiala
(calcificari)

Manifestari pulmonare
Falimentul cresterii

Tipuri de prezentare - perioada neonatala

Boala hepatica
icter prelungit BD (obstr CBEH) biopsie:
fibroza focala inflamatie portala proliferare ductulara

Manifestari pulmonare
tuse, whhezing, retractii, tahipnee Rg hiperinflatie atelectazii segmentare (LDS) IR +bronsiolita

hepatomegalie BD> 6 luni 50% asociat cu IM/elim intarziata HM + steatoza (MPC)

Falimentul cresterii
de la 2 sapt uzual la 4-6 saptamani iIndiferent de aport caloric N/> plang, agitati dupa mese!

Perioada de sugar/ copil mic

TRS
polipi nazali ind TS! sinuzita recurenta refractara la trat modificari Rg si CT

Tractul GI
Steatoree
protuberanta abdomenului crampe abdominale flatulenta scaune fetide, grasoase crestere nesatisfacatoare G

TRI
50% pacienti simptome infectii cr/recurente TUSE CRONICA! persistenta, aspra, chinte, acc nocturn modificari specifice Rg
(infiltrate, dilatatii br, hiperinflatie, ingrosarea peretilor bronsici)

Declin progresiv al functiei pancreatice Invaginatie Pancreatita RGE Duodenita difuza Impactare mucoida apendiculara

FC = boala complexa, multisistemica

Evaluare
Istoric Examinare Screening neonatal Hb, nr. L, nr. T, frotiu Vascozitatea sangelui PCR Electroforeza Uree, creatinina Teste hepatice HbA1 Vitamine ADE Timp de protrombina RAST Ig. E totale, imunograma Ac a.P. aeruginosa Examen de urina Grasimi, elastaza fecala

Functie respiratorie, sat O2 Evaluare fizioterapica Contact cu asistentul social Rg. toracica, abdominala, Ecografie, CT torace Examen de sputa Testul sudorii Analiza ADN

ECFS consensus on standards of care for people with CF - 2004

(J of Cystic, Fibrosis 2005, vol 4 iss 1:7-27)

imbunatatirea prognosticului datorata (ultimii 20 ani) regimurilor terapeutice eficiente atitudine noua pozitiva fata de terapie si sperante mai mari conceptul de punct fara intoarcere debutul infectiei cronice pulmonare monitorzarea atenta si tratamentul eficient sa urmeze diagnosticului precoce!
revolutia informatiei si comunicarea (~10 000 citatii 1996-2004) rezultate diferite pt pac tratati in centre diferite

standarde EU! eforturi majore pt cea mai buna ingrijire