Antidiabetice

Insulina i glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretai de pancreasul endocrin. Insulina se folosete ca medicaie de substituie n diabetul zaharat. Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul zaharat se clasific n: -diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1, -diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2. Medicaia de substituie

Insulina
Structur, sintez, depozitare, eliberare, metabolizare. Insulina este secretat de celulele B pancreatice. a aparine familiei peptidelor numite !factori de cretere de tip insulinic" #olecula are #r de apro$imativ %.&&& i const din 2 lanuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) i B (30 aminoacizi) legate prin dou puni disulfidice. Insulina rezult din precursori. Din pre-proinsulin se formeaz iniial proinsulina prin ruperea unui segment peptidic ataat la captul lanului B. Insulina rezult din proinsulin prin ruperea unui lan peptidic (peptida )! nterpus ntre lanurile ' i B. (ancreasul endocrin secret circa "0 # insulin$zi. ) unitate internaional prezint o activitate de scdere a glicemiei la iepure* egal cu cea a &*&+,%- mg .+,*%micrograme preparat standard internaional. In celulele B preproinsulina se formeaz prin sintez direct de ctre 'D/.'0/. a trece n proinsulin* un singur lan proteic lung. (roinsulina este prelucrat n aparatul 1olgi i mpachetat n granule* unde este hidrolizat prin endoproteaz n insulin i un segment rezidual* peptida 2* prin scoaterea a + aminoacizi. Insulina i peptida 2 sunt secretate ca rspuns la substanele ce stimuleaz eliberarea* n special glucoza. 1ranulele din celulele B pancreatice stocheaz insulina n cristale care sunt formate din % molecule de insulin i 3 ioni de zinc. Secreia de insulin 4a nivel circadian are 3 componente ma5ore: -secreia bazal care se desfoar interprandial* nocturn i n perioadele de post. ste de apro$imativ , u.or 67 =uniti internaionale8 standardul gravimetric actual este de 39*- 7.mg insulin. :ecreia este pulsatorie8 -secreia prandial este declanat de ingestia mai ales a hidrailor de carbon i crete de ;-,& ori fa de nivelul bazal. :ecreia de insulin este reglat nu numai de glucoz* dar i de unii hormoni c<t i de sistemul vegetativ. 1lucoza crescut n s<nge ptrunde n celulele beta pancreatice prin intermediul proteinei transportoare 147=3. Intracelular glucoza este metabolizat de o gluco>inaz cu formarea i creterea '=( n aceste celulele* cu blocarea canalelor de ?@ dependente de '=(. :cderea eflu$ului de ? @ prin aceste canale determin depolarizarea membranei i deschiderea canalelor de 2a 3@ volta5 dependente. 2reterea 2a3@ i.c. determin e$ocitoza pulsatil a insulinei.

%purarea insulinei se face n ficat i rinichi prin hidroliza cone$iunilor disulfidice ntre lanurile ' i B sub aciunea glutation insulintranshidrogenazei 6insulinazaA8 n faza urmtoare se produce degradarea prin proteoliz. 2irca %&B din insulina secretat de pancreas este degradat n ficat i C; D +&B se elimin prin rinichi.=otui* din insulina administrat ca medicament la diabetici %&B se elimin prin rinichi i C& D +&B se degradeaz n ficat. =,.3 plasmatic este de ; D % minute. 4a nivel renal insulina este filtrat glomerular* se reabsoarbe tubular i apoi este degradat n rinichi.In celulele hepatice comple$ul insulin-receptor se internalizeaz n mici vezicule numite endozomi* unde este iniiat degradarea. Mecanism de aciune Insulina acioneaz asupra unor receptori specifici mem&ranari pe celule int* n special din ficat* muchi* esut adipos. 2antitatea acestora este controlat de nivelul hormonului' (eceptorul insulinic este format din 2 )eterodimeri * fiecare conine o su&unitate la e$teriorul membranei i constituie locul de recunoatere a insulinei i o su&unitate

care traverseaz membrana i conine o tirozinprotein*inaz. 2<nd insulina se leag la subunitatea este stimulat activitatea protein>inazei n subunitatea . Eosforilarea poriunii a receptorului caracterizeaz agregarea heterodimerilor i stabilizarea strii active a tirozinhidro$ilazei din receptor 6efect
autocataliticA. 'u fost identificate F substraturi pentru receptorul insulinic activat. (rimele proteine fosforilate de ctre tirozin>inaza activat din receptor se numesc substratul-, insulin receptor (+(,-1)! care are peste 33 locuri de fosforilare a tirozinei i substratul-3 insulin receptor (+(,-2)' Dup fosforilarea tirozinei n diferite locuri critice* I0:-, i I0:3 se leag i activeaz alte >inaze cu fosforilri ulterioare ' -osforilarea altor proteine .n cascad .n celule este efect ma/or i reprezint 0mesa/ul secund1 deoarece se produce o translocare a unor proteine spre suprafaa celulei i ca atare glucoza este transportat n celul. In final comple$ul insulin-receptor este internalizat. 'u fost descrise influene asupra procesului de transcripie i translaie i creterea consecutiv a sintezei proteice. 0spunsul terminal al aciunii insulinei include: -o modificare a membranei care permite o cretere a vitezei de intrare a glucozei * aminoacizilor i ionilor de potasiu, magneziu i fosfat n celul 8 -o cretere a utilizrii glucozei care poate fi folosit pentru a stoca energie 6sinteza de glicogen* lipide i proteineA sau poate fi folosit pentru ardere8 -o reglare a transcripiei unor gene specifice 6e$emplu D inhibiia transcripiei fosfoenolpiruvat carbo$i>inaz prin insulin e$plic aciunea sa de inhibare a gluconeogenezeiA. Deci* prin legarea insulinei de receptorul su se activeaz transportorul pentru glucoz 147=-+ n muchi i esutul adipos* se acumuleaz ? i fosfat n celul* ceea ce se coreleaz cu transportul glucozei n unele esuturi i sunt inhibate metabolismele ce depind de adenilatciclaz: lipoliza* proteoliza* glicogenoliza. 7nii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulin* hormonul de cretere n e$ces crete aceast afinitatea.

%fectele insulinei asupra celulelor int Aciunea insulinei asupra transportorilor glucozei =ransportor Gesut ?m glucozei Euncie 6mmol.4A 147= , toate esuturile* n ,D3 captarea bazal a glucozei8 special hematii* transportul prin bariera hecreier mato-encefalic 147= 3 celulele beta- pan,; D 3& reglarea eliberrii de insulicreatice* ficat* n* alte aspecte ale homeorinichi* stomac staziei glucozei 147= C creier* rinichi* placent* <, captare n neuroni* alte ealte esuturi suturi 147= + muchi* esut adipos =; captarea glucozei mediat de insulin 147= ; intestin* rinichi ,D3 absorbia fructozei =ransportorii de glucoz Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care faciliteaz micarea glucozei prin membranele celulare. 'ceti transportori sunt implicai n etiologia i manifestrile diabetului. 147= +* cantitativ cel mai important n scderea glucozei din s<nge* este nclus n membranele celulelor musculare i adipocitelor prin insulin de la veziculele de stoca5 intracelulare. Deficitul de 147= 3* care mediaz transportul glucozei n celulele B pancreatice poate contribui la reducerea secreiei de insulin n diabetul de tip 3. Aciunea insulinei la ni2elul ficatului -in2erseaz aspectele cata&olice ale deficitului de insulin Hinhib glicogenoliza* Hinhib conversia acizilor grai i aminoacizilor n cetoacizi 6cetogenezaA* Hinhib conversia aminoacizilor n glucoz 6gluconeogenezaA. 'ceste efecte sunt realizate direct prin fosforilri induse de insulin* cu activarea piruvat>inazei* fosfofructo>inazei i gluco>inazei* cu reprimarea enzimelor gluconeogenetice 6piruvat carbo$ilaza* fosfoenolpiruvat carbo$i>inaza* fructozobifosfataza i glucozo-%-fosfatazaA. Insulina e$ercit i efecte indirecte de scdere a gluconeogenezei hepatice i cetogenezei prin reducerea flu$ului de acizi grai spre ficat datorit aciunii sale antilipolitice la nivelul esutului gras. -aciune ana&olic Hpromoveaz stocarea glucozei ca glicogen 6induce gluco>inaza i glicogensintetaza* inhib fosforilazaA. -scade producerea ureei* -scade cata&olismul proteic! scade '#(2* -promo2eaz sinteza trigliceridelor i formarea de I4D4*

-crete captarea 34 i fosfatului n hepatocit. 2reterea influ$ului ?@ se datoreaz stimulrii '=(-azei /a@.?@ membranare. :cade eliberarea glucozei prin scderea gluconeogenezei i creterea sintezei de glicogen. %fecte la ni2elul musculaturii5 -crete sinteza proteic prin: creterea transportului aminoacizilor la nivelul muchilor* stimularea activitii ribozomale* scade catabolismul proteic i eliberarea de aminoacizi* -crete intrarea de corpi cetonici n celul8 -crete sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat n activitate prin: creterea transportului glucozei n celula muscular* activarea glicogen sintazei i inhibarea fosforilazei8 In cazul unui brbat de -& >g n esutul muscular este stocat apro$imativ ;&& D %&& mg. glicogen. -crete intrarea K+ n fibra muscular. %fecte la ni2elul esutului adipos rete cantitatea de trigliceride prin: Hinducerea i activarea lipoproteinlipaza cu )idroliza trigliceridelor din lipoproteinele circulante* Hfa2orizarea transportului glucozei .n celul pentru a genera glicerofosfat ca un produs metabolic* care permite esterificarea acizilor grai furnizai prin hidroliza lipoproteinelor* Hreducerea lipolizei trigliceridelor stocate i'c . prin inhibarea direct a lipazei i.c. probabil prin suprimarea producerii de '#( 2 i defosforilarea lipazei. %fecte generale :timuleaz creterea i diferenierea celular. Diabetul za arat se caracterizeaz printr!un deficit relati" sau absolut de insulin. Diabetul zaharat 5uvenil sau de tip , insulino-dependent este mai sever i se datorete incapacitii pancreasului endocrin de a secreta insulina. =ratamentul cu insulin este obligatoriu. Diabetul zaharat al adultului* de tip 3 sau non-insulinodependent se caracterizeaz printr-un nivel plasmatic normal al insulinei* dar un rspuns secretor insulinic inadecvat la creteri ale glicemiei. In aceast form de diabet reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin diet sau diet plus antidiabetice orale. ,imptomele dia&etului za)arat sunt determinate de consecinele metabolice ale deficitului de insulin: -insuficiena utilizrii glucozei hiperglicemie* hiperosmolaritate sanguin* datorit caracterului osmotic al glucozei* glicozurie* diurez osmotic* deshidratare ce duce la senzaia de sete i polidipsie* scderea producerii de energie8

-dac glicemia rm<ne crescut mai mult timp se realizeaz glicozilarea neenzimatic a unei cantiti reduse de hemoglobin '* determin apariia hemoglobinei glicozilate D Jb',2 8 nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru utilizat n clinic* drept indice de control al DK. Jiperglicemia este nsoit parado$al de un deficit intracelular de glucoz. 2u toate acestea* celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcionare. 2reierul este un organ foarte sensibil la variaii mari ale glicemiei* metabolismul su fiind dependent de glucoz. In aceste condiii* nevoile energetice celulare sunt satisfcute prin participarea rezervelor proteice* lipidice i n urma procesului de gluconeogenez D sinteza de glucoz din precursori nonglucidici. -creterea glicogenolizei diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic i muchi striai i hiperglicemie8 -scderea sintezei proteice* creterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor hiperglicemie* azoturie* epuizare muscular* -favorizarea lipolizei hiperlipemie: -formararea unor cantiti crescute de corpi cetonici din 'c.2o'* prin stimularea catabolismului lipidic* cetoacidoz* cetonurie* -depleie de ?@ intracelular >aliurie* -hiperfagie* cu senzaia de foame i ingestia de alimente* care apasre n urma unui deficit de glucoz la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus. Insulina este medicamentul ma#or al diabetului za arat .

Specii de insuline
$reparatele obinuite se obin din pancreas de porc sau &o2in . Insulina bovin difer de insulina uman prin trei aminoacizi* iar cea de porc numai printr-un singur aminoacid. In practic se utilizeaz aa numita insulin mi6t 6-&B insulin bovin i C&B insulin porcinA. (reparatele monospecie* mai ales de origine porcin i ndeosebi uman sunt mai puin imunogenice. Insulina uman tinde s nlocuiasc insulina monospecie porcin. 'stzi sunt conturate tendine de restr<ngere progresiv a producerii de insuline animale. (roducia insulinelor bovine i a amestecurilor de insuline bovine i porcine a fost sistat. Insulinele tradiionale se obin prin recristalizri succesive* dar preparatele conin impuriti* cu proprieti antigenice. le se pot purifica prin cromatografie pe gel obin<ndu-se %insuline cromato&rafice sau monopic 'sin&le peac( insulin)* sau i mai bine pe coloan schimbtoare de ioni %insuline monocomponente 'sin&le monocomponent insulin)* i sunt slab antigenice. Insuline umane se obin prin tehnici de recombinare a !"-ului . :e inser gena proinsulinei umane n #. coli sau celule din drojdie de bere 6:acharomices cerevisaeA i se trateaz e$tractul de proinsulin cu clivarea peptidlului 2 pentru a forma molecule de insulin uman. Insulina uman din #. coli se numete +umulin 64illLA i se gsete ca insulin re&ular, izofan insulin ',$+ - neutral protamine +a&edorn), lent, ultralent . Insulina uman din drojdia de bere este produs de /ovo /ordis> i se gsete ca insulin re&ular, lent i forme ,$+. ,o"olin /, Monotard +uman Insulin ',o"olin 0) i ,o"olin ,. Eirma produce i 1elosulin 're&ular) care conine soluie de

fosfat cu scopul de a reduce agregarea moleculelor de insulin c<nd se folosesc pompe de infuzie. =otui Ielosulinul nu se amestec cu nici o insulin lent din cauza tendinei fosfatului de a precipita ionii de zinc. ) formul premi$at de -&B /(J i C&B insulin regular uman denumit ,o"olin 23453 i +umulin 23453 se utilizeaz n diabetul de tip 3 mai ales la btr<ni. Insulin uman se gsete i ntr-o formul premi6at 73473 de ,$+ i re&ular insulin. Analo&i de insulin 'u un profil farmacodinamic* prandial i bazal* care este mai apropiat de dinamica secreiei endogene de insulin. #onomerii de insulin au tendina natural de a se asocia prin legturi noncovalente i de a forma dimeri* tetrameri i he$ameri* fenomen observat i n granulele secretate de celulele B pancreatice. Dup in5ectarea s.c. insulina se dilueaz mult n fluidele organismului pentru a se desface n monomeri i a se absorbi. 'ceste caracteristici agregante ale moleculelor de insulin determin o absorbie mai lent. #odificri ale moleculei de insulin constituie oportuniti pentru modificarea caracteristicilor agregrii i ale vitezei de absorbie a moleculei. Insulina lispro este primul analog. 4a noi se import +umalo& produs de li 4illLM2o i ,o"o/apid produs de /ovo /ordis>. 'li analogi de insulin D &lar&in cu aciune ultralung. $rincipalele tipuri de insulin dup durata de aciune 8)Insuline cu aciune rapid $ist 3 insuline cu aciune rapid: insulina lispro 6Jumalog* li 4illLA i insulina aspart 6/ovolog* /ovo /ordis>A. 'mbele sunt analogi ai insulinei umane* care nu se autoagreg n soluie i deci se absorb repede. 'ceste insuline acioneaz mai rapid* ceea ce face ca administrarea s se fac cu puin timp naintea meselor* au durata scurt de atingere a aciunii ma$ime* ceea ce asigur un control mai bun al glicemiei postprandial* un un risc mai mic de hipoglicemie nocturn. Dezavanta5ul este durasta scurt de aciune* fc<nd necesar o administrare repetat zilnic. Insulina lispro se obine cu a5utorul unei sue nepatogene de scherichia coli. a este produs prin tehnica recombinant unde doi aminoacizi de l<ng carbo$ilul terminal al lanului B au fost inversai 6lizina din poziia B3F a fost mutat n poziia B39* iar prolina din poziia B39 a fost mutat n poziia B3FA. 'ceast inversare nu modific legarea insulinei lispro de receptorul insulinic* =,.3 sau imunogenitatea. 'vanta5ul fa de insulina regular uman este c dup in5ectarea s.c. disociaz rapid n monomeri i se absoarbe foarte rapid. Deaceea insulina lispro se in5ecteaz s.c. cu ; - ,; minute naintea mesei* comparativ cu insulina uman care se in5ecteaz cu C& minute nainte n cazul diabetului de tip ,. Durata de aciune crete puin la creterea dozei. Dup in5. sc durata este de C D ; ore. ste condiionat n fiole de ,& ml* rezervoare de ,*; i C ml pentru stilouri cu insulin* stilouri preumplute cu ,&& 7.ml. :tabilitatea insulinei n fiole* rezervoare i stilouri este de 39 zile* iar n pompe e$terioare este de +9 ore. :e poate amesteca cu insulin /(J sau ultralent* n pompe nu se amestec cu alte insuline. Insulina lispro are cea mai redus variabilitate n absorbie $%&' comparabil cu 3;B pentru insulina regular i 3; D ;&B pentru insulinele cu aciune intermediar sau lung.

4a administrarea cu devices de infuzie s.c. continu sau n regimuri terapeutice intensive controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular* fr o inciden mai crescut a incidenei hipoglicemiei. 7n alt analog de insulin uman cu aciune rapid , insulina Aspart* obinut cu a5utorul :accharomices cerevisiae. 4a aceasta reducerea tendinei de agregare a monomerilor de insulin s-a produs prin nlocuirea prolinei din poziia B39 cu acid aspartic* care determin electronegativitatea moleculei ce mpiedic agregarea. ste condiionat n aceleai forme farmaceutice. /u se va amesteca sau dilua c<nd se administreaz cu pompe de insulin. 're aceeai durat a stabilitii 9)Insulin cu durat de aciune scurt $ist + insuline cu aciune de scurt durat: insulina obinuit 6regularA D Jumulin 0* /ovolin 0* insulina obinuit tamponat 6IelosulinA* insulin porcin obinuit 6Iletin II 0egularA. Insulinele din produsele Jumulin* /ovolin* Ielosulin sunt insuline umane r'D/* iar Iletin II 0egular este o insulin porcin. Jumulin 0 i /ovolin 0 conine pe preparat conin ,&& 7.ml* iar Jumulin 0 i ;&& u.ml. Insulina re&ular 6obinuitA este o insulin zinc cristalin solu&il * cu durat scurt de aciune. Dup in5ectarea s'c. efectul apare n C& - %& minute* cu un pea> la , D ; ore i dureaz ; D- ore. :e administreaz s.c. se face cu C& minute naintea meselor. 'dministrarea cu pompe se face cu 3& D C& minute naintea pr<nzului. Durata de aciune* timpul de instalare al efectului i intensitatea pea>-ului de aciune crete cu creterea dozei. %ste singura insulin care se in/ecteaz i'2' n: -urgene hiperglicemice* -cetoacidoz diabetic* -c<nd necesarul de insulin se modific rapid 6 intervenii chirurgice* infecii acuteA. Insulinele obinuite 6regularA au avanta5ul posibilitii amestecrii cu diferite alte insuline 6/(J* lente* ultralenteA* au o durat de aciune mai lung* ceea ce permite administrarea insulinei de 3 ori pe zi. 7n dezavanta5 este un risc mai mare de hipoglicemie* mai ales la asocierea cu insuline cu durat mai lung de aciune. (ot e$ista i reacii de hipersensibilizare la insulina de porc. 5)Insuline cu aciune intermediar :6ist 9 tipuri principale. lente i ,$+. Insulinele cu aciune intermediar dup administrarea s.c. efectul ncepe la , D3 ore* este ma$im la % D ,3 ore i dureaz ,9 D 3+ ore. (reparate: 0ente +umulin, 0ente Iletin 6preparat de porcA* 0ente ,o"olin, ,$+ +umulin, ,$+ Iletin 6preparat de porc), ,$+. Insulina lent este o mi$tur de C&B insulin semilent 'un precipitat amorf de insulin cu ioni de zinc n soluie de acetat care are o aciune ce ncepe relativ rapidA cu -&B insulin ultralent 'o zinc insulin cristalin puin solubil a crei aciune se instaleaz lent i dureaz multA 0ezult o combinaie cu efect ce se instaleaz relativ rapid i dureaz mult. Insulinele porcine* bovine i umane pot forma cristale cu zinc n soluie de acetat* dar numai insulina bovin este hidrofob. Insulina ,$+ 'neutral protamine +a&edorn sau izofan insulin) o insulin intermediar care se in5ecteaz s.c. n 3 D C prize pe zi. Dup in5. sc protamina este hidrolizat de enzime proteolitice insulina put<ndu-se absorbi. =impul de debut i durata

aciunii similare cu cele ale insulinei lente. :e mi$eaz cu insulin regular sau insulin lispro. :e utilizeaz n diabetul zaharat de tip ,. 7n avanta5 al insulinelor lente este durata lung de aciune* care permite administrarea doar de dou ori pe zi* iar uneori chiar o dat. 'lt avanta5 este posibilitatea amestecrii cu alte insuline cu aciune scurt* reduc<nd numrul de in5ectri zilnice. 7n dezavanta5 este fluctuaia ntre concentraia ma$im i minim* ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce hipersensibilizare. ;)Insuline cu aciune lun& !purificate" $ist dou insuline cu aciune lung: insulina &lar&in i ultralente '+umulin <) <ltralente +umulin este o insulin zinc cristalin suspensie8 durata efectului 3& D C% ore. :e numesc insuline purificate cele care conin mai puin de ,& ppm proinsulin ca impuritate. (roinsulina este capabil s produc anticorpi antiinsulin. In aceast grup intr i analo&ul de insulin =lar&in cu aciune ultralung. #olecula are ataate 3 molecule de arginin la carbo$ilul terminal al lanului B i o substituie a asparaginei din poziia '3, cu glicin. :e realizeaz o electronegativitate relativ a moleculei fiind solubil n soluie* dar cu precipitare dup in5ectarea sc. #oleculele libere se desfac lent din depozitul cristalin de la locul de in5ectare cu aciune prelungit. Insulina glargin are nceputul aciunii dup ,*, ore* un ma$imum nesemnificativ i durat de aciune 3+ ore de ore. :e in5ecteaz doar s.c. :e administreaz s.c. o dat pe zi fie dimineaa* fie seara. 'vanta5ele insulinei glargin constau n: o singur administrare pe zi* absena unui ma$im n activitate* durata de 3+ ore a aciunii i incidena redus de hipoglicemie nocturn. Dezavanta5e: costul mai ridicat* durere la in5ectare i interdicia amestecrii cu alte tipuri de insuline. Insulinele se clasific i n: -insuline prandiale Dinsuline cu durat scurt de aciune 6sinonime: regular* solubile* cristalineA - insuline cu aciune rapid analogi de insulin uman . le se in5ecteaz sc n regiunea abdominal cu cel puin C& minute nainte de mas* analogii de insulin uman se in5ecteaz la un interval mai scurt. :unt soluii clare care conin insulin cristalin* stabilizatori i antiseptice. -insuline bazale ( insuline cu aciune intermediar $")* i lente', -insuline cu aciune lung $+ltralente i ,largin' 'u o absorbie mai lent i o durat mai lung de aciune. In cazul insulinelor cu aciune intermediar nt<rzierea absorbiei este realizat prin reducerea solubilitii lor la pJ-ul fiziologic prin adaosul de protamin* n cazul insulinelor /(J* i prin adaosul de Kn n cazul insulinelor lente. :unt suspensii neomogene* cu tendin la precipitare. :e agit uor nainte de administrare. 4ocul de administrare este coapsa. :ubstituia bazal cu insulin ultralent a artat o mare variabilitate a absorbiei i necesit de cele mai multe ori o administrare n 3 in5ecii zilnice 1larginul * spre deosebire de toate insulinele bazale* este o soluie limpede* ns datorit pJ-ului acid* nu poate fi asociat cu o insulin cu durat scurt de aciune.

:pre deosebire de celelalte insuline bazale absorbia glarginului realizeaz o curb plasmatic a concentraiei n platou. -armacocinetic 7rocesul de a&sor&ie a insulinei dup administrarea s.c. parcurge etapele de dizolvare n spaiul interstiial* disocierea p<n la stadiul de monomeri i apoi de difuziune prin peretele capilar. 'bsorbia analogilor cu aciune rapid este accelerat prin faptul c etapa de disociere nu mai este necesar. Insulinele umane se absorb mai repede dec<t cele animale datorit unei hidrofilii mai ridicate. 'bsorbia este mai rapid n esutul subcutanat abdominal. Dup absorbie insulina circul li&er sau legat de anticorpi 6Ig 1A. 8egradarea i e$creia insulinelor e$ogene se face n ficat 6%& D 9&BA i ,& D 3&B n rinichi. 9a/oritatea preparatelor de insulin au 100 uniti$ml' alea de administrare a insulinelor -administrare subcutanat n regiunea abdominal - insuline prandiale i n regiunea anterioar a coapselor - insulinele bazale* -administrare intravenoas* numai insulina normal* care este solubil n ap D folosit n urgen8 -stiloul cu insulin mbin rezervorul de insulin i seringa ntr-o singur unitate de administrare de 3 feluri: sisteme preumplute cu insulin* care se arunc dup terminarea insulinei din rezervor i sisteme reutilizabile* av<nd rezervoare de insulin care le pot nlocui pe cele de5a epuizate8 au sisteme audio pentru stabilirea dozei* precum i pentru terminarea insulinei din rezervor8 -hidrogeluri n sisteme de cedare autoreglabil a insulinei D eliberarea insulinei este asigurat de un sistem de transformare gel D sol care asigur eliberarea insulinei din interiorul sistemului n mediul ncon5urtor* n funcie de nivelul glicemiei* tranziia fc<ndu-se prin modificri de pJ* temperatura etc8 -pompe automate: sistemul de perfuzie n ans deschis asigur introducerea programat a insulinei subcutanat* i.v. sau intraperitoneal* cu a5utorul unor pompe automate portabile* de dimensiuni mici. :istemul de perfuzie n bucl nchis realizeaz perfuzia i.v. continu cu insulin n funcie de glicemie* doza de insulin fiind comandat printr-un mecanism feed bac> negativ 6 un senzor citete automat glicemia i un minicomputer stabilete cantitatea de hormon necesarA. :istemul de administrare intraperitoneal asigura absorbia insulinelor e$ogene n circulaia portal. :e administreaz prin pompe implantabile cu cateter flotant n spaiul peritoneal. $ist risc de infecii* costurile sunt ridicate. -administrarea pulmonar cu absorbie la nivel bronhoalveolar. Mi#loace de administrare a insulinelor -seringi de plastic de unic folosin8 gradaiile n uniti pe seringi sunt diferite* n funcie de concentraia insulinelor folosite 6se marcheaz pe seringi cu 7-+& i 7-,&&8 -creioane in5ectoare portabile pentru in5ectarea s.c. 'cestea conin cartue de insulin de ,&& u replasabile i ace retractabilie8 -devices pentru infuzia s.c. continu a insulinei dup valorile glicemiei 6se automonitorizeazA. 2onin o pomp progamabil manual.

-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli* cu absorbia hormonului prin mucoasa traheobronic i alveolele pulmonare. >ransplantul de celule beta este promitor. 2elulrele beta de pancreas din donator uman sunt in5ectate n ficat la pacieni cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente: dificulti n obinerea donrii* supravieuirea de scurt durat dup implantare* imunosupresia. Indicaii terapeutice Insulina este necesar n toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fr tratament hormonal: Diabet zaharat de tip , 6indicaie absolutA Diabet zaharat de tip 3 -cnd dozele ma$ime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele terapeutice* -n cursul unor episoade de stres metabolic acut 6infarct de miocard* acidente vasculare cerebrale* infecii acute moderate i severeA* -pre-* intra- i postoperator c<nd de regul se suspend medicaia oral* -insuficiene hepatice i renale* c<nd sunt contraindicate antidiabeticele orale* -c<nd preparatele orale nu sunt tolerate* Diabetul gestaional* c<nd nu se obin rezultate optime prin terapia nutriional* 7rgenele hiperglicemice 6cetoacidoz i stare hiperglicemic hiperosmolarA. Dozele de insulin Dozele de insulin ar trebui s fie prin definiie* variabile* aa cum este secreia fiziologic de insulin. Dozele de insulin necesare sunt influenate de muli factori ca: -cantitatea de glucide ingerate* -greutatea corporal* -regimul de activitate fizic* -particulariti fiziologice 6pubertate* sarcinA* -rezerva endogen de insulin* -etapa de tratament 6iniiere* a5ustare* meninereA. Iniierea tratamentului cu insulin se face cu &*; D &*- 7.>g.3+h pentru regimurile de insulinoterapie cu 3 in5ecii. In regimurile de insulinoterapie intensiv dozele prandiale sunt de &*&C-&*,; 7.>g* n funcie de cantitatea de glucide de la masa respectiv* iar doza de insulin bazal de &*3-&*3; 7.>g. In cetoacidoz i stri hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulin cu aciune scurt i.v. sunt de &*, 7.>g.h. Dac glicemia nu scade cu ;&--& mg.dl dup prima or doza se dubleaz. #odificarea dozelor de insulina este un proces continu i are drept scop meninerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice. (eacii ad2erse -reacii )ipoglicemice manifestate la nceput prin senzaie de ru* oboseal*team* verti5 apoi grea* gastralgii* cefalee* tulburri de vedere* depresie* confuzie* stare de ebrietate* agresivitate.2a semne obiective: tahicardie* hipertensiune*
10

sudoraie* tremor* paloare. 2<nd glicemia scade mult bolnavul intr n com* la copii convulsii. 7neori la btr<ni leziuni neurologice ireversibile. Jipoglicemia se combate cu ingestie de zahr n soluie* sucuri de fructe* n com perfuzie cu glucoz ;B* glucagon sc.&*;- , mg. -fenomene lipodistrofice la in5ectarea sc n acelai loc 6lipoatrofia predomin mai mult la femei* lipohipertrofia subcutanat la brbaiA8 -alergia este rar i se manifest prin fenomene anafilactice n cazul preparatelor puin purificate * mai ales insulin bovin8 -rezistena la insulin se recunoate prin necesarul foarte mare de insulin e$ogen. a este mediat imunologic. ste foarte rar n cazul insulinelor umane. Antidiabeticele orale folosite n diabetul de tip 9. 8.Substane care stimuleaz secreia de insulin 6insulinsecretagogeA -derivai sulfonilureici -derivai nonsulfonilureici -14(-, -agoniti 14(-, D((-II 9.Substane care cresc sensibilitatea esuturilor la insulin 6sensibilizatori ai insuluineiA -biguanide -agoniti (('0 6A-tiazolidindione -agoniti BC-adrenergici. 5.In ibitori ai absorbiei &astro!intestinale a &lucozei -inhibitori de glucozidaz -analogi de amilin6(ramlinitideA

Insulinsecreta&o&e 'antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice :tructura cea mai favorabilN pentru acest efect este cea de sulfoniluree. In funcie de structur* aciune i efecte principalii derivai de sulfoniluree utilizaii n diabetul de tip 3 se clasific n: -sulfamide antidiabetice de generaia I 6efect hipoglicemiant redus doz mareA Htol&utamid Hclorpropamid -sulfamide antidiabetice de generaia II 6efect hipoglicemiant crescut doz redusA Hgli&enclamid (gliburidA* glibenclamid micronizat Hgliclazid Hglipizid! :lipizid :+;, Hgli<uidona -sulfamide antidiabetice de generaia III 6efect hipoglicemiant crescut doz redusA Hglimepirid 1eneraiile II i III sunt compui de 3& D ;& de ori mai poteni* au durat mai lung de aciune* reacii adverse mai reduse* legare de proteinele plasmatice mai reduse i interaciuni medicamentoase mai reduse.

11

Mecanism de aciune Aciunea sulfonilureelor asupra celulelor ? pancreatice i a secreiei de insulin 'cioneaz pe un receptor specific al sulfonilureelor $-+. 1 A localizat pe canalele de potasiu /) sensibile de pe celulele 0 pancreatice cu inhibarea eflu$ului de potasiu i depolarizarea membranei. Depolarizarea determin deschiderea canalelor calciului volta5 dependente cu influ$ul calciului. 2alciul n e$ces se leag de calmodulin i activeaz protein>inaze specifice* comand<nd e$ocitoza granulelor de insulin. $perimental s-a demonstrat c e$ist o foarte bun corelare ntre blocarea canalelor potasice '=(-dependente* afintatea compuilor pentru locurile de fi$are i rspunsul farmacologic 6eliberarea de insulinA. Ineficacitatea* care apare la o parte dintre diabetici* este atribuit unei desensibilizri de tip !doOn regulation" a receptorilor care se dezvolt n condiiile e$punerii continue la aciunea sulfamidelor. )prirea tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice. :ulfonilureele sunt capabile s se fi$eze i pe alte canale '=(-dependente* cum sunt cele din muchiul cardiac i musculatura striat* acion<nd ca inhibitori selectivi ai acestor canale. In plus* sulfamidele antidiabetice deoarece se leag peste F&B de proteine sunt localizate n membranele intracelulare* inclusiv granule secretorii. le poteneaz e1ocitoza granulelor cu insulin prin aciune direct pe aceste proteine. :inteza de insulin nu este stimulat i chiar poate fi redus. In administrarea acut sulfonilureicele stimuleaz eliberarea de insulin at<t n absena glucozei c<t i secreia mediat de glucoz* influen<nd ambele faze. In administrarea cronic s-a observat c nivelele insulinemiei revin la valorile de dinainte de iniierea tratamentului 6e$cepie glipizidA. :e pare c se produce o cretere a eficienei cu care insulina este secretat i utilizat. :ulfamidele antidiabetice administrate cronic n diabetul zaharat de tip 3 reduc nivelul seric de glucagon* cu efect hipoglicemiant. :e pare c este un efect indirect dat de eliberarea crescut de insulin i somatostatin* care inhib secreia celulelor '. :au gsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor de tip '. (robabil se nchid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei* influ$ul de calciu i eliberarea de glucagon. (rezena celulelor B n insulele pancreatice intacte previne acest rspuns pentruc sulfamidele antidiabetice elibereaz insulin n cantitate crescut care produce inhibiia celulelor '. Aciunea e6trapancreatic a sulfamidelor antidiabetice In corelaie probabil cu aciunea antidiabetic : -potenarea aciunii insulinei asupra prelurii glucozei la nivelul musculaturii striate i a esutului adipos* -potenarea aciunii insulinei asupra transportorilor de glucoz la nivel celular* -potenarea aciunii asupra activrii glicogensintetazei hepatice i a sintezei de glicogen* -potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice. In corelaie posibil cu aciunea antidiabetic : -efect direct la nivel hepatic: crete glicoliza* scade gluconeogeneza* scade o$idarea acizilor grai cu lan lung*
12

-efect direct la nivel muscular: crete transportul aminoacizilor* -inhibarea insulinazei i scderea clearanceului insulinei* Independent de aciunea antidiabetic: -efect direct asupra esutului adipos: creterea sintezei de glicogen* inhibarea lipolizei8 unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor i colesterolului8 -efect direct asupra esutului miocardic: creterea contractilitii* a consumului de o$igen* a glicogenolizei* a transportului de glucoz* a glicolizei i o$idrii piruvatului* -unele substane din aceast clas n administrare pe termen lung reduc grosimea membranei bazale a capilarelor* printr-un proces de glicozilare a proteinelor membranare. 'stfel* pentru glipizid i gliclazid s-a dovedit e$perimental efecte favorabile asupra microcirculaiei retiniene8 -creterea sintezei i secreiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor endoteliale* -unele scad adezivitatea i hiperagregarea plachetar* -creterea retenei de ap n cazul sulfamidelor antidiabetice de generaia I 6clorpropamidA. @armacocinetic :e absorb repede i complet din tubul digestiv. :e fi$eaz de proteinele plasmatice n proporie mare 6n 5ur de F&BA. purarea este n ma5oritate prin metabolizare hepatic. Durata efectului variaz cu compusul. 2lorpropamida se elimin n mare parte nemodificat prin urin. 1liPuidona are o eliminare aproape e$clusiv hepato-biliar. 1limepirid se elimin F&B renal sub form de metabolii. Indicaii Diabet zaharat de tip 3* necontrolat prin optimizarea stilului de via* la persoane cu o rezerv funcional a celulelor B pancreatice i glicemie bazal de < C&& mg.dl. 'dministrarea preferabil s se fac cu C& minute nainte de mese. :ulfamidele antidiabetice cu durat lung de aciune se administreaz o singur dat pe zi 6nainte mesei de diminea. :fecte ad"erse -reacii hipoglicemice n supradozare sau n insuficien renal sau hepatic n funcie de farmacocinetica compusului* v<rsta naintat* boli intercurente* malnutriie* alcoolism -cretere n greutate* cu e$cepia glimepiridei* -tulburri digestive: greuri* disconfort abdominal - glipizid* -cefalee* verti5* astenie* -reacii cutanate to$ice sau alergice* -discrazii sanguine D anemie hemolitic* agranulocitoz* pancitopenie* trombocitopenie rar* -rar icter colestatic de e$emplu la clorpropamid*hepatit acut la gliclazid* hepatit granulomatoas* hepatit colestatic la gliburid -risc de anomalii fetale n sarcin. Aontraindicaii -diabet zaharat de tip ,*
13

-sarcin* lactaie* -insuficien renal* hepatic* -cetoacidoz* -intervenii chirurgicale mari* -infarct miocardic acut* -alergie la sulfamide Interaciuni medicamentoase -risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu: Qanticoagulane cumarinice* cloramfenicol* fenilbutazon 6deplaseaz de pe proteinele plasmatice* inhib metabolizareaA* Qsalicilai n doze mari* clofibrat 6deplasare de pe proteinele plasmaticeA* Qalcoolul etilic n administrare acut* cimetidina 6inhib metabolizareaA* Qprobenecid 6inhib eliminarea renal* risc crescut pt. sulfamidele care se elimin renal n forma activA* Qpropranolol 6mai ales prin mascarea reaciilor simpato-adrenergice* care semnaleaz hipoglicemiaA* Qacid nicotinic* insulina* biguanide antidiabetice 6aciuni metabolice sinergiceA8 -scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice : Qbarbiturice* mai ales fenobarbitalul 6cresc metabolizarea prin inducie enzimaticA* Qdiuretice tiazidice* furosemidul 6inhib funcia pancreasului B insularA* Qsimpatomimetice* glucocorticoizi* estrogeni 6acuni metabolice contrareA* -ingestia de alcool n timpul tratamentului reacii de tip disulfiram. !iferiii compui se deosebesc ntre ei prin poten i prin comportare farmacocinetic. 2ompuii din prima generaie au o poten mic fiind activi la doze mari 6, g pe zi pentru tolbutamid i 3;& mg pe zi pentru clorpropamidA8 compuii din a doua generaie au poten mai mare fiind activi n doze cuprinse ntre ,& i ,&& mg pe zi.

$rima &eneraie
Integritatea gruprii 'r-:)3-/J-2)-/J- este absolut necesar pentru activitate* stabilindu-se c este foarte important prezena hidrogenului de azotul vecin gruprii sulfonil. (rin gruparea /J se realizeaz o prim legtur cu substratul n locul '. 1ruparea 0, aflat ntotdeauna n poziia para a nucleului aromatic poate fi o grupare simpl i anume metil* clor* amino. 0adicalul 03 este o grupare lipofil 6alchil sau cicloalilA i un heterociclul cu azot. l este perhidroazepinil n tolazamid i glisope$id.

>olbutamida
:e absoarbe repede din intestin. :e metabolizeaz hepatic. (ruden n insuficiena hepatic. fect de durat relativ scurt 6% D ,3 oreA. ste bine suportat de btr<ni. Dozele &*; D 3 g.zi n ,*3 sau C prize.zi nainte de mese. 2a reacii adverse* n plus* s-au observat microgranuloame n diferite esuturi* inclusiv n miocard.

Alorpropamida
're =,.3 de cca C3 ore* cu efect de lung durat. #etabolizare lent* cu mari variaii individuale8 unii metabolii sunt activi. :e elimin urinar % D %&B nemodificat i
14

ca metabolii activi. (ruden n insuficiena hepatic i renal. (oate provoca hipoglicemie prelungit* mai ales la btr<ni. (oate da tranzitoriu leucopenie* trombocitopenie. (oate produce hiponatremie* indiferent de doz* datorit secreiei necorespunztoare de 'DJ* icter colestatic. Doza 3;& mg.zi dimineaa. fect antidiuretic prin stimularea secreiei de vasopresin i sensibilizarea rinichiului la aciunea hormonului. fectul este util n unele cazuri de diabet insipid. 'cest efect este nelegat de poriunea sulfonilureic din structura chimic deoarece alte C sulfonilureice 6acetohe$amida* tolazamida i gliburidaA au efect diuretic la om.

>olazamida
're poten similar clorpropamidei* dar durat de aciune mai scurt* similar cu acetohe$amida.:e absoarbe digestiv mai lent i efectul asupra glicemiei apare dup c<teva ore. :e metabolizeaz hepatic* iar unii metabolii sunt activi.

=eneraia a doua
(entru compuii din generaia a doua* n care apare i o grupare carbo$amid se consider c e$ist un al doilea punct de legare* locul de legare B* la care particip gruparea /J din aceast grup funcional. 1ruparea 0, aflat n poziia para a nucleului aromatic poate fi un rest mai comple$ la compuii din generaia a doua. 2iclul D2)-/J-2J3-2J3- poate fi szubstituit cu fenil n glibenclamid* pirazin n glipizid* prolidin-on n glimepirid* dio$o-izochinolin n gliPuidon* izo$azol n glisope$id. 2atena amido-etilenic va duce la mbuntirea activitii* evideniat i prin doze uzuale care scad p<n la ; mg i mai mult. 0adicalul 03 este azabiciclo-octil n gliclazid.

=liclazida
-reface pea>-ul precoce al secreiei de insulin* -mrete sensibilitatea la glucoz a celulelor B* -aciune specific pe receptorii beta-celulari 6:70,A* fr efect pe receptorii miocardici 6:703'A -mbuntete aciunea insulinei la nivelul muchilor i la nivelul ficatului* -aciune non-metabolic vasoprotectoare: normalizeaz funcia plachetar* fibrinoliza parietal* combate microtrombozele* inhib dezvoltarea leziunilor preateromatoase* reduce riscul aterogen prin evitarea hiperinsulinemiei* reduce pero$idarea lipidelor* crete activitatea supero$iddismutazei* reduce progresia retinopatiei diabetice. :e metabolizeaz hepatic* se elimin urinar ca metabolii i 3&B nemodificat. Doze 9& D ,%& mg.zi fracionat dimineaa i seara.

=lipizida
're efect de scurt durat D % D ,3 ore.:e metabolizeaz hepatic F&B* eliminare renal 9&B i 3&B biliar. Datorit aciunii scurte cu administrare fracionat s-a produs glipizida 1I=: 61astro Intestinal =herapeutic :LstemA care asigur o eliberare prelungit i controlat a substanei active la nivel intestinal* cu concentraie plasmatic constant timp de 3+ ore. 'cest preparat se administreaz o singur dat pe zi. /u
15

afecteaz greutatea i profilul lipidic. Doz ; D 3& mg odat pe zi. (oate da disconfort gastrointestinal i afectare hepatic.

=libenclamida
're o poten mare* efect p<n la 3+ ore. Inciden mai mare a hipoglicemiilor. ste metabolizat hepatic i eliminat renal i biliar. Doze 3*; D ,; mg.zi n , D 3 prize. 1libenclamida micronizat determin o mai bun biodisponibilitate. fectul este mai rapid* puternic i prelungit. :e poate reduce doza.

=liburida
:e metabolizeaz hepatic. Dei =,.3 plasmatic este scurt* efectele biologice persist 3+ ore dup administrareaunei singure doze dimineaa.

=eneraia a 5!a =limepirida

-aciune specific pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferit fa de alte sulfonilureice6:70RA* -vitez crescut de asociere D disociere de receptori* -produce un rspuns fiziologic al secreiei de insulin* stimuleaz puin secreia de glucagon* -efecte e$trapancreatice mai e$primate: Hstimularea transportului glucozei prin defosforilarea 147=+ i deplasarea acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatic* Hactivarea enzimelor cheie implicate n metabolismul non-o$idativ al glucozei la nivelul muchiului i esutului adipos* Hactivarea substratului receptorului de insulin pe calea fosfatidilinozitol C >inazei* -efecte cardiovasculare reduse datorit afinitii de C& ori mai sczute fa de receptorii vasculari i miocardici cu nfluenarea redus a canalelor de ?@* -efect antiplachetar* -previne eliberarea de insulin post-effort* evit<nd hipoglicemia. ) doz de , mg odat pe zi dimineaa este eficient 6ma$. 9 mg pe ziA. 2a efecte adverse: cefalee* ameeli* hiponatremie* leucopenie* trombocitopenie i anemie. M:=0I>I,ID: 'nalogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide! diferite de sulfamidele antidiabetice* care determin o secreie de insulin similar cu cea fiziologic. :unt reprezentai de repa&linid 6derivat de acid benzoicA i nate&linid 6derivat de DfenilalaninA. 9ecanism de aciune #eglitinidele stimuleaz secreia pancreatic de insulin printr-un mecanism dependent de nivelul glucozei. :e leag de receptorii de sulfoniluree 6:70,A* prezeni pe celulele beta-pancreatice* dar situsul de legare este diferit. 2a i sulfamidele

16

antidiabetice nchid canalele de ?@ dependente de '=(* produc<nd depolarizarea membranei* deschiderea canalelor de 2a 3@ volta5 dependente cu creterea influ$ului de calciu intracelular* urmat de eliberarea insulinei. :ecreia de insulin indus de repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte de urmtoarea administrarea. :unt eficiente c<nd e$ist o funcie betapancreatice rezidual. Datorit structurii lor* aceste substane prezint selectivitate mare pentru canalele de potasiu din pancreas* n timp afinitatea pentru acelai tip de canale situate n miocard i muchii striai este foarte mic. -armacocinetic 0epaglinida i netaglinida sunt rapid absorbite dup administrarea oral* 2ma$ este atins la o or8 biodisponibilitatea pentru repaglinid este de ;%B i pentru nateglinid este de -3B. :e leag de proteinele plasmatice n proporie de peste F9B. #etabolizare hepatic se face prin o$idare 6citocrom (-+;& C'+A i con5ugare* metaboliii fiind inactivi. =,.3 este de apro$imativ , or. l poate crete prin asociere cu inhibitori enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici. fectele la repaglinid apar n C& D;& secunde* n cazul netaglinidei n , D C secunde i dureaz C& secunde. liminarea metaboliilor repaglinidei se face prin fecale 6F&BA* &*,B se elimin nemodificat prin urin i <3B prin fecale. /ateglinida este metabolizat rapid* iar calea ma5or de eliminare este cea renal +ndicaii i mod de administrare -diabet zaharat de tip 3* necontrolat prin diet i e$erciiu fizic* cu hiperglicemie postprandial n e$ces fa de cea a 5eun. -tratamentul ncepe cu &*; mg repaglinid 6pacieni fr tratament anteriorA D , mg naintea meselor principale 6de 3* C sau + ori pe ziA. '5ustarea dozelor se face dup ,& D ,+ zile 6ma$imum + mg pe doz* sau ,% mg pe ziA. /u se administreaz n afara meselor. In studii controlate placebo s-a observat scderea glicemiei postprandiale. In tramentul cu repaglindin profilul lipidic nu s-a modificat. %fecte ad2erse -hipoglicemie rar* -cretere n greutate* -grea* diaree sau constipaie* -artralgii* cefalee* -infecii ale tractului respirator superior. ontraindicaii5 -diabet zaharat tip ,* -cetoacidoz diabetic* -hipersensibilitate la repanglin sau la ingredienii inactivi din preparatul comercial* -insuficiene hepatice i renale severe. 7recauii -insuficien hepatic moderat spre sever D a5ustarea dozelor se face la intervale mai mari i.sau doze mai mici -nu se recomand n sarcin sau alptare -eficacitatea i sigurana terapeutic pentru repanglindin nu este stabilit.
17

>erapia asociat -repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priz de insulin intermediar la culcare c<nd nu se obine echilibru glicemic prin monoterapie. Interaciuni medicamentoase ->etoconazolul* miconazolul* eritromicina inhib metabolismul repaglindinei* -troglitazona* rifampicina* barbiturice* carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei prin inducie enzimatic* -antiinflamatoare nesteroidiene* salicilaii* sulfonamide* troglitazona* cumarinice poteneaz efectul hipoglicemiant prin legarea intens de proteinele plasmatice. =0$!8 ste un hormon intestinal ce stimuleaz eliberarea de insulin din celulele beta* n timpul mesei* prin creterea adenilatciclazei i creterea '#(c la acest nivel. (e l<ng acest mecanism* suprim eliberarea glucagonului i prezint efecte insulinomimetice pe glucogeneza hepatic i muscular* pe lipogeneza din esutul adipos. In plus* prin nt<rzierea golirii stomacului* poate reduce nivelul glicemiei postprandiale. :e administreaz parenteral* iar durata de aciune este scurt* fiind degradat n s<nge sub aciunea dipeptidil-dipeptidazei II 6D((-IIA* ceea ce limiteaz utilizarea acestui compus n tratamentul de rutin al diabetului de tip 3. 'nalogi ai 14(-,* rezisteni la degradare* se administreaz parenteral* un e$emplu fiind R /'=ID'. 'goniti ai receptorilor 14(-,* $tendin F-CF* cu administrare oral* i inhibitori ai enzimei de degradare a 14(-,* DD(-II* cum este /I(-D((-39. Amilina 'milina este o polipeptid secretat de celulele beta- ale pancreasului odat cu insulina. In diabet scade i secreia de amilin. #ecanismul su const n creterea timpului de golire al stomacului i inhibarea secreiei de glucagon postprandial. 'nalogi ai amilinei ca pramlintidul care dei nu produce o reducere important a Jgb',c* reduce greutatea corporal la ambele tipuri de pacieni diabetici.

Substane care cresc sensibiliatea la insulin, anti iper&licemiante sau eu&licemice Antidiabetice bi&uanide Metformin i buformin
:unt biguanide care scad glicemia crescut a diabeticilor* fr s modifice glicemia normal. Deci sunt antihiperglicemiante* cu efect terapeutic favorabil c<nd nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 3&& mg.dl. Mecanism de aciune #odalitatea de aciune nu este e$plicat n totalitate. fectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a pancreasului. l se e$ercit e$trapancreatic i const* n principal* n promovarea efectelor tisulare ale insulinei:

18

scderea producerii hepatice de glucoz prin diminuarea glicogenolizei i a gluconeogenezei* stimularea captrii musculare a glucozei mediat de insulin i creterea glicolizei tisulare* creterea captrii glucozei n esutul adipos* cu creterea o$idrii sale la acest nivel* creterea utilizrii splahnice a glucozei* scderea absorbiei intestinale a glucozei* cu creterea conversiei glucozei spre lactat n enterocite i creterea moderat a lactacidemiei. inhibiia lipolizei i scderea nivelelor de acizi grai liberi* reducerea nivelelor de glucagon plasmatic. #ecanismul chimic de aciune pare a fi o fi$are a e$tremitii lipofile a biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare* n timp ce partea ionic va modifica potenalul de suprafa. 4a pJ fiziologic biguanidele sunt protonate. 'cest lucru produce efecte metabolice diferite n funcie de celule* esuturi* organe. 4a diabetici efectul final este reducerea hiperglicemiei* n timp ce la sntoi mecanismele de contra-reglare mascheaz efectele medicamentului* iar glicemia nu este modificat. Mecanisme celulare. -creterea legrii insulinei de receptori* -stimularea activitii tirozin>inazei receptorilor insulinici* -amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului 147=+* -creterea activitii glicogensintetazei. :cderea glicemiei apare doar n diabetul zaharat de tip 3. #etforminul acioneaz mai ales asupra hiperglicemiei bazale* dar reduce i amplitudinea creterilor glicemice postprandiale. Biguanidele determin i o scdere moderat n greutate. fectul nu este corelat cu scderea glicemiei i ar putea fi e$plicat fie printr-un mecanism central de a reduce ingestia caloric* fie prin creterea pierderilor de energie. #etforminul reduce proinsulina i moleculele proinsulin-li>e* care par a avea rol aterogen. -cade semnificativ nivelul trigliceridelor, 23!3 i moderat al 4D4-ului. 're slab efect fibrinolitic i antiagregant plachetar. (rin aceste aciuni metforminul ar avea efect protector mpotriva complicaiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 3. @armacocinetic #etforminul se absoarbe repede din intestin* cca %&B. /u se leag de proteinele plasmatice. =,.3 scurt. :e elimin urinar nemodificat. fectul de scdere a glicemiei apare dup , D 3 sptm<ni* interval n care metforminul modific e$presia genelor enzimelor cheie implicate n metabolismul hepatic* muscular i adipocitar. Se indic n diabetul zaharat de tip 3 la persoane supraponderale sau obeze. :e poate asocia cu sulfamide antidiabetice* repaglinida* acarboza* tiazolidindionele. >ratamentul ncepe cu c<te ;&& mg imediat dup masa de diminea i sear* dozele put<nd crete lent p<n la ,*; D 3 g.zi. :fecte ad"erse. -tulburri gastrointestinale: balonri* flatulen* anore$ie* grea* vrsturi* diaree*

19

-gust metalic 6disgeuzieA* -acidoza lactic* efect foarte rar la metformin. a s-a nt<lnit la fenformin care a i fost scos din utilizarea clinic. 2auzele favorizante sunt cetoza diabetic* insuficiena renal* insuficiena hepatic* postul prelungit* infecii grave* consumul de buturi alcoolice. :e manifest prin crampe musculare* dureri abdominale intense i astenie marcat* com* colaps* polipnee* mortalitate peste 9&B8 -hipoglicemia este rar asociat monoterapiei cu metformin* dar este potenat de consumul abuziv de alcool8 -hepatoto$icitate la metformin. Aontraindicaii -insuficiena renal* -insuficiena cardiac* -hepatopatii cronice* -btr<ni peste 9& ani* sarcin* lactaie* -diabet de tip ,* -dependena de alcool* -infecii sistemice* oc* -deficit de vitamina B,3. Interaciuni medicamentoase -furosemidul crete aria de sub curb a metforminului* -nifedipina crete absorbia metforminului* -cimetidina* amiloridul* digo$ina* morfina* trimetoprimul competiioneaz cu secreia tubular a metforminului -'I/: reduce viteza de filtrare glomerular* scade clearance-ul metforminului -risc crescut de acidoz lactic n timpul into$icaiei etilice* la asocierea cu diuretice i produse iodurate de contrast.

>iazolidindione '&litazone)
:unt o clas nou de antihiperglicemiante utilizate n tratamentul diabetului zaharat de tip 3. 'ciunea se datoreaz creterii insulinosensibilitii la nivelul organelor int: esut adipos* musculatura scheletic* ficat. In literatura de specialitate de limb englez se mai numesc i !insulinesensitisers". /osi&litazona, pio&litazona sunt produii comerciali folosii n prezent8 alte substane ca ciglitazona* englitazona i troglitazona sunt hepatoto$ice. 'lt compus darglitazona. Mecanism de aciune Ginta molecular a tiazolidindionelor o reprezint receptorii activai de proliferarea pero$izomului 6(('0 S pero$izome proliferator D activated receptorA* n timp ce intele celulare par a fi adipocitul* miocitul* hepatocitul* celula B pancreatic* celula endotelial. (('0 aparin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian* ceilali fiind receptorul acidului retinoic D 0R0* receptorul hormonului tiroidian* receptorul vitaminei D. (('0 5oac rol de factor de transcripie n modularea homeostaziei energetice* aciunii insulinei* metabolismelor glucidic* lipidic* controlului proceselor inflamatoare. (('0 sunt activai de liganzi naturali 6acizi grai* derivai de acizi graiA i de sintez.

20

Dup activare (('0 se cupleaz cu receptorul acidului retinoic D 0R0 iar heterodimerul format se leag de zone specifice genice i se declaneaz efectul transcripional D stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene: -gena 147=, i 147=+ 6crete e$presiaA* -gena gluco>inazei 6crete e$presiaA* -gena fosfoenolpiruvatcarbo$i>inazei 6crete e$presiaA* -gena fosfodiesterazei 6scade e$presiaA* -gena lipoproteinlipazei 6creterea e$presieiA* -gena =/E-alfa 6scderea e$presieiA -gena leptinei 6scderea e$presieiA* -gena substratului receptor al insulinei* -gena proteinei '(3 care leag acizii grai 6crete e$presiaA. /osi&litazona i pio&litazona sunt agoniti direci ai receptorilor cu o selectivitate crescut pentru izoforma a (('0* n plus pioglitazona prezint reactivitate ncruciat 6selectivitate relativA pentru izoforma * cu diferene ntre cele dou substane pe metabolismul lipidic. (('0 sunt localizai preponderent la nivel hepatic* dar n cantiti reduse i n rinichi* cord* intestin* musculatura scheletal. 'ctivarea lor induce catabolismul acizilor grai* stimuleaz transportul invers al colesterolului* crete clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride. (('0 sunt e$primai n esutul adipos* dar i musculatura scheletic* esut osos* pancreas* sistem imunitar. 'ciunea ma5or a acestor medicamente este de diminuare a rezistenei la insulin prin creterea captrii glucozei i a metabolismului n esutul muscular* adipos i hepatic. le restr<ng gluconeogeneza hepatic i e$ercit efecte adiionale pe metabolismul lipidic* steroidogeneza ovarian* presiunea sanguin* sistemul fibrinolitic. (roduc o remodelare a esutului adipos prin redistribuirea grsimii din zona viscerelor spre periferie. :unt considerate %eu&licemice* pentru c normalizeaz glicemia. :cad nivelul trigliceridelor i cresc uor nivelele JD4 i 4D4 colesterolului. =roglitazona are efect anti=/E* o aciune de o$idare a 4D4 i proprieti antio$idante e$plicate prin prezena restului de -tocoferol n structura sa. (ot reduce presiunea arterial* iar pioglitazona are i un efect antiproliferativ asupra musculaturii netede vasculare. :e metabolizeaz prin citocrom (+;& i pot produce inducie enzimatic. (ioglitazona are =,.3 de C D - ore* se elimin cametabolii prin urin i scaun.0osiglitazona are un =,.3 lung de cca ,C& ore* se elimin ca metabolii prin urin i T prin scaun. (ot produce anemie moderat* edeme periferice* cretere ponderal* modificarea testelor funcionale hepatice. (ot reinstaura ovulaia la femeile la premenopauz. 0osiglitazona i pioglitazona se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 3. Eolosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de to$icitate i carcinogenez. Datorit to$icitii hepatice troglitazona a fost scoas de pe pia. ?etoconazolul inhib metabolismul pioglitazonei* cu potenarea efectului farmacologic. fectul contraceptivelor orale scade prin scderea nivelurilor de etinilestradiol.noretindron.

21

In ibitori de alfa!&lucozidaz
/umai monozaharidele* ca glucoza i fructoza pot fi transportate din lumenul intestinal n s<nge. 1lucidele comple$e* oligo- i dizaharidele* se transform prin alfaamilaza pancreatic i alfa-glucozidazele marginii n perie a celulelor intestinale n molecule de monozaharide nainte de absorbia lor din duoden i prima poriune a 5e5unului. Acarboza, mi&litolul i recent "o&libase sunt inhibitori competitivi ai alfaglucozidazelor intestinale 6sucraza* maltaza* glucozamilaza* de$tranaza* izomaltaza D numai miglitolulA i moduleaz digestia intestinal i absorbia glucidelor. 'u efect mai mic pe alfa-amilaz 6numai acarbozaA i beta-glucozidaz 6numai miglitolulA. Inhib i sucraza din sucul pancreatic* miglitolul de % ori mai mult. Inhibitorii de alfa-glucozidaz scad pea>-ul postprandial al glicemiei. 'melioreaz controlul glicemiei n diabetul zaharat de tip 3 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulin* dar scderea hemoglobinei glicozilate este redus. /u se elimin pe cale renal* ceea ce permite administrarea chiar n condiii de cretere a creatininei serice. fecte adverse: gastrointestinale 6flatulen* diaree* dureri abdominaleA. 0ar* n tratament cronic acarboza poate da lezare hepatic* reducerea absorbiei fierului cu anemie moderat* eritem multiform alergic. @armacocinetic Dup administrarea oral acarboza se absoarbe n procent mic* concentraia ma$im plasmatic se atinge ntr-o or. #etaboliii formai prin bacteriile i enzimele intestinale se absorb mai lent. /umai unul din metabolii este activ. :e elimin renal. #iglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. :e elimin nemodificat prin urin i parial prin scaun. :e utilizeaz n diabetul zaharat de tip 3 n doze de 3; D ,&& mg de C ori pe zi* imediat dup prima nghiitur de aliment. :fecte ad"erse -tulburri digestive: flatulen* meteorism* diaree care se amelioreaz cu timpul* -creterea transaminazelor la doze mari. Aontraindicaii -cetoacidoz diabetic -afeciuni intestinale -ciroz hepatic* insuficien renal* -sarcin i alptare. Interaciuni medicamentoase -efect uor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulin* -preparatele adsorbante 6crbuneA i enzimele digestive micoreaz eficacitatea. A&oniti beta5!adrener&ici :unt n studiu. 2resc termogeneza i lipoliza mediate de catecolamine* cresc utilizarea glucozei. :e sper s se obin o reducere a glicemiei i a adipozitii.

In ibitori de aldoreductaz

22

#edicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea transformrii glucozei n sorbitol. In condiii de hiperglicemie sorbitolul n e$ces prin efectul su hiperosmotic contribuie la dezvoltarea complicaiilor tisulare ale diabetului D neuropatie* nefropatie* retinopatie diabetic. In ibitorii de aldoreductaz pot e"ita sau ameliora neuropatia diabetic. :i nu influeneaz &licemia i nu sunt considerate printre antidiabeticele convenionale. >olrestat Derivat comple$ de glicin. :e recomand n neuropatia diabetic 3&& mg naintea micului de5un. ficacitatea n nefropatia i retinopatia diabetic este n curs de evaluare. 'u fost semnalate ameeli i creteri tranzitorii ale transaminazelor. :palrestat alt inhibitor de aldoreductaz.

=luca&onul i alte substane iper&licemiante =luca&onul

ste secretat de celulele alfa3 ale insulelor pancreatice. ste o polipeptid de form helicoidal cu 3F aminoacizi. ste secretat n cantiti mari n hipoglicemie* stres* n procesul de absorbie al factorilor alimentari. Jiperglicemia inhib secreia de glucagon. Euncia metabolic principal const n creterea glicemiei prin mrirea glicogenolizei i gluconeogenezei n ficat. 1licogenoliza crete i n miocard. 2rete disponibilul de acizi grai i corpi cetonici prin stimularea lipolizei i a cetogenezei. In5ectarea de glucagon mrete secreia de insulin* catecolamine* hidrocortizon* hormoni tiroidieni* calcitonin i hormon somatotrop. 1lucagonul stimuleaz miocardul - fora contractil i mai puin frecvena sinusal. 1lucagonul se fi$eaz pe receptori specifici de pe suprafaa hepatocitelor* adipocitelor* celulelor miocardice* cu activarea adenilatciclazei i creterea '#(c i.c. :e utilizeaz n hipoglicemia insulinic* mai ales la bolnavi n com. 1lucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produse prin doze e$cesive de blocante beta-adrenergice. Jipoglicemia produs de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi agravat deoarece el produce stimularea secreiei de insulin. Jipoglicemia produs de alcool nu este influenat. :e contraindic n feocromocitom* la copii cu deficit de glucozo-%.fosfataz.

Alte iper&licemiante
-Diazo6id diuretic tiazidic care crete glicemia. :e indic n tumori beta-insulare. -Streptozocina antibiotic cu citoto$icitate electiv pentru celulele betapancreatice. :e indic deasemeni n tumori beta-insulare. .

23

24