Mycobacterium leprae (bacilul leprei)

Figura 1. Mycobacterium leprae imagine la microscopul optic

Figura 2. Tatuu singurul animal susceptibil la lepr

Lepra reprezint o boal infecioas cronic, granulomatoas, care afecteaz n mod preferenial structurile tisulare superficiale, i n mod special pielea i nervii periferici. Morfologie i cultivare. Mycobacterium leprae este agentul responsabil pentru lepr. n termeni morfologici, aceast bacterie este identic cu bacilul tuberculozei. Difer prin faptul c aceasta nu poate fi cultivat pe medii de cultur. Singurul animal susceptibil la lepr este tatuul. In organismele vii, bacteria se multiplic foarte lent, dublndu-i cantitatea la fiecare dou sptmni. Patogenez. Mecanismul patologic este identic cu cel al bacteriei tuberculozei. Ptrunderea microbului n organismul uman, nu determin modificri precoce, vizibile din punct de vedere clinic. Bacteriile sunt ncojurate de o capsula lipidic dens, inert, nefiind capabile de a produce exotoxine, determinnd astfel un rspuns inflamator de aplitudine sczut. Se pare c, doar o cincime dintre cei infectai vor dezvolta semne de lepr nedeterminat, iar dintre acetia, jumtate vor evolua ctre o form de lepr manifest clinic. Clasa clinic i histologic a bolii, va influena intensitatea rspunsului imunitar specific, mediat celular. Persoanele care au dezvoltat forma de boal tuberculoas, prezint un rspuns imun celular foarte intens fa de bacilul M. leprae, chiar dac cantitatea de patogen prezent n organism este foarte sczut. Pacienii cu forma de boal lepromatoas nu prezint imunitate celular detectabil prin metodele clasice de investigaie, ndreptat mpotriva bacilului leprei. De asemenea, exist suspiciunea c genele de histocompatibilitate (HLA) sunt implicate n determinarea diferitelor clase de boal ale leprei. Cu ajutorul studiilor imunologice, au fost identificate antigenele care pot fi recunoscute de moleculele complexului major de histocompatibilitate (CMH). Aadar, genele HLA sunt eseniale n determinarea tipului de lepr pe care pacientul l va dezvolta, odat cu evoluia infeciei. Deficitul de imunitate mediat celular, este specific pacienilor lepromatoi. Aceti indivizi prezint o morbiditate sczut pentru infeciile virale i pentru cele cu protozoare sau fungi, i au un risc foarte mic de a dezvolta neoplazii. In forma de boal lepromatoas, macrofagele vor, , ingera microbii M. leprae, ns nu vor fi capabile s distrug aceti patogeni. S-a demonstrat prin studii efectuate n laborator, c, , in vitro, monocitele pacienilor lepromatoi se comport
1

normal, rspunznd favorabil la stimularea cu citokine, i dezvoltnd o activitate fagocitar i bactericid aproape de normalitate. Indivizii cu forma de boal lepromatoas, prezint un numr crescut de limfocite circulante CD 8+, care vor fi activate specific de antigenele patogene. Deoarece populaiile de limfocite T lezionale, variaz n funcie de forma de boal, producia de citokine n leziunile lepromatoase este cu mult diferit de cea dezvoltat n leziunile tuberculoide. Intruct, nivelurile de citokine variaz foarte mult n funcie de forma clinic de boal, studiile imunologice vor fi de un real folos pentru dezvoltarea unui tratament imunomodulator util n terapie, precum i pentru realizarea unor vaccinuri eficiente mpotriva acestei maladii. Lepra lepromatoas se caracterizeaz prin niveluri crescute de bacili n sngele circulant, microorganismele putnd fi evideniate pe frotiurile colorate, realizate din sngele periferic, sau pe frotiurile realizate din material biologic provenit din leziunile patologice. Pacientul cu lepr lepromatoas nu prezint semne de toxicitate sistemic, iar febra nu este foarte accentuat. In cazurile severe de boal, leziunile distructive vor cuprinde doar pielea, structurile nervoase periferice, poriunea anterioar a globilor oculari, tractul respirator superior, testiculele, precum i structurile moi ale minilor i picioarelor. Se observ c, toate aceste regiuni anatomice afectate n mod curent, prezint o temperatur ceva mai sczut fa de valoarea normal de 37 grade C, din interiorul corpului uman. De asemenea, pacienii cu forma de boal lepromatoas, prezint concentraii mari de ageni patogeni n ficat, splin i mduva osoas. Nu au fost semnalate disfuncii organice viscerale, corelate cu prezena acestor bacterii patogene n esuturile respective. Imunitate. Sistemul imunitar mobilizat mpotriva infeciei este strict celular. Testarea dermic la lepr poate detecta o alergie postinfecie. Testul nu este, ns, foarte specific (poate aprea o reacie pozitiv chiar atunci cnd nu exist o infecie cu bacilul leprei). Cursul clinic diferit al infeciei se datoreaz rspunsurilor diferite ale sistemului imunitar. Tablou clinic. Lepra se manifest, cu precdere, la nivelul pielii, mucoaselor i nervilor periferici. Exist o diferen clinic ntre lepra tuberculoid i cea lepromatoas. De asemenea, exist o serie de forme intermediare. Lepra tuberculoid este forma benign, nonprogresiv caracterizat prin leziuni dermice sub forma unor pete. Forma lepromatoas este caracterizat printr-un curs malign, cu leziuni nodulare i ngroarea nervilor care duce la neuroparalizii. Focarele inflamatorii conin un numr mare de bacterii. Lepra precoce sau indeterminat. Primele semne de boal sunt reprezentate de manifestrile cutanate. Leziunile din forma de boal indeterminat sunt foarte subtile i pot fi evideniate atunci cnd examinm contacii pacienilor leproi. Caracteristic, individul infectat prezint leziuni maculare, plci hipopigmentare sau plci hiperpigmentare. De obicei, pata tegumentar va fi acompaniat de tulburri senzitive n regiunea topografic respectiv: anestezie = absena sensibilitii, sau parestezie = diminuarea sensibilitii. In cazul leziunilor prezente la nivelul feei, sensibilitatea poate fi doar uor diminuat. Dup o evoluie de maxim doi ani, leziunile primare se pot vindeca spontan, ns se recomand instituirea unei terapii specifice, care va avea ca rezultat stoparea evoluiei bolii. Lepra tuberculoid. Boala debuteaz cu o leziune macular hipopigmentat, bine delimitat i hipoanestezic. Ulterior, macula se va extinde periferic iar marginile vor deveni reliefate i circinate, n timp ce aria central va deveni atrofic i deprimat. Leziunile avansate sunt intens anesteziate, iar pielea nu mai prezint glande sudoripare sau foliculi piloi. Leziunile tegumentare pot fi unice sau multiple (n numr redus). Nervii periferici vor fi afectai nc din
2

fazele iniiale ale bolii. Tracturile nervoase sunt ngroate, astfel nct, nervii periferici mari (ulnar, peronier, auriculari), pot fi reperai cu uurin prin palpare superficial. Pacientul poate prezenta dureri ce iradiaz de-a lungul traiectelor nervoase (durere nevritic) . Datorit afectrii structurilor nervoase, muchii se vor atrofia (mai ales muchii de la nivelul minilor). Individul este expus n faa unor infecii secundare ale minilor i picioarelor, aprute n urma unor traumatisme minore. Dup o evoluie ndelungat, acompaniata de infectii tegumentare supraadaugate, pacientul va pierde o parte din falangele degetelor. Afectarea nervilor faciali, va determina aparitia unor manifestari diverse: lagoftalmie, keratita de expunere si ulceratii corneene; aceste leziuni oculare se vor finaliza cu pierderea vederii (orbire) . Din punct de vedere histologic, la nivelul leziunilor din forma de boal tuberculoid, vom identifica granuloame non-cazeoase ce conin un numr crescut de limfocite, celule epiteloide i celule gigante. In mod frecvent, bacilii nu sunt prezeni n leziunile respective, sau pot fi evideniai cu dificultate. Lepra lepromatoas. Reprezint o alt form extrem de boal, generat de infecia cu M. leprae. Leziunile se vor dispune n lungul liniei mediane a corpului, bilateral i simetric. La nivel tegumentar pacientul prezint macule, noduli, plci sau papule. Marginile leziunilor sunt imprecis delimitate, cu o poriune central convex i indurat. Dermul se prezint infiltrat, bacilii putnd fi evideniai prin coloraii speciale, pe preparatul lam-lamel. Boala afecteaz mai ales regiunea feei (nasul, obrajii, sprncenele), urechile, coatele, fesele i genunchii. Infecia poate trece neobservat i nediagnosticat timp ndelungat, atunci cnd leziunile pielii sunt foarte subtile. Frecvent, odat cu evoluia infeciei, pacientul va pierde poriunea lateral a sprncenei. Apoi, tegumentul feei se va subia i se va zbrci, iar pavilioanele urechilor vor deveni pendulare. In faza incipient de boala, pacientul acuz simptome de obstrucie nazal, epistaxis i fenomele de obstrucie a cilor aeriene superioare. Laringita i traheita se manifest nc de la debutul bolii. Ulterior, individul va prezenta un nas n, a, datorit perforaiei septale i a colapsului nazal. Globul ocular este i el afectat, datorit invaziei regiunilor anterioare: iridociclite i keratite. In regiunea inghinal i axilar, bolnavul va prezenta adenopatii nedureroase. La brbai sunt afectate testiculele, care datorit infiltrrii i cicatrizrii, vor conduce spre infertilitate. Atrofia testiculara va fi acompaniat de ginecomastie (creterea n dimensiuni a snilor, la brbai, genernd un aspect similar femeilor) . In formele avansate de boala, se constat o hipoestezie difuz (afectarea nervilor periferici este mai puin important dect n forma de boal tuberculoid), ce afecteaz zonele periferice ale membrelor, datorit implicrii unor trunchiuri nervoase majore. Studiile microscopice au demonstrat colonizarea intens cu bacterii patogene a structurilor nervoase afectate. Din punct de vedere histologic, boala se manifest ca o reacie granulomatoas difuz, cu numeroase celule macrofage, celule spumoase mari i multiplii ageni patogeni, cantonai n mediul intracelular. La nivelul leziunilor nu au fost evideniate pn n prezent, celule epiteloide sau celule gigante. Lepra borderline reprezint o form de boal cu manifestri intermediare ntre forma de boal tuberculoid i cea lepromatoas. Lepra borderline cuprinde trei subforme clinice de boal: forma borderline tuberculoid. forma borderline (forma dimorfic). forma borderline lepromatoas. Caracteristicile formei de boala borderline sunt imprecis delimitate; mult mai precis delimitate au fost manifestrile din subformele extreme (borderline tuberculoid i borderline
3

lepromatoas) . Ctre polul lepromatos de lepr borderline, leziunile tind s cresc din punct de vedere numeric ns au tendina de a scdea n dimensiune. Leziunile din lepra tuberculoid borderline sunt asemntoare cu cele din boala tuberculoid, fiind n numr crescut i cu margini imprecis delimitate. Lepra tuberculoid borderline afecteaz un numr mult mai mare de structuri nervoase periferice, n comparaie cu leziunile din forma de boal tuberculoid. Lepra borderline se caracterizeaz prin apariia unor leziuni multiple cu aspect foarte variabil. La nivel tegumentar, pacientul prezint leziuni papulare i plci, care pot coexista cu leziunile maculare. Fa de boala tuberculoid, tulburrile de sensitivitate sunt de intensitate mai slab. Pavilionul urechilor este i el afectat. In boala borderline lepromatoas, leziunile sunt dispuse asimetric bilateral (comparativ cu boala lepromatoas polar n care leziunile erau dispuse simetric bilateral). Din punct de vedere histopatologic, n cazurile de lepra borderline tuberculoid, n compoziia granulomului, vom constata o predominan a celulelor epiteloide; n forma de boal borderline lepromatoas, se constat o predominan a celulelor macrofage, la nivelul leziunilor granulomatoase. Numrul de leucocite prezente la nivelul leziunilor granulomatoase variaz, realiznd o corelaie slab cu formele de boal borderline. Indivizii cu boala borderline lepromatoas prezint un numr crescut de bacili la nivelul leziunilor tegumentare. Formele clinice de boal borderline sunt instabile, iar n absena unui tratament corect i adecvat, se pot transforma n forma lepromatoas sau n forma tuberculoid polar. Oricare ar fi forma de lepr, nervii periferici vor fi ntotdeauna afectai, n grade variabile. Structurile nervoase periferice vor fi mai sever afectate de infecie, comparativ cu celelalte tipuri de esuturi implicate. Distruciile tisulare se datorear reaciilor granulomatoase dezvoltate de gazda bolnav. Proprietile neurotoxice ale bacililor de M. leprae nu sunt foarte duntoare pentru elementele celulare nervoase. Absena leziunilor tegumentare, nu exclude prezena leziunilor nervoase, situaie patologica denumit = lepra nervoas pur.

Figura 3. Leziune leproas tuberculoid marginat

Figura 4. Macul hipopigmentat n lepra tuberculoas

Figura 5. Leziune tuberculoid

Figura 6. Noduli n lepra lepromatoas

Figura 7. Ulceraie la nivelul piciorului ca urmare a leprei

Figura 8. Leziuni active nodulare la nivelul feei, n cazul leprei lepromatoase

Diagnostic. Detectarea patogenilor n probele biologice recoltate din mucoasa nazal sau din piele se realizeaz prin examinare la microscop, utiliznd coloraia Ziehl -Neelsen. Este posibil confirmarea molecular a secvenelor de ADN prin PCR i electroforez. Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv de lepr, este necesar evidenierea bacililor acido-alcoolo-rezisteni n frotiurile realizate din leziunile tegumentare (prin coloraii specifice). In boala tuberculoid micobacteriile pot lipsi de la nivelul leziunilor tegumentare. De asemenea, leziunile pielii vor fi biopsiate i trimise pentru analiz ctre laboratoarele de microbiologie specializate n cazurile de lepr. Chiar i n absena invaziei bacililor, structurile nervoase periferice vor fi ntotdeauna afectate. Reacia de polimerizare n lan (PCR), utilizat pentru identificarea urmelor de AND microbian, poate fi utilizat cu succes, ns nu are o sensibilitate superioara n identificarea patogenilor, dac ne raportm la metodele microscopice convenionale.
5

Investigaiile hematologice i biochimice vor indica urmtoarele: anemie uoar (scderea hemoglobinei i scderea numrului de eritrocite circulante), VSH accelerat (viteza de sedimentare a hematiilor indic prezena unui proces inflamator n organism, fr ai putea preciza cauza), i hiperglobulinemie (creterea numrului de globuline circulante) . O cincime dintre aceti indivizi bolnavi, prezint teste cu rezultate fals-pozitive pentru sifilis, i titruri crescute de anticorpi antinucleari. Prin metode specifice de laborator, utiliznd probe de la persoanele intens infectate, s-a reuit izolarea unei suspensii bacilare, denumit Lepromin. Dac aceast suspensie este injectat intradermic, dup maxim 48 de ore, se observ apariia unei reacii dermice, tuberculin-like (asemntoare cu reacia dermic la tuberculin, utilizat pentru testarea persoanelor care au fost expuse infeciei cu bacilul tuberculozei). Din nefericire, suspensia de Lepromin nu este accesibil comercializrii i utilizrii pe scar larg, ntr-o populaie cu risc de infecie pentru M. leprae. Exista teste serologice foarte performante, utilizate pentru diagnosticul leprei. Sensibilitatea acestor teste este de peste 95%. Testele serologice funcioneaz pe baza evidenierii anticorpilor ndreptai mpotriva glicolipidului. Nivelul anticorpilor plasmatici va crete direct proporional cu cantitatea de bacili care au invadat organismul uman. Testele serologice sunt foarte utile pentru stabilirea etiologiei bolii lepromatoase, i de asemenea, reprezint un instrument tehnic foarte util atunci cnd se dorete realizarea unor studii epidemologice bine documentate. Pentru diagnosticul diferenial al leprei, vom lua n considerare urmtoarele afeciuni: lupusul eritematos sistemic (colagenoza), lupusul vulgar, sarcoidoza, framboesia i leishmanioza cutanat. Reinem c, leziunile tegumentare din lepr vor fi acompaniate de hipoestezie (tulburare a sensibilitii cutanate), datorit afectrii structurilor nervoase periferice. Lezarea nervilor periferici poate fi demonstrat cu uurin, utiliznd examenul clinic neurologic. Exist i alte afeciuni care se pot nsoi de neuropatie periferic, ns acestea nu vor fi nsoite de afectare tegumentar. Leziunile cronice tegumentare i afectarea nervilor periferici vor orienta diagnosticul, nc de la nceput, ctre o infecie lepromatoas. Tratament. Formele n care exist un numr mic de celule bacteriene se trateaz timp de 6 luni cu dapsone i rifampicin. Formele n care cantitatea de bacterii este mare necesit tratament timp de cel puin 2 ani cu dapsone, rifampicin i clofazimin. Deoarece lepra determin o afectare multiorganic, tratamentul acestei afeciuni este deosebit de complex i implic participarea mai multor specialiti medicale i chirurgicale: chirurgie ortopedic, chirurgie oftalmologic, fizioterapie i chimioterapie. In ultimi ani, au fost identificate noi medicamente cu aciune bactericid asupra M. leprae: minociclin, ofloxacin i claritromicin. Aceste chimioterapice au o eficien mai slab dect rifampicina, dar mult mai bun dect dapsona sau clofazimina. Cazurile severe, n care M. leprae prezint rezisten la rifampicina, pot fi tratate utiliznd combinaii multiple de minociclin, ofloxacin si claritromicin. Recent, au fost iniiate o serie de cercetri farmacologice care au drept scop final, obinerea unor procedee care vor conduce la scderea duratei terapiei medicamentoase, sub ase luni de zile. Toate cazurile de lepr tratate i aparent vindecate, vor fi monitorizate ulterior, pentru a surprinde din timp o eventual recdere. Au fost situaii n care recderile s-au manifestat la mai mult de 8 ani de la finalizarea tratamentului.
6

Alte msuri utile pentru ameliorarea manifestrilor din lepr O mare parte din infirmitile generate de lepr, pot fi prevenite dac se intervine la timp. Leziunile ulcerative plantare pot fi prevenite prin utilizarea pantofilor cu talp rigid, iar pentru combaterea contracturilor minii se recomand terapie fizic recuperatorie. Chirurgia palstic reconstructiv are aplicabilitate limitat. Funcia unui membru afectat poate fi restabilit parial prin transplantarea de nervi i tendoane. Deoarece complicaiile oculare amenin cu pierderea definitiv a funciei vederii (orbire), toi pacienii cu lepr trebuiesc investigai complet, din punct de vedere oftalmologic. Apariia unor infirmiti permanente, necesit adesea recorversie profesional (schimbarea locului de munc). Diformitile faciale pot fi corectate cu ajutorul chirurgiei plastice i reconstructive (permite reintegrarea mai uoar a pacientului ntr-o colectivitate). Deoarece, aceast maladie produce o trauma psihic accentuat, individul convalescent necesit de cele mai multe ori consiliere psihologic prelungit, la domiciliu sau n centrele de specialitate. Epidemiologie i prevenire. Lepra este rar n rile dezvoltate, n rile n curs de dezvoltare este nc frecvent. Se estimeaz c exist circa 11 milioane de victime pe glob. Persoanele infectate transmit cel mai frecvent boala, mai rar se poate lua i de la tatuu. Modul exact de transmitere a patogenului este nc necunoscut. Se consider c are loc prin contactul direct cu leziunile mucoasei, tegumentului sau pe cale aerogen. Perioda de incubaie este cuprins ntre 2 i 20 ani. Izolarea pacienilor care urmeaz tratament nu mai este necesar. Msurile de prevenire i control au la baz identificarea rapid a cazurilor de lepr i instituirea prompt a tratamentului adecvat. Deoarece contagiozitatea bolii poate fi rapid combtut cu ajutorul chimioterapicelor, este vital identificarea precoce a tuturor cazurilor de mbolnvire. Toi contacii apropiai ai unui bolnav de lepr (dar mai ales membrii familiei), vor fi examinai periodic pentru lepr. Utilizarea schemelor de tratament ce utilizeaz o combinaie de trei medicamente, permite o vindecare mult mai rapid (6-24 luni), comparativ cu schemele monoterapice (dapsona) ; n felul acesta, indivizii tratai vor fi reintegrai mult mai repede n cmpul muncii, iar trauma psihic va fi redus la minim. Cazurile de lepr pot fi surprinse nc din fazele incipiente, cu ajutorul unor programe specifice de screening (depistarea bolii nc din faza incipient, cnd nu este manifestat clinic, la un individ aparent sntos, dar care prezint n antecedente factori de risc pentru mbolnvire) . De obicei, tratarea pacienilor cu lepr se realizeaz n clinici special destinate acestei patologii. Riscul de transmitere al bolii este relativ mic (la pacienii netratai), iar pacienii spitalizai (aflai sub tatament), nu necesit msuri drastice de protecie i control. Contacii pacienilor cu lepr, vor beneficia de chimioprofilaxie cu doze mici de dapsona, i vor necesita o examinare fizic anual foarte riguroas. S-a demonstrat prin studii clinice i de laborator, c vaccinarea BCG este mult mai eficient mpotriva leprei, dect mpotriva tuberculozei (eficien raportat n unele studii, de peste 80%) . Exist o serie de vaccinuri noi aflate n curs de dezvoltare, care se doresc a fi nalt eficiente, att mpotriva leprei ct i mpotriva tuberculozei.