DIAGNOSTICUL CLINIC N SINDROMUL ANOREXIE - CAEXIE NEOPLAZIC

Laura Gavril1,2, Ioana Grigora1,2 1 Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai 2 Institutul egional de !ncologie Iai "re#terea tumoral este $nso%it de pro&unde modi&icri meta'olice #i neuroumorale, ce pot duce la anore(ie #i ca#e(ie. )nore(ia este pierderea dorin%ei de a m*nca. "a#e(ia este scderea masei corporale, mai ales pe seama masei proteice, cu pierderea masei musculaturii sc+eletice ,1-. Pierderea masei proteice este pre.ent c+iar $nainte de scderea $n greutate. /eci, termenul de ca#e(ie neopla.ic nu tre'uie imaginat strict ca &orma cea mai sever de malnutri%ie proteo0caloric, ci ca un continuum de gravitate, un proces patologic progresiv, de'ut*nd cu modi&icri inaparente clinic #i culmin*nd cu topirea maselor musculare #i aspectul tipic al 'olnavului ca#ectic ,1,2,1-. "a#e(ia are mare in&luen% at*t asupra mor'idit%ii #i mortalit%ii $n cancer, c*t #i asupra calit%ii vie%ii pacientului oncologic ,2-. "u toate c anore(ia #i ca#e(ia sunt &oarte &recvente la pacientul neopla.ic, ele sunt de o'icei trecute cu vederea #i $ncercarea de a le trata $ncepe adeseori $n &a.ele avansate ale 'olii. 3cderea $n greutate este pre.ent la 456 din pacien%i $n momentul diagnosticului de cancer. Pre.en%a scderii $n greutate este asociat cu o scdere a rspunsului la tratament #i a supravie%uirii. Unele locali.ri ale 'olii neopla.ice se asocia. mai &recvent cu scderea $n greutate. "ae(ia este responsa'il pentru decesul a 226 din pacienii cu cancer ,4-. Tratamentul cel mai e&icient al sindromului anore(ie0ca#e(ie neopla.ic este tratamentul curativ al cancerului. e.ec%ia c+irurgical a tumorii sau cura nec+irurgical ,c+imio0 sau radioterapie- este urmat de c*#tigul $n greutate. )socierea este at*t de constant, $nc*t lipsa c*#tigului $n greutate sau pierderea $n greutate ulterioar tre'uie s duc la suspiciunea de recidiv sau metasta.e ,7-. /8FI9I:I8 3indromul anore(ie0ca#e(ie neopla.ic este un sindrom meta'olic comple( ce include scderea $n greutate, anore(ia, scderea masei proteice #i status in&lamator, induse de cre#terea tumoral ,;-. 9u se poate sta'ili o corela%ie clar $ntre sindromul anore(ie0ca#e(ie neopla.ic #i durata de evolu%ie a 'olii, stadiul cancerului sau tipul +istologic. Pre.en%a tumorii este ceea ce generea. un rspuns neuroumoral, care media. acest sindrom ,<,=-. FI>I!P)T!L!GI8 Mecanismele prin care 'oala neopla.ic determin instalarea malnutri%iei proteo0calorice sunt multiple #i asociate? 3cderea apetitului @ anore(ia are cau.e multiple, dar cea mai important este tul'urarea mecanismelor centrale de reglare a &oamei #i sa%iet%iiA 3cderea aportului nutri%ional @ generat mai ales de anore(ie, dar #i de alte cau.e ,alterarea gustului, sa%ietate precoce, (erostomie, etc.-A 1

"re#terea ratei meta'olice @ nu este o regul $n cancer ,rata meta'olic poate &i normal sau sc.ut-, dar este &recvent pre.entA c*nd cre#terea ratei meta'olice este pre.ent, scderea $n geutate este constant #i mai acceleratA Implicarea direct sau indirect a tu'ul digestiv prin neopla.ie @ dureri, gre%uri, vrsturi, sa%ietate precoce, constipa%ie, o'struc%ie intestinal, etc.A 8&ecte iatrogene @ post prelungit $n perioada investiga%iilor, imposi'ilitatea alimentrii #i e&ecte digestive secundare asociate at*t tratamentului c+irurgical, c*t #i c+imio0B radioterapiei, etc ,15, 11, 12- ,Figura 1-.

Figura 1 @ 3indromul anore(ie0cae(ie neopla.ic M)9IF83TC I "LI9I"8 Scderea n greutate este uneori simptomul dominant, alteori ea poate &i descoperit printr0o anamne. %intit. 3cderea $n greutate #i anore(ia sunt simptomele cele mai constante la pacientul neopla.ic, indi&erent de locali.area tumorii. Un studiu multicentric pe mai mult de <555 pacien%i oncologici a artat c scderea $n greutate era pre.ent la apro(imativ Dumtate din 'olnavi $n momentul diagnosticului ,11-.

En momentul diagnosticului, scderea $n greutate varia. ca &recven $n &unc%ie de locali.area tumorii? apro(imativ <56 la pacien%ii cu cancer de tract digestiv superior, 756 la cei cu cancer pulmonar i 150156 la cei cu neoplasm mamar ,12-. 3everitatea scderii $n greutate se corelea. cu durata supravie%uirii. /e e(emplu, $n cancerul de prostat, $n a'sen%a scderii $n greutate, supravie%uirea este $n medie de 27 sptm*ni, c*nd scderea $n greutate este 46 din greutatea premor'id, supravie%uirea este $n medie de 15 sptm*ni, iar c*nd scderea $n greutate este mai mare de 156, supravie%uirea este $n medie de = sptm*ni ,12-. La acela#i stadiu de 'oal, pre.en%a scderii $n greutate scurtea. durata supravie%uirii. /e e(emplu, $n cancerul de colon $n stadiul 1 de 'oal durata medie a supravie%uirii este $n medie 1; sptm*ni c*nd nu e(ist pierdere $n greutate #i 1= sptm*ni c*nd e(ist scdere $n greutateA $n stadiul 2 de 'oal supravie%irea medie este de 24 sptm*ni #i respectiv, 12 sptm*ni ,11-. /eci, scderea $n greutate este un predictor independent al supravie%uirii. 3cderea $n greutate in&luen%ea. nu numai supravie%uirea, ci #i rspunsul la tratament. Un studiu pe pacien%i cu cancer 'ron+o0pulmonar arat un rspuns la c+imioterapie la 7 din < pacien%i &r scdere $n greutate #i rspuns la tratament la 5 din 12 pacien%i cu scdere $n greutate. 3uportul nutri%ional $m'unt%e#te rspunsul la tratament ,14-. /eci, scderea $n greutate este un predictor al rspunsului la tratament #i al supravie%uirii. Anorexia este scderea dorin%ei de a m*nca #i este determinat de tul'urri ale reglrii nervos centrale determinate de pre.en%a neopla.iei. )nore(ia este e(acer'at #i de al%i &actori? alterri ale gustului #i mirosului, aversiune &a% de alimente secundar tratamentului ,mai ales c+imioterapiei-, #.a ,17-. )nore(ia se asocia. &recvent, dar nu $ntotdeauna, cu ca#e(ia. 8(ist pacien%i cu anore(ie ce $#i pre.erv, cel pu%in temporar, greutatea. )nore(ia duce la scderea aportului alimentar. "au.a scderii $n greutate nu este $ntotdeauna anore(ia cu scderea consecutiv a aportului alimentar. 8(ist pacien%i cu aport alimentar normal care pierd $n greutate ,17-. Factorii care contri'uie la scderea aportului alimentar sunt multipli #i $ntotdeauna asocia%i? Aport oral sczut? anore(ia, grea%a, vrsturile, alterarea gustului #i mirosului, etc. Efecte locale ale tumorii ? odino&agie, dis&agie, o'struc%ie gastric sau intestinal, sa%ietate precoce, mala'sor'%ie, etc. Factori psiho-sociali? depresie, an(ietate, aversiune &a% de alimente, etc. Efecte ale tratamentului chirurgical? mastica%ie #i degluti%ie di&icile, sindrom postgastrectomie, insu&icien% pancreatic, stricturi anastomotice, etc. Efecte ale tratamentului chimioterapic? grea%, vrsturi, alterarea gustului #i mirosului, stomatit, diaree, etc. Efecte ale radioterapiei? odino&agie, dis&agie, (erostomie, stricturi, &istule, etc. La scderea aportului alimentar contri'uie #i al%i &actori. 3pitali.area impune post prelungit $n perioada e(plorrilor diagnostice, limitea. o&erta alimentar #i numrul de mese. )st&el, malnutri%ia poate avea o component iatrogen c+iar $nainte de $nceperea terapiei.

 Slbiciunea generalizat este un e&ect al scderii masei corporale #i un e&ect secundar al tratamentului ,15-. 3e mani&est ca scdere a &or%ei musculare #i o diminuare a capacit%ii organismului de a sus%ine activitatea &i.ic. Tratamentul cancerului duce la resta'ilirea &or%ei musculare #i a capacit%ii de e&ort. Alterrile metabolice a&ectea. meta'olismul 'a.al, pe cel al proteinelor, car'o+idra%ilor, lipidelor, mineralelor #i vitaminelor. Tendin%a general este de limitare a ana'olismului #i de e(acer'are a cata'olismului. )ceste tul'urri meta'olice se datorea. nu numai lipsei unui aport adecvat, ci #i utili.rii insu&iciente sau a'erante a su'stratelor. )cest &apt este dovedit de di&eren%ele dintre tul'urrile meta'olice din inani%ie #i cele din ca#e(ia neopla.ic ,25, 21-. Meta'olismul 'a.al este sc.ut $n inani%ie #i varia'il $n cancer ,sc.ut, normal sau crescut-. En general, $n inani%ie e(ist o tendin% de cru%are a masei proteice, dar $n neopla.ii masa muscular este grav a&ectat. )st&el, negativarea 'alan%ei a.otate, proteoli.a muscular #i sinte.a +epatic a proteinelor de &a. acut sunt moderat crescute $n inani%ie #i &oarte crescute $n ca#e(ia neopla.ic. 9eoglucogene.a, lipoli.a #i ureogene.a +epatic sunt moderat crescute $n inani%ie #i &oarte crescute $n cancer. Mediatorii in&lamatori nu sunt crescu%i $n inani%ie #i sunt intens activa%i $n cancer. "onsumul energetic total al organismului este alctuit din consumul energetic 'a.al ,;56-, consumul energetic voluntar ,246- #i consumul energetic digestiv ,46-. En cancer, consumul energetic voluntar este sc.ut datorit apatiei, o'oselii #i depresiei ,1-. 1. Alterrile metabolismului bazal: ata meta'olic poate &i sc.ut, normal sau crescut. )numite locali.ri ale cancerului se $nso%esc constant de cre#teri ale consumului energetic 'a.al? cancerul pancreatic, cel gastric #i pulmonar. e.ec%ia tumorii duce la normali.area ratei meta'olice ,2-. 2. Alterrile metabolismului proteic: En condi%ii &i.iologice, +omeosta.ia masei musculare este un proces dinamic cu men%inerea 'alan%ei $ntre sinte.a #i degradarea proteic ,22-. En cancer se produce o cre#tere marcat a proteoli.ei musculare cu reducerea progresiv a masei musculare, dar cu pstrarea masei proteinelor viscerale. Uneori &icatul cre#te $n dimensiuni ,21-. )cest +ipercata'olism proteic ,autocani'alism- com'inat cu lipsa aportului prin anore(ie a sugerat a&orismul sindromului anore(ie0ca#e(ie din cancer? F When all you can eat is yourself ,12-. Turn0overul proteic este crescut, cu cre#terea cata'olismului proteinelor musculare #i scderea glo'al a sinte.elor proteice. Totu#i, sinte.a +epatic a proteinelor de &a. acut cre#te. La maDoritatea pacien%ilor oncologici 'alan%a a.otat este negative ,22-. Glutamina este cel mai a'undent aminoacid din organism, dar depo.itele sale sunt la'ile. /e aceea se comport ca un aminoacid condi%ionat esen%ial. 8ste principala surs de energie pentru multe tumori. Tumora are un sistem activ, e(trem de e&icient pentru a e(trage glutamina din circula%ie. /e aceea, glutamina Doac un rol esen%ial $n proli&erarea celular tumoral. La pacientul neopla.ic, nivelul circulant al glutaminei poate scdea cu 456 datorit e(trac%iei e(trem de e&iciente de ctre celulele tumorale. /eple%ia glutaminei circulante este un semnal pentru proteoli.a muscular, $n $ncercarea de a re&ace nivelul circulant al glutaminei. )cesta este unul din mecanismele de ini%iere #i perpetuare a proteoli.ei musculare ,1-.

1. Alterrile metabolismului lipidic: En cancer apare o scdere de volum a %esutului adipos. Lipoli.a este crescut, iar lipogene.a sc.ut. )pare +iperlipidemie. 3cade activitatea lipoproteinlipa.ei ,22-. En mod normal glucidele au un e&ect de cru%are asupra lipidelor. En cancer +iperglicemia nu &renea. lipoli.a ,=-. 2. Alterrile metabolismului carbohidrailor: En cancer apare cre#terea produc%iei endogene de gluco. prin neoglucogene. +epatic. )pare intoleran%a la gluco. #i re.isten%a peri&eric la insulin. Pacientul oncologic se comport ca un dia'etic. e.isten%a peri&eric la insulin este un &actor de scdere a ana'olismului ,24-. "re#te rata ciclului "ori, $n cancer. MaDoritatea tumorilor solide sunt mari productoare de lactat, care este meta'oli.at +epatic la gluco. cu consum de energie ,<, 27-. P)T!G89I) ")G8HI8I ? "a#e(ia neopla.ic $nseamn scdere $n greutate, preponderent pe seama %esuturilor negrase corelat cu multiple modi&icri meta'olice #i neurotumorale. "aracteristic pentru ca#e(ia neopla.ic este cre#terea ratei meta'olice, a proteoli.ei musculare, a lipoli.ei #i a neoglucogene.ei. "oncomitent cu alterrile meta'olice descrise mai sus apare dis&unc%ia vegetativ, care contri'uie la tul'urrile digestive, gener*nd gastropare., pseudo0o'struc%ie intestinal, diaree sau constipa%ie ,2;-. Factorii trigger pentru apari%ia ca#e(iei sunt &oarte numero#i #i pot &i grupa%i $n? &actori produ#i de tumor #i &actori produ#i din interac%iunea ga.d0tumoare ,2<-. Factorii produ#i de tumor sunt secreta%i de celulele tumorale? 1. Factorul inductor al proteoli.ei ,proteolysis-inducing factor, PIF2. Factorul de mo'ili.are a lipidelor ,lipid-mobilizing factor, LMF1. o!ohormonii sunt un grup +eterogen de peptide mici, care inDectate la animalele de e(perien% reproduc caracteristicile ca#e(iei. PIF poate &i evideniat $n urin la pacienii cu cae(ie neopla.ic ,2<-. Induce o scdere ponderal de minimum 1IgB lun. La animale, PIF augmentea. degradarea proteic cu 456 i reduce sinte.a proteinic cu apro(imativ 456 ,22-. PIF stimulea. sistemul u'iJuitin0 proteasom i determin eli'erarea de acid ar+idonic ,2=, 15-. En e(perimentul animal murin per&u.ia cu LMF induce pierdere de mas adipoas $n condiiile unui aport nutritiv nemodi&icat ,11, 12-. 3e asocia. o activitate cardio0vascular ridicat mediat de K0adrenoreceptori. 8(ist i o e(presie crescut a Uncoupling0Protein01 ,U"P01-. 8li'erarea crescut de U"P01, mediat de adrenoreceptori, determin pierdere de mas adipoas i consum energetic ridicat ,=, 11-. Factorii produ#i din interac%iunea ga.d0tumor spunsul ga.dei la pre.en%a celulelor tumorale este repre.entat de o pleiad de mediatori proin&lamatori? T9FL, IL01, IL07, I9FM, #.a. /e alt&el, T9FL a &ost denumit ini%ial ca"ectin, pentru a descrie ac%iunea de inducere marcat a ca#e(iei ,1-. "re#terea citoIinelor generea. un rspuns in&lamator generali.at, asemntor agresiunii acute. En cancer, nivelele sangvine ale citoIinelor sunt, de cele mai multe ori, normale. 8(ist mai multe e(plica%ii pentru aceasta. 9ivelul sangvin nu re&lect concentra%iile tisulare ale citoIinelor, care pot &i crescute. 8le ac%ionea. prin e&ect Fparacrin, deci concentra%iile tisulare sunt cele care condi%ionea. intensitatea ac%iunii. ! alt e(plica%ie este cre#terea ini%ial a valorilor serice ale T9FL, IL01, IL07, I9FM, #.a., urmat de diminuarea concentra%iei sangvine i de perpetuarea rspunsului in&lamator prin activarea mediatorilor secundari ,12, 14, 17, 1;-. 4

"itoIinele au numeroase e&ecte clinice #i meta'olice? scderea apetitului, cre#terea ratei meta'olice, cre#terea prelurii de gluco., cre#terea mo'ili.rii depo.itelor de lipide #i de proteine, scderea activrii lipoproteinlipa.ei adipocitare, eli'erarea muscular de aminoaci.i, alterarea meta'olismului proteic, lipidic #i glucidic, cre#terea transportului +epatic al aminoaci.ilor, #.a. ,1<, 1=, 25-. "itoIinele sunt, cel pu%in par%ial, responsa'ile pentru anore(ia #i ca#e(ia neopla.ic. 8(perimental s0a dovedit c toate citoIinele proin&lamatorii ,T9FL, IL01, IL07, I9FM, #.a.-, au e&ect anore(igen #i de scdere a greut%ii corporale ,21-. P)T!G89I) )9! 8HI8I ? Patogenia anore(iei este multi&actorial #i este generat de alterri ale mecanismelor &i.iologice de control a ingestiei de alimente. En mod &i.iologic, aportul de energie este controlat de +ipotalamus prin popula%ii neuronale care recep%ionea. stimuli circulan%i ce aduc in&orma%ii din peri&erie despre statusul energetic #i al re.ervelor adipoase. La nivel +ipotalamic, nucleul arcuat traduce aceste semnale $n rspunsuri neurologice #i, prin ci neuronale secundare, $n rspunsuri comportamentale ,17,Figura 2, 1-.

Figura 2 @ Patogenia anore(iei ,17-

Figura 1 @ Modularea ingestiei de alimente ,17)nore(ia este generat de incapacitatea +ipotalamusului de a rspunde adecvat la stimulii din peri&erie, care indic un de&icit energetic. "itoIinele ,T9F0L, IL01- sunt implicate $n aceast re.isten +ipotalamic +iperactiv*nd neuronii anore(igenici i suprim*nd neuronii pro&agici ,22-. 3emnalele a'erante ale sistemului melanocortinei sunt angaDate $n apariia anore(iei i cae(iei. Melanocortinele sunt o &amilie de peptide reglatoare, ce includ )"TN i +ormonii stimulatori ai melanocitelor ,M3N-. En po&ida scderii pronunate $n greutate, care $n condiii normale reduce semnalul melanocortinei anore(igene, $n cae(ia canceroas sistemul melanocortinic se menine activ. eceptorii melanocortinei ,M"2- sunt implicai $n cascada anore(igenic, modul*nd ingestia alimentelor prin dou mecanisme? leptin0dependente i leptin0 independente ,17, 1;, 21-. 8(ist date care indic &aptul c citoIinele au rol $n in+i'area pe termen lung a aportului alimentar, prin mimarea e&ectului de semnali.are negativ e(cesiv la nivel +ipotalamic ,22-. Normonul de cre#tere are un rol ore(igen ,de stimulare a apetitului- #i ana'olic, de stimulare a cre#terii. 8li'erarea lui de ctre +ipo&i. se &ace pulsatil su' in&luen%a unor &actori, numi%i &actori secretagogi ai +ormonului de cre#tere. 3tudii e(perimentale #i clinice au dus la crearea unor molecule sintetice ,nonnaturale- de su'stan%e secretagoge pentru +ormonul de cre#tere utili.ate $n terapia nanisnului +ipo&i.ar. Ulterior au &ost descoperite su'stan%e endogene care ac%ionea. ca secretagoge ale +ormonului de cre#tere. Grelina este un polipeptid secretat de stomac, care are e&ecte ore(igene #i de stimulare a cre#terii #i ana'olismului. 8a ac%ionea. ca stimul peri&eric pentru centrul +ipotalamic al &oamei #i sa%iet%ii. Totodat, stimulea. grupul neuronal responsa'il de cre#terea apetitului #i induce modi&icri neurale #i comportamentale, care determin cre#terea aportului alimentar. "oncomitent, stimulea. secre%ia de +ormon de cre#tere #i implicit, procesele ana'olice ,24-. ;

Grelina este secretat de celulele gastrice &undice #i eli'erat $n circula%ie. 3ecre%ia de grelin este stimulat de post, aportul alimentar sc.ut $n proteine #i +ipoglicemie. In+i'i%ia secre%iei de grelin este dat, printre altele, de +ormonul de cre#tere #i dieta 'ogat $n lipide ,24-. ) &ost recunoscut ca un reglator important al secreiei +ormonului de cretere. Grelina ore(igenic i adipogen este produs i eli'erat din stomac ca rspuns la post i +ipoglicemie. Grelina i leptina reglea. motilitatea gastric, po&ta de mancare i greutatea corporala prin neuropeptidul O ,9PO- i peptida )G P, peptide ore(igenice e(trem de puternice care scad simultan consumul de energie. 9PO i )G P sunt coproduse $n nucleul arcuat ,) "- i acionea. $n nucleul paraventricular ,PP9- i .onele +ipotalamice adiacente, cum ar &i .ona +ipotalamic lateral ,LN)- $n care e(ist neuroni ore(igenici. Grelina este o nou peptid neuroendocrin care leag sistemul gastro0intestinal i calea ore(igenic +ipotalamic. )lte peptide gastrointestinale cum ar &i glucagon0liIe peptide01 ,GLP01-, colecistoc+inina ,""Q-0<, peptidul OO ,POO- 1017 i polipeptidul pancreatic ,PP- produc saietate prin ci endocrine iBsau neuronale ,27, 2;-. Prin aplicarea unor msuri de diet la pacienii cu tumori maligne se poate o' ine, pentru un timp limitat, o $ncetinire a degradrii strii de nutriie i ameliorarea calitii vieii ,2<, 2=-.

Scorul CASCO.
"lasi&icarea pacienilor cu cancer $n &uncie de severitatea sindromului caectic ar &i 'ene&ic nu numai pentru evaluarea severitii sindromului, dar i pentru sta'ilirea tratamentului. )st&el, a &ost conceput scorul ")3"!, care, &olosind o scar numeric, clasi&ic cae(ia $n uoar ,5024-, moderat ,27045-, sever ,410;4- i terminal ,;70155-. Prin urmare, este clar c, cu c*t scorul este mai mare, cu at*t sindromul este mai grav ,45- ,Ta'el I-. Principalele componente ale ")3"! sunt? pierderea $n greutate, sindromul in&lamator, tul'urrile meta'olice, imunosupresia, per&ormana &i.ic, anore(ia i calitatea vieii. Pierderea $n greutate este o component esenial a tuturor de&iniiilor date cae(iei. )ceasta este cea mai important cerin $n plus &a de 'oala de 'a. ,cancer, RP!", in&ecie cronic, etc-. /atorit &aptului c pierderea masei musculare i a esutului adipos coe(ist la un pacient caectic este important evaluarea tuturor modi&icrilor care pot aprea $n legtur cu masa muscular. Unii autori susin c grsimea este asociat cu supravieuirea, $n timp ce muc+ii sc+eletici, cu scderea calitii vieii ,41- ,Ta'elul I-. ) doua component a ")3"! este un trio &ormat din? sindromul in&lamator, tul'urrile meta'olice i imunosupresia. 3indromul in&lamator este o parte &oarte important a rspunsului caectic. 3tudiile la pacienii cu cancer pancreatic demonstrea. c e(ist $n mod clar un rspuns in&lamator caracteri.at printr0un nivel crescut de proteine de &a. acut ,proteina " @ reactivS" P- i citoIine ,IL 0 7- ,42-. )lte studii, care implic pacieni cu cae(ie de alt natur patologic dec*t cancerul sugerea., de asemenea, importana rspunsului in&lamator ,41-. En plus &a de componenta in&lamatorie e(ist o serie de tul'urri meta'olice care sunt pre.ente la cei mai muli dintre pacienii caectici? intolerana la gluco., anemia i nivelul sc.ut de al'umin plasmatic. En &inal, imunosupresia ar putea &i un marIer precoce de cae(ie ,42-. Prin urmare, evaluarea rspunsului imun ar putea &i, de asemenea, un indicator 'un pentru un sistem de stadiali.are a cae(iei. )cest trio ,sindrom in&lamator, tul'urri meta'olice i imunosupresie- repre.int apro(imativ 256 din punctaDul total al scorului de stadiali.are al cae(iei ,Ta'elul I-.

<

) treia component se re&er la per&ormana &i.ic. "+iar dac e(ist o mic scdere a masei musculare din cau.a sindromului caectic, poate e(ista o scdere semni&icativ $n activitatea &i.ic care este legat de per&ormana muscular ,44, 47-. Prin urmare, evaluarea per&ormanelor &i.ice este esenial $n stadiali.area cae(iei. Per&orman &i.ic repre.int apro(imativ 146 din punctaDul total al scorului ")3"! ,Ta'elul I-. )nore(ia repre.int un alt parametru inclus $n ")3"!, &iind o component important a cae(iei $n multe tipuri de 'oli ,4;-. ! scdere voit a consumului de alimente determin sc+im'ri $n calitatea vieii i, de asemenea, modi&icri meta'olice. )nore(ia repre.int 146 din scorul cae(iei ,Ta'elul I-. En cele din urm, ultima component a ")3"! este calitatea vieii, care repre.int 156 din totalul scorului ,Ta'elul I- . "ei cinci &actori menionai interacionea. $ntre ei i repre.int un important set de varia'ile care cuanti&ic severitatea sindromului caectic. Ta'elul I 0 3corul ")3"!? un nou miDloc de stadiali.are a pacientului caectic ,45-

3imptome

Procente

Parametru

Palori T46 U46, uoar U156, moderat U146, sever U256, terminal Fr modi&icri 3cderea masei proteice V156 4 mgBlW" PW15 mgBl 15 mgBlT" PW25 mgBl " P V25 mgBl 2 pgBmlWIL7 W15 pgBml 15 pgBmlTIL7W15 pgBml IL7 V15 pgBml T1.2 gBdL T17 mgBdL V2.2 mM V255 mgBdL N' T12 gBdL V45 mgBdL V155 F! T U )lterat V455 pgBml Po.itive

3cderea $n greutate 256 3cderea masei proteice " P plasmatic 3indromul in&lamator IL7 plasmatic 256 )l'umina plasmatic Pre0al'umina plasmatic Lactat plasmatic Trigliceride plasmatice )nemie Urea plasmatic 3tres o(idativ? niveluri plasmatice ale !3 Testul de toleran la gluco. sau inde(ul N!M) 9ivele ale IL2 Lim&ocite peri&erice? testul de proli&erare sau cel de +ipersensi'ilitate cutanat Toate activitile Nandgrip strengt+ Urcatul scrilor Plim'are timp de 7 min. "+estionar de evaluare a nutriiei "+estionar de evaluare a calitii vieii

Tul'urrile meta'olice

Imunosupresia

Per&ormana &i.ic

146

"+estionarB monitori.are a per&orman ei &i.ice /a Uoar Moderat 3ever

)nore(ia "alitatea vieii

146 156

3corul ")3"! are la 'a. o serie de msurtori care pot &i e&ectuate at*t cu aDutorul unor teste &i.ice sau 'ioc+imice c*t #i cu aDutorul unor c+estionare care tre'uie completate de ctre pacien%i cu sau &r asisten% sanitar. Pe l*ng determinarea greutii, masa muscular mai poate &i msurat &olosind anali.a impedanei 'ioelectrice ,RI)- ,4=, 75- sau a'sor'iometria cu &ascicol dual de ra.e H ,/8H),75, 71-, aceasta din urm &iind de pre&erat ,72-. En ceea ce prive#te sindromul in&lamator, at*t proteina " reactiv c*t #i IL07 sunt parametri clinici u#or de msuratA aceea#i caracteristic o au #i al'umina, pre0al'umina, lactatul, trigliceridele, +emoglo'ina #i ureea. 3cderea nivelului plasmatic al al'uminei a &ost asociat cu severitatea #i prognosticul di&eritelor stri ca#ectice, iar pre0al'umina este un 'un indicator al statusului nutri%ional ,71-. Modi&icrile cata'olice $nt*lnite $n ca#e(ie se $nso%esc &recvent de 15

cre#terea trigliceridelor plasmatice, iar lactatul cre#te &recvent at*t la pacien%ii oncologici c*t #i $n acido.a care $nso%e#te alte tipuri de stri cata'olice ,72-. "a#e(ia este adesea $nso%it de anemie, mai ales la pacien%ii diagnostica%i cu cancer ,47-. Ureea plasmatic este inclus printre testele de evaluare a ca#e(iei pentru c re&lect cata'olismul a.otului ,74-. Testul de toleran% la gluco. poate &i $nlocuit cu indicele N!M), pentru e&ectuarea cruia este necesar un timp mai scurt ,77-, #i cu do.area speciilor reactive de o(igen. /eoarece stresul o(idativ este asociat cu ca#e(ia, #i $n special cu cea tumoral ,7;, 7<-, s0a inclus #i o metod simpl pentru determinarea concentra%iei plasmatice a !3 ,7=, ;5-. Gradul de imunosupresie va &i estimat prin evaluarea nivelului IL02, citoIin cunoscut a &i un &actor activator al lim&ocitelor T ,;1-. En plus &a% de msurarea citoIinelor, vom e&ectua #i un test de proli&erare a lim&ocitelor peri&erice ,;2- #i teste de sensi'ilitate cutanat ,;1-. )ceste trei teste ne o&er o idee re&eritoare la rspunsul imunologic al pacientului, lucru important pentru c, scderea $n greutate poate &i precedat de o stare de imunosupresie ,42-. En ceea ce prive#te per&orma%a &i.ic vor &i e&ectuate msurtorile standard pentru activitatea &i.ic ,;2-? &orta de pre+ensiune ,;4-, urcatul scrilor ,;7-, mersul pe Dos timp de 7 minute ,;;, ;<- ,Ta'elele II #i III-. Tre'uie s avem $n vedere &aptul c monitori.area va &i posi'il numai dup diagnosticA prin urmare, pentru a putea &olosi ace#ti parametri $n stadiali.area pacientului ca#ectic am inclus un c+estionar pentru evaluarea per&orman%ei &i.ice care va &i utili.at $n momentul diagnosticului ,Ta'elul II-. Ta'elul II @ 8valuarea per&ormanei &i.ice $n stadiali.area pacientului caectic ,45"+estionar )i o'servat vreo modi&icare $n activitatea &i.ic pe care o e&ectua i de o'icei ,la servici, acas-X )i avut pro'leme $n a des&ura activiti &i.ice intense, cum ar &i transportul unei saco e grele de cumprturi sau a unei vali.eX )i o'servat o scdere a &orei de pre+ensiune ,str*ngere-X Facei un e&ort suplimentar ca s urcai scrileX P simii o'osit dup o plim'are de apro(imativ Dumtate de IilometruX Monitori.are Entreaga activitate &i.ic Fora de pre+ensiune Urcatul scrilor Plim'are timp de 7 minute

Ta'el III @ 8valuarea anore(iei? "+estionarul simpli&icat de evaluare a strii de nutriie ,39)Y)petitul meu este? a. &oarte sc.ut '. sc.ut c. mediu d. 'un "*nd mn*nc? a. M simt plin dup ce iau c*teva $ng+iituri '. M simt plin dup ce iau aproape o treime din m*ncare c. M simt plin dup ce mn*nc aproape Dumtate din m*ncare d. M simt plin dup ce termin aproape tot de m*ncat Gustul m*ncrii este? a. &oarte prost '. prost c. mediu d. 'un /e o'icei, mn*nc? a. Mai puin de o mas pe .i '. ! mas pe .i c. /ou mese pe .i d. Trei mese pe .i

11

e. &oarte 'un

e. "u greu m simt plin

e. &oarte 'un

e. Mai mult de trei mese pe .i

Ta'el IP 0 "+estionarul calitii vieii

n ultima sptmn: ) &ost necesar s stai $n pat sau $n scaun pe timpul .ileiX )i avut nevoie de aDutor la m*ncat, $m'rcat, splat sau la &olosirea toaleteiX )i &ost limitatBoprit s v des&urai activitile cotidieneX )i &ost limitatBoprit s v des&urai +o''Z0urileX )i respirat mai greuX )i avut dureriX )i simit nevoia s v odi+nii mai mult ca de o'iceiX )i avut pro'leme cu somnulX P0ai simit sl'itX P0a &ost greaX )i vrsatX )i &ost constipatX )i avut diareeX )i avut dureri care au inter&erat cu activit ile de .i cu .iX )i avut di&iculti de concentrare ,cititul unei cr i sau privitul la televi.or-X P0ai simit tensionatX P0ai &cut griDiX P0ai simit irita'ilX P0ai simit deprimatX )i avut di&iculti $n rememorarea unor evenimenteX 3tarea dumneavoastr &i.ic sau tratamentul medical au inter&erat cu via a de &amilieX 3tarea dumneavoastr &i.ic sau tratamentul medical au inter&erat cu activit ile socialeX 3tarea dumneavoastr &i.ic sau tratamentul medical au cau.at di&icult i &inanciareX "um ai evalua starea dumneavoastr de sntate din timpul sptm*nii trecuteX "um ai aprecia calitatea vieii dumneavoastr din timpul sptm*nii trecuteX

RIRLI!G )FI8? 1. Qotler /P. "ac+e(ia. )nn Intern Med 2555A 111? 7220712. 2. TaluIdar , Rruera 8. "ac+e(ia. In? )'elo&& M/, )rmitaDe [!, eds. "linical oncologZ, 1rd ed. 9e\ OorI? "+urc+ill Livingstone, 2554A ;2=0;4<. 1. Tisdale M[. RiologZ o& cac+e(ia. [ 9atl "ancer Inst 1==;A <=?1;7101;;1. 2. 9elson Q), ]als+ /, 3+ee+an F). T+e cancer anore(ia0cac+e(ia sZndrome. [ "lin !ncol 1==2A 12?2110224. 12

4. ]arren 3. T+e immediate cause o& deat+ in cancer. )m [ Med 3ci. 1=12A 1<2?715@711. 7. Grosvenor M, Rucaluage L, "+ele'o\sIi T. 3Zmptoms potentiallZ in&luencing \eig+t loss in a cancer population. "orrelations \it+ primarZ site, nutritional status, and c+emot+erapZ administration. "ancer 1=<=A 71? 1150112. ;. Inui ). "ancer anore(ia0cac+e(ia sZndrome? "urrent Issues in "ancer es 1===A 4=? 22=102451. esearc+ and Management.

<. Inui ). "ancer anore(ia @ cas+e(ia. ") "ancer [ "lin 2552A 42? ;20=1. =. Tisdale M[. "ancer anore(ia and cac+e(ia. 9utrition 2551A 1;? 21<0222. 15. Tisdale M[. ]asting in cancer. [ 9utr 1===A 12=? 2210227. 11. ]igmore 3[, Plester "8, oss [), Fearon Q". "ontri'ution o& anore(ia and +Zpermeta'olism to \eig+t loss in anicteric patients \it+ pancreatic cancer. Rr [ 3urg 1==;A <2? 1=701=;. 12. Tisdale M[. "ac+e(ia in cancer patients. 9at ev "ancer 2552A 2? <720<;1. 11. /e\Zs ]/, Regg ", Lavin PT, et al. Prognostic e&&ect o& \eig+t loss prior to c+emot+erapZ in cancer patients. 8astern "ooperative !ncologZ Group. )m [ Med 1=<5A 7=? 2=1@2=; 12. Laviano ), Meguid MM, Inui ), et al. T+erapZ Insig+t? cancer anore(ia@cac+e(ia sZndrome ^\+en all Zou can eat is Zoursel&. 9ature "linical Practice !ncologZ 2554A 2,1-? 14<0174. 14. Lan.otti P", "opeland 8M, George 3L, et al. "ancer c+emot+erapeutic response and intravenous +Zperalimentation. "ancer "+emot+erapZ ep 1=;4A 4=?21;021=. 17. Laviano ), Meguid MM, ossi Fanelli F. "ancer anore(ia? clinical implications, pat+ogenesis, and t+erapeutic strategies. T+e Lancet !ncologZ 2551A 2? 7<707=2. 1;. ivadeneira /8, 8voZ /, Fa+eZ III T[, et al. 9utritional support o& t+e cancer patient. ") "ancer [ "lin. 1==<A 2<,2-?7=@<5. 1<. /e]Zs ]/, ]alters Q. )'normalities o& taste sensation in cancer patients. "ancer 1=;4A 17?1<<<01<=7. 1=. Rernstein IL. Learned taste aversions in c+ildren receiving c+emot+erapZ. 3cience 1=;<A 255? 115201151. 25. Lel'ac+ ), Mu.es G, Fe+er [. "urrent perspectives o& cata'olic mediators o& cancer cac+e(ia. Med 3ci Monit. 255;A 11? )17<@1;1 11

21. Todorov P, "ariuI P, Mc/evitt T, et al. "+aracteri.ation o& a cancer cac+ectic &actor. 9ature 1==7A 1;=?;1=. 22. Tisdale M[. Protein loss in cancer cac+e(ia. 3cience 2555A 2<=? 22=1022=2. 21. Raracos P8. egulation o& sIeletal0muscle protein turnover in cancer0associated cac+e(ia. 9utrition 2555A 17?15140151<. 22. Nirai Q, NusseZ N[, Rar'er M/, et al. Riological evaluation o& a lipid0mo'ili.ing &actor isolated &rom t+e urine o& cancer patients. "ancer es 1==<A 4<?214=02174. 24. TaZeI [). ) revie\ o& cancer cac+e(ia and a'normal glucose meta'olism in +umans \it+ cancer. [ )m "oll 9utr 1==2A 11?2240247. 27. Tisdale M[. Meta'olic a'normalities in cac+e(ia and anore(ia. 9utrition 2555A 17?15110 1512. 2;. Mac/onald 9, 8asson )M, Ma.uraI P", et al. Understanding and managing cancer cac+e(ia. [ )m "oll 3urg 2551A 1=;,1-?1210171. 2<. ]atc+orn TM, ]addell I, oss [). ProteolZsis inducing &actor di&&erentiallZ in&luences transcriptional regulation in endot+elial su'tZpes. )m [ P+Zsiol 2552A 2<2?8;71@8;7= 2=. "om'aret L, alliere ", Taillandier /, et al. Manipulation o& t+e u'iJuitin0proteasome patt\aZ in cac+e(ia? pento(i&Zlline suppresses t+e activation o& 254 and 274 proteasomes in muscles &rom tumor0'earing rats. Mol Riol ep 1===A 27? =40151. 15. Mitc+ ]8, Gold'erg )L. Mec+anisms o& muscle \asting. T+e role o& t+e u'iJuitin0 proteasome pat+\aZ. 9 8ngl [ Med 1==7A 114? 1<=;01=54. 11. Ring ". Increased gene e(pression o& 'ro\n &at uncoupling protein ,U"P- 1 and sIeletal muscle U"P2 and U"P1 in M)"170induced cancer cac+e(ia. "ancer es 2555A 75?22540 2215. 12. Nirai Q, NusseZ N[, Rar'er M/, et al. Riological evaluation o& lipid0mo'ili.ing &actor i.olated &rom t+e urine o& cancer patients. "ancer res 1==<A 4<? 214=02174. 11. Mc/evitt, Todarov PT, RecI 3), et al. Puri&ication and a c+aracteri.ation o& a lipid0 mo'ili.ing &actor associated \it+ cac+e(ia0inducing tumors in mice and +umans. "ancer es 1==4A 44? 124<01271. 12. Molda\er LL, "opeland 8M 1rd. Proin&lammatorZ cZtoIines, nutritional support, and t+e cac+e(ia sZndrome? interactions and t+erapeutic options. "ancer 1==;A ;=,=-?1<2<01<1=. 12

14. Naslett P). )nticZtoIine approac+es to t+e treatment o& anore(ia and cac+e(ia. 3emin !ncol 1==<A 24?4104;. 17. Mantovani G, Maccio ), Lai P, et al. "ZtoIine activitZ in cancer0related anore(iaBcac+e(ia? ole o& megestrol acetate and medro(Zprogesterone acetate. 3emin !ncol 1==<A 24?24042. 1;. Inui ). 9europeptide O? ) IeZ molecule in anore(ia and cac+e(ia in \asting disordersX Mol Med TodaZ 1===A 4?;=0<4. 1<. Molda\er LL, ogZ M), Lo\rZ 3F. T+e role o& cZtoIines in cancer cac+e(ia. [P89 [ Parenter 8nteral 9utr 1==2A 17?2102=. 1=. 9oguc+i O, Oos+iIa\a T, Matsumoto ), et al. )re cZtoIines possi'le mediators o& cancer cac+e(iaX 3urg TodaZ. 1==7A 27,;-?27;0;4. 25. Matt+Zs P, Rilliau ). "ZtoIines and cac+e(ia. 9utrition 1==;A 11?;710;;5. 21. Qeller U. Pat+op+ZsiologZ o& cancer cac+e(ia. 3upport "are "ancer. 1==1A 1,7-?2=502=2. 22. Gelin [, Molda\er LL, Lonnrot+ ", et al. ole o& endogenous tumor necrosis &actor alp+a and interleuIin 1 &or e(perimental tumor gro\t+ and t+e development o& cancer cac+e(ia. "ancer es 1==1A 41?2140221. 21. MarIs /L, Ling 9, "one /. ole o& t+e central melanocortin sZstem in cac+e(ia. "ancer es 2551A 71?12120121<. 22. 3onti G, IlZin 38, Plata03alaman " . )nore(ia induced 'Z cZtoIine interactions at pat+op+Zsiological concentrations. )m [ P+Zsiol 1==7A 2;5?112=01252. 24. Inui ), )saIa\a ), Ro\ers ".O, et al. G+relin, appetite, and gastric motilitZ? t+e emerging role o& t+e stomac+ as an endocrine organ. F)38R [ournal 2552A 1<,1-?21=0247. 27. Qalra 3P, /u'e MG, Pu 3, et al. Interacting appetite0regulating pat+\aZs in t+e +Zpot+alamic regulation o& 'odZ \eig+t. 8ndocr ev 1===A 25?7<0155. 2;. Inui ). Transgenic approac+ to t+e studZ o& 'odZ \eig+t regulation. P+armacol 42?14071. ev 2555A

2<. Pasiliu L. Pro'leme de nutri%ie la pacientul cu cancer. In? Miron L, Miron I, eds. Terapia cancerului? principii #i practic. Ia#i? 8ditura Qolos 2554A 154201574. 2=. Miron L. Pro'leme de nutri%ie la pacientul cu cancer. In? Rdulescu Fl, ed. ) cincea "on&erin% na%ional de oncologie medical? )ctualit%i $n diagnosticul #i tratamentul neopla.iilor maligne. "raiova? 8ditura "raiova Medical 2557? 1;024. 14

45. )rgil_s [M, L`pe.03oriano F[, Toledo M, et al. T+e cac+e(ia score ,")3"!-? a ne\ tool &or staging cac+ectic cancer patients. [ "ac+e(ia 3arcopenia Muscle. 2511A 2,2-? <;@=1. 41. Qalantar0>ade+ Q, Qu\ae 9, ]u /O, et al. )ssociations o& 'odZ &at and its c+anges over time \it+ JualitZ o& li&e and prospective mortalitZ in +emodialZsis patients. )m [ "lin 9utr. 2557A <1?252@215. 42. Fearon Q", Rar'er M/, Falconer [3, et al. Pancreatic cancer as a model? in&lammatorZ mediators, acute0p+ase response, and cancer cac+e(ia. ]orld [ 3urg. 1===A 21?4<2@4<<. 41. /elano M[, Molda\er LL. T+e origins o& cac+e(ia in acute and c+ronic in&lammatorZ diseases. 9utr "lin Pract. 2557A 21?7<@<1. 42. Fa'er [, Pos )P, Qegler /, et al. Impaired immune &unction? an earlZ marIer &or cancer cac+e(ia. !ncol ep. 255=A 22?1251@1257. 44. MaddocIs M, RZrne ), [o+nson "/, et al. P+Zsical activitZ level as an outcome measure &or use in cancer cac+e(ia trials? a &easi'ilitZ studZ. 3upport "are "ancer. 2515A 1<?141=@1422. 47. Fouladiun M, Qorner U, Gunne'o L, et al. /ailZ p+Zsical0rest activities in relation to nutritional state, meta'olism, and JualitZ o& li&e in cancer patients \it+ progressive cac+e(ia. "lin "ancer es. 255;A 11?71;=@71<4. 4;. /avis MP, /icIerson /. "ac+e(ia and anore(ia? "anceras covert Iiller. 3upport "are "ancer 2555A <?1<501<;. 4<. Granda0"ameron ", /eMille /, LZnc+ MP, et al. )n interdisciplinarZ approac+ to manage cancer cac+e(ia. "lin [ !ncol 9urs. 2515A 12?;2@<5. 4=. 3imons [P, 3c+ols )M, ]esterterp Q , et al. T+e use o& 'ioelectrical impedance analZsis to predict total 'odZ \ater in patients \it+ cancer cac+e(ia. )m [ "lin 9utr. 1==4A 71?;21@;24. 75. 8llis Q[. Numan 'odZ composition? in vivo met+ods. P+Zsiol ev. 2555A <5?72=@7<5. 71. PlanI L/. /ual0energZ H0raZ a'sorptiometrZ and 'odZ composition. "urr !pin "lin 9utr Meta' "are. 2554A <?154@15=. 72. 8llegard LN, )+len M, Qorner U, et al. Rioelectric impedance spectroscopZ underestimates &at0&ree mass compared to dual energZ H0raZ a'sorptiometrZ in incura'le cancer patients. 8ur [ "lin 9utr. 255=A 71?;=2@<51. 71. )rauDo [P, Lourenco P, oc+a0Goncalves F, et al. 9utritional marIers and prognosis in cardiac cac+e(ia. Int [ "ardiol. 255=A 127?14=@171. 17

72. )rgiles [M, )lvare. R, Lope.03oriano F[. T+e meta'olic 'asis o& cancer cac+e(ia. Med es ev. 1==;A 1;?2;;@2=<. 74. Pisters P], Pearlstone /R. Protein and amino acid meta'olism in cancer cac+e(ia? investigative tec+niJues and t+erapeutic interventions. "rit ev "lin La' 3ci. 1==1A 15?221@ 2;2. 77. Matt+e\s / , NosIer [P, udensIi )3, et al. Nomeostasis model assessment? insulin resistance and 'eta0cell &unction &rom &asting plasma glucose and insulin concentrations in man. /ia'etologia. 1=<4A 2<?212@21=. 7;. Mantovani G, Maccio ), Madeddu ", Massa 8. "ancer0related cac+e(ia and o(idative stress? 'eZond current t+erapeutic options. 8(pert ev )nticancer T+er. 2551A 1?1<1@1=2. 7<. Rarreiro 8, de la Puente R, RusJuets 3, et al. Rot+ o(idative and nitrosative stress are associated \it+ muscle \asting in tumour0'earing rats. F8R3 Lett. 2554A 4;=?1727@1742. 7=. Pavlatou MG, PapastamataIi M, )postolaIou F, et al. F! T and F! /? t\o simple and rapid assaZs in t+e evaluation o& o(idative stress in patients \it+ tZpe 2 dia'etes mellitus. Meta'olism. 255=A 4<?174;@1772. ;5. Mantovani G, Maccio ), Madeddu ", et al. )ntio(idant agents are e&&ective in inducing lZmp+ocZte progression t+roug+ cell cZcle in advanced cancer patients? assessment o& t+e most important la'oratorZ inde(es o& cac+e(ia and o(idative stress. [ Mol Med. 2551A <1?772@7;1. ;1. 9aIanis+i Q. Innate and acJuired activation pat+\aZs in T cells. 9at Immunol. 2551A 2?125@ 122. ;2. Mantovani G, Maccio ), Melis G, et al. estoration o& &unctional de&ects in perip+eral 'lood mononuclear cells isolated &rom cancer patients 'Z t+iol antio(idants alp+a0lipoic acid and 90 acetZl cZsteine. Int [ "ancer. 2555A <7?<22@<2;. ;1. /a+ele M, 3Iip\ort+ [, ]all L, et al. !'Dective p+Zsical activitZ and sel&0reported JualitZ o& li&e in patients receiving palliative c+emot+erapZ. [ Pain 3Zmptom Manage. 255;A 11?7;7@ 7<4. ;2. Luna0Neredia 8, Martin0Pena G, "lin 9utr. 2554A 22?245@24<. ui.0Galiana [. Nandgrip dZnamometrZ in +ealt+Z adults.

;4. Rrunelli ), 3alati M. Preoperative evaluation o& lung cancer? predicting t+e impact o& surgerZ on p+ZsiologZ and JualitZ o& li&e. "urr !pin Pulm Med. 255<A 12?2;4@2<1.

1;

;7. GuZatt GN, 3ullivan M[, T+ompson P[, et al. T+e 70minute \alI? a ne\ measure o& e(ercise capacitZ in patients \it+ c+ronic +eart &ailure. "an Med )ssoc [. 1=<4A 112?=1=@=21. ;;. ]iedenmann R, Mal&ert+einer P, Friess N, et al. ) multicenter, p+ase II studZ o& in&li(ima' plus gemcita'ine in pancreatic cancer cac+e(ia. [ 3upport !ncol. 255<A 7?1<@24.

1<