IMUNITATEA.

SISTEMUL
IMUN. CELULELE
IMUNOCOMPETENTE
IMUNITATE nereceptivitatea
organismului la orice agent strin din punct
de vedere genetic, inclusiv la mi/o i
toxinele lor.
IMUNITATE capacitatea de aprare
specific a organismului fa de agresori
externi (virusuri, bacterii, fungi, protozoare,
toxine) ct i fa de propriile molecule i
unele celule degradate sau modificate.
Sarcina fundamental a imunitii
distincia dintre moleculele i celulele
proprii (self) i cele strine (non-self)
TIPURILE DE IMUNITATE

I. Ereditar (natural, de specie). Poate fi absolut
(lipsa intei) sau relativ.
II. Dobndit (achizitionata)
1. Activ
- Natural (postinfecioas)
- Artificial (n urma vaccinrii)
2. Pasiv
- Natural (transplacentar, prin laptele matern)
- Artificial (administrarea Ac / seruri imune sau a
limfocitelor)

Imunitatea dobndit se caracterizeaz prin:

1. Dezvoltare lenta si manifestare tardiva (cteva
zile, sptmni dupa contactul cu un antigen)
2. Specificitate fa de antigen (capacitatea de a
recunoaste si raspunde specific la numeroase
substante straine, inclusiv agenti infectiosi)
3. Memorie imunologic (capacitatea de a elabora
raspuns mai rapid, mai intens si eficace la
intalniri repetate cu un antigen)
4. Lipsa reactivitii (toleran)fa de antigenele
proprii
Imunitatea dobndit poate fi:
I. Imunitate antibacterian, antiviral, antimicotic,
antitoxic, antitumoral, etc.

II. n funcie de mecanismele reaciilor imune
- Imunitate umoral, exercitat prin intermediul unor
proteine numite anticorpi (Ac, Ig), produse de
limfocitele B. Fiind secretate in sange si lichide
biologice neutralizeaza si elimina microbii
extracelulari si toxinele lor.
- Imunitate celular, eficienta in eliminarea
parazitilor intracelulari sau a celulelor tumorale.
Este exercitat prin intermediul limfocitelor T
(citotoxicitate directa, activarea macrofagelor,
celulelor NK, secreia citokinelor)
III. n dependen de persistena mi/o
- Imunitate steril se manifest dup eliminarea
agenilor patogeni din organism (ex.:rujeol)
- Imunitate nesteril nereceptivitatea se pstreaz
doar n perioada aflrii mi/o n organism
(tuberculoz, sifilis).

ANTIGENE substane strine (non-self)
de natur endo- sau exogen capabile
s declaneze un rspuns imun (umoral,
celular, toleran imunologic, memorie
imunologic, paralizie imunologic).
Proprietile de baz ale Ag:
1. Imunogenitatea capacitatea Ag de a fi
recunoscut ca strin i de a induce
rspuns imun specific
2. Antigenitatea (specificitatea)
capacitatea Ag de a interaciona specific
cu Ac sau cu receptorul pentru Ag
complementar al limfocitelor
sensibilizate
Antigenele care posed ambele caractere sunt
Ag complete.
Cerinele fa de Ag complete:
- S fie substane strine
- S fie formate din gruparea carrier (purttor) i
epitopi (determinante antigenice)
- S aib o greutate molecular de peste 10 kDa
- S aib structur chimic complex (proteine,
polizaharide, LPZ, etc)
- S aib o configuraie spaial stabil

Antigenele incomplete (haptenele) posed
antigenitate dar sunt lipsite de imunogenitate.
Antigenele incomplete (haptenele):
- Au mas molecular mic
- Pot deveni imunogene combinndu-se cu
macromolecule purttoare (proteine sau
polizaharide)
Exemple de haptene: sruri ale metalelor grele (Cr,
Ni), substane de origine vegetal,
medicamente, colorani, oligonucleotide.
Superantigene molecule proteice particulare
(enterotoxinele stafilococice, toxina ocului toxic
stafilococic, toxina exfoliativ a stafilococilor,
nucleocapsida virusului rabic), capabile s
stimuleze un numr mare de limfocite T (10-
40%). N 0.01%. SuperAg provoac reacii
imunopatologice.
Se disting arbitrar:
- Ag solubile: proteine plasmatice, toxine,
enzime, hormoni, etc
- Ag figurate (celulare, corpusculare):
celule, bacterii, parazii, etc.
n funcie de provenien se deosebesc:
- Ag heterofile Ag comune mai multor
specii animale. Ex.: Ag polizaharidice
Forssman, prezente n hematiile de cal,
cine, oaie, cobai; sistemul Rh al
eritrocitelor se ntlnete la om i
maimuele Macaccus rhesus, etc
- Ag heteroloage (xeno-Ag, hetero-Ag) Ag
provenite din organismul altei specii
- Izo-Ag (alo-Ag) Ag de grup n cadrul unei specii
(sistemul ABO i Rh, clasele de Ig)
- Idioantigene antigenele specifice unui individ.
Corespund moleculelor CMH
- Autoantigene Ag proprii unui organism, devenite
imunogene n anumite condiii (spermatozoizii,
tiroglobulina, insulina, cristalinul, esutul nervos,
etc)
- Exoantigene (provenite din compartimentul
extracelular - bacterii, fungi, protozoare fagocitate)
- Endoantigene (provenite din citoplasma celulelor,
reprezint proteine proprii modificate sau proteine
virale sintetizate de celulele macroorganismului)

Structura antigenic a celulei
bacteriene
I. Ag structurale (Ag O/R somatice, LPZ,
termostabile; Ag H flagelar, proteic, termolabil;
Ag K capsular, termovariabil; Ag F fimbrial)

II. Ag solubile (enzime de
patogenitate, exotoxine)



Antigene virale: proteine/GP de invelis,
nucleoproteine, enzime
Determinantele antigenice (epitopii)
Imunogenitatea este o caracteristic a
ntregii macromolecule Ag.
Antigenitatea (specificitatea) este
determinat de anumite secvene ale Ag.
Suprafee limitate din macromolecula Ag
apte s se combine cu Ac specifici sau
cu receptorii de pe limfocitele
sensibilizate se numesc determinante
antigenice sau epitopi.
La glucide epitopul este format din 4-6
monozaharide. Polizaharidele sunt formate
dintr-un epitop repetat sau dintr-un numr
redus de epitopi diferii.
Polizaharidele sunt Ag T-independente, pot
induce sinteza Ac fr intervenia TL.
Epitopul proteic este constituit din civa
aminoacizi (AA).

- Epitopii liniari (secveniali) sunt determinai
de structura primar a AA (8-30 AA)

- Epitopii conformaionali sunt determinai de
structura secundar sau teriar a moleculei
proteice (juxtapoziia n spaiu a AA situai la
distan). Se modific la denaturarea
proteinei.
Fiecare molecul proteic reprezint un
mozaic de epitopi, fie diferii, fie identici.

Proteinele sunt Ag T-dependente,
deoarece ele induc sinteza Ac doar prin
cooperarea dintre T i B limfocite.

Numrul de epitopi de pe o molecul
imunogen reprezint valena Ag.
Sistemul Imun reprezinta un ansamblu de
celule, molecule i tesuturi (organe)
distribuite n tot organismul, care
participa la instaurarea imunitatii.

Functiile Sistemului Imun:
1. Prevenirea infectiilor i eradicarea
infeciilor declanate
2. Recunoasterea tesuturilor si proteinelor
straine si raspunsul la ele
3. Protectie contra tumorilor
TESUTURILE SISTEMULUI IMUN
Organele centrale (primare) ale SI
mduva osoas i timusul la vertebrate
(ficatul n perioada embrionar),
bursa Fabricius la psri.
Apar primele n timpul vieii
embrionare.

Rolul sursa celulelor-stem,
instruirea, maturizarea i
selectia celulelor imunocompetente
(limfocitele T i B).

n mduva osoas se afl celulele-stem,
precursori ai T i B-limfocitelor. Pre-T limfocitele
migreaz ulterior n timus, unde va avea loc
instruirea i maturizarea lor, devenind celule
imunocompetente, capabile s recunoasc
specific un singur Ag (prin achiziionarea unor
receptori specifici).
Instruirea si maturizarea B-limfocitelor are loc n
mduva osoas.
Aceste procese sunt independente de orice
stimulare antigenic a organismului.
Dup prsirea organelor centrale limfocitele nu
mai revin aici, ele se stabilesc n organele
limfoide secundare, recirculnd prin snge, limf.

Organele periferice (secundare) ale SI
n ele se realizeaz contactul dintre antigen,
celulele prezentatoare de antigen ( CPA) i
celulele imuno-competente, cu inducerea unui
raspuns imun.

- Ganglionii limfatici (raspuns imun contra Ag
transportate cu limfa)
- Splina (raspuns imun contra Ag transportate cu
sangele)
- Formaiunile limfoide ale mucoaselor digestive i
respiratorii (amigdale, plci Peyer, apendice),
esutul limfoid asociat tegumentului (raspuns
imun contra Ag ce penetreaza prin epiteliu)

CELULELE SISTEMULUI IMUN
1. Limfocitele (celule imunocompetente,
recunoasterea Ag)
2. Celulele prezentatoare de Ag (CPA) (captarea
si prezentarea Ag microbiene )
3. Celulele efectoare (eliminarea microbilor)

LIMFOCITELE
Toate limfocitele provin din celule-stem ale maduvei
osoase, cu o etapa ulterioara de maturizare si
selectie.
Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poarta
receptori specifici de Ag (celule imuno-
competente), fiind mediatorii principali ai
imunitatii dobandite
Maturizarea limfocitelor B are loc n mduva
osoas prin intermediul interaciunii directe
cu celulele stromei, iar n stadiile tardive sub
aciunea citokinelor secretate de celulele
stromale (n special IL-7).
LB sunt supuse unei selectii pozitive in
favoarea expresiei de receptori intacti si unei
selectii negative contra recunoasterii
puternice a antigenelor proprii.

In organelor limfoide secundare limfocitele B
se localizeaza in foliculii cortexului extern din
ganglionii limfatici, foliculii din plcile Peyer
i foliculii zonei periferice din pulpa alb a
splinei (arii timo-independente).


LB mature se caracterizeaz prin prezena urmtorilor receptori
de suprafa:
- Receptorul pentru Ag (BCR). Este reprezentat de molecule
de imunoglobuline monomeri de Ig M i Ig D (forma
membranara de anticorpi), asociate cu doua proteine Ig si
Ig. Interacioneaz cu molecule antigenice din soluii sau
fixate pe membrane celulare (macromolecule native
proteine, lipide, glucide, acizi nucleici,
grupari chimice mici)

- Receptorul pentru fragmentul Fc al IgG
- Receptor pentru fraciunea C3d a
complementului (CR2 sau CD21)
- Receptori pentru interleukine (IL)
- Proteine ale Complexului Major de
Histocompatibilitate - CMH
- Alte proteine specifice CD79, CD19
asociate BCR


Organismul contine 10
7
-10
9
clone diferite de BL
(limfocite naive), fiecare cu BCR unic. BCR
recunoate antigenele dup configuraia lor. BL
stimulate de Ag se multiplic i se difereniaz n
celule efectoare - plasmocite secretoare de Ig (Ac)
i n celule B-memorie.
Precursorii limfocitelor T migreaz n timus, unde
sub influena celulelor stromale (IL-7) i a
corpusculilor Hassal se difereniaz n limfocite T
mature. Migraia TL din cortex spre medulara
timic este nsoit de achiziia unor proteine de
suprafa specifice (receptori: TCR, CD3, CD4,
CD8, etc).
La o etapa precoce de selectie doar limfocitele cu
TCR functional vor supravietui.
Dezvoltarea ulterioara a TL este caracterizat printr-
o selecie pozitiv (supravieuiesc TL care
recunosc moleculele Complexului Major de
Histocompatibilitate (CMH) propriu). Aceste
molecule sunt prezente pe suprafata celulelor
dendritice si a macrofagelor din timus.

Limfocitele T care au trecut selecia pozitiv, dar
care sunt capabile s recunoasc cu afinitate
inalta peptide proprii asociate cu CMH suport o
selecie negativ (moarte programat prin
apoptoz).
Selecia const n eliminarea clonelor de
limfocite potenial autoreactive (potenial
reactive fa de moleculele proprii).
Timusul selecioneaz utilul, ignor inutilul i
distruge nocivul. ( Von Boehmer ).
La etapa finala limfocitele T care sunt capabile sa
recunoasca peptide in asociatie cu moleculele
CMH I pierd receptorul CD4 (devenind celule
TCD8), iar cele ce recunosc complexe peptid-
CMH II pierd receptorul CD8 (devenind celule
TCD4)

Receptorii TL:
- TCR, receptorul pentru Ag - format din 2 catene
polipeptidice i (90%) sau i . TCR poate
recunoate doar peptide antigenice asociate cu
molecule ale CMH, localizate pe suprafaa unei
Celule Prezentatoare de Antigen - CPA. Nu
interacioneaz cu Ag solubile.
TCR recunoaste simultan peptidul antigenic si unele
reziduri ale moleculei CMH.
- CD3 (Cluster Differentiation 3) asociat TCR,
ajut la transmiterea n celul a semnalului de
recunoatere a Ag si de activare a limfocitului
- CD2 prezent la toate TL, fixeaz hematii, poate fi
depistat prin testul de formare a rozetelor.
-Unii markeri (receptori) de suprafa definesc 2
varieti principale de LT: limfocitele T CD4+ i
TCD8+
- CD4 exprimat pe 60% din TL. Recunosc
antigenele peptidice asociate cu moleculele
CMH clasa II (exprimate pe celule dendritice,
macrofage i LB).
Limfocitele TCD4 (T4) au funcia de coordonator
central al rspunsului imun (participa in
stimularea raspunsul imun umoral si celular) i
la activare se difereniaz n subpopulaia de
Thelper (Th, limfocite T auxiliare).
Th acioneaz prin producerea citokinelor. n
funcie de profilul de citokine elaborate se
disting 2 subpopulatii/clone de Th: Th1 i Th2.
Diferenierea n Th1 este favorizat de IL-12
produs de macrofage si celule dendritice.
Citokinele secretate de Th1 (IFN-, IL-2, TNF)
stimuleaz rspunsul imun celular i
hipersensibilitatea tardiv (activarea
macrofagelor si stimularea functiilor microbicide
ale fagocitelor, stimularea proliferarii i
diferenierii limfocitelor T citotoxice (Tc),
activarea procesului inflamator).
De asemenea Th1 stimuleaz producerea Ac
opsonizani si fixatori de complement IgG1,
IgG3 (anticorpi ce favorizeaza fagocitoza)
Th2 recunosc Ag prezentate n special de B-
limfocite.
Secret IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13.

IL-4 stimuleaz producerea Ac Ig E, iar IL-5
activeaz eozinofilele (rol in reactiile de
hipersensibilitate imediate/anafilactice si in
eliminarea helmintilor).

De asemenea Th2 determina sinteza anticorpilor
neutralizanti IgG.

Exist o competiie ntre cele dou tipuri de Th:
IFN- inhib diferenierea i proliferarea Th2, iar
IL-4, IL-10 i IL-13 inhib activitatea Th1.
Tfh stimuleaz diferenierea BL n
plasmocite cu sinteza Ig din toate clasele
cu excepia Ig E. Produc IL-21.Se
intlnesc in foliculii din ganglionii limfatici.
Th17 asigur protecia suprafeelor
(tegumenmt, mucoase) contra bacteriilor
extracelulare. Produc IL-17 i IL-22).
Treg imunosupresie, aciune
antiinflamatoare.
- CD8 exprimat pe 40% LT. Recunosc
antigenele peptidice asociate cu moleculele
CMH clasa I (exprimate pe toate celulele
nucleate). Pot produce citokine, dar n special
manifest activitate citotoxica.
La activare se difereniaz n limfocite T citotoxice
(Tc) i T- reglatoare (Treg).
Tc distrug celulele infectate cu virus, cu bacterii
intracelulare sau celulele canceroase, intervin n
respingerea grefelor.
Mecanisme: secretia porinelor, inducerea
fragmentarii ADN-ului si a mortii prin apoptoza a
celulelor.
T-memorie asigur memoria imunologic
Limfocitele B i T naive sunt celulele care inca nu s-au
ntlnit cu un Ag. Au functia de recunoastere a Ag.
Populeaza organele limfoide periferice si recircula prin ele
in cautarea Ag specifice. Dup interaciunea cu Ag urmeaza
activarea lor, proliferarea i diferenierea n celule
efectoare (LB n plasmocite producatoare de Ac, LT n
Th, Tc).
Celulele (Th, Tc) si moleculele (Ac) efectoare migreaza spre
locul infectiei unde vor elimina microbii sau neutraliza
toxinele lor prin diferite mecanisme.
Celulele efectoare au o durata de viata scurta si mor prin
apoptoza dupa eliminarea Ag.

LB reprezint 10-15% din populaia limfocitar, cu o durat de
via scurt, de 3-5 zile, iar LT constituie 70% cu o durat
de via lung (luni, ani).
Raportul limfocitelor CD4/CD8 este de 1,5

Alte celule limfocitare (nule, neimuno-
competente) 15%
- Celule NK, capabile s distrug spontan
celule canceroase i celule infectate cu
virus. In raspuns la IL-12 produsa de
macrofage celulele NK secreta IFN-, care
activeaza macrofagele pentru a distruge
microbii fagocitati.
- Celule K, posed pe membrana lor
receptori pentru fragmentul Fc al Ig.
Distrug celulele-int acoperite cu Ac (Ig)
fenomen de citotoxicitate Ac -dependent.

CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA)
BL recunosc direct prin intermediul BCR epitopi antigenici
conformaionali solubili sau fixai pe membrane celulare.
TL pot recunoate numai epitopi proteici liniari asociai cu
molecule ale CMH (restricie CMH) expui pe suprafaa unor
celule specializate CPA
CPA profesioniste includ celulele dendritice
foliculare i tisulare, monocitele / macrofagele i
limfocitele B. Ele se intalnesc la posibilele porti de
intrare ale agentilor patogeni.
Funciile CPA
1. Captarea, fragmentarea si procesarea (processing-ul)
Ag proteice cu expunerea pe suprafaa sa a
peptidelor antigenice (epitopi liniari) asociate cu
moleculele CMH.
2. Transportarea acestor complexe spre tesutul limfoid
periferic, unde complexul CMH-peptid va fi prezentat
TL naiv cu TCR specific, declanand activarea lui.
CPA care exprima peptide asociate cu CMH I vor
interactiona cu limfocite TCD8, iar CPA care exprima
peptide in asociatie cu CMH II cu TCD4
3. Producerea semnalelor secundare de activare a LT
(secreia unor citokine, expresia unor molecule de co-
stimulare)

Toate celulele nucleate de asemenea
sunt capabile sa prezinte peptide
antigenice in asociatie cu moleculele
CMH de clasa II (CPA neprofesioniste).
COMPLEXUL MAJOR DE
HISTOCOMPATIBILITATE
Moleculele CMH reprezint un ansamblu
unic de glicoproteine exprimate pe
suprafaa celulelor organismului, care sunt
veritabili markeri / antigene de identitate ai
fiecrui individ.
Rolul moleculelor CMH:
- Particip la prezentarea antigenelor
peptidice limfocitelor T
- Determina acceptarea sau respingerea
grefelor tisulare
CMH este transmis genetic. Genele CMH
sunt situate pe cromozomul 6 la om, locus
numit HLA (Human Leukocyte Antigen).
Moleculele CMH sunt formate din 2 catene
polipeptidice, constituite din domenii
extracelulare, un fragment transmembranar
i o regiune intracitoplasmatic. Structura
tridimensional a moleculei duce la
formarea unei caviti, la fundul creia se
afl receptorii care vor interaciona cu
peptide antigenice proprii sau strine. Ali
receptori ai CMH interacioneaz cu
moleculele CD4 sau CD8 de pe TL.
Se disting molecule (antigene) CMH de clasa I i
de clasa II, sintetizate in reticulul endoplasmatic
celular.
Moleculele CMH de clasa I sunt exprimate pe toate
celulele nucleate ale organismului (inclusiv CPA).
CMH I particip la prezentarea peptidelor
antigenice scurte (9 AA) provenite din proteine
antigenice citoplasmatice produse de virusuri ce
paraziteaza celula, de bacterii facultativ
intracelulare care au reusit sa paraseasca
fagosoma sau de gene celulare mutate sau
alterate (ex. in cazul tumorilor).
Peptidele sunt obinute n cursul degradrii in
citoplasma (de ctre proteasome) a proteinelor
mentionate mai sus (antigene endogene).
CMH I recunoaste si interacioneaz cu receptorul
CD8 de pe T-limfocite.

- Complexul peptid/CMH I de pe
suprafaa Celulelor Prezentatoare de
Antigen profesioniste (macrofage,
celule dendritice) poate fi recunoscut de
complexul TCR/CD8 complementar de
pe limfocite T CD8 naive (rezult
activarea limfocitelor, diferenierea lor n
limfocite Tc - iniierea rspunsului
imun celular)

- Complexul peptid /CMH I de pe suprafaa
celulelor infectate sau a celulelor
tumorale (CPA neprofesioniste) poate fi
recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocitele efectoare
Tc (rezult distrugerea celulelor ce
conin antigenul endogen)

- Moleculele CMH de clasa II sunt exprimate pe
CPA specializate n prezentarea Ag limfocitelor
TCD4: limfocite B, celule dendritice, monocite,
macrofage. Ele pot prezenta peptide din 12-30 AA
derivate din degradarea n fagolizosome a Ag
exogene (bacterii, protozoare, fungi, virioni liberi).
Complexul peptid/CMH II de pe celulele
prezentatoare de Ag interacioneaz cu complexul
TCR/CD4 de pe limfocitele TCD4 naive sau
efectoare (Th1, Th2).
Astfel moleculele CMH II sunt implicate n ambele
tipuri de imunitate: umoral i celular.
Prezentarea Ag limfocitelor T. Ag este
prezentat receptorului TCR sub form de
peptide asociate moleculelor CMH de clasa I
sau II de pe CPA.
Limfocitele T CD8 recunosc n special Ag
endogene, provenite din proteine
citoplasmatice (molecule proprii modificate sau
proteine virale) degradate n proteasome.
Aceste peptide din 9 AA sunt prezentate n
asociaie cu moleculele CMH de clasa I de pe
macrofage, celule dendritice, dar i de pe
suprafaa tuturor celulelor nucleate ale
organismului.

Limfocitele T CD4 recunosc Ag exogene
(provenite din bacterii, protozoare, virusuri libere).
Prezentarea este asigurat de ctre celule
dendritice tisulare, celule Langerhans din
epiderm, limfocite B, monocite/macrofage
(CPA profesioniste).
Dup captarea Ag i fragmentarea lor (n
fagolizosomi) peptidele antigenice selectate (15-
30 AA) sunt ataate de moleculele CMH II i
expuse pe suprafaa CPA pentru a fi prezentate
limfocitelor TCD4 naive, urmnd activarea i
diferenierea lor n celule efectori Th1 sau Th2
Prezentarea Ag limfocitelor B poate fi
realizata prin intermediul celulelor
dendritice foliculare din splin i
ganglioni limfatici. Aceste celule
nefagocitare fixeaz prin intermediul
receptorilor membranari Ag polizaharidice
sau proteice prezentndu-le ulterior
limfocitelor B.