SUBIECTE IMUNOLOGIE -EXAMEN ORAL

1.Obiectul de studiu, ramurile si istoricul Imunologiei (momente semnificative).

a)Obiectul de studiu.
Imunologia sau stiinta imunitatii,care studiaza mecanismele de aparare ale organismului,este o
ramura a biologiei fundamentale care a restructurat concepte fundamentale din alte
domenii,impactul sau cel mai puternic fiind asupra stiintelor medicale.In comparatie cu alte
domenii ale stiintelor biomedicale,imunologia este o stiinta relativ tanara care a aparut initial ca
un domeniu particular al Microbiologiei,dupa descoperirile lui Jenner,Pasteur,Metchnikoff,in
prezent fiind considerata una din cele mai importante ale stiintelor biologice.
Beneficiind de progresele realizate in alte domenii(microbiologie,biochimie,biologie celulara si
moleculara,inginerie genetica),precum si de progresele majore ale tehnicilor de
explorare(microscopie electronica,metode fizico-chimice de mare finete),imunologia insasi a
inregistrat progrese remarcabile si restructurari esentiale,fiind considerata ca unul dintre
domeniile cele mai dinamice ale biologiei.Tehnicile imunologice la randul lor au fost
preluate,datorita specificitatii si sensibilitatii lor deosebite,pentru determinari analitice si de
diagnostic,prin care se poate evidentia si cuantifica o gama larga de substante,de la molecule
mici ale unor medicamente/droguri,la substante macromoleculare.
Termenul de imunitate si termenii derivati din acesta isi au originea in cuvantul din limba
latina immunis,utilizat in Roma antica pentru a desemna persoanele scutite de dari si impoziterespectiv senatorii romani,pe timpul exercitarii mandatului;termenul a capatat ulterior,prin
extensie,un sens mai larg fiind folosit pentru desemnarea persoanelor care erau scutite de
imbolnavire in timpul epidemiilor.Domeniul de cel mai mare interes a fost legat de rezistenta fata
de bolile infectioase,fapt care explica aparitia imunologiei ca stiinta in cadrul microbiologiei,ca
ramura a stiintelor medicale(existand si in prezent un capitol numit imunologie antiinfectioasa).
In acceptiunea clasica,imunologia reprezenta starea de nereceptivitate/rezistenta a unui organism
fata de agentii patogeni(virusuri,bacterii,ciuperci microscopice,protozoare)pe care ii face
incapabili sa genereze o infectie si boala consecutiva,atunci cand sunt intrunite toate conditiile
pentru ca aceasta sa se poata produce.In aceasta conceptie clasica,starea de imunitate era
considerata ca fiind intotdeauna benefica,conferind protectie organismului.In conceptia
actuala,starea de imunitate in anumite conditii poate avea si efecte negative,manifestate ca boli
autoimune,stari de hipersensibilitate sau reactii de respingere a transplanturilor de tesuturi si
organe.Astfel,s-a demonstrat ca anumite celule/substante proprii organismului,modificate(ca
rezultat al unor boli infectioase,prin integrarea de substante toxice,medicamentoase,prin
iradiere),nu mai sunt recunoscute ca atare de catre sistemul imunitar,care declanseaza un raspuns
imun,manifesat printr-o boala autoimuna.
Hipersensibilitatea caracterizeaza situatia in care un organism,dupa un prim contact cu o anumita
substanta din mediul inconjurator,se sensibilizeaza fata de aceasta si dobandeste o
hiperreactivitate,iar la un contact ulterior,chiar daca substanta se gaseste in cantitati
infime,organismul reactioneaza cu fenomene patologice uneori dramatice(soc anafilactic),care
pot conduce la un sfarsit letal(exitus).Ex: febra fanului si unele cazuri de astm bronsic,rinita
alergica,hipersensibilitatea fata de substante chimice,medicamentoase,hipersensibilitatea
tegumentara(dermatita de contact),urticaria/eczema.
1

Respingerea grefelor de tesuturi si organe are la baza un fenomen imunitar:tesutul de la donor

este recunoscut de sistemul imunitar al receptorului de grefa ca strain,se activeaza mecanisme
imune celulare si umorale si are loc respingerea tesutului grefat.
Desi in prezent cadrul conceptual al imunologiei s-a largit,iar aceasta este considerata o ramura a
stiintelor biologice,deoarece imunitatea este o proprietate a tuturor sistemelor biologice,de la cele
mai simple,la cele mai evoluate.Aceasta proprietate biologica fundamentala se manifesta prin
discriminarea constituentilor proprii organismului respectiv,de cei straini,cu tolerarea perfecta a
propriului si reactia vehementa impotriva non-propriului.Aceasta recunoastere a propriilor celule
a reprezentat insasi conditia evolutiei,a cresterii gradului de complexitate a organismelor vii,prin
stabilirea unor activitati cooperante intre celulele de acelasi tip si aparitia unor tesuturi si organe
specializate.Sistemul de recunoastere primitiv a preluat apoi o a doua functie,la fel de
importanta,aceea a eliminarii celulelor si substantelor straine din organism,mentinand
individualitatea si integritatea acestuia.
b)Ramurile Imunologiei.
Imunologia a inregistrat progrese spectaculoase dupa 1960,fiind in prezent un domeniu bine
definit al stiintelor biomedicale,in continua diversificare si restructurare si ocupand o pozitie
centrala in biologia contemporana.Astfel,in cadrul Imunologiei s-au diferentiat urmatoarele
ramuri:
-Imunobiologia=studiaza aspectele biologice ale reactiilor imunitare,celulele sistemului imunitar
si procesele de diferentiere si maturare ale acestora,ca si factorii umorali ce influenteaza aceste
procese;studiaza fenomene imunitare din cursul evolutiei procesului tumoral,mecanismele
imunitare ale respingerii grefelor de tesuturi si organe,ca si bazele celulare si moleculare ale
fenomenelor alergice.
-Imunochimia=studiaza procesele imunitare dpdv chimic,respectiv antigenele si anticorpii la
nivel molecular si toate aspectele moleculare si cantitative ale reactiilor imunologice.
-Imunogenetica=studiaza determinismul si controlul genetic al raspunsului imun,modul de
recunoastere a antigenelor,biosinteza si generarea diversitatii anticorpilor,ca si mecanismele
genetice ale rezistentei fata de agentii infectiosi.
-Imunohematologia=este o ramura care a aparut odata cu stabilirea deosebirilor dintre
eritrocitele diferitilor indivizi si cu precizarea grupelor sangvine de catre Landsteiner in 1901 si
care s-a extins odata cu descoperirea deosebirilor chimice in cadrul aceluiasi grup sangvin,dupa
descoperirea factorului Rh.
-Imunologia medicala umana si veterinara care s-a diferentiat in: profilactica(obtinerea de noi
vaccinuri care sa creeze dupa administrare o stare de imunitate crescuta a
organismului),terapeutica(obtinerea de seruri imune care sa protejeze organismele expuse unor
antigene de care organismul nu poseda anticorpi),de diagnostic(identificarea agentilor
patogeni/anticorpilor specifici cu ajutorul reactiilor imunologice->Imunoserologia).
-Imunopatologia=studiaza patologia consecutiva unor reactii imunitare,manifestata prin
fenomene de hipersensibilitate de diferite tipuri,maladii autoimune,imunodeficiente
primare(congenitale)si dobandite(SIDA,consecutiv infectiei cu virusul HIV).
c)Istoricul Imunologiei (momente semnificative).
Prima imunizare antivariolica propriu-zisa i se datoreaza medicului Edward
Jenner(1798)care,afland de procedeul de variolizare si bazandu-se pe observatia ca mulgatorii
2

de vaci erau rezistenti la variola pentru ca veneau in contact cu vacile care contracteaza vaccina,a
inoculat un baiat de 8 ani cu lichid dintr-o pustula de vaccina si dupa un timp,intentionat,l-a
inoculat cu un lichid de pustula variolica.Vaccina este determinata de un virus asemanator
virusului variolic,respectiv virusul cow pox,iar faptul ca anticorpii anti-cow pox ofera protectie
organismului si impotriva virusului small pox(agentul patogen al variolei)este explicat printr-o
reactie de imunitate incrucisata.
Din secolul al XIX-lea incepe perioada stiintifica,care a fost impartita de catre imunologul danez
N.K.Jerne(1977)in mai multe etape:
Etape aplicatiilor practice.
Savantul francez Louis Pasteur(1822-1895)a initiat practica vaccinarii in scop profilactic,numita
astfel(de la lat.vacca)in onoarea lui Jenner.In 1879,a obtinut vaccinul antiholera aviara(bacteria
Pasteurella multocida).In 1881,a realizat vaccinul anticarbunos,pentru protectia animalelor
impotriva bolii numita carbune/antrax(bacteria Bacillus anthracis).In 1885,a produs vaccinul
antirabic,prin recoltarea de maduva spinala de la iepurii infectati cu virusul rabic,urmata de
uscarea acesteia in exicator.Pasteur a stabilit deci ca in anumite conditii,agentii infectiosi isi
modifica proprietatile de patogenitate si virulenta,pastrandu-si antigenitatea,punand astfel bazele
stiintifice ale vaccinarii.In 1888,s-a inaugurat Institutul Pasteur Paris.Ion Cantacuzino,care a
studiat cu Metchinikoff in laboratoarele institutului Pasteur a infiintat la Bucuresti,in 1901
Institutul National de Seruri si Vaccinuri.El a introdus in schema de vaccinare obligatorie
vaccinul
tifoparatific,variolic,carbunos,BCG.Victor
Babes,un
alt
pionier
al
microbiologiei,virologiei si imunologiei romanesti,a initiat seroterapia antidifterica.
Etapa descriptiva(1890-1930).
Germanul E.A.Behring si japonezul S.Kitasato(Berlin,1890)au demonstrat ca activitatea
protectoare indusa prin vaccinare este localizata in sange.Behring a dat denumirea de anticorpi
factorilor serici cu activitate antibacteriana si a evidentiat prezenta acestora in toate umorile
organimului,creand conceptele de raspuns imun mediat umoral si imunitatea umorala.Emile
Roux(1894)a aratat ca serul recoltat de la un animal vaccinat poate fi injectat intr-unul
nevaccinat si il protejeaza fata de boala respectiva(imunizare pasiva).G.L.Ramon a observat ca
exotoxinele bacteriene isi pierd calitatea de toxine,daca sunt supuse formolului 4%,la
40,pastrandu-si capacitatea imunogena(antigenitatea)si putand fi folosite ca vaccinuri,denumite
anatoxine/toxoizi.Pfeiffer(1894-1895)a descoperit prezenta in ser a unei substante care in
cooperare cu anticorpii produce liza celulelor straine(ex.:bacterii).Antigenele(celulele
invadatoare)sunt atacate efectiv de complement,in timp ce anticorpii au doar functia de
recunoastere a acestora si de activare pe calea clasica,a sistemului complement,a carui functie
esentiala este citoliza celulelor straine.K.Landsteiner(1901)descrie sistemul grupelor de sange
AB0,punand bazele realizarii transfuziilor de sange izogrup.E.Metchnikoff(1882)descopera
fagocitoza,cel mai important mecanism de aparare al organismului,bazat pe ingerarea
materialului strain patruns in organism de anumite celule.
1930-1950-elucidarea structurii moleculare a antigenelor si anticorpilor.
A fost descoperita si calea alternativa de activare a sistemului complement,de catre
L.Pillemer si A.C.Wardlaw(1954),considerata initial ca fiind determinata exclusiv de un grup
de proteine diferite de cele ale sistemului complement.G.Edelman si R.Porter(1963)au
determinat structura anticorpilor(Ig G).
3

 Perioada elucidarii mecanismelor celulare ale ereditatii(~1950-1970).

S-a demonstrat rolul limfocitelor ca celule-cheie in raspunsul imun specific dupa ce,pana la
jumatatea secolului XX,limfocitele fusesera considerate celulespectator,fara importanta si
functii speciale.F.M.Burnet a elaborat si documentat teoria selectiei clonale asupra
anticorpogenezei,teorie care a avut un rol important in evolutia imunologie ca stiinta.A pus in
evidenta si functia imunologica a timusului.
Perioada sistemica(1970-2010).
Se caracterizeaza printr-o abordare integratoare a sistemului imunitar si prin analize de mare
finete.S-a realizat si se continua studiul la nivel molecular al factorilor implicati in activarea si
cooperarea diferitelor categorii de celule care participa la elaborarea raspunsului imun,al
factorilor de imunoreglare(interleukine,interferoni,alte citokine),ca si posibilitatile de
manipulare(stimulare/supresie)a sistemului imunitar cu ajutorul imunomodulatorilor.
2.Proprietatile sistemului imunitar (S.I.).
S.I. este perfect organizat pentru a-si indeplini functia sa esentiala : diferentierea self-ului
de non-self. Sistemul imunitar are urmatoarele particularitati :
a)Are o structura in retea,a carei constituenti sunt situati mai ales in zonele de contact cu
substantele straine,la portile de intrare in organism.In aceasta retea,celulele sistemului imunitar
isi indeplinesc rolul fiziologic prin interactiuni cu alte celule si mecanisme fiziologice,inclusiv cu
cele nespecifice,neadaptative,acestea reprezentand prima linie de aparare,pe cand cele
specifice,adaptative,fac parte din linia a II-a de aparare,care actioneaza dupa o perioada de
latenta.
b)Receptioneaza informatii din mediul extern,le recunoaste si reactioneaza fata de
acestea,ocupand din acest punct de vedere,locul al II-lea dupa sistemul nervos.Sistemul imunitar
apare ca un organ de simt pentru stimuli(de natura chimica-macromolecule)care nu sunt
recunoscuti de sistemul senzorial clasic.
c)Celulele specifice ale sistemului imunitar poarta pe suprafata lor un numar mare de
receptori membranari.De ex. :o clona de limfocite are receptori pentru Ag,cu situsuri de
combinare identice,care difera de receptorii altor clone ;rezulta ca o clona difera de alta si prin
natura antigenului pe care il poate recunoaste si de care poate fi activata.
d)Capacitatea de a raspunde la toate antigenele pe care virtual le poate intalni in
natura,datorita repertoriului imens de subpopulatii/clone diferite,fiecare purtand receptori pentru
anumite antigene,fiind deci imunocompetente.Dupa patrunderea in organism,un antigen
interactioneaza,teoretic,numai cu o clona limfocitara,deci cu un numar mic de celule.Din acest
punct de vedere exista o redundanta,care este benefica,pentru ca desi numarul celulelor
imunocompetente este mult mai mare,nu sunt utilizate decat cateva la un moment dat,astfel ca
apararea organismului se realizeaza cu mare economie de mijloace.Dupa stimularea realizata
prin contactul cu antigenul,clona respectiva este activata si intra intr-un proces de proliferare
intensa si de diferentiere functionala,celulele devenind efectoare,angajate,Ag-reactive.La baza
raspunsului imun se afla selectia clonala,care determina marea eficienta a acestui
raspuns,derivata din capacitatea de amplificare a efectelor sale,consecutiva stimularii antigenice.
e)Activitatea de supraveghere a sistemului imunitar este facilitata de capacitatea de circulare si
recirculare a limfocitelor,din sange in organele limfoide secundare(ganglioni
4

limfatici,splina,amigdale,placi Peyer)care reprezinta locul de intalnire dintre limfocite si Ag,si

invers.
f)Memoria imunologica,netransmisibila ereditar,determina un raspuns imun mai rapid,mai
intens,mai durabil,la a doua intalnire si urmatoarele,cu acelasi antigen=raspuns anamnestic/fara
uitare,pe acesta proprietate bazandu-se procedeul imunoprofilaxiei prin vaccinare.
g)Sistemul imunitar al vertebratelor poate fi asimilat celorlalte sisteme si poate fi
considerat integrat acestora,sistemul nervos in primul rand,ceea ce explica scaderea capacitatii
de aparare a sistemului imunitar,sub influenta stresului prelungit.De asemenea,orice disfunctie a
sistemului imunitar,perturba functiile celorlalte sisteme.In medicina se foloseste expresia de
status imunologic ,investigat si in cazul unor boli ale altor sisteme,deoarece este dovedit ca
multe afectiuni au o componenta imuna.
De altfel,exista numeroase analogii intre sistemul imunitar si sistemul nervos :complexitate
functionala si structura in retea(~creier mobil),capacitatea de a raspunde diferentiat la o varietate
de stimuli,o serie de dichotomii si dualitati :ambele sisteme primesc si transmit
semnale,utilizeaza semnale excitatorii si inhibitorii,in prezenta unor organe limfoide primare si
secundare(similar celor nervoase :centrale si periferice).
Raspunsul imun este o reactie adaptativa a sistemului imunitar ;spre deosebire de mecanismele
de rezistenta naturala/imunitate innascuta,raspunsul imun are caracter adaptativ,fiind indreptat
spre o anumita substanta non-self si realizat prin mobilizarea anumitor celule preprogramate,care
asteapta sa fie activate de un anumit antigen specific.
3.Antigene:definitie si clasificare in functie de originea lor;exemple de Ag endogene.
Antigenele=molecule care introduse in organismul unui animal, pe cale parenterala
declanseaza producerea de Ac cu care reactioneaza sprecific fiind tinta efectorilor imunitari.
Sunt substante care patrunse in organismul imunocompetent determina un raspuns
biologic complet reprezentat de proliferarea celulelor limfoide si simteza de molecule de
recunoastere(Ac) care au proprietatea de a reactiona in vivo si vitro cu Ag inductor de raspuns
imun. Nu exista o relatie de identitate perfecta intre antigene si substantele straine,nonproprii(non-self),deoarece antigenele,dupa origine,pot fi exogene(naturale, artificiale,
sintetice),dar si endogene,provenite din interiorul organismului si rezultate prin transformarea,in
anumite circumstante,a substantelor proprii(self).
Antigenele endogene.Transformarea self-ului poate fi o consecinta a uzurii celulelor,a iradierii,a
actiunii unor substante chimice/chemoterapeutice,a unor agenti infectiosi paraziti intracelular
care exprima antigene proprii pe membrana celulelor gazda.
Exemple
de
Ag
endogene :
antigene
alterate(self
alterat),antigene
sechestrate/mascate(ex. :proteinele
din
cristalin,din
anumite
structuri
ale
tiroidei,mielina,antigene din structura spermatozoizilor),antigene tumorale.Antigenele
oncofetale sunt diferite de Ag-le tumorale specifice/TSA!!
4.Clasificarea antigenelor exogene in functie de criteriile provenientei si structurii lor
chimice.
Antigenele exogene,se clasifica dupa provenienta lor in :naturale,artificiale si sintetice.Aceasta
clasificare interfera cu cea bazata pe criteriul chimic.
5

a)Antigenele naturale au fost descrise in 1897 de catre Robert Kraus care a descoperit actiunea
imunogena a proteinelor.Ag-le naturale sunt reprezentate de virusuri,microorganisme,celule
eucariote si componente de suprafata ale acestora,proteine solubile :
*particulate/corpusculare :virusuri,microorganisme,celule eucariote ;
*solubile-diferite macromolecule,cum ar fi :
=>proteine-foarte variabile ca structura primara(secventa aminoacizilor)si conformatie
spatiala ;de ex. :
-proteine
structurale :mioglobina(153AA),albumina
serica
umana,albumina
serica
bovina(BSA),ovalbumina,proteinele capsidale ale VMT(2130 de capsomere,alcatuite din cate
158AA) ;
-proteine catalitice :enzime(ribonucleaza pancreatica bovina,lizozim-129AA) ;
-hormoni proteici :insulina,glucagonul,hormonii tiroidieni ;
-exotoxinele bacteriene,de natura proteica,sintetizate si eliminate in mediu,mai ales de catre
bacteriile Gram pozitive ;
=>alte macromolecule :polizaharide,lipide,LPS(lipopolizaharide/endotoxinele din structura
peretelui celular al bacteriilor Gram negative),acizi nucleici.
Dupa intensitatea raspunsului imun determinat,antigenele se clasifica in antigene
puternice(proteine,glicoproteine)si antigene slabe :polizaharide,lipide,acizi nucleici.
b)Antigenele artificiale sunt antigene naturale modificate chimic prin cuplarea,adesea prin
legarea covalenta a una sau mai multor grupari chimice care le modifica specificitatea.Din acest
proces de cuplare rezulta conjugate.Astfel de antigene artificiale au fost create pentru prima data
de Landsteiner,in 1917,care a continuat sa le studieze timp de ~50 ani.Cele mai utilizate antigene
artificiale sunt conjugatele obtinute din proteine cuplate cu diferite grupari chimice,proteinaproteina,proteine adsorbite de suporturi insolubile,de tipul derivatilor celulozici :Sephadex si
Sepharose,rezultand un asa-numit imunosorbent.Acest ultim tip de antigene artificiale este
utilizat pentru producerea coloanelor folosite in tehnica cromatografiei de afinitate,metoda foarte
eficienta de purificare a proteinelor.Proteine adsorbite pe un suport de plastic se utilizeaza si in
metoda de diagnostic imunologic de tip ELISA(Enzyme linked immunosorbent assay).
c)Antigenele sintetice sunt antigene produse in laborator prin polimerizarea
aminoacizilor,rezultand polipeptide(sintetizate pentru prima data de catre Sela,1960).Se pot
obtine homopolimeri/heteropolimeri,acestia din urma fiind Ag mai puternice,mai ales daca au
structura ramificata(de ex. :poli-L-Lys+grupari laterale de poli-D-L-Ala,cu glicocol si tirozina la
capete,in pozitii intamplatoare).
5.Particularitati structurale si functionale definitorii ale antigenelor.Antigene timodependente si timo-independente.
Studiul antigenelor artificiale si sintetice a contribuit la descifrarea structurii,ca si
particularitatilor care definesc in prezent termenul de Ag,ca si ale reactiilor Ag-Ac.
Antigen=o substanta care,patrunsa intr-un organism imunocompetent,initiaza un proces biologic
complex,constand in proliferarea si diferentierea celulelor specifice ale S.I.,respectiv a celulelor
limfoide capabile sa faca sinteza unor molecule de recunoastere(receptori pentru Ag si molecule
libere de Ac),care au proprietatea de a se combina cu Ag-ul care le-a indus sinteza.Din aceasta

definitie,care o include si pe cea a raspunsului imun,reies cele doua particularitati functionale

definitorii ale Ag-lor :
imunogenitatea-capacitatea Ag-lor de a provoca un raspuns imun decelabil(producere de
efectori imunitari),cand patrund in organismul unui animal apt sa
raspunda(imunocompetent);
specificitatea-capacitatea Ag-lor de a fi recunoscute de efectorii imunitari(celule si
molecule)a caror sinteza au indus-o;aceasta recunoastere are ca efect combinarea
specifica a fiecarui Ag cu efectorii corespunzatori(reactia Ag-Ac).
Deci,antigenele se caracterizeaza printr-o dualitate functionala,careia ii corespunde si o dualitate
la nivelul structurii moleculare.Astfel,s-a constatat ca antigenele sunt compuse dintr-un suport
macromolecular(un lant polipeptidic)denumit purtator/carrier,pe suprafata caruia se gasesc
determinanti
antigenici(D.A.),numiti
si
epitopi/grupari
determinante
de
specificitate(G.D.S.).Epitopii reprezinta componentele antigenului care sunt recunoscute si care
reactioneaza cu situsurile combinative corespunzatoare ale efectorilor imunitari(receptori
limfocitari si respectiv situsurile combinative/paratopii anticorpilor).Epitopii pot fi diferiti sau
identici/repetitivi;antigenele naturale sunt adevarate mozaicuri antigenice,prezentand un numar
mare de epitopi diferiti.
Epitopii separati de molecula purtatoare,care au capacitatea de a se lega specific de situsurile
combinative ale efectorilor imunitari corespunzatori,dar nu pot induce un raspuns imun,poarta
denumirea de haptene.Haptenele sunt dotate deci cu specificitate,dar sunt lipsite de
imunogenitate(de capacitatea de a induce un raspuns imun)astfel ca,dpdv functional sunt
considerate jumatati de antigen si pot fi transformate in antigene complete prin cuplare cu o
molecula-purtator,rezultand conjugate(Ag artificiale).Haptenele,pot fi naturale sau sintetice.Ca
molecule-purtator pot fi utilizate proteine(albumina,globuline),hematii,capside virale,ca si
suporturi sintetice inerte,insolubile(microbile de latex,Sephadex).Astfel de conjugate se folosesc
in reactii de aglutinare pasiva,folosind ca purtatori particule pe care se adsorb molecule solubile
de Ag/Ac,cu scopul de a amplifica efectul vizibil al reactiilor,utile atat imunodiagnosticului,cat si
serotipizarii agentilor infectiosi.S-a demonstrat existenta unui efect de carrier,in sensul ca
molecula-purtator poate modula raspunsul imun,in sensul diminuarii/intensificarii acestuia.
Antigene timo-dependente.Sunt Ag care necesita pentru producerea unui raspuns imun
umoral,respectiv pentru sinteza de Ac,cooperarea dintre limfocitele Th si B.Prototip al acestor
Ag,sunt proteinele serice heterologe,polipeptidele sintetice formate din L-aminoacizi,hematiile
heterologe,flagelina monomera si in general,produsi nepolimerizati.
Antigene timo-independente.Sunt Ag care determina activarea directa a limfocitelor B,fara
interventia limfocitelor Th.Prin urmare,determina sinteza de Ac,la fel de intens la soarecii
normali,ca si la cei nuzi,lipsiti de timus si LT imunocompetente.Aceste Ag sunt in general
compusi polimerizati,cu numerosi D.A. repetitivi,au o structura tridimensionala care favorizeaza
interactiunea cu receptorii de Ag de pe membrana LB,au o rezistenta deosebita la degradarea
enzimatica si o persistenta indelungata in organism.Determina aproape exclusiv sinteza de
IgM.Ex.:polizaharide
pneumococice-tip
III,LPS,dextrani,levani,flagelina
polimerizata,polipeptide sintetice formate din D-aminoacizi.

6.Conditiile dependente de molecula de antigen,care influenteaza imunogenitatea unei

substante;exemple.
a)Calitatea de non-propriu(non-self),de strin este o condiie esenial,o substan
fiind cu att mai imunogen,cu ct este mai strin,mai diferit de substanele proprii
gazdei;aceast proprietate este determinat de structura primar,de secvena monomerilor ntr-o
macromolecul,dar i de structura steric a acesteia,care permite expunerea la suprafa a acelor
secvene specifice,nentlnite la substanele proprii;de ex. :hormonii proteici sunt antigene slabe
pentru c au o structur chimic relativ uniform la specii animale diferite;de
ex. :insulina(5700Da)se compune din dou lanuri polipeptidice A i B,de 21 i respectiv 30 de
aminoacizi;diferenele de secven la molecule de insulin de diferite proveniene,sunt limitate la
aminoacizii din poziiile 8,9i10 i ultimul aminoacid carboxiterminal;astfel,nefiind imunogen
insulina de origine animal poate fi folosit n terapia diabetului zaharat insulino-dependent;
b)Greutatea molecular influeneaz imunogenitatea,bune imunogene fiind n general
substanele a cror greutate molecular este mai mare de 40kDa;ex. :ovalbuminag.m.=40kDa;serumalbumina-g.m.=70 kDa.Aceast regul are excepii n ambele sensuri:
*cel mai mic polipeptid sintetic fa de care s-a obinut un rspuns imun n anticorpi avea
1400Da;glucagonul este cea mai mic molecul proteic natural imunogen-g.m.=3800Da;se
pare c anumite molecule polipeptidice cu g.m. mic se pot lega de anumite componente proprii
organismului cu rol de purttor,fcndu-le accesibile limfocitelor i deci imunogene,un exemplu
n acest sens fiind sensibilizarea organismului fa de penicilin;
*gelatina,dextranul-dei au g.m. mare,nu sunt imunogene;de ex.:dextranul este un polimer al Dglucozei cu g.m. variabil(50-100kDa),produs de sintez al unor bacterii capsulate(Leuconostoc
mesenteroides),utilizat ca nlocuitor de plasm dup hemoragii mari pentru refacerea
volemiei;totui prin injectare repetat,pot aprea Ac- anti-dextran;
c)Rigiditatea moleculei-este o condiie necesar,deoarece prin rotaia liber n jurul axului
propriu al moleculei a determinanilor antigenici,se pierde imunogenitatea,deoarece sunt expui
limfocitelor mereu ali determinani antigenici;de ex.:gelatina(protein rezultat prin denaturarea
colagenului)dei are g.m. mare,nu este imunogen datorit bogaiei n resturi de glicocol care
determin o lips de rigiditate a moleculei;prin inserarea unor aminoacizi
aromatici(Tyr,Trp,Phe),molecula devine rigid i imunogen,deoarece se asigur o dispuneren
coluria lanurilor polipeptidice;
d)Izomerismul optic-influeneaz imunogenitatea,n sensul c moleculele cu AA levogiri sunt
mai imunogene dect cele cu AA dextrogiri;se pare ca moleculele levogire sunt mai imunogene
pentru c pot fi mai uor degradate de ctre enzimele din fagolizozomii celulelor
fagocitare,regula fiind c un antigen este cu att mai imunogen,cu ct este mai uor desfcut n
componente de ctre enzimele lizozomale ale macrofagelor;
e)Persistena moleculei n organism(mai ales a epitopilor);substanele care sunt complet
degradate,cum este cazul celor fagocitate de ctre leucocitele PMNN,nu mai pot stimula funciile
imunitare,deoarece att eliminarea rapid a antigenului,ct i remanena sa ca molecul intact n
fagocite,scade antigenitatea pn la anulare;
f)Compoziia chimic i complexitatea moleculei de antigen :
*compozitia chimica-proteinele i glicoproteinele(Ag puternice) :
-lipidele, polizaharidele, acizii nucleici (Ag slabe);
8

-lipidele i acizii nucleici(se pot comporta ca haptene);

-polizaharidele ramificate(bune imunogene);
*complexitatea moleculei-homopolimerii nu sunt imunogeni,dar heteropolimerii au aceast
calitate;de ex. :polipeptidele alctuite din 34 aminoacizi(AA)diferii,sunt imunogene,deoarece
succesiunea aminoacizilor(structura primar)determin structura secundar,teriar,ceea ce
explic imunogenitatea puternic a proteinelor naturale :
-D.A. ai proteinelor pot fi secveniali(succesiunea AA n lanul polipeptidic)sau
conformaionali(AA din regiuni diferite ale unui lan sau din lanuri diferite,pot fi adui n
apropiere de legturi S-S sau de legturi necovalente);de ex. :peptidul buclat al lizozimului-prin
reducere/alchilare este anulat reacia cu Ac anti-LZ;
-n general se consider c Ac produi fa de proteinele naturale sunt dirijai mai ales fa de
determinanii conformaionali i mai rar fa de cei secveniali ;demonstrarea existenei
determinanilor conformaionali n structura proteinelor globulare a explicat i mecanismul de
legare Ag-Ac bazat pe complementaritatea de tip lact-cheie.
g)Modul de exprimare a D.A. pe suprafaa moleculelor purttoare-s-a demonstrat c zonele
imunologic importante trebuie s fie situate la suprafaa moleculei i accesibile celulelor
sistemului imunitar,nu ascunse n interiorul moleculei;se explic astfel,de ce polimerii ramificai
sunt mai imunogeni dect cei liniari.
7.Conditii referitoare la organismul gazda care influenteaza imunogenitatea unei substante.
a)Maturitatea sistemului limfoid(imunocompetena)-inocularea unui antigen la un organism
care nu i-a dezvoltat precursorii celulari,respectiv limfocitele care s exprime receptorii pentru
Ag,nu numai c nu induce un rspuns imun,dar poate determina fenomenul de toleran
imunologic;
b)Vrsta organismului-la vrstele extreme,rspunsul imun este mai slab;imediat dup
natere,sistemul imunitar nu este suficient de matur funcional;la vrste naintate,se produc
modificri fiziologice,inclusiv la nivelul sistemului imunitar,cum ar fi :scderea numrului de
limfocite Th(ajuttoare),creterea proporiei de limfocite Ts(supresoare),scderea activitii
celulelor NK(natural ucigae),ceea ce conduce la instalarea unei stri de imunodepresie
fiziologic,responsabil n mare msur de creterea incidenei bolilor infecioase(mai ales
virale)ineoplazice(mai frecvente dect la aduli);
c)Condiia fiziologic a organismului n momentul ntlnirii cu antigenul poate face ca stimulul
antigenic s fie inoperant,pentru c organismul nu-l recepioneaz sau nu reacioneaz la
intensitatea normal,cum ar fi n urmtoarele situaii:
*n sarcin-cnd organismul se afl n aceast condiie,se manifest o toleran imunologic
materno-fetal care se manifest de la nceputul i pe tot parcursul sarcinii;nsi nidarea este
favorizat de faptul c sperma conine factori imunosupresori,spermatozoizii nu prezint
molecule CMH de clasa I,ca i sinciiotrofoblatii i citotrofoblatii.Ulterior,progesteronul are o
aciune inhibitorie pronunat asupra limfocitelor T(care au receptori pentru hormon),determin
scderea numrului i activitii celulelor NK,crete concentraia complementului seric,mai ales
la sfritul perioadei.Se constat o diminuare a imunitii celulare,mediat de Th1(n consecin
scade sinteza de IL-2,IFN-,TNF-)ceea ce are ca efect ameliorarea poliartritei
reumatoide(eventual prezente),n timp ce hormonul gonadotrofin corionic(HGC)inhib
9

diferenierea limfocitelor Tc(citotoxice)i o stimuleaz pe cea a Ts;se remarc i o accentuare a

imunitii umorale,cu creterea sintezei de IL-4,5,6,10,ceea ce are ca efect agravarea L.E.D.,n
eventualitatea prezenei acestei boli autoimune(Wood, 2003).
*n cursul tratamentelor cu corticosteroizi(cu efect antiinflamator)sau alte substane
imunosupresoare ;
*n starea de malnutriie(caren de proteine,de vitamine,minerale);
d)Specia animalului imunizat-aceast condiie ilustreaz rolul factorilor genetici;cu ct Ag
provine de la o specie mai ndeprtat filogenetic de specia animalului imunizat,cu att rspunsul
va fi mai intens;insulina de cal i bovin,nu difer structural mult de cea uman,fiind tolerat de
ctre om;la specii apropiate:om i maimu sunt diferene structurale mici ntre proteine,astfel c
la inoculari interspecie se obine un rspuns imun slab/nul.
8.Conditii dependente de modalitatile de administrare ale unui antigen,care influenteaza
imunogenitatea acestuia.
a)Calea de administrare(inoculare);calea parenteral este preferat pentru c antigenul vine
rapid n contact cu celulele imunocompetente din ganglionii limfatici regionali,dup inoculare pe
cale i.d.,s.c.,i.m. sau cu cele din splin dup inoculare i.v.Pe cale bucal Ag sunt degradate de
enzimele digestive(excepie:vaccinul antipoliomielitic);
b)Cantitatea de Ag inoculat sau doza;dozele prea mari sau prea mici pot avea efect contrar
celui scontat,astfel c n loc de rspuns se instaleaz tolerana imunologic de zon nalt sau
joas.Dozele fracionate,repetate la intervale optime determin producerea unei cantiti mari de
Ac,mai mare dect dac aceeai doz de Ag s-ar administra printr-o injecie unic;
c)Intervalul dintre imunizri;administrarea prelungit i la intervale prea scurte a aceluiai
Ag,poate determina supresia imunologic i nu activarea funciilor imunitare;
d)Asocierea cu adjuvani;un adjuvant este o substan sau un complex de substane,de origine
mineral,organic sau biologic(endotoxine,BCG,adjuvant pertussis),care administrate mpreun
cu un Ag mresc imunogenitatea acestuia.Un antigen stimuleaz funciile imunitare mai eficient
n asociere cu un adjuvant,deoarece este mai bine fagocitat de ctre macrofage i mai bine
prezentat de ctre acestea celulelor limfoide(se formeaz granuloame bogate n macrofage n
esuturi)i astfel se prelungete stimularea antigenic i crete sinteza de anticorpi.Punctul de
plecare n utilizarea adjuvanilor a fost vaccinul TAB(anatoxin tetanic,Salmonella paratyphi A
i B)i observaia c rspunsul n Ac anti-anatoxin tetanic este mai mare de aprox.20 de ori,fa
de cazul cnd aceasta se administreaz singur.Intensitatea mare a rspunsului imun este
rezultatul unui aflux mare de macrofage i limfocite la locul injectrii celulelor de
Salmonella(bacterii Gram negative),datorit unei reacii inflamatorii i creterii capacitii
imunogene a Ag-lui,datorit prezenei LPS(endotoxina din structura peretelui celular al
bacteriilor Gram negative).Fenomenul este important,mai ales dac Ag are o g.m. mic,astfel c
prin amestecarea cu substane care i cresc reinerea(remanena)i dispersia n organism se
obine creterea timpului de contact cu celulele sistemului imunitar.Cel mai folosit este
adjuvantul Freund,un amestec emulgator care conine 85% ulei de parafin sau Bayol F i 15%
emulgator(lanolin,Arlacel A sau monooleat de manoz).Sub aceast form,amestecul constituie
adjuvantul Freund incomplet(se administreaz parenteral i nu i.v.).Adjuvantul Freund complet
conine n plus i o suspensie inactivat de celule de Mycobacterium tuberculosis sau de cear
10

D,extras din peretele celular al acestor bacterii(compus din glicolipide si peptidoglicolipide,cu

efect adjuvant+acizi micolici esterificai cu trehaloz).Stimuleaz proliferarea celulelor
imunocompetente,maturarea i activarea acestora,ca i sinteza de Ac.n general,adjuvanii se
utilizeaz pentru imunizarea animalelor.
Ali adjuvani:
-sruri de aluminiu=compui ai aluminiului cu capacitate adjuvant,care n soluii apoase au
proprietatea de a adsorbi diferite tipuri de proteine,constituind precipitate gelatinoase cu caliti
de adjuvant;de ex.:gelul de hidroxid de aluminiu,alaunul dublu de amoniu,alaunul de potasiuprin inocularea n organism a acestor geluri,proteina antrenat la formarea lor este eliberat
treptat n esuturi,gelul fiind astfel un depozit de antigen ce asigur remanena mare a antigenului
n esuturi i intensificarea rspunsului imun;
-siliciul(sub forma dioxidului de siliciu sau a silicatului de aluminiu hidratat numit i
bentonit):stimuleaz reactivitatea sistemului imunitar chiar dac sunt administrate separat de
Ag,avnd deci caliti de adjuvani cu aciune central sau imunomodulatoare;bentonita are i
caliti de depozit de Ag).
9.Specificitatea de specie a antigenelor;antigene heterofile exemple si semnificatie.
Specificitatea de specie/izotipica se refera la faptul ca membrii unei specii au Ag specifice
speciei lor numite izoantigene,care lipsesc la alte specii.De exemplu,Ag-le de pe suprafata
muschilor striati,a leucocitelor,a moleculelor de albumina,de Ac(Ig),se deosebesc de Ag-le
existente la nivelul organelor,celulelor sau moleculelor analoage ale altor specii,deci
specificitatea de specie/izotipica este comuna tuturor membrilor unei specii.
Antigenele heterofile constituie o exceptie de la regula specificitatii de specie si se
caracterizeaza prin faptul ca sunt exprimate la nivelul indivizilor unor specii diferite,chiar foarte
indepartate filogenetic.Din punct de vedere chimic sunt in majoritate de natura
polizaharidica.Exemplul tipic de Ag heterofile il constituie Ag-le Forssman,care sunt prezente la
mamifere,reptile,pesti,bacterii,unele plante.Exemple de mamifere Forssman pozitive-om de grup
A,cal,caine,pisica,capra,oaie,camila,soarece,cobai ;Forssman negative-om cu alta grupa
sangvina,cimpanzeu,gorila,bovine,iepure.Alte Ag heterofile :Ag-ul Rh-prezent la Macaccus
rhesus si pe eritrocitele umane a 85% dintre indivizi,numiti Rh pozitivi.
Alte heteroantigene sunt comune unor specii de mamifere si unor bacterii :
-Ag A din sistemul AB0 si polizaharidul capsular al pneumococului serotip XIV ;
-Ag A din sistemul AB0 si virusul variolic ;
-Ag B din sistemul AB0 si E.coli serotip O(tulpina enteropatogena) ;
-Ag H(pe eritrocitele din grupul 0)si Yersinia pestis(agentul patogen al ciumei).
10.Specificitatea de grup,organ si de stadiu evolutiv a antigenelor.
Specificitatea de grup/alotipica este caracteristica unor grupe de indivizi dintr-o specie.Aceste
Ag se numesc aloantigene si se intalnesc la nivelul hematiilor,limfocitelor si in domeniile
constante ale lanturilor din structura moleculelor de Ig.De exemplu,la nivelul eritrocitelor umane
exista ~100 de D.A. diferiti care pot provoca reactii imunologice,grupati in 20 de sisteme
aloantigenice(AB0,Rh,Lewis,Ii,Kell,MNSs,Duffy).

11

Deosebirile antigenice de specie si de grup sunt cunoscute si la organismele

procariote :astfel,stafilococii,salmonelele prezinta in structura lor D.A. care pot fi situati la
diferite nivele ale celulei,cu specificitate de specie,prin urmare bacteriile pot fi usor
diferentiate,cu ajutorul anticorpilor specifici anti-Staphylococcus sp. si anti-Salmonella sp.In
cadrul aceleiasi specii exista specificitati serologice de grup(serogrupuri)sau de
tip(serotipuri)care permit diferentierea tulpinilor bacteriene utilizand seruri monospecifice de
grup si de tip(de ex. :serotipizarea tulpinilor de Salmonella sp.).Specificitati de grup si de tip sunt
prezente si la virusuri si pot fi numeroase(la virusurile gripale)sau mai putin numeroase(virusul
variolei).
Serotipizarea bacteriilor si virusurilor are o mare importanta practica,pentru imunodiagnosticul
bolilor infectioase,dar in special in studiile de epidemiologie.
Specificitatea de organ este caracteristica unor organe/tesuturi,indiferent de specie.De
exemplu,exista unele organe,cum ar fi ficatul,cristalinul,cu D.A. specifici lor,care nu sunt
prezenti la nivelul altor organe ale aceluiasi organism,dar exprimati pe ficatul/cristalinul
indivizilor altor specii.
Specificitatea de stadiu evolutiv/de dezvoltare ontogenetica caracterizeaza majoritatea celulelor
organismului,dar mai ales celulele sistemului limfoid.De ex. :limfocitele T aflate in stadii
timpurii de dezvoltare ontogenetica exprima anumiti D.A.,care dispar la celulele mature,aparand
alti D.A. caracteristici acestui stadiu de diferentiere.
Un alt exemplu il constituie Ag-le specifice tesuturilor si lichidelor embrionare,care la maturitate
dispar,reaparand in cazuri patologice,de exemplu in neoplazii,prin derepresia genelor care
codifica
aceste
proteine,represate
la
nastere,fenomenul
fiind
numit
reversie
antigenica.Deci,exista si specificitati antigenice patologice,de un interes deosebit fiind Ag-le
neoplazice/oncofetale :antigenul carcinoembrionar(CEA)si alfa-fetoproteina(AFP).La indivizii
sanatosi aceste Ag se gasesc in cantitati extrem de mici,de ordinul nano- si pico-gramelor.La
pacientii cu anumite forme de cancer(de colon si alte localizari la nivelul tubului digestivCEA ;hepatom primar si metastaze hepatice-AFP)aceste Ag sunt prezente in cantitati mari atat in
ser,cat si pe membranele celulelor anumitor tesuturi si organe.Ag-le oncofetale,aparute prin
reversie antigenica,sunt diferite Ag-le tumorale specifice(tumor specific antigens=TSA).
11.Imunitatea dobandita;bazele stiintifice ale vaccinarii;clasificarea vaccinurilor;exemple.
Imunitatea dobandita/adaptativa(inductibila,este o proprietate individuala):
*natural=>activ-prin
infectie-aparenta(simptomatica)-starea
de
boala
si
inaparenta(asimptomatica)-starea de purtator.
-natural=>pasiv-transplacentar(IgG)sau prin secretia lactata(sIgA).
*artificial=>activ-prin vaccinare;
-artificial=>pasiv-prin seroterapie si prin transfer de celule imunocompetente(transplant de
maduva hematogena).
Imunitatea dobandita artificial activ se realizeaza prin vaccinare,procedeu care a fost acceptat
inca din perioada pasteuriana ca o parte a modului nostru de viata,constituind confirmarea
practica a cunostintelor fundamentale de imunologie si un exemplu de manipulare,de modulare a
activitatii sistemului imunitar.

12

Vaccinuri conventionale.Imunologia ca stiinta a debutat prin aplicatii practice,mai exact prin

vaccinari sau imunizari active empirice.Incepand de la Jenner din 1798,se realiza protectia
antivariolica,prin inocularea oamenilor prin scarificare,cu pulbere obtinuta din crustele de
vaccina,boala infectioasa a vacilor,asemanatoare cu varioala(numita si varsatul negru),dar mult
mai putin grava.Mai tarziu s-a inteles ca aceasta protectie se baza pe fenomenul de imunitate
incrucisata,respectiv pe proprietatea anticorpilor anti-virus cow pox(agentul patogen al
vaccinei)de a recunoaste si lega si virusul small pox(agentul patogen al variolei),datorita
asemanarii lor antigenice.Boala era transmisa in serie pe om si ulterior,datorita dificultatilor,era
transmisa in serie pe animale.Aceste inoculari au primit numele de vaccinare,de la termenii
latinesti vacca=vaca si vaccinia=boala specifica a bovinelor.Situatia acestor doua virusuri este
neobisnuita,pentru ca alti agenti patogeni nu au un echivalent natural nepatogen,ceea ce a
furnizat in cazul acestor virusuri o sursa de vaccin gata facuta.
Clasificarea vaccinurilor conventionale.
a)Dupa modul de obtinere:
=>Vaccinuri atenuate.Bazele stiintifice ale vaccinarii au fost puse de L.Pasteur,care a stabilit
principiul atenuarii virulentei agentilor patogeni(atenuarea trebuie sa fie stabila si
ireversibila).Ex.:vaccinul
antirabic,vaccinul
BCG(Bacilul
CalmeteGurin),antituberculos,vaccinul
antirujeolic,vaccinul
antioreion,vaccinul
antipoliomielitic,vaccinul antivariolic.
=>Vaccinuri cu agenti infectiosi neviabili.Metoda s-a folosit initial pentru virusuri,inactivate
prin caldura si agenti chimici,pentru a le anula infectiozitatea.Aceste vaccinuri stimuleaza
eficient sinteza de anticorpi,dar nu mai pot stimula imunitatea celulara.Ex.:vaccinul
antigripal,antirabic,antipoliomielitic(vaccinul Salk),anti-HAV(virusul hepatitei A),vaccinuri
antibacteriene,vaccinul TAB,antiholeric,antistafilococic,anti-E.coli.
=>Anatoxinele.Toxinele isi pierd complet toxicitatea(incalzire),dar isi pastreaza
imunogenitatea.Ex.:anatoxina difterica,tetanica,stafilococica.
b)Dupa continutul lor,vaccinurile pot fi:
->monovalente.Ex.:vaccinul antistafilococic);
->bi-,tri- si polivalente.Ex.:vaccinul DiTePer,Polidinul este un polivaccin.
c)Dupa provenienta agentilor patogeni folositi la prepararea vaccinurilor:
-autovaccinuri.Ex.:vaccin anticolibacil,anti-stafilococic,anti-piocianic.
-stock-vaccinuri.Ex.:vaccinurile antigripal,antirujeolic,DiTePer,antistafilococic.

12. Fenomenul de variatie antigenica:mecanisme si semnificatie;exemple.

Variatia antigenica a agentilor infectiosi.Agentii patogeni(virusuri,microorganisme)contin
numeroase Ag,fiind mozaicuri de antigene,foarte diferite ca localizare,compozitie
chimica(P,GP,GL,LPS,A.N.)si imunogenitate.Variatia antigenica este un rezultat al coevolutiei
gazda-parazit.Deoarece organismele gazda au dezvoltat mecanisme de aparare fata de
microorganismele parazite si factorii lor de patogenitate si virulenta,acestea la randul lor au
dezvoltat noi mecanisme de virulenta si strategii de evitare a raspunsului imun.Acest fenomen al
variatiei antigenice reprezinta un mecanism prin care anumite specii de microorganisme
patogene sintetizeaza succesiv un numar mare de variante diferite ale moleculelor sau structurilor
13

de suprafata,pentru a scapa de apararea imuna a organismului gazda.Este asigurata astfel

supravietuirea unei parti din populatia de microorganisme infectante,chiar in prezenta unui
raspuns imun foarte eficient,pornind de la care se reface o populatie de microorganisme cu o
structura antigenica diferita.Dupa Abraham si Beachey,variatia antigenica produsa in vivo ar fi
determinata de presiunea imuna,care ar putea accelera evolutia/selectia unor noi variante
antigenice.
Exemple:
-flagelii(Salmonella sp.)sunt structuri imunogene(antigene H)fata de care organismul gazda
produce anticorpi;
-capacitatea fimbriilor(E.coli)de a suferi variatii de faza;
-Neisseria gonorrhoeae-gonococul,comparat datorita acestei particularitati,cu un cameleon
iscusit;
-Klebsiella pneumoniae-bacterie capsulara care determina infectii cronice,dificil de tratat;s-a
incercat stimularea imunitatii,utilizand antigene capsulare K-specifice ca vaccinuri anti-adezine;
-Trypanosoma sp.-membrana plasmatica a acestui parazit este acoperita de un invelis gros de
glicoproteine variabile de suprafata(GVS)si impachetarea stransa a acestor molecule impiedica
accesul Ac-lor la D.A. criptici.
13.Imunoglobuline;definitie si modelul general de structura:lanturi polipeptidice si
fragmente.
Imunoglobulinele=glicoproteine a caror sinteza este indusa de prezenta in organism a unor
substante antigenice,care au functie de anticorpi si rol determinant in reactiile de imunitate
umorala.
Termenul de anticorp,utilizat inca de la sfarsitul secolului al XIX-lea,s-a impus prin consens
international din 1905 ;prima observatie a fost legata de proprietatea serului de a neutraliza
actiunea unor toxine ;apoi,s-a observat ca fractia proteica anihila actiunea unor antigene
corpusculare(bacterii),iar moleculele respective au fost denumite anti-corpi .In 1930,Tiselius
a realizat separarea proteinelor serice prin migrarea in camp electric,stabilind ca proteinele cu
functie de anticorpi migreaza in fractia ,realizare pentru care a primit premiul Nobel in
1937.Exista si -globuline fara functii de anticorpi,respectiv proteinele Bence-Jones.
In 1970,un comitet de experti O.M.S. a decis includerea anticorpilor in categoria
imunoglobulinelor,pentru ca aceste molecule au functii imunitare si sunt proteine globulare.
Ac=molecule care poseda situsuri de recunoastere si combinare specifice cu Ag,legate de o
structura cu functii efectoare.Anticorpii naturali sunt heterogeni,pentru ca si antigenele sunt
complexe,heterogene,astfel ca dupa injectarea unui antigen se obtine un ser imun care contine
anticorpi cu specificitati foarte diferite,datorita diversitatii epitopilor.Aceasta diversitate a
anticorpilor a intarziat studiul structurii lor.
Ig=o grupa de proteine inrudite,cu functie de Ac,care exista sub forma de molecule libere/de
receptori membranari pentru Ag,prezenti pe suprafata limfocitelor B,care sunt celulele efectoare
ale raspunsului imun mediat umoral,secretoare de Ac in faza lor finala de diferentiere,care poarta
denumirea de plasmocit.Migreaza electroforetic in zona -globulinelor si mai putin in zona globulinelor.

14

Modelul general de structura a imunoglobulinelor.Anticorpii constituie cele mai heterogene

proteine cunoscute,dar in ciuda diversitatii lor,unitatea de structura moleculara este
caracteristica,tipica.Diversitatea se manifesta mai ales la nivelul unor situsuri cu structura
chimica diferita de la Ac la Ac,care determina specificitatea de reactie cu Ag care le-a determinat
sinteza.Structura imunoglobulinelor a fost descifrata de catre R.Porter si G.Edelman,descoperire
pentru care in 1972 au fost distinsi cu premiul Nobel.
Modelul general de structura al monomerilor de Ig a fost descifrat pe IgG,care reprezinta ~80%
din cantitatea totala de Ig.Autorii au scindat prin proteoliza enzimatica limitata moleculele de Ig
in fragmente si lanturi,care au fost studiate biochimic si functional.De ex. :prin hidroliza
enzimatica cu papaina s-au obtinut 3 fragmente :
a)IgG-->papaina-->2 fragmente Fab(fragment antigen binding)+1 fragment Fc(fragment
crystalisable/cytotropic/complement binding) ;care cristalizeaza prin pastrare la 4C.
Fab-g.m.45kDa ;situat la capatul NH terminal al lanturilor polipeptidice ;leaga Ag,dar nu
formeaza aglutinate si precipitate vizibile;monovalent.
Fc-g.m.=50kDa ;situat la capatul COOH terminal al lanturilor polipeptidice;leaga
complementul ;se poate lega citofil la receptorii pentru Fc de pe membrana unor celule.Sub
actiunea pepsinei se obtine un singur fragment.
b)IgG-->pepsina-->F(ab)-g.m.=100kDa(fara Fc).Fragment bivalent,care leaga Ag si participa
in calitate de Ac complet la reactiile de aglutinare si precipitare.
c)IgG>reducereaS-S+alchilare--->4
lanturi
polipeptidice :2
lanturi
H(heavy)cu
g.m.=50kDa+2 lanturi L(light)cu g.m.=25kDa.
-nici unul dintre lanturi nu poate lega singur Ag,fiind necesara legarea lor 2 cate 2(L+H) ;
-cele 4 lanturi sunt unite intre ele prin punti disulfurice S-S-,formate la nivelul resturilor de
cisteina ;intra- si intercatenare ;
-lanturile L sunt comune pentru toate clasele de Ig ;dpdv antigenic sunt insa de tip k/ ;
-in moleculele de Ig ambele lanturi L sunt de acelasi tip ;65%dintre moleculele de Ig umane
contin lanturi Lk ;la soarece-95%-Lk.
Lanturile H se deosebesc prin proprietatile antigenice,conferind caracterul de clasa al Iglor:clasa IgG(lant ),clasa IgM(lant ),clasa IgA(lant ),clasa IgD(lant ),clasa IgE(lant ).
Analiza structurala si chimica a lanturilor moleculelor de Ig s-a realizat folosind populatii
moleculare omogene,de la bolnavi cu mielom multiplu(plasmocitom)-stare patologica
caracterizata printr-o sinteza crescuta de molecule de Ig normale-usor de purificat si
analizat(~95%).In alte stari patologice se sintetizeaza in exces molecule patologice de Ig ;de
ex. :in mielomul micromolecular sinteza de lanturi L in exces,conduce la dimerizarea si
eliminarea lor prin urina(proteine Bence-Jones) ;in boala lanturilor grale lipsesc AA care
formeaza domeniul CH1.
Analiza cristalografica in raze X a Ig-lor a relevat faptul ca lanturile polipeptidice nu sunt
secvente lineare,ci pliate,formand regiuni globulare compacte numite domenii,spatial distincte,cu
o structura tridimensionala foarte asemanatoare.
Lanturile L contin 214 AA,au o g.m.=25kDa,se compun dintr-o regiune variabila VL si o regiune
constanta CL,fiecare de 107 resturi de AA.Intotdeauna se ataseaza Vk+Ck si V+C.
-regiunea Vk prezinta importante variatii antigenice :grupele Vk I,Vk II,Vk III ;
-regiunea Ck este codificata de 2 gene care determina 2 izotipuri :KA si KB ;
15

-regiunea C este codificata de 3 gene si prezinta 3 secvente care determina aparitia izotipurilor
C I,C II,C III,care se datoreaza permutarii Lys-Arg din pozitia 190(factorul Oz)si Gly-Ser
din pozitia 154(factorul Kern).
-C I sunt K-,O-,Ser,Arg ; C II sunt K-,O+,Ser,Lys ; C III sunt K+,O-,Gly,Arg.
Lanturile H contin 450-600 AA ;regiunea CH are 3-4 domenii alcatuite din 100-110
AA :CH1,CH2,CH3,(CH4).Ig din clasele G,A,D au 3 domenii C,iar clasele M si E au 4 domenii
C.Domeniile se pot nota si astfel C1,C2,C3-pentru IgG.
Lanturile L si H sunt legate prin legaturi disulfidice intercatenare ;exista si legaturi S-Sintracatenare :pe lantul L sunt 2 legaturi,una in regiunea V si una in regiunea C ;aceste legaturi
realizeaza bucle/domenii care contin 60-70 AA ;pe lanturile H sunt mai multe legaturi
disulfidice(de ex. :pe lantul determina aparitia a 4 domenii).

14.Modelul general de structura al Ig-lor:organizarea pe domenii.

La bifurcatia moleculei in Y se afla regiunea balama ,compusa din 15 AA si 2 legaturi SS-,care asigura legatura intre cele 2 perechi de lanturi si simetria moleculei.Regiunea este
sensibila la actiunea enzimelor,datorita resturilor de prolina,care impiedica formarea structurii helicoidale. Este regiunea care uneste Fab si Fc,rezultand un complex molecular unic.
Regiunea balama este formata dintr-un octapeptid ciclic,rigid,care actioneaza ca un pivot al partii
flexibile a regiunii,enzimele proteolitic(papaina,tripsina)clivand molecula de Ig inaintea
pivotului.IgA este mai putin sensibila la atacul enzimatic,datorita bogatiei de HC din
vecinatate.La clasele IgM si IgE acesta regiunea lipseste,fiind prezent un domeniu
suplimentar,care este considerat precursorul sau evolutiv.
Regiunea balama are un rol important si in flexibilitatea si functionalitatea moleculei,in
sensul ca permite fragmentelor Fab orientarea in spatiu,rotirea,desfacerea,apropierea bratelor in
functie de spatierea epitopilor,asigurand eficienta de legare a acestora.
Prin regiunea balama ,se transmit din fragmentele Fab(de la situsurile combinative),in
fragmentul Fc efectele complexarii moleculei de Ig cu Ag,avand deci un rol de transductor de
semnale informationale.In absenta acestei regiuni,moleculele de Ig isi pierd functia,astfel ca prin
legarea directa a Fab de CH rezulta molecule rigide in forma literei T,cu functii alterate(aceste
molecule sunt incapabile sa lege C1q,sa interactioneze cu receptorii Fc de pe membrana
leucocitelor PMNN,a limfocitelor B,au o slaba afinitate pentru cei de pe membrana
macrofagelor,au o capacitate redusa de legare de sincitiotrofoblastii placentari,dar isi pastreaza
capacitatea de legare a proteinei A stafilococice SpA).
Situsurile combinative ale anticorpilor(S.C.)sau paratopii sunt situati la extremitatile NHterminale ale fragmentelor Fab.Reprezinta locul prin care molecula de Ig recunoaste si leaga
specific Ag.Paratopul este alcatuit din regiunile variabile VH+VL,fiind diferit ca
forma,dimensiuni.O molecula de IgG(monomer)are doua situsuri combinative(paratopi),fiecare
cu o suprafata de ~100nm,in timp ce intreaga molecula are ~7000nm,deci reprezinta 1/70 din
aceasta.Situsul combinativ contine 3 regiuni hipervariabile,noate CDR(regiuni determinante de
complementaritate),care sunt inserate intre 4 segmente notate Fr(frame work=regiuni
16

cadru),conservate in cursul evolutiei.In aceste zone este prezent glicocolul,care contribuie la

invariabilitatea lor.Prin plierea lanturilor H si L,zonele hipervariabile de pe lantul H se apropie de
cele de pe lantul L,astfel incat formeaza o unitate functionala,respectiv situsul
combinativ /paratopul.Prin cercetari de radiocristalografie s-a demonstrat ca suportul molecular
al reactiei Ag-Ac este reprezentat de interactia dintre D.A.,cu anumiti aminoacizi din regiunile
hipervariabile ale moleculei de Ig.Ceilalti aminoacizi apartin domeniilor variabile,deci nu sunt
implicati direct in legarea antigenului,indeplinesc un rol foarte important,functionand ca un
schelet pentru plierea catenelor regiunilor variabile si pentru pastrarea integritatii S.C.
Secventa aminoacizilor in CDR este variabila,numarul specificitatilor rezultate fiind destul de
mare pentru a corespunde tuturor epitopilor existenti in natura.
Fragmentul Fc este alcatuit din domeniile constante CH si CH ale lanturilor H,unite prin punti
disulfidice(un domeniu suplimentar CH este prezent la IgM si IgE).La un pH acid(2,5)regiunea
dintre domeniile CH si CH devine sensibila la clivajul enzimatic,iar la pH neutru devine
rezistenta.Daca prin hidroliza enzimatica cu papaina a moleculei de IgG se obtin 2 fragmente
Fab si un fragment Fc,prin actiunea prelungita a acestei enzime,pe langa fragmentele Fab se
obtine si un fragment Fc sau pFc(pepsic).Asa s-a demonstrat ca domeniul CH leaga
complementul si este responsabil de rata catabolismului intregii molecule.
Moleculele de Ig reprezinta sediul unei dualitati functionale :fragmentele Fab leaga specific
antigenul,datorita variabilitatii lor,pe cand fragmentele Fc,caracterizate prin constanta,confera
moleculelor de Ig posibilitatea de a prezenta antigenele fixate de Fab,sistemelor celulare si
umorale de distrugere si eliminare.

15.Heterogenitatea izotipica a Ig-lor(definitie);clasa Ig G-proprietati structurale si

functionale.
Specificitatea/heterogenitatea izotipica a imunoglobulinelor reprezinta caracterul antigenic al
moleculelor de Ig caracteristic tuturor indivizilor unei specii.Pe baza acestei specificitati,in
cadrul aceleiasi specii sunt mai multe clase si subclase de molecule de Ig,care difera prin
proprietatile lor antigenice si functionale.La mamifere se cunosc 5 clase de Ig,unele
diferentiindu-se in subclase.
De ex.:clasa IgG are 4 subclase,lanturile H ale acestora fiind notate cu -.IgA si IgM au cate 2
subclase.La variantele antigenice izotipice contribuie si frecventa raspandirii lanturilor usoare k
si .Diferentele antigenice ale lanturilor H sunt semnificative,gradul de omologie fiind de
40%.Acesti D.A. localizati in domeniile constante sunt comuni indivizilor unei specii si se
manifesta ca antigene dupa inocularea intr-un organism apartinand altei specii.Clasele si
subclasele de Ig au proprietati structurale,antigenice,dar si functionale diferite:
Clasa Ig G-Ig-le din aceasta clasa constituie tipul reprezentativ de Ig,fiind cel mai bine
cunoscute Ig;reprezinta 70-75% din totalul Ig-lor serice,astfel ca sunt usor de obtinut in stare
pura,de studiat biochimic si functional.Formula moleculara:k sau .Constanta de
sedimentare este de 7S, g.m.=150kDa,concentratia serica variind intre 800-2000mg%.Moleculele
17

de IgG sunt termorezistente,nefiind denaturate la 75C,timp de 30 min;au un mic procent de

glucide(2-3%),un timp de injumatatire(T )lung,de 21-23 zile(mai
redus la IgG).O
concentratie mare de IgG este prezenta in infectiile cronice.
Moleculele de IgG reprezinta anticorpii raspunsului imun secundar,fiind sintetizati dupa
stimularea antigenica secundara sau in cursul raspunsului primar,dupa comutarea clasei.Sunt
anticorpii tipic precipitanti,fiind principalii Ac cu rol in neutralizarea toxinelor bacteriene si a
virusurilor(reactia de seroneutralizare).Mediaza citotoxicitatea anticorpo-dependenta,ca si
fagocitoza opsonica(imuna),dupa interactiunea cu receptorii Fc de pe suprafata fagocitelor.IgG
leaga C1q si activeaza sistemul complement pe calea clasica(cu exceptia subclasei IgG),leaga
proteina A stafilococica(SpA),reactioneaza cu factorii reumatoizi-FR(autoanticorpi
IgM/IgG,anti-IgG proprii,modificate conformational,datorita unui defect de glicozilare,care se
produce in cursul infectiilor streptococice cronice si al complicatiilor acestora).De asemenea,se
fixeaza de celule si tesuturi cu receptori Fc,inclusiv de sincitiotrofoblastii placentari,fiind singurii
Ac care pot traversa placenta,asigurand imunitatea dobandita pasiv a nou-nascutului.Nivelul
seric al IgG la nou-nascut este de 110% fata de cel matern,IgG fiind pompate activ in organismul
fetal.Ac materni persista pana la varsta de 3-6 luni,sinteza proprie de IgG incepe la 3 luni,iar
nivelul normal este atins la 3-6 ani.Filogenetic,IgG au aparut la pestii dipnoi.
In cadrul acestei clase exista 4 subclase,prezente la toti indivizii(este izotip).Dozarea cantitativa a
acestora in ser a putut fi realizata numai dupa punerea la punct a metodologiei de investigare care
utilizeaza anticorpi monoclonali,de ex:prin tehnici imunoenzimatice(ELISA).Subclasele IgG se
deosebesc prin secventa aminoacizilor,numarul de legaturi disulfidice(un numar neobisnuit de
mare este prezent la IgG,care are rata de sinteza cea mai scazuta si rata catabolica cea mai
crescuta),modul de formare a legaturilor H-L,dar si prin proprietatile biologice.
16.Clasa Ig M:structura si functii.
Moleculele de IgM au cea mai mare greutate moleculara-950 kDa,19S.Reprezinta 3-10% din
cantitatea totala de Ig(concentratie serica cuprinsa intre 60-280 mg%).Lantul are 576 de
aminoacizi si 5 domenii,dintre care 4 constante.IgM constituie anticorpii raspunsului imun
primar,care apar dupa primul contact cu Ag.Anticorpii IgM au T =10 zile,sunt termorezistenti
si au un continut de 12% glucide.
Structural,sunt molecule pentamerice,libere in circulatie sau molecule monomere fixate pe
membrana limfocitelor B.Pentamerul este alcatuit din 5 unitati identice,legate intre ele prin
legaturi disulfidice si prezinta 10 situsuri identice de combinare cu Ag,dintre care sunt active
5,maximum 6,datorita unui efect de mascare sterica.IgM pentamera are in structura sa si un alt
component,esential pentru polimerizare,un lant care reuneste monomerii la nivelul domeniului
CH,motiv pentru care a fost numit lantul J(joining chain=lant de unire),deci formula
moleculara este (L)-J.Ansamblul are o mare flexibilitate,molecula avand forma de stea
sau paianjen ,cu diametrul de 30 nm,forma ce se modifica in functie de relatia cu Ag.Datorita
volumului mare al moleculei,este numita si -macroglobulina si prezenta mai ales in sistemul
circulator si in mica masura in tesuturi(in lichidul interstitial).
Moleculele de IgM au o mare capacitate de aglutinare,fiind Ac tipic aglutinanti(capacitate de
1000x mai mare decat IgG),de precipitare si mai ales de activare a sistemului complement pe
calea clasica(de 100x mai mare decat IgG).Pentru legarea componentului C1q si activarea C pe
18

calea clasica,ce conduce la citoliza,conditia obligatorie este ca 2 molecule de Ig foarte apropiate

sa lege acest complement,concomitent,la nivelul fragmentelor Fc.IgM fiind o molecula
pentamera,este suficienta o singura molecula pentru activarea C,deoarece conditia obligatorie se
realizeaza de la sine,respectiv legarea C1q de 2 fragmente Fc.La IgM situsul de activare a C este
situat la nivelul domeniilor CH-CH si devine accesibil(ca si in cazul moleculelor de IgG)in
urma modificarii conformatiei sterice,dupa interactiunea cu Ag,lantul J nefiind implicat in acest
proces.
Au rol in apararea fata de antigene cu D.A. repetitivi,fata de Ag complexe,activand citoliza
celulelor straine mediata de complement,mecanism de aparare activ in bacteriemii.
In dezvoltarea ontogenetica,primii Ac sintetizati apartin acestei clase.In serul nou-nascutului Igle dominante sunt deci IgM.Chiar si la acesta varsta,un nivel crescut de IgM sugereaza existenta
unor infectii cu virusurile rubeolic sau citomegalic,cu bacteriile Treponema pallidum,Listeria
monocytogenes sau protozoarul Taxoplasma gondii,agenti infectiosi care se pot transmite
transplacentar.Atinge nivelul seric normal la varsta de 1 an.Filogenetic,forma mononera a aparut
la vertebratele inferioare,iar forma polimerica,cu lantul J-la rechini.
17.Clasa Ig A:structura si functii.
Unitatea de baza este monomerul cu formula k sau .Se prezinta si in forma
dimerizata.Monomerul are 7S,g.m.=160 kDa si o structura asemanatoare cu cea a IgG.Dimerul
se formeaza cu ajutorul unui lant de unire J.IgA sunt prezente atat in ser,cat si in secretii.Clasa
IgA este mai bogata in hidrati de carbon comparativ cu IgG,legati in special de regiunea
balama (7-11%).Anticorpii IgA au T =6 zile si sunt termorezistenti.
Exista 2 subclase de IgA :IgA si IgA.Subclasa IgA este prezenta in proportie de 90% in
ser(80% fiind monomera).Subclasa IgA are o structura originala,lanturile L fiind legate intre ele
prin legaturi covalente,iar de lanturile H prin interactiuni necovalente(astfel,lanturile L pot fi
disociate de lanturile H in prezenta ureei sau guanidinei,fara a fi necesara prezenta agentilor
reducatori).Este predominanta in secretii.
Ig A serica are o concentratie relativ mare(90-450 mg%),reprezentand cca 15-20% din totalul Iglor aflate in circulatie.Desi in cantitate mare in ser,IgA serice au o activitate slaba de Ac.Nivelul
seric normal este atins la varsta de 14 ani.
Ig A secretorie.Un sistem imun secretor a fost pentru prima data observat de catre Besredka in
1919,reprezentat de coproanticorpi ;in 1965,Tomasi si colab. au dovedit ca secretiile externe
contin o Ig unica,numita apoi IgA secretorie(sIgA),denumire considerata improprie stricto sensu.
sIgA este forma prezenta in secretii predominand ca dimer,cu constanta de sedimentare 11S si
g.m.=400 kDa.Sunt prezenti si polimeri(n=3,4,5)ca si monomeri in cantitate foarte redusa.Este
secretata de plasmocitele din foliculii limfoizi prezenti in chorionul mucoaselor(stratul profund
al acestora fiind vascularizat).In afara de lantul J,dimerul mai contine o glicoproteina
suplimentara denumita piesa secretoare /piesa S/CS,care nu are nici o relatie structurala sau
genetica cu moleculele de IgA,fiind sintetizata de catre celulele epiteliale si nu de catre
plasmocite.Formula moleculara a dimerilor este urmatoarea :(L).CS serveste ca ligand al
dimerilor IgA pe suprafata celulelor epiteliale,in momentul traversarii acestora.CS confera
moleculelor si rezistenta sporita la actiunea enzimelor proteolitice prezente in secretii(in plus si
regiunea balama este mai rezistenta la proteoliza,fiind mai scurta).
19

Functiile Ig A.
Moleculele de IgA serice nu activeaza complementul pe calea clasica,nu favorizeaza fagocitoza
opsonica,nu aglutineaza,nu precipita Ag-le.Rolul lor este de a indeparta Ag-le provenite din
alimente sau Ag solubile ale bacteriilor din microbiota normala patrunse in circulatie,care astfel
vor fi eliminate rapid,impiedicand accesul acestora la celulele sistemului imunitar si devierea
raspunsului imun de la functia sa normala de indepartare a non-self-ului.In alte lichide biologice
ale corpului,cum ar fi LCR,lichidul pleural,amniotic,sinovial,ca si in ser-predomina IgG,raportul
IgG :IgA serica,fiind de 5 :1.
Moleculele de IgA secretorie sunt prezente in toate tipurile de secretii(nazala,bronsica,suc
gastric,intestinal,secretie biliara pancreatica,vaginala,lichidul prostatic,lacrimal,in saliva,lapte si
colostru),dar in concentratii diferite.Copilul la nastere are un nivel seric redus de IgA,dar
primeste sIgA de la mama,sinteza proprie incepand dupa 30 zile de la nastere.De aceea,copiii
alimentati natural sunt mai putin receptivi la infectii intestinale si respiratorii,comparativ cu cei
alimentati artificial.
Moleculele de sIgA au un rol important in apararea locala antivirala si
antibacteriana,determinand imobilizarea si agregarea agentilor infectiosi.S-a demonstrat ca
nivelurile crescute de sIgA cu specificitate fata de microorganismele cariogene(Streptococcus
sobrinus)au un rol important in generarea rezistentei la carii.Se pare ca sIgA regleaza cantitativ si
calitativ(componenta in specii)microbiota normala a mucoaselor.In caz de mieloame de tip IgA
predomina forma polimerica de IgA.Filogenetic,IgA este prezenta pentru prima data la pasari.
18.Clasa Ig D si Ig E:structura si functii.
Clasa Ig D a fost descoperita in anul 1965 in serul unui bolnav cu mielom de tip IgD,nivelul
fiziologic in ser fiind foarte scazut(cca 40 mg/l),ceea ce reprezinta ~0,2-1% din cantitatea totala
de Ig.Are o g.m.=185 kDa, 7S si formula moleculara :k sau .Lantul are 3 domenii
constante si o regiune balama foarte lunga(65 aminoacizi),responsabila de marea sensibilitate
a anticorpilor din aceasta clasa la proteoliza enzimatica si temperatura(la 56C,timp de 30
min).Lanturile sunt puternic glicozilate(9-14% hidrati de carbon).Catabolismul acestor
molecule este exterm de rapid,T =3 zile.IgD exista in organism sub doua forme,si anume ca
molecule solubile,circulante in plasma si ca receptor pentru Ag pe membrana limfocitelor
B.Aceste molecule au un fragment hidrofob la extremitatea carboxiterminala,prin care molecula
se fixeaza la membrana LB,datorita caruia au si o g.m. mai mare decat a moleculelor libere.
Rolul lor biologic,in special al moleculelor serice,este de importanta minora.Astfel,IgD nu
fixeaza si nu activeaza C,nu traverseaza placenta,nu provoaca degranularea bazofilelor si a
mastocitelor,nu se fixeaza citofil pe monocite sau limfocite.Se pare ca moleculele IgD ar avea un
rol important numai la nivel celular,ca receptor pentru Ag pe membrana LB,in asociere cu IgMm
monomere,cu aceeasi specificitate.Se pare ca intervin si in diferentierea limfocitelor B ca si in
instalarea memoriei imunologice.
Clasa Ig E a fost descoperita in anul 1966.Notatia E,deriva de la tipul de lant greu ,dar si de la
eritem (roseata),pentru ca reprezinta asa-numitele molecule de Ac reaginici/Ac sensibilizanti
ai pielii(citotropi).Formula moleculara este k sau ,g.m.=190 kDa,8S,T =2 zile si sunt
molecule termosensibile(sunt denaturate la 56C,timp de 30 min).Prin incalzire,IgE isi pierde
capacitatea reaginica,nu insa si functia de Ac,de recunoastere specifica a Ag-lor.Lanturile au 5
20

domenii(g.m.=75 kDa)si contin un procent mare de hidrati de carbon(12%).Concentratia serica

este rudesa,de ~250 ng/ml(0,004% din totalul Ig-lor),dar crescuta in colostru(sute de ng),scazand
apoi in laptele matern,ramanand la valori crescute numai la mamele cu alergii.Nu se transmit
transplacentar,dar copilul o primeste prin colostru,desi sinteza proprie incepe inca din perioada
intrauterina.Nivelul seric normal este atins la 14 ani.
IgE nu activeaza C,dar se leaga citofil de receptorii Fc de pe membrana mastocitelor(bazofile
tisulare,prezente si la nivelul mucoaselor si a tesutului conjunctiv),inducand degranularea
acestora si eliberarea de amine vasoactive.La indivizii normali se pot fixa pe suprafata
mastocitelor cca 10.000-40.000 molecule de IgE,cifra care la bolnavii atopici(alergici),ajunge
pana la valoarea de 500.000.IgE are un rol important si in cursul inflamatiei.
Ca si celelalte molecule de Ig,moleculele de IgE sunt secretate de catre plasmocite,aflate sub
controlul limfocitelor Th si Ts,actiunea acestui ultim tip celular tinzand sa limiteze durata si
intensitatea raspunsului imun in general,inclusiv prin IgE.Factorii genetici sunt fundamentali in
determinarea nivelului seric al acestei Ig.
19.Heterogenitatea alotipica a Ig-lor:definitie,determinism genetic,aplicatii practice.
Defineste caracterul antigenic specific unor grupuri de indivizi din cadrul unei specii.Se
datoreaza unor modificari minore in secventa aminoacizilor de la nivelul regiunilor constante ale
lanturilor H/L.La inocularea acestor molecule modificate in organismul altor indivizi apartinand
aceleiasi specii,sunt recunoscute ca straine,genereaza un raspuns imun in Ac si sunt eliminate ca
oricare alt Ag.Alotipia este expresia unui fenomen de polimorfism/polialelie in structura genelor
care codifica regiunile constante ale lanturilor H si L.Exemple de markeri alotipici/genetici ai Iglor:
-Gm(gamma marker)de la nivelul lanturilor (la subclasele IgG,,);
-IsF(Ig San Francisco)localizat pe fragmentul Fc al moleculelor de IgG;
-Km(kappa marker)pe lanturile Lk;
-Am(alfa marker)de pe C2 ale subclasei IgA;au fost descrisi 2 markeri Am si Am,primul
de tip caucazian si al doilea mongoloid.
Fiind expresia unui polimorfism genetic,supus legilor medeliene de segregare a
caracterelor,alotipia va fi transmisa la descendenti,generand un caracter particular,propriu unui
grup de indivizi inruditi.Determinantii genetici alotipici pot fi prezenti pe toate/pe jumatate din
moleculele subclasei de Ig,dupa cum individul este homozigot/heterozigot pentru caracterul
respectiv,determinat de gene alele codominante.
Aplicatii practice ale alotipiei.Detectarea particularitatilor alotipice ale Ig-lor si-a gasit
numeroase aplicatii:
-in studiul sintezei in vivo a Ig-lor si al evolutiei Ig-lor;
-in aprecierea reusitei grefelor de maduva hematogena;
-in stabilirea paternitatii(cand alte metode se dovedesc nerelevante);
-in studii de antropologie si de genetica populatiilor.
20.Heterogenitatea idiotipica a Ig-lor:definitie,localizare,semnificatie teoretica si practica.
Se refera la caracterul antigenic particular pe care il capata molecula de Ac care apartine unui
individ imunizat cu un anumit D.A.Aceasta specificitate este expresia modificarilor sterice de la
nivelul situsului combinativ,induse de catre un anumit Ag.Astfel,aceasta specificitate este
21

localizata la nivelul regiunilor variabile(VH si VL)ale moleculei de Ig,care coopereaza functional

pentru a forma paratopii.De ex.:daca un individ este imunizat cu un epitop
oarecare(X),moleculele de Ig anti-X vor avea un paratop cu o conformatie complementara
epitopului X,conformatie care la randul sau este recunoscuta ca non-proprie de catre o alta clona
de limfocite ale aceluiasi organism,care va sintetiza Ac pentru a o elimina.
Conformatia sterica a paratopului complementara unui anumit epitop poarta numele de
specificitate idiotipica,fiind localizata exclusiv la nivelul domeniilor variabile.Acest tip de
specificitate a fost demonstrat(Oudin,1974)prin urmatorul experiment:Ac anti-Salmonella
typhi,produsi pe iepure,au fost injectati unui alt iepure cu acelasi alotip ca si donatorul care
produce Ac ce reactioneaza specific cu Ac sintetizati de primul animal.
-dupa inocularea unei suspensii de Salmonella typhi la iepure:
Ser1->Ac1 anti-Salm.typhi(ser aglutinant)
Ser2->Ac2anti-Ac1
Ser1(Ag)+Ser2(Ac)=>reactie de imunoprecipitare
Aceasta reactie demonstreaza ca datorita unicitatii lor structurale,Ac se pot comporta ei insisi ca
Ag.Ulterior,s-a demonstrat ca specificitatea idiotipica este legata mai ales de regiunile
hipervariabile ale lanturilor H si L,datorita existentei la nivelul acestora a unor D.A.
particulari,numiti idiotipi.Totalitatea idiotipilor din structura unei molecule de Ig formeaza
idiotipul sau,raportul dintre idiotip si idiotopi,fiind acelasi ca cel dintre Ag si epitopi.Idiotopii
sunt localizati in cavitatea paratopului,dar si in exteriorul acestuia,deci la nivelul regiunilor
cadru(fiind notati si ).
Anticorpii a caror sinteza este indusa sub actiunea idiotopilor si capabili sa se combine specific
cu acestia,poarta denumirea de Ac anti-idiotipici.
Teoria retelei idiotipice a sistemului imunitar,formulata de catre N.K.Jerne(1974)pentru care a
primit premiul Nobel pentru medicina(1984),s-a bazat pe ideea ca intr-un organism
animal,fiecare molecula de Ac este recunoscuta de situsurile combinative de pe alte molecule de
Ac.
Semnificatia teoretica:conform teoriei retelei idiotipice,nici un epitop din mediul extern nu este
realmente strain,deoarece toti epitopii capabili sa induca un raspuns imun sunt reprezentati in
sistem,prin imaginea lor interna,inainte de stimularea antigenica.Concluzia care decurge de
aici:anumiti idiotopi reprezinta imaginea interna a unor compusi self,deci a unor
autoantigene;aceasta ipoteza a fost validata de observatii experimentale privind anumite
perturbari ale retelei care pot sta la baza producerii unor boli autoimune.Existenta acestei retele
se pare ca ar avea un rol important si in memoria imunologica.
Aplicatii practice:
a)Vaccinurile anti-idiotipice cu Ac2,ca surogat de Ag,recomandabile in cazurile cand Ag este
dificil de obtinut sau nu poate fi utilizat din diferite motive;
b)Aplicatii in terapia oncologica.De ex:in cazuri de limfoame,toate limfocitele exprima acelasi
tip de receptori cu Ig(cu D.A. specifici=idiotopi),astfel ca un anti-idiotop ar putea elimina
celulele limfocitare maligne(aplicatie aflata in faza experimentala);
c)Aplicatii in terapia pre- si post-transplant,pentru suprimarea raspunsului fata de Ag
histoincompatibile;
d)Aplicatii in cercetare,in detectarea receptorilor de virus.
22

21.Superfamilia Ig-lor;receptorul T-celular(TCR)-structura si functie.

O alta clasa de molecule de recunoastere este receptorul T-celular(TcR=T cell
receptor),descris ca un heterodimer - alcatuit din 2 lanturi polipeptidice,care prezinta la
capatul COOH-terminal o regiune transmembrana de 23 AA si o coada citoplasmatica de 4
AA,iar la capetele NH-terminale domenii variabile,diversificate clonal.Este exprimat pe celulele
CD4 si CD8.
Exista si un receptor de tip - exprimat pe unele celule CD8,cu domenii variabile mai putin
diverse.Acest tip de receptor este prezent la nivelul limfocitelor asociate cu mucoasa intestinala
si se pare ca este implicat in recunoasterea si apararea fata de agentii patogeni ajunsi la acest
nivel,aceasta mucoasa avand o suprafata de ~300 m si fiind un teritoriu foarte infectat.
Toti receptorii TcR specifici sunt asociati pe suprafata limfocitelor care ii exprima,cu o molecula
marker CD3=T3,molecula exprimata pe suprafata tuturor limfocitelor T umane mature.Acest
marker este alcatuit din mai multe subunitati si se considera ca functioneaza in semnalarea
transmembranara a intalnirii cu Ag,in citoplasma si nucleu.TcR are o structura si o origine
evolutiva comuna cu Ig-Ac,ca si un mecanism genetic similar de generare a diversitatii lor de
recunoastere.
Modul de recunoastere de catre receptorii prezenti pe membrana LT a substantelor non-self este
diferit de recunoasterea realizata de catre receptorii imunoglobulinici ai LB si Ac liberi,in sensul
ca LT nu recunosc Ag libere,ci numai daca acestea sunt prezentate pe membrana celulelor
prezentatoare de Ag(CPA)in asociere cu markeri celulari de self,respectiv cu molecule codificate
de CMH,ale caror structuri si functii vor fi prezentate la cap.
S-a demonstrat ca RTC leaga cu afinitate mica peptidele asociate cu CMH,ceea ce sugereaza ca
stabilirea contactului CPA-LT este asigurata de interactiuni suplimentare.
22.Tehnologia de obtinere a Ac-lor monoclonali si aplicatiile practice ale acestora.
Anticorpii monoclonali(AMC)sunt Ig omogene,normale,artificiale.Pot fi considerati o varianta
in vitro a proteinelor de mielom,pentru ca sunt produsi de catre o clona de limfocite care
prolifereaza si secreta Ac cu o anumita specificitate.Tehnologia de obtinere a fost imaginata de
catre Khler si Milstein,in 1975.Metoda consta in fuzionarea limfocitelor B splenice de la
soarece(dupa imunizarea acestuia cu un Ag)cu celule neoplazice,in prezenta unor agenti
fuziogeni(virusul Sendai,PEG).Rezulta celule hibride,in care limfocitele aduc proprietatea lor
secretoare de Ac,ca si enzima HG-PRT,necesara metabolizarii hipoxantinei(implicata in sinteza
nucleotidelor),iar celulele neoplazice aduc capacitatea lor de proliferare intensa si mentinere
indefinita in vitro.Dupa fuzionarea celor doua tipuri de celule(1 :1000),se adauga mediul
HAT(hipoxantina,aminopterina si timidina),care va omora celulele mielomatoase
nefuzionate,care nu pot utiliza hipoxantina(in lipsa HG-PRT).Celulele normale nefuzionate mor
in cursul pasajelor urmatoare,ramanand viabile doar celulele fuzionate,hibride,care au mostenit
atat capacitatea de proliferare indefinita in vitro,cat si pe cea de metabolizare a
hipoxantinei.Acestea sunt dispersate in placi cu godeuri,distribuindu-se in fiecare godeu cate o
celula,din a caror proliferare rezulta clone/populatii celulare omogene numite si hibridoame
celulare.Se determina natura anticorpilor sintetizati si eliberati in mediu de catre diferitele clone
si se selecteaza cele de interes,care produc Ac cu anumite specificitati si care se vor mentine in
23

continuare in vitro.Se inoculeaza i.p. la soarece,unde celulele hibride prolifereaza si sintetizeaza

Ac cu aceeasi specificitate,deoarece sunt produsi de o singura clona,adica de o populatie de
limfocite derivate dintr-o singura celula,de unde si denumirea de Ac monoclonali(AMC).Soarecii
la care se inoculeaza clona de celule hibride,trebuie sa fie consangvini,adica sa apartina aceleiasi
linii genetice cu cei de la care provin celulele fuzionate(altfel,celulele vor fi respinse).Metoda are
un randament mare.
Aplicatii practice ale AMC.Anticorpii monoclonali s-au dovedit utili in numeroase domenii ale
stiintelor biomedicale(cercetare,imunodiagnostic,serotipizare),ca si ale biotehnologiei(metode de
purificare a proteinelor) :
a)In studiul moleculelor de suprafata sau markerilor membranari ai diferitelor tipuri de
celule,proteinele membranare fiind greu de studiat pentru ca sunt prezente in cantitati mici,deci
dificil de purificat si adesea lipsite de activitate biologica cuantificabila.AMC au devenit
adevarati reactivi standard pentru detectarea unor structuri mai putin accesibile prin metode
biochimice/imunologice clasice(imunofluorescenta,citometrie in flux).
b)Utilizarea ca reactivi de diagnostic in vitro pentru diagnosticul virozelor si al unor infectii
bacteriene,fungice si parazitare,al socului endotoxic(determinat de infectii sistemice cu bacterii
Gram negative),al sarcinii si al unor anomalii genetice fetale,al infarctului de miocard,pentru
testarea compatibilitatii grefelor,in endocrinologie.Tehnici :imunofluorescenta(IF),tehnici
imunoenzimatice(ELISA),radioimunodozare(RIA),imunoblotting,in diferite variante calitative(de
triere sau screening)si cantitative.
c)Utilizarea in seroterapia unor afectiuni neoplazice,infectii si intoxicatii,cum ar fi :limfomul
Burkitt,rabie,tetanos,intoxicatii cu medicamente,droguri,antibiotice,in tratarea infectiilor cu
tulpini de Pseudomona aeruginosa plurirezistente la antibiotice.
d)Utilizarea in cercetarea medicala,pentru detectarea polipeptidelor oncogene,localizarea D.A.,a
receptorilor de virus,a unor factori de virulenta bacterieni(adezine,invazine,toxine).
e)Utilizarea in terapia oncologica a unor conjugate intre agentii terapeutici(care induc
apoptoza)si AMC,cu rol de ghidare a medicamentelor spre celulele tinta tumorale,evitand
afectarea celulelor normale.
f)Imunotoxine(AMC+ricina sau toxina difterica)si conjugate intre citostatice de tipul
methotrexatului cu g.m. mica si AMC.
23.Functia de specificitate a moleculelor de imunoglobuline.(PAGINA 89)
Functia de specificitate consta in capacitatea moleculelor de Ig de a recunoaste si de a se
combina cu epitopul complementar din structura Ag-lui,fiind deci localizata la nivelul situsului
combinativ al Ac-lui sau al paratopului(rezultat din cooperarea regiunilor hipervariabile ale
lanturilor H si L).Acest situs este o cavitate moleculara care prezinta substructuri concretizate in
ridicaturi si adancituri.Configuratia spatiala interna a cavitatii este rezultatul secventei de AA din
regiunile

24

24.Functiile biologice efectoare ale Ig-lor.

25.Bazele moleculare ale reactiilor Ag-Ac si particularitatile acestora.
Reacia Ag-Ac depinde de interaciunea necovalent dintre paratopii i epitopii
corespunztori.Mrimea energiei de legare,cunoscut sub denumirea de afinitate a Ac-lui pentru
Ag omolog este determinat de gradul lor de potrivire stereochimic.Formarea complexului AgAc are loc n dou etape:
a)Etapa iniial,foarte specific,bazat pe complementaritatea structural,adaptarea
tridimensional a celor 2 reactani:determinantul antigenic i situsul de combinare al
anticorpului.Aceast
complementaritate,considerat
de
tiplact-cheie,n
care
cheia(determinantul antigenic)se potrivete exact n lact(situsul combinativ al anticorpului),n
concepia actual,depinde de complementaritatea steric i electrochimic a gruprilor.
b)Etapa a-II-a.Diferite fore intermoleculare intr n aciune dup adaptarea strns AgAc,consolidnd aceast legtur.Dei complementaritatea strict nu este absolut necesar,un grad
mare de complementaritate i zone de contact ntinse,furnizeaz fore de atracie intermolecular
i legturi multiple,mai stabile,depind forele de repulsie.Forele de atracie care particip la
reacia Ag-Ac sunt slabe,n comparaie cu legturile covalente.
Datorit caracterului lor,aceste fore(fore electrostatice,legturi de H,legturi van der Waals,fore
hidrofobe)sunt eficiente numai dac sunt multiple,deci energia lor global va depinde de numrul
de legturi,care va fi cu att mai mare,cu ct gradul de complementaritate steric va fi mai
mare.Faptul c aceste fore sunt nespecifice,face ca reacia Ag-Ac s fie reversibil,ceea ce
conduce la ideea c specificitatea este condiionat de complementaritate.
Legtura dintre doi atomi este cu att mai puternic cu ct acetia sunt mai apropiai unul de
altul.Distana dintre doi atomi de hidrogen legai covalent este de 0,74 ,pe cnd distana dintre
doi atomi de hidrogen legai cu fore van der Waals este de 1,2 .Forele slabe de legare sunt
eficiente numai dac sunt multiple.Energia de legare a forelor este dat de numrul lor,iar
numrul lor depinde de complementaritatea steric dintre antigen i anticorp.Aceasta implic o
anumit aliniere a atomilor sau a gruprilor reactive ale situsului de combinare al anticorpului,n
raport cu atomii sau gruprile complementare ale antigenului,aa nct unei grupri chimice
reactive proeminente sau unei sarcini pozitive pe suprafaa unei molecule s-i corespund o
concavitate sau o sarcin negativ pe cealalt.De aceea,orice diminuare a gradului de
complementaritate determin o cretere a forelor de repulsie i o diminuare a celor de
atracie,deci o scdere a energiei globale de legare.
Particularitile reaciilor Ag-Ac sunt:
*Afinitatea-msoar fora de legare dintre un epitop i paratopul corespunztor,respectiv
rezultanta forelor de atracie i de repulsie dintre cele dou molecule ale complexului AgAc,care depinde de proprietile fizico-chimice ale moleculelor respective.
Au fost imaginate mai multe tehnici de apreciere a afinitii S.C.al Ac-lor,cea mai simpl tehnic
prin care s-a apreciat afinitatea situsului activ al anticorpului este dializa la echilibru.Aceast
tehnic se bazeaz pe proprietatea haptenelor mici,monovalente(neprecipitante),de a traversa
membranele de dializ care rein anticorpii i complexele hapten-anticorp.n acest scop,soluia
25

concentrat de Ac este repartizat ntr-un sac de dializ care este imersat ntr-un volum cunoscut
de soluie tampon,pH=7,4,care conine o concentraie cunoscut a haptenei.Haptena liber
difuzeaz prin membran,n compartimentul care conine Ac.La echilibru,se msoar
concentraia haptenei libere de la exterior(care este egal cu cea a haptenei libere din interiorul
sacului)i concentraia haptenei legat de Ac(concentraia total a haptenei din sacul de dializ
este mai mare deoarece o parte din ea este legat de Ac).
Concentraia de hapten legat se poate stabili ca fiind diferena dintre cantitatea de hapten
liber adugat la nceput i cantitatea de hapten liber din cele dou compartimente ale
sistemului de dializ.Aceste valori la echilibru depind de concentraia i afinitatea Ac.Constante
de afinitate(Ka)se calculeaz dup formula:
Ka=Kas/Kdis=[Ag]-[Ac]/ [Ag]x[Ac],n care:
Ka=constanta de afinitate
Kas=constanta de asociere
Kdis=constanta de disociere
[Ag]-[Ac]=concentraia complexului imun
[Ag]=concentraia determinailor antigenici liberi
[Ac]=concentraia situsurilor de legare libere ale Ac
Relaia exprim cantitativ tendina SC i a haptenei(Ag)de a forma un complex stabil,mai exact
afinitatea situsului pentru haptena respectiv.Ka este direct proporional cu afinitatea Ac i
invers proporional cu cantitatea de hapten necesar pentru a ocupa jumtate din situsurile
combinative ale Ac.
*Aviditatea-este definit ca o proprietate ce caracterizeaz energia medie a interaciunii de
legare a unui Ag avnd D.A.multipli i diferii,cu S. C. heterogene ale Ac-lor indui de
acetia.Aadar,spre deosebire de afinitate care furnizeaz date privind natura fizico-chimic a
reaciei Ag-Ac,aviditatea este semnificativ pentru Ag naturale sau multivalente.
Aviditatea depinde de afinitatea fiecrui S.C. al Ac-lor pentru D.A.diferii i este n cazul Ag-lor
i Ac-lor multivaleni,superioar sumei acestor afiniti.
S-a observat c anticorpii dintr-un antiser imun,excluznd anticorpii monoclonali care sunt
perfect omogeni,au o mare heterogenitate de afinitate.Aceast observaie nu este considerat a fi
surprinztoare,deoarece chiar i n cazul unor substane simple,cum ar fi unele haptene,anticorpii
pot fi dirijai fa de diferite regiuni ale moleculei.n cazul macromoleculelor naturale,numrul
determinanilor antigenici este necunoscut aproape ntotdeauna.
S-a demonstrat c o legtur multivalent ntre Ag i Ac(aviditatea)este mult mai stabil dect o
legtur monovalent(aviditate intrinsec).Ex.:valoarea aviditii n cazul legrii unui Ac
monovalent(Fab)este de 104,la IgG(molecul bivalent)-energia de legare crete de 10 3 ori,la
IgM(decavalent)-crete de 107 ori(valori arbitrare).
Importana determinrii afinitii i aviditii anticorpilor.Aceste proprieti condiioneaz
proprietile lor fiziologice i imunopatologice.Ac cu afinitate mare sunt mai eficieni n
numeroase reacii biologice:eliminarea imunitar a Ag-lor,protecia antibacterian,neutralizarea
virusurilor,hemoliz,lezarea membranelor.n imunopatologie:complexele Ag-Ac cu Ac cu
afinitate mic,persist n circulaie,se depun.De ex.:pe membrana bazal a glomerulului renal i
determin insuficiena renal,pe cnd cele care conin Ac cu afinitate mare sunt eliminate rapid.
26

26.Mecanismele genetice de generare a diversitatii anticorpilor.

In ultimii ani,diversitatea anticorpilor se explic prin participarea mai multor mecanisme
genetice:
a)Organizarea genelor pentru regiunile variabile ale Ig n linia germinala,rezultnd o
diversitate mare de combinaii posibile:
-regiunile VL sunt codificate de 2 tipuri de gene(V+J),cu cte 250 i respectiv 4 variante
alelice;250x4=1000 combinaii;
-regiunile VH sunt codificate de 3 tipuri de gene(V+D+J),cu cte 250,12 i 4 variante
alelice;250x12x4mutaii somatice punctiforme=12.000 combinaii;
b)Flexibilitatea joncional are la baz apariia unor secvene genice variabile la nivelul
extremitilor regiunilor V,J,D(prin deleii,adiii,substituii de baze care modific jonciunile i
implicit secvena aminoacizilor n lanurile polipeptidice);
c)Adiii de nucelotide la extremitile secvenelor genice care corespund capetelor NHterminale(domeniilor variabile);adiia de nucleotide se face sub aciunea enzimei terminaltransferaza activ n limfocitul matur prin adugarea de nucleotide la captul 3 al catenei de
ADN n curs de sintez,fr s fie nevoie de matri;
d)Asocierea combinatorial realizarea de combinaii diferite ntre catenele H i L,n momentul
asamblrii moleculelor de Ig,rezultnd variabilitatea izotipic;
e)Mutaii somatice punctiforme care apar n cursul fazei tardive de difereniere a
LB,datorit hipermutabilitii genetice a limfocitelor n aceast perioad,mai ales n cursul
imunizrii intense,ceea ce explic creterea afinitii Ac-lor pentru epitopul
corespunztor.Creterea afinitii se face sensul:receptor Ig pentru Ag(BCR)=>IgM=>IgG.

27.CMH:structura si functii.
Complexul major de histocompatibilitate este o notiune generica,acest complex genic fiind
prezent la toate vertebratele.CMH a fost descoperit mai intai la soarece,fiind denumit complexul
H-2,litera H derivand de la histocompatibilitate,iar indicele 2 semnificand al II-lea locus
identificat la soarece,respectiv o secventa ADN de 4 Mpb de peste 100 gene.
Snell(1948)a creat prin consangvinizare(incrucisari repetate frate-sora)linii de soareci
inbred(grad de homozigotie de peste 99%).Diferitele linii se deosebesc prin proprietatile de
compatibilitate la alogrefe.Snell a denumit moleculele codificate de genele care determina
fenomenele de respingere si prezente pe suprafata celulelor unui tesut-Ag de
histocompatibilitate,iar genele care controleaza exprimarea lor-gene de histocompatibilitate.
Dausset(1950)a descris prezenta unui sistem de Ag pe leucocitele umane,cu o complexitate
mare,analog celor de tip AB0 si Rhesus pe hematii.Soarta transplanturilor la animale depinde de
existenta unui set de gene strans asociate(linkate)cu rol in compatibilitatea tesuturilor,care
formeaza C.M.H.,notat la soarece H-2(crz 17),iar la om HLA(human leucocyte antigen),localizat
pe bratul scurt al cromozomului 6.
Termenul de complex este justificat de numarul mare de gene componente.Termenul de major
este legat de semnificatia lui deosebita in realizarea unor functii imunologice importante:
27

-respingerea rapida a grefelor(14-20 zile).Exista si un complex minor-respinge grefele in 50200 zile,fiind activat de antigene specifice de tesut si de sex;
-stimularea reactiei limfocitare mixte,in cazul punerii in contact a limfocitelor provenite de la
organisme genetic diferite;
-reactiile grefa contra gazda;
-recunoasterea Ag-lor straine,diferentierea lor de cele proprii si restrictia genetica a raspunsului
imun;
-recunoasterea si liza celulelor infectate cu virusuri;
-reglarea raspunsului imun.
CMH participa si la sinteza unor constituenti ai SC(C,C,B-care participa la formarea Cconvertazelor),numite molecule CMH cls.III,cu rol important in distrugerea si eliminarea Ag-lor
corpusculare,in general(bacterii,paraziti,celule infectate cu virusuri).Tot din aceasta clasa a III-a
de molecule CMH fac parte si citokinele inflamatorii TNF si ,ca si proteina de soc termic Hsp
70(heat shock proteins).
Ag HLA au fost detectate cu ajutorul Ac-lor prezenti in serul femeilor multipare,ca si in serul
indivizilor politransfuzati si al voluntarilor imunizati cu leucocite straine.HLA este format din
locusuri genice,dispuse in ordinea D-P,Q,R,B,C,A.Locusurile A,B,C ce codifica moleculele
CMH cls.I se afla in partea telomerica,iar locusul D in vecinatatea centromerului.In acest locus
sunt localizate gene ce codifica cateva proteine cu rol critic in prelucrarea Ag-lor,una dintre
acestea fiind transportul asociat cu prelucrarea Ag-lor=TAP,care este un heterodimer ce
transporta peptidele din citosol in R.E.,unde se asociaza cu molecule nou-sintetizate de CMH cls.
I.
Cele doua subunitati ale dimerului TAP sunt codificate de 2 gene situate in locusul CMH
cls.II.Alte gene din acest cluster codifica subunitati ale unui complex proteazic citosolic numit
proteasom,care genereaza din proteinele citosolice peptidele ce vor fi prezentate de moleculele
CMH cls.I.
Intre clusterele genelor CMH cls.I si II se afla genele clasei III ce codifica o parte din
componentele
sistemului
complement(C,C,Bf),3
citokine
inrudite
structural(TNF,limfotoxine,limfotoxina ),cateva proteine de soc termic(HSP).
Genele care codifica moleculele CMH cls.I au o diversitate enorma.Combinarea aleatorie a
alelelor A,B,C explica polimorfismul acestor molecule de suprafata.Numarul combinatiilor
genice posibile este de 10(numar mai mare decat cel al locuitorilor planetei din toate
timpurile).
Din punct de vedere evolutiv,rolul CMH nu este cel de a respinge grefele(fenomen artificial),ci
de a indeparta celulele tumorale,inainte de proliferarea masiva si aparitia de microtumori,ca si
celulele infectate cu virusuri,inainte de replicarea masiva a acestora de catre celulele-gazda si
propagarea infectiei.Eliminand chiar celulele care realizeaza replicarea,o infectie virala poate fi
stopata.
28.Molecule de recunoastere codificate de CMH:localizare,structura si functii.
Moleculele CMH apartin la doua clase :I si II.
a)Molecule CMH cls.I.

28

Ag CMH cls.I sunt molecule ubicuitare,prezente pe suprafata tuturor celulelor nucleate din
organism(cu exceptia hematiilor,neuronilor,epiteliului cornean si a spermatozoizilor).Sunt
molecule inalt si usor modificabile,prin mutatie,infectii sau in evolutie.Aceste molecule,expuse
asemenea unor antene pe suprafata celulelor,devin tinta sistemului imunitar,in 3 situatii :
-in cazul transplanturilor de tesuturi si organe histoincompatibile ;
-cand moleculele de suprafata sunt modificate de Ag virale,tumorale sau substante chimice si
sunt recunoscute ca non-self,de catre limfocitele Tc ;
-cand moleculele CMH sufera modificari prin mutatie,devin autotinte.
Moleculele CMH cls.I pot fi identificate serologic si mai nou,genele codificatoare sunt cunoscute
la nivel molecular,prin secventiere.
Moleculele clasei I=Ag clasice de transplantare sunt proteine membranare integrate,de 40-45
kDa,alcatuite dintr-un lant cu o extremitate NH variabila si extremitatea COOH-terminala
inclavata in membrana,la care este asociata necovalent o regiune globulara cu structura Iglike,respectiv lantul 2-microglobulina,de 12 kDa,o proteina foarte omogena la specii
diferite(codificata de o gena diferita,situata pe cromozomul 15 la om),descoperita in urina
bolnavilor cu disfunctie renala.
b)Molecule CMH cls.II.
Sunt codificate de genele IR(immune response)la soarece,care codifica molecule Ia(immunity
associated)si de regiunea D la om,cu 3 locusuri DP,DQ,DR(DR determina intensitatea
raspunsului imun),fiecare cu 12 alele,care codifica 3 subpopulatii de produsi.
Moleculele codificate au o exprimare mai redusa,fiind prezente pe suprafata celulelor sistemului
imunitar:LT(+subpopulatiile),LB,PMN,M-fage,celule dendritice,ca si celulele endoteliale ale
capilarelor sangvine si pe celulele reticuloendoteliale din organele limfoide primare.
Moleculele HLA-DR nu pot fi identificate serologic,ci numai prin reactia limfocitara mixta,care
consta in cultivarea in vitro a limfocitelor provenite de la 2 indivizi din aceeasi specie,neinruditi
genetic,care determina stimularea reciproca,transformarea blastica si proliferarea
limfocitelor.Moleculele
DR
sunt
indispensabile
cooperarii
dintre
celulele
imunocompetente,asigurand interactiunea lor,prin contact direct si recunoasterea acestor
molecule de receptori specifici.Recunoasterea este dubla,a non-self-ului,dar si a self-ului.Mesajul
nu este perceput decat daca celulele apartin aceluiasi organism,deci raspunsul imun este supus
restrictiei genetice.
Moleculele CMH clasa a II-a sunt heterodimeri - si au aceeasi organizare pe domenii.
Exprimarea moleculelor CMH este crescuta de citokinele produse in timpul raspunsului imun
nespecific(innascut)si specific(adaptativ).Pe majoritatea celulelor nivelul exprimarii moleculelor
CMH cls.I este crescut de IFN ,,,dar si TNF si limfotoxinele pot avea acelasi efect.
Exprimarea moleculelor de cls.II este reglata si ea de diferite citokine.IFN- este principala
citokina implicata in stimularea exprimarii moleculelor clasei II,mai ales pe suprafata
monocitelor si macrofagelor.La celulele dendritice exprimarea moleculelor cls.II este prezenta la
cele mature,adesea sub influenta citokinelor,cum ar fi TNF.

29.Sistemul complement:caracterizare generala si principiul activarii precursorilor.

29

SC reprezinta un complex de proteine serice care interactioneaza pentru a forma un sistem

efector,capabil sa determine liza unor celule straine si/sau o serie de activitati biologice
importante,cu rol esential in desfasurarea raspunsului imun.
Actiunea sa a fost descoperita de catre Pfeiffer(1895),in cursul studiilor privitoate la bacterioliza
imuna a vibrionului holeric,studii care au demonstrat ca activitatea anticorpilor depinde de
prezenta unui factor termolabil,prezent in serul sangvin proaspat,numit de
Buchner(1899)alexina si de catre Bordet(1900)-complement.Ag,reprezentate de celule
invadatoare,sunt atacate efectiv de complement,in timp ce Ac au doar functia de recunoastere si
identificare a acestora si de activare a SC,a carui functie esentiala este citoliza celulelor
straine.Complementul este un sistem alcatuit din ~26 componente proteice,organizate in 9
grupe,care se gasesc in ser in stare inactiva,dar pot fi activate enzimatic pe 2 cai:clasica si
alternativa.
Proteinele SC reprezinta 10-15% din globulinele serice normale,a caror concentratie nu este
influentata de stimularea antigenica(imunizare),nici de gradul de activare a celulelor S.I.,ci de
starea de nutritie si de factorii genetici.Sunt proteine termolabile sintetizate mai ales de catre
hepatocite,dar si de catre macrofage,monocite;C1q este sintetizat de catre epiteliul
gastrointestinal si urogenital.Unele componente au rol efector,altele au rol de reglare.Indiferent
de calea de activare,primul component odata activat,declanseaza o reactie in lant/in
cascada,inducand activarea urmatorului component.
Din punct de vedere functional,moleculele SC se impart in 3 grupe:2 realizeaza cascada de
reactii care vor activa C(pe una din cele doua cai);odata activat,C activeaza a 3-a grupa care
formeaza complexul de atac al membranei(C-C).
Activarea precursorilor inactivi ai SC se face intr-o succesiune riguroasa,prin clivare proteolitica
limitata,in general in doua fragmente active:
a)fragmentul major-cu 2 situsuri,unul pentru atasarea la membrana celulara si un situs activ
enzimatic,necesar clivarii urmatorului component,astfel se creeaza un efect de cascada
enzimatica;o parte din moleculele activate se leaga de membranele celulare si devin activatoare
pentru secventele ulterioare,restul sunt eliberate in circulatie si rapid degradate,inactivate;astfel
efectele nocive ale SC sunt limitate la Ag declansator al raspunsului,iar celulele organismuluigazda sunt protejate;
b)fragmentul minor-nu este implicat in citoliza;ramane in circulatie si exercita efecte biologice
importante:chemotaxia,cresterea permeabilitatii vasculare.
Activarea se realizeaza pe cele 2 cai:
-calea clasica-mai rapida si mai eficienta-expresia unor mecanisme specifice;
-calea alternativa-mai lenta si mai putin eficienta-o cale primitiva,nespecifica,cu rol major in
apararea antibacteriana la vertebratele inferioare si cu rol important la vertebratele
superioare,mai ales la inceputul unei infectii,inainte de sinteza anticorpilor specifici.
30.Calea clasica de activare a sistemului complement.
Calea clasica de activare a SC evolueaza ca o cascada de reactii enzimatice specifice si
interactiuni proteina-proteina,asociate cu un consum mare de componente C,C si C,care
conduc la activarea secventei de ataca membranelor celulelor straine si liza acestora.

30

Etapa de recunoastere.Legarea moleculelor de Ig de Ag membranare genereaza un semnal

informational transmis de la paratop,prin regiunea balamala fragmentul Fc,la nivelul caruia
determina o modificare conformationala si expunerea unui situs anterior mascat(in domeniul
CH al moleculei de IgG si in CH pentru IgM),pentru recunoasterea si legarea complexului
C,care declanseaza cascada de reactii.Nu toate clasele si subclasele de Ig pot activa C,unele
fiind inactive din acest punct de vedere.La om,intensitatea activarii C creste in sensul
IgG,,,IgM.La soarece,cobai,porc-IgG,IgM.
Complexul C1q este format din 3 subunitati in forma de Y,fiecare alcatuita din 2 parti,in
compozitia fiecareia dintre ele intrand 3 lanturi polipeptidice legate intre ele prin legaturi
disulfidice;intreg complexul este compus din 18 lanturi polipeptidice si are ascpectul unui buchet
de lalele,fiind un complex flexibil.Extremitatea globulara se leaga la situsul pentru C de pe
molecula de Ig.In prezenta Caacest complex activeaza componentele C1r si C1s.
Pentru legarea C1q sunt necesare 2 situsuri,respectiv 2 fragmente Fc,suficient de apropiate,ceea
ce explica faptul ca SC poate fi activat de o singura molecula de IgM,dar nu si de o singura
molecula de IgG.
Dupa activare,C1r si C1s sunt convertite in enzime proteolitice care vor hidroliza componentele
C si C.C1s scindeaza C,in Ca si Cb;acesta are o afinitate pentru C,care este scindat in Cb
si Ca;acesta,in prezenta ionilor de Mg,se leaga de fragmentul Cb,formand complexul
Cba/convertaza C,cu T =5 min la 37C.Convertaza C taie componentul C in fragmentul
minor Ca,inactiv enzimatic,cu proprietati anafilactice si fragmentul Cb,care se leaga de
convertaza Cba si rezulta complexul Cbab=convertaza clasica C.Aceasta taie
complementul C in Ca,activ in reactiile inflamatorii,fiind o anafilatoxina mai slaba decat Ca si
Cb,care se ataseaza la membrana celulei-tinta,antrenand aditia secventiala a componentelor
C,,,,care in raport molar corect,formeaza complexul de atac al membranei.
Odata clivat C,celelalte secvente se declanseaza automat,fara alte activari
enzimatice.Complexul Cb este hidrofil,dar cand leaga si C devine hidrofob,cu exprimarea
unor grupari apolare care ii confera proprietate de detergent,ce solubilizeaza lipidele
membranare.Dupa aditia C,complexul dimerizeaza si are putere de dislocare a componentelor
membranare si antreneaza si polimerizarea lui C,generand instrumentele,de perforare
ireversibila a membranei.Odata activat SC,secventele activatoare continua sub regim
automat,pana la consumarea totala a componentelor,ceea ce reprezinta una dintre modalitatile de
control si franarea reactiilor fixatoare de C.
31.Calea alternativa de activare a SC;semnificatia biologica a acestei cai.
Calea alternativa de activare a SC(descoperita de Pillemer si A.C.Wardlaw,1956)considerata
initial ca fiind determinata exclusiv de un grup de proteine(diferite de SC)alcatuind sistemul
properdinic,implicat in rezistenta naturala sau innascuta a organismului.Ulterior,s-a demonstrat
ca aceasta cale are un trunchi comun cu calea clasica,reprezentand o cale de inlocuire a acesteia
prin scurtcircuitare,deoarece nu necesita prezenta anticorpilor si nici a componentelor C,C,C
pentru activarea C.Aceasta cale de activare este neimunologica,fiind cea mai frecventa si
caracteristica.A fost observata la incubarea serului normal cu polizaharide parietale sau capsulare
de origine fungica(zimozan)si bacteriana si LPS extrase din peretele celular al bacteriilor Gram
negative.
31

Reactia centrala a caii este activarea C,dupa care functioneaza datorita unui mecanism de feedback pozitiv dependent de Cb,ale carui efecte sunt modulate de factorii de reglare I si
H.Componentul Cb,necesar pentru activarea caii alternative,este produs continuu in
organism,dar este inactivat rapid de factorul H.Factorul de initiere I activeaza o
glicoproteina(factorul B)care commpetitioneaza cu factorul H,pentru ocuparea unui situs comun
pe Cb.Odata activat factorul B,se formeaza complexul CbBcare,sub actiunea enzimatica a
factorului D si in prezenta ionilor de Mg,pierde fragmentul minor Ba,fragmentul major
ramanand atasat la Cb.Se formeaza complexul CbBb=convertaza initiala C,de amorsare,care
va activa componentul C,cu formarea complexului de atac al membranei,in maniera similara
convertazei C din calea clasica.
Substantele polimerice(polizaharidele capsulare,LPS,peretii celulari ai levurilor)ajunse in
ser,activeaza conversia componentului C in fragment Cb.Acesta se va fixa la suprafata
polimerului activator si va atasa cantitati tot mai mari de factor B,care devine sensibil la actiunea
proteolitica a factorului D,cu eliberare de fragmente Ba si Bb.Fragmentele Ba se pierd,iar cele
Bb vor forma cu Cb complexele CbBb instabile=convertaza initiala C(de amorsare)care va
cliva componentul C atasand mai mult Cb si care se stabilizeaza prin captarea properdinei P,cu
formarea complexului CbnBbp=convertaza de amplificare,stabila sau properdin-dependenta a
caii alternative,cu functie de convertaza C.
Evenimentele se amplifica progresiv,cu activarea complexului de atac al membranei
CbCCCC.
Procesul reactiv se stinge ca urmare a interventiei a cel putin 3 factori majori si anume:
a)eliminarea bacteriilor/celulelor straine,urmata de scaderea din ser a polimerilor activatori,care
diminueaza conversia C in Cb;
b)degradarea spontana a fragmentului Bb,care are tendinta la disociere;
c)interventia competitiva a factorului H,care va forma complexul inactiv CbH.
Comparatie intre calea clasica si calea alternativa de activare a complementului.Ambele cai
au ca etapa fundamentala clivarea C si producerea de C convertaze(Cba;CbBb),ca raspuns
la stimuli diferiti.Diferenta fundamentala:in calea alternativa,Cb reprezinta componentul
esential al enzimei de clivare a C,permitand caii sa amplifice activarea C printr-un mecanism
de feed-back pozitiv,indiferent de modul in care s-a realizat clivarea lui initiala.Aceasta
demonstreaza ca una din functiile caii alternative este cea de amplificare a caii clasice.
Semnificatia biologica a caii alternative.Aceasta cale reprezinta un mecanism mai natural,mai
nespecific de aparare,important in fazele initiale ale unei infectii,cand anticorpii specifici nu s-au
format sau sunt in cantitati insuficiente.Fiind activata si de LPS,aceasta cale este eficienta in
apararea fata de bacteriile Gram negative intestinale.

32.Formarea complexului de atac al membranei si mecanismul leziunilor induse de SC.

Complexul C1q este format din 3 subunitati in forma de Y,fiecare alcatuita din 2 parti,in
compozitia fiecareia dintre ele intrand 3 lanturi polipeptidice legate intre ele prin legaturi
disulfidice;intreg complexul este compus din 18 lanturi polipeptidice si are ascpectul unui buchet
de lalele,fiind un complex flexibil.Extremitatea globulara se leaga la situsul pentru C de pe
molecula de Ig.In prezenta Caacest complex activeaza componentele C1r si C1s.
32

Pentru legarea C1q sunt necesare 2 situsuri,respectiv 2 fragmente Fc,suficient de apropiate,ceea

ce explica faptul ca SC poate fi activat de o singura molecula de IgM,dar nu si de o singura
molecula de IgG.
Dupa activare,C1r si C1s sunt convertite in enzime proteolitice care vor hidroliza componentele
C si C.C1s scindeaza C,in Ca si Cb;acesta are o afinitate pentru C,care este scindat in Cb
si Ca;acesta,in prezenta ionilor de Mg,se leaga de fragmentul Cb,formand complexul
Cba/convertaza C,cu T =5 min la 37C.Convertaza C taie componentul C in fragmentul
minor Ca,inactiv enzimatic,cu proprietati anafilactice si fragmentul Cb,care se leaga de
convertaza Cba si rezulta complexul Cbab=convertaza clasica C.Aceasta taie
complementul C in Ca,activ in reactiile inflamatorii,fiind o anafilatoxina mai slaba decat Ca si
Cb,care se ataseaza la membrana celulei-tinta,antrenand aditia secventiala a componentelor
C,,,,care in raport molar corect,formeaza complexul de atac al membranei.
Mecanismul leziunilor induse de SC.S-a emis ipoteza ca SC ar crea in membrana orificii
suficient de mari pentru a putea permite trecerea masiva a apei si electrolitilor(fiind hidrofile in
regiunea centrala),dar prea mici pentru proteine si acizi nucleici,care in final determina explozia
celulei/citoliza.Prin microscopie electronica pe membrane supuse tehnicii de inghetarefracturare,s-a demonstrat prezenta de leziuni care strapung dublul strat fosfolipidic
membranar,ca un tunel format din mai multe unitati dispuse inelar(la om,I=15 nm,=10
nm).Leziunile induse de SC au fost reproduse si pe lipozomi,ceea ce a demonstrat ca agresiunea
se produce asupra dublului strat fosfolipidic.
33.Functiile si reglarea sistemului complement.
Functiile complementului.SC este un component al imunitatii umorale nspecifice,cu rol in
apararea antiinfectioasa si in inflamatie ;este un mecanism vechi dpdv filogenetic si actioneaza
timpuriu in ontogenie.Rolul sau in aparare este complex si se concretizeaza in urmatoarele efecte
ale componentelor sale activate sau ale complexelor macromoleculare :
a)CITOLIZA-liza osmotica a celulelor straine :bacterii,microfungi,hematii si chiar a virusurilor
anvelopate(cu invelis fosfolipidic derivat din membrana celulelor gazda,in care au fost replicate
si eliberate prin inmugurire).Celulele rezistente la actiunea complementului fie au o structura
speciala a peretelui celular(ex. :microbacteriile si bacteriile Gram pozitive-fapt dovedit de
sensibilitatea protoplastilor proveniti din aceste bacterii la SC),fie au o capacitate neobisnuita de
a repara rapid leziunile produse.
b)IMUNOADERENTA-este determinata de fragmentul Cb(cu rol de opsonina,impreuna cu
molecule de IgG),care se depune ca o pelicula pe suprafata celulelor-tinta(opsonizare)si permite
interactiunea cu receptorii specifici de pe suprafata fagocitelor(macrofage,PMN neutrofile)si
fagocitoza imuna,ca si de pe suprafata hematiilor si a limfocitelor B.Receptorii pentru Cb de pe
suprafata hematiilor in special,au rol in transportul complexelor imune Ag-Ac-C la ficat si splina
si eliminarea lor din circulatie,diminuarea activitatii acestor receptori determina persistenta CIC
in circulatie,depunerea lor in rinichi,plamani,ca si alte manifestari patologice.Importanta
imunoaderentei este demonstrata de deficitul de C la anumiti indivizi,care fac frecvent
infectii,chiar cu bacterii cu virulenta medie.
c)CHEMOTAXIA-urmata de intesificarea fagocitozei determinate de Cb,Ca,complexul
5b67,care au rol important mai ales in faza premergatoare aparitiei anticorpilor,cand agentii
33

infectiosi activeaza calea alternativa.Aceste componente determina un aflux masiv de neutrofile

si activeaza fagocitoza.
d)ACTIUNEA ANAFILATOXINELOR=peptide mici,derivate din C,C,C,eliberate in cursul
activarii SC ;functioneaza ca mediatori puternici ai reactiilor inflamatorii,care se comporta ca
molecule mesager,care se leaga cu mare afinitate de receptorii specifici prezenti pe suprafata
monocitelor,macrofagelor,celulelor musculare netede,cu efecte spasmogene ;actiunea combinata
Ca+Ca are ca efect eliberarea de amine vasoactive din bazofile,mastocite,care maresc
permeabilitatea capilarelor,determina aflux leucocitar in tesutul infectat si eliberarea de enzime
lizozomale.
Reglarea SC se realizeaza nu numai prin consumarea fragmentelor si inactivarea spontana a
celor nereactionate,ci si prin interventia unor factori enzimatici,cum ar fi inhibitorul C(o
esteraza care inactiveaza componentul C,prin legarea de C1q si indepartarea C1r+C1s),factorul
inhibitor 1(inactiveaza componentul Cb,care este clivat in Cc si Cd),factorii XI si XII ai
coagularii(controleaza activitatea lui C).Mecanismele de reglare vizeaza suprimarea
potentialului autodistructiv si limitarea activitatii SC asupra antigenelor straine.Insa aceste
mecanisme nu functioneaza intotdeauna perfect ;astfel,in unele cazuri,SC poate liza celulele
proprii organismului-gazda si declansa fenomene de hipersensibilitate de tip III(consecutive
formarii de complexe imune si activarii SC).
34.Clasificarea celulelor nespecifice ale sistemului imunitar;sistemul fagocitar
mononuclear(SFM)-caracterizare generala si stadii de diferentiere.
Sistemul fagocitar si fagocitoza.Fenomenul de fagocitoza a fost descoperit in 1882 de catre
Metchnikoff,care a dat numele generic de fagocite=celule care mananca,celulelor libere si
fixe,care au capacitatea de a ingloba in citoplasma particulele fine cu care vin in contact si de a le
distruge prin digestie intracelulara,ori de cate ori natura chimica a acestora le face accesibile
enzimelor fagocitului.
Fagocitoza este foarte raspandita pe scara animala,functia de aparare a acestui process derivand
din functia de nutritie,pe care o are la protozoare si metazoarele primitive.In afara de
aceasta,fagocitele sunt implicate in metamorfoza nevertebratelor si a vertebratelor
inferioare,realizand resorbtia celulelor distruse.
Fagocitele se grupeaza in doua categorii majore:
a)Fagocite profesioniste-adaptate prin definitie sa ingere particule straine in stadiul matur si
purtatoare de receptori specifici pentru opsonizare:Cb si IgG si capabile de opsonofagocitoza:
-S.F.M.(monocite,macrofage);
-S.F.P.M.N.(neutrofile,eozinofile).
b)Fagocitele neprofesioniste-exercita aceasta functie facultative,ingerand cantitati mici de
particule straine si fara interventia receptorilor pentru opsonine;sunt reprezentate de cellule
reticulare dendritice din organelle limfoide secundare,fibroblasti si cellule endoteliale.
Celulele dendritice sunt raspandite in toate tesuturile corpului cu exceptia creierului si prezente
in numar mare in piele si in cortexul nodulilor limfatici,este o populatie de celule
monocitare(similare macrofagelor);cele din piele poarte denumirea de celule Langerhans,fiind
cellule ce prezinta prelungiri citoplasmatice filamentoase,lungi si nu au proprietati fagocitare.

34

Sistemul fagocitar mononuclear(S.F.M.)=acest concept a fost propus in 1972,de un grup de

experti O.M.S.,pentru a reuni toate celulele mononucleare dotate cu mare putere fagocitara,ca si
celulele lor de origine,indifferent de marime,forma si localizare.
Din acest sistem fac parte:
a)celula-stem multipotenta-in maduva osoasa(in afara de celulele in acest stadiu,sunt prezente
si toate celelalte stadii de maturare la acest nivel);
b)monoblastul-in maduva osoasa;
c)promonocitul-in maduva osoasa;
d)monocitul-in sange;
e)macrofagele-in
tesuturi,unele
purtand
denumiri
specifice:celulele
Kupffer(ficat),histiocitele(tesut conjuctiv),M-fagele libere si fixe(ggl limfatici),histiocitele si Mfagele(maduva oaselor si splina-pulpa rosie),M-fagele alveolare(plamani),M-fagele din cavitatile
seroase(pleurale,peritoneale,sinoviale),celulele microgliale(sistemul nervos),osteoclastele(tesutul
osos).
La acestea se adauga macrofagele(Mf.)din exudate,Mf.stimulate si activate,cu corp
straine,celulele multinucleate gigante,formate prin fuziunea Mf.-lor,prezente in orice tesut
inflamat,ca si celulele Langerhans si interdigitate din piele,celulele reticulare dendritice
foliculare,a caror origine monocitara este controversata si considerate,de catre unii
autori,fagocite neprofesioniste.In functie de localizarea lor,macrofagele prezinta o
heterogenitate structurala si functionala mare.
Caracterizarea celulelor mononucleare in diferite stadii de diferentiere.
Celula-stem=celula cap de serie,localizata in maduva osoasa,este o celula pluripotenta,din care se
formeaza nu numai precursorii macrofagelor,ci si cei ai celorlalte elemente figurate ale
sangelui(eritrocite,polimorfonucleare,limfocite,megacariocite).Pe
masura
ce
se
divid,descendentii celulei-stem isi pierd potentialul de diferentiere multipla si vor devein
precursori
separati
ai
liniei
monocitare,polimorfonucleare,eritrocitare,limfocitare,plachetare.Celulele mononucleare parcurg
urmatoarele stadii de diferentiere:
Celula-stem=>Monoblast=>Promonocit(toate in maduva osoasa)=>Monocit(in sangele
periferic)=>Macrofag(in tesuturi).
Monoblastul este o celula rotunda,cu diametrul 10-12 m,cu o pelicula mica de
citoplasma bazofila ce contine putine granulatii.Monoblastul are capacitatea de
fagocitoza(prezinta receptori Fc)si de aderenta la sticla.Monoblastul se divide si formeaza
promonocite,cu o durata de viata de ~12 ore.
Promonocitul este o celula cu diametrul de ~15 m si cu un nucleu care ocupa mai mult
de jumatate din celula,iar in citoplasma prezinta granulatii azurofile abundente care
contin
esteraze
nespecifice,fosfataza
acide,arilsulfataza
si,la
om,peroxidaza.Promonocitele au o activitate mitotica intensa.
Monocitele au un numar mai mic de granule peroxidazo-pozitive si un raport mai crescut
nucleu/citoplasma.In contrast cu neutrofilele,rezerva medulara de monocite preformate
este mica.La om,monocitele sunt eliberate in circulatie dupa ~2 zile dupa formarea
lor,unde circula ~1 zi,migrand la intamplare din circulatia sangvina in spatiul
extravascular.In general,monocitele nu reintra in circulatia sangvina.In timpul
35

inflamatiilor,productia monocitelor creste prin cresterea numarului de promonocite,prin

micsorarea duratei ciclului celular si prin eliberarea mai rapida a monocitelor in
circulatie.
Macrofagele tisulare rezulta din maturarea monocitelor ce ies din circulatie si prin
proliferarea macrofagelor din populatia de macrofage rezidente,care au capacitatea de a
raspunde la mitogeni,ca si la factorul stimulator de colonii(CSF).Macrofagele tisulare
sunt celule mari,cu un nucleu relativ mic,indentat,inconjurat de o citoplasma bogata.In
functie de localizarea lor,macrofagele pot prezenta aspecte structurale particulare si
functii specifice.Este posibil ca unele diferente ultrastructurale si functionale sa fie
rezultatul inflamatiilor locale.Macrofagele alveolare,de exemplu,sunt expuse permanent
unui mediu relativ aerob in comparatie cu cele peritoneale(expuse unui mediu relativ
anaerob).S-a demonstrat ca,prin cultivarea Mf. in vitro,in conditii hipoxice,au loc
modificari adaptative,de metabolism,ca si in activitatea receptorilor membranari.
35.Receptorii membranari ai macrofagelor:afinitate si rol.
Macrofagele au pe suprafata lor in jur de 30 receptori membranari diferiti,cu rol in raspunsul
imun,fagocitoza,alte activitati fiziologice.Au fost evidentiati prin IF,tehnici de rozetare,citometrie
in flux.Cei mai semnificativi receptori sunt :
a)Receptorul pentru Fc.Celulele S.I. leaga Ig-le si complexele imune cu ajutorul receptorilor
specifici care recunosc fragmentul Fc al Ig-lor.Receptorii pentru Fc au fost descrisi la majoritatea
celulelor S.I.Interactia dintre complexele imune cu receptorii Fc de pe macrofage(ca si de pe
PMN)duce la declansarea fagocitozei,a mecanismelor citotoxice si la eliberarea de mediatori ai
inflamatiei.Acesti receptori sunt de doua tipuri :
-receptorii Fc sensibili la proteinaze(tripsina,chemotripsina),care leaga la om subclasele IgG si
IgG monomere(anticorpi citofili).Moleculele acestora se leaga mai intai de acesti receptori ai
macrofagelor si apoi interactioneaza cu antigenul ;
-receptorii Fc rezistenti la proteinaze,care mediaza legarea eficienta a agregatelor de IgG din
subclasele IgG,IgG la om,ca si a complexelor imune IgG-Ag si fagocitarea lor.
Numarul si activitatea receptorilor Fc cresc in cursul inflamatiilor.In timpul inglobarii
particulelor straine receptorii Fc dispar din membrana si reapar treptat dupa 6-24 ore,ceea ce
dovedeste recircularea lor.
b)Receptorii pentru complement.Au fost evidentiate cel putin trei tipuri de receptori la
om,soarece,cobai pentru Cb,Cd si Ca.Functia acestor receptori variaza cu starea functionala a
macrofagelor :cand se afla in conditii bazale,receptorii functioneaza numai pentru a lega
particulele acoperite cu Cb,iar cand macrofagele sunt activate,receptorii in asociere cu
limfokinele determina legarea si ingestia particulelor prin fagocitoza.
Cele doua tipuri de receptori,Fc si Cb pot functiona independent,dar in vivo actioneaza
sinergic,astfel ca particulele acoperite simultan cu cantitati suboptimale de IgG si Cb sunt
ingerate cu aviditate de fagocitele profesioniste ,in timp ce particulele acoperite cu o cantitate
egala dintr-un ligand nu sunt fagocitate(efect bonus ).
c)Receptorii pentru limfokine.Acesti receptori sunt implicati in activarea macrofagelor si in
legarea factorului stimulator al coloniilor,care regleaza proliferarea macrofagelor.

36

d)Receptorii fagocitari nespecifici sunt implicati in ingestia particulelor de

carbune,siliciu,latex,zimozan.
e)Receptorii de fibronectine(FN)care sunt glicoproteine cu g.m. mare,prezente in stare solubila
in plasma si alte lichide biologice si insolubila in celule,cu functii de opsonine
nespecifice.Favorizeaza aderenta macrofagelor de resturi celulare sau de microagregate de
fibrina,determinand eliminarea lor din organism,ca si aderenta monocitelor de suprafetele lezate
ale endoteliului capilar.
f)Receptorii pentru glicoproteine.Mf.izolate de la mamifere prezinta un receptor care
recunoaste glicoproteinele care au in structura lor oligozaharide terminate in manoza sau Nacetilglucozamina.Acest receptor permite macrofagelor sa fagociteze microorganisme care
exprima pe suprafata lor asemenea glucide(bacterii,fungi),ca si particule de zimozan.Se
considera ca aceasta molecula face parte dintr-o categorie de receptori capabili sa recunoasca
structuri non-self si sa amorseze fagocitoza,reprezentand un mecanism de aparare primitiv aparut
inaintea complementului si Ig-lor.Specificitatea pentru zaharuri a acestui receptor a fost studiata
pe
neoglicoproteine,care
sunt
conjugate
de
monozaharide
si
proteine
simple(albumine).Receptorul pentru manoza leaga neoglicoproteine cu manoza,L-fucoza sau Nacetilglucozamina.In vivo,receptorii predominanti sunt GP membranare de pe suprafata
Mf.,capabile sa lege cu mare afinitate anumite componente glicoproteice cu manoza si fucoza
aflate la suprafata multor bacterii,proces dependent Ca.
In aceasta categorie de receptori sunt inclusi si cei care recunosc glicanii si resturile de acid
sialic-care se leaga de polizaharidele aflate la suprafata bacteriilor si drojdiilor,ca si receptorii
CD14 care recunosc LPS din peretele celular al bacteriilor Gram negative.
36.Capacitatea de endocitoza a macrofagelor;etapele procesului de fagocitoza.
Proprietatea definitorie a celulelor ce alcatuiesc sistemul fagocitar mononuclear este capacitatea
lor de a endocita.Procesele de endocitoza realizate de catre celulele acestui sistem pot fi
clasificate in pinocitoza si fagocitoza.Pinocitoza reprezinta procesul de ingestie mediat de
receptori a unor macromolecule solubile sau chiar microparticule in vezicule variind intre 0,2
m(micropinocitoza)si 1-2 m(macropinocitoza).Fagocitoza este procesul de ingestie a
substantelor particulate si implica apozitia riguroasa a particulelor(>0,4 m)de membrana
celulara,cu excluderea totala sau a unei mari parti din lichidul inconjurator.Fagocitoza se
realizeaza prin interactii secventiale intre receptorii si liganzii de pe suprafata
fagocitelor,conducand la formarea vacuolelor fagocitare sau fagozomilor.In mod normal valurile
membranare formate ar trebui sa urmeze strict conturul particulei atasate,dar de multe ori
evenimentele fagocitozei nu decurg dupa acest model.O astfel de exceptie este coilingfagocitoza(fagocitoza particulelor prin infasurare),prin care un pseudopod unilateral al
fagocitului inconjura microorganismul,formand mai multe ture de spira.Fagocitoza este de doua
tipuri :imuna(mediata de receptorii Fc si/sau complement)si neimuna(mediata de alti receptori
specifici/nespecifici).Legarea particulelor are loc la 4C,dar ingestia este conditionata de
temperaturi cuprinse intre 18-21C.
Etapele fagocitozei.Fagocitoza realizata de macrofage decurge in mai multe
etape :chemotaxia,opsonizarea,faza de aderenta,faza de ingestie,faza de digestie intracelulara a
particulei.
37

a)Chemotaxia.Fagocitele mononucleare au capacitatea de a migra in interiorul si prin

tesuturi,migrarea putand fi la intamplare/directionata specific de stimuli chimici
inflamatori(chemotaxine).Macrofagele au pe suprafata lor si secreta enzime proteolitice active la
pH-ul tisular,care sunt importante pentru capacitatea lor de migra in vivo.Numeroase substante
generate in timpul inflamatiei au capacitatea de a creste viteza de migrare a Mf.(chemokineza)si
de a orienta miscarea lor in functie de gradientul de concentratie a agentului(chemotaxia).
Substantele chemotactice pentru Mf.sunt reprezentate de factori derivati din ser,in special
anafilatoxina Ca,eliberata ca o consecinta a activarii complementului de catre complexele AgAc(calea clasica)sau direct de catre bacterii,prin compusii polimerici ce intra in compozitia
structurilor de suprafata(calea alternativa).Alte substante chemotactice sunt reprezentate de
produse bacteriene ca,de exemplu,N-formil-metionil-peptide si produse ale limfocitelor T
stimulate(limfokine)care atrag Mf.la locul inflamatiei.Factorii produsi de fibroblaste,fragmentele
de colagen,elastina si proteinele denaturate pot determina atractia macrofagelor spre tesutul
lezat.Un rol important in atractia Mf.spre locul inflamatiei il au si substantele care inhiba
migrarea intamplatoare a macrofagelor si previn migrarea lor de la locul infectiei.Exista doua
clase de substante care au rol in retinerea Mf.la situsul infectiei :
-limfokine :factorul inhibitor al migrarii macrofagelor(MIF),factorul activator al
macrofagelor(MAF),IFN-
-enzimele proteolitice produse in timpul activarii complementului :(factorul B)sau al activarii
sistemului fibrinolitic(plasmina).
b)Opsonizarea este conditionata de prezenta pe macrofage a receptorilor celulari cu afinitate
mare oentru IgG(subclasele 1 si 3)si Cb.Bacteriile mai pot fi capturate si de anticorpii deja
fixati pe situsurile receptoare ale macrofagelor(Ac citofili).Moleculele opsonizante favorizeaza
ingestia unei particule de catre celula fagocitara.Proteinele si peptidele serice tapeteaza suprafata
celulei bacteriene si sunt recunoscute de receptorii fagocitului,functionand ca punti de legatura
intre fagocit si celula bacteriana.Opsoninele au un rol hotarator in intensificarea procesului de
fagocitoza.
c)Faza de aderenta reprezinta contactul fizic dintre particula straina si membrana
fagocitului.Procesul este mediat de moleculele de la suprafata particulei care confera o anumita
sarcina electrica neta si de opsoninele din umorile organismului,care au rolul de a favoriza
fagocitoza prin reducerea fortelor de repulsie dintre fagocite si suprafata bacteriilor,ambele
incarcate electronegativ.Se disting doua tipuri de fagocitoza :
-fagocitoza nemediata de receptori,care este declansata de interactiunea initiala dintre particula si
fagocit si este conditionata de forte ionice ;astfel sunt ingerate particule de
latex,carbon,moleculele agregate de albumina ;
-fagocitoza mediata de receptori,activa in cazul ingestiei bacteriilor,presupune interactia dintre
moleculele de suprafata ale celulelor bacteriene si ale fagocitului.Receptorii fagocitului sunt de
doua feluri :nespecifici(la care se leaga particulele care au pe suprafata lor carbohidrati,fie direct
prin intermediul lectinelor extracelulare,care functioneaza ca punti de legare incrucisata intre
oligozaharidele suprafetei bacteriene si ale fagocitului)si specifici(care recunosc si leaga
bacteriile opsonizate;opsoninele actioneaza in sensul legarii celulei bacteriene de suprafata
fagocitului si stimuleaza ingestia sa).
38

Un rol semnificativ revine fibronectinelor,care au functia esentiala de a asigura aderarea celulelor

de mamifer,avand o mare afinitate pentru diferite forme naturale si denaturate de
colagen,fibrinogen,fibrina,proteoglicani,pentru suprafata celulelor eucariote.
d)Faza de ingestie reprezinta procesul prin care,dupa recunoasterea si legarea unei particule
straine,macrofagul formeaza o serie de prelungiri ale membranei celulare,pe care o
acopera,inconjurand-o,pentru a forma o vacuola fagocitara.Fagocitoza se realizeaza prin
interactii secventiale intre receptorii si liganzii de pe suprafata fagocitelor,conducand la formarea
vacuolelor fagocitare sau fagozomilor.Odata formata,vacuola de fagocitoza este orientata spre
aria perinucleara de catre tubulii contractili din citoplasma.Aici,vacuola primara,dupa fuziunea
cu lizozomii devine fagolizozom,la nivelul caruia va alea loc digestia particulei ingerate,sub
actiunea enzimelor lizozomale.
e)Digestia intracelulara a particulei ingerate corespunde fazei in care particula inglobata este
degradata de enzimele lizozomale,in numai de peste 40,active la un pH acid.Rezulta molecule
mici(~200kDa),care trec in citoplasma fagocitului.Simultan sunt digerate si proteinele
membranare ale vacuolei de fagocitoza,iar receptorii membranari sunt recirculati spre suprafata
celulei pentru a-si relua activitatea.Daca particula ingerata este un microorganism,dupa ingestie
exista urmatoarale posibilitati de evolutie :digestia,multiplicarea sau persistenta
particulelor/agentilor infectiosi inglobati.
37.Macrofagul ca celula secretoare si citotoxica(categorii de produsi secretati si rolul
acestora).
Macrofagul secreta peste 75 de produsi diferiti ca structura chimica si efecte
biologice,identificati in mediul de cultura al macrofagelor sangvine si peritoneale.Functiile lor
efectoare si reglatoare,studiate in special in vitro,inca necesita,pentru anumiti
produsi,confirmarea efectelor in vivo.Acest produsi,secretati in mediu,moduleaza activitatea
diferitelor celule si tesuturi,influenteaza procesul inflamator si fagocitoza.Sinteza si secretia lor
este coordonata printr-un proces complex si variaza in functie de starea macrofagului.Astfel,unii
compusi sunt sintetizati constitutiv,in toate stadiile(lizozom-LZ,compusi ai sistemului
complement),altii sunt sintetizati in conditii speciale,stimulatoare(hidrolaze acide,proteinaze
neutre,metaboliti ai acidului arahidonic).Dupa natura si activitatea produsilor secretati de catre
macrofage,acestia se clasifica in trei categorii :
a)produsi enzimatici :enzime lizozomale,colagenaze,elastaze,activatorul plasminogenului-care
actioneaza asupra proteinelor extracelulare.Secretia de enzime este determinata de activarea
macrofagelor prin limfokine sau prin fagocitarea bacteriilor si complexelor imune.
Ex. :colagenaza ataca peretii vasculari,tesutul perivascular,suprafetele articulare ;elastaza ataca
fibrele de elastina nativa prezenta in diferite structuri ;activatorul plasminogenului este o
serinproteaza care transforma plasminogenul in plasma,care activeaza la randul sau 3 cascade
enzimatice.
b)produsi
implicati
in
reactiile
de
aparare
ale
gazdei :LZ,proteine
plasmatice,interferoni,compusi ai sistemului complement,factori antimicrobieni.
Ex. :-LZ/muramidaza are efect bacteriolitic si stimulator al fagocitozei,iar uneori efect
antineoplazic,direct asupra membranei tumorale ;

39

-proteine plasmatice :fibronectina cu rol de opsonina nespecifica,dar si de mediator al

inflamatiei,determinand recrutarea fibroblastilor in tesuturile lezate,unde acestia prolifereaza si
produc tesut cicatriceal ;
-M-fagele sintetizeaza si secreta numeroase componente ale SC ale caii clasice si alternative de
activare ;pe langa rolul lor in cascada de reactii enzimatice,au si alte activitati deosebite :Ca
favorizeaza liza celulelor tumorale de catre M-fage,Cb provoaca si elibereaza hidrolaze acide
lizozomale ;
-factorul pirogen endogen(FPE)determina aparitia febrei datorita afectarii centrului termoreglarii
din hipotalamus,mareste raspunsul LT fata de Ag,stimuleaza PMNN sa elibereze lactoferina.
c)produsi
care
moduleaza
activitatea
si
diferentierea
celulelor
incojuratoare :monokine,factori limfostimulatori,factori stimulatori ai producerii de
colonii,factorul stimulator al angiogenezei.
Ex. : IL-1 intervine in proliferarea si diferentierea limfocitelor B,exprima
receptorii,anticorpogeneza(direct sau prin intermediul limfocitelor Th),induce exprimarea de
receptori si sinteza altor citokine(pentru IL-2),stimuleaza functia celulelor efectoare,activeaza
celulele endoteliale.
Activitatea citotoxica a macrofagelor.M-fagele participa la functia de supraveghere imunitara a
organismului,avand rolul de a detecta si elimina,pe cale nefagocitara,orice celule mutante sau
care,pe alte cai,au dobandit caractere non-self,care ar putea genera o clona anormala.Omorarea
celulelor maligne se poate produce prin doua mecanisme,incomplet elucidate :citotoxicitate
specifica
si
nespecifica :
a)Citotoxicitatea specifica implica interventia LT si recunoasterea unor Ag specifice,inainte ca
Mf.sa-si exercite actiunea ;se produc astfel asa-numitele Mf. armate ,citotoxic
specifice ;Mf.pot inhiba crestera sau pot omora celulele tumorale prin fenomenul de
ADCC(citotoxicitate anticorpo-dependenta),in care celulele tumorale invelite in anticorpi
interactioneaza cu receptorii Fc de pe suprafata Mf.-lor,care se comporta ca celule Killer ;
b)Citotoxicitatea nespecifica evolueaza ca o functie naturala,influentata de o serie de stimuli
chimici si biologici.

Mecanismele biochimice ale citotoxicitatii M-fagelor.

-TNF(tumor necrosis factor)-proteina de 17300 Da,activa pe celule tumorale ;
-efectul metabolitilor O produsi de M-fage,care lezeaza direct sau potenteaza efectul citotoxic ;
-alti factori citotoxici :proteinaze,Ca,stimularea celulelor NK,o deaminaza(arginaza)care
determina depletia arigininei cu efect citostatic,de inhibare a cresterii celulelor tumorale ;
-actiunea NO si a intermediarilor reactivi ai azotului,activi si pe patogenii intracelulari.
Activitatea citotoxica se manifesta si in apararea antivirala.M-fagele elimina celulele infectate
cu virusuri,fie direct(prin fagocitoza),fie indirect,prin actiunea IFN produs,care stimuleaza
citotoxicitatea celulelor Tc si/sau NK.
38.Functiile macrofagelor.
Datorita capacitatii definitorii de fagocitoza si activitatii secretorii,macrofagele indeplinesc in
organsim mai multe functii :
40

I.Functia de epurare(citocateretica)este o functie dominanta sub raport cantitativ,ce consta in

indepartarea celulelor senescente/moarte si degradarea la subunitati chimice care vor fi
reutilizate ;recunoasterea acestor celule se face datorita pierderii acidului sialic din membrana lor
si epuizarii ATP,datorita unor Ig preformate,prezente in serul normal.M-fagele splenice preiau Fe
din Hb si il cedeaza transferinei(proteina chelatoare de Fe sintetizata de M-fage)care il transporta
in maduva osoasa.Macrofagele participa si la procesele complexe care asigura vindecarea
leziunilor inflamatorii si a ranilor infectate.
II.Functia antixenica consta in indepartarea particulelor straine prin fagocitoza.Reprezinta
expresia cea mai impresionanta a rolului endocitozei si al macrofagelor in fiziologia
organismelor multicelulare,constituind o bariera antiinfectioasa,chiar daca,din punct de vedere
cantitativ,aceasta functie este de importanta secundara.
III.Functia imunitara-macrofagele au numeroase functii esentiale in inductia si reglarea
raspunsului imun,care se realizeaza prin cooperarea M-gelor cu limfocitele.M-fagele intervin in
imunitatea mediata celular,umoral,in hipersensibilitatea de tip intarziat ;prezinta si o activitate
citotoxica.
Principalele modalitati de participare a M-fagelor in imunitate sunt urmatoarele :
a)Inglobarea si prelucrarea Ag-lor.Dupa inglobare,Ag-le sun expuse unui catabolism
partial,rezultand macromolecule cu g.m. mica,dar cu o imunogenitate amplificata ;un procent
mic de Ag este mentinut in M-fage intr-o forma protejata de degradare si eliminare,iar restul(Ag
prelucrat)este expus pe membrana M-fagelor.
b)Prezentarea Ag-lor.M-fagele au un rol esential in prezentarea Ag-lor catre celulele Th,Tc si
LB,ca si in eliberarea unor cantitati mici de Ag imunogen timp indelungat ;
c)Cooperarea dintre M-fage-LT-LB este necesara pentru realizarea ambelor forme de raspuns
imun :
-imunitatea mediata umoral :diferentierea LB este dependenta de prezenta M-fagelor stimulate si
a limfocitelor Th,fiind necesar un scurt contact ;
-imunitatea mediata celular :interactiunea dintre M-fage si LT este esentiala ;LT sensibilizate
produc mediatori specifici ai imunitatii mediate celular,produsi in tesutul limfoid regional ;de
ex. :MIF(macrophage inducing factor)stimuleaza localizarea M-fagelor circulante in tesutul
infectat ;alte limfokine amplifica endocitoza si activitatea microbicida.
*pentru a interactiona eficient,macrofagele si LT trebuie sa fie histocompatibile,respectiv sa
expuna pe membranele lor molecule CMH cls.II identice.
39.Caracterizarea generala si stadii de diferentiere ale leucocitelor PMN.(pagina 153)
40.Etapele procesului de fagocitoza realizata de PMN neutrofile.Sisteme microbicide ale
PMNN(enumerare,eficienta).(pagina 153)

41.Prezentarea comparativa a caracteristicilor organelor limfoide primare si secundare.

Caracteristica
Organe limfoide primare
Organe limfoide secundare
1.Momentul dezvoltarii in Timpuriu
Tardiv
41

embriogeneza
2.Proveninenta celulelor care
populeaza organul
3.Populare cu celule limfoide
precursoare sau mature
4.Proliferarea
celulara
la
nivelul organului
5.Activitatea hormonala
6.Simbioza limfoepiteliala
7.Existenta
ariilor
de
dependenta celulara
8.Starea
organului
pe
parcursul vietii
9.Circulatia limfocitelor la
nivelul organului se face
10.Efectul extirparii asupra
raspunsului imun
11.Functia esentiala

Din celule-stem
Timpuriu,perinatal

Din celule instruite

organele limfoide primare
Dupa nastere

in

In absenta Ag

In prezenta Ag

Prezenta
Prezenta
Absente

Absenta
Absenta
Prezente

Involueaza odata cu varsta

Se pastreaza nemodificat

Intr-un singur sens

In dublu sens

Reactiile imune sunt profund

alterate,cu atat mai mult cu cat
se produce mai timpuriu
Centre de proliferare,maturare
si diseminare a limfocitelor

Reactiile
imune
sunt
nesemnificativ alterate.Organe
numeroase
Locul
intalnirii
dintre
limfocitele mature si Ag,deci
adevarate
focare
ale
raspunsului imun

42.Timusul-structura si functii.
Timusul este un organ limfoid primar,reprezentand locul de maturare al limfocitelor T.Este
alcatuit din doi lobi,uniti printr-un istm si inveliti intr-o capsula fibroasa.Celulele stem
multipotente migreaza din sacul vitelin si ficatul embrionar si la adult din maduva osoasa,in zona
corticala a timusului,unde prolifereaza generand timocite care se gasesc in diferite stadii de
diferentiere.Pe masura maturarii,se deplaseaza in zona medulara unde isi dobandesc
imunocompetenta,dupa care parasesc organul prin vasele eferente.Vasele limfatice aferente
timusului lipsesc,iar arteriolele din zona corticala formeaza o retea de capilare care,trecand prin
zona medulara,se unesc formand sinusuri venoase.
Jonctiunea cortico-medulara functioneaza ca o sita moleculara.In zona medulara se gasesc
corpusculii Hassal,formati din celule epiteliale,strans apropiate,concentrice ;in centrul acestor
formatiuni,celulele incep sa degenereze,fiind inlocuite de altele venite din exterior.Celulele
epiteliale au pe suprafata lor Ag codificate de CMH.Numarul acestor corpusculi Hassal si
dimensiunile lor,cresc odata cu varsta individului si cu experienta imunologica ,respectiv
impactul cu unele boli contagioase.Se pare ca aceste celule epiteliale ar avea functii fagocitare si
endocrine.Astfel,in
zona
medulara
sunt
sintetizate
glicoproteine,adevarati
hormoni(timostimulina,timopoetina,timozina)care stimuleaza limfopoieza si procesele de
diferentiere si maturare a limfocitelor T atat in timus,cat si in afara organului,determinand mai
exact aparitia unor receptori membranari,cum ar fi si TCR care asigura
imunocompetenta,respectiv capacitatea de a recunoaste specific Ag-le.La nivel cortical,in
timocite se produc rearanjari ale genelor care codifica TCR.Se pare ca influenta micromediului
42

timic ar fi absolut necesara dobandirii imunocompetentei.Functia endocrina a timusului a fost

demonstrata histologic si experimental.
Mitoza la nivelul acestui organ este foarte activa,timusul fiind cel mai bogat organ limfoid in
ADN si cu toate acestea organul ramane la dimensiunile normale,rezultand ca un numar mare de
celule sunt distruse.La fiecare 4 zile,95%din populatia celulara a timusului este inlocuita de
celule tinere,doar restul de 5% fiind celule cu viata lunga,care migreaza in circulatie.La nivelul
timusului exista celule dendritice(cu functii de macrofage)care poarta pe suprafata lor Ag de
histocompatibilitate,respectiv molecule CMH,de clasa I si II.Timocitele invata sa recunoasca
aceste Ag,sa le deosebeasca de cele straine si sa reactioneze fata de acestea,tolerandu-le pe cele
proprii.
Functiile timusului au fost stabilite experimental prin ablatia chirurgicala(timectomie)sau prin
iradiere.Daca aceste proceduri au fost realizate timpuriu,s-a observat diminuarea numarului de
limfocite circulante si diferite tulburari,cum ar fi :diminuarea raspunsului in Ac fata de Ag
timodependente,incapacitatea de a respinge grefele histoincompatibile,ca si de a dezvolta reactii
de hipersensibilitate intarziata.Ablatia tardiva la animalele adulte este bine tolerata,nu determina
efecte severe,decat dupa perioade lungi de timp(luni-la soareci,ani-la om).Explicatia acestei
tolerante,ar fi aceea ca LT din organele limfoide secundare ar fi suficiente numeric si functional
pentru a compensa lipsa functiilor timice.
Sindromul Di George este o boala genetica ce se caracterizeaza prin aplazie timica si a
ganglionilor paratiroidieni datorita unor anomalii de dezvoltare a embrionului.
43.Maduva osoasa si functiile sale.Etapele diferentierii si maturariii limfocitelor(in
general).
Maduva osoasa este considerata organul bursoechivalent la mamifere,de ~1200-1500 g,cu o
populatie celulara foarte numeroasa.Maduva are functie dubla :
a)organ limfoid generator de celule-matca(functie prezenta in perioada postnatala,ca si pe toata
perioada vietii de adult,la care este singurul organ generator de celule-stem) ;aceasta functie este
impresionanta din punct de vedere cantitativ,astfel s-a calculat ca un om produce intr-o viata(~70
ani) 650 kg hematii si 1000 kg leucocite ;
b)organ limfoid central,de diferentiere si dobandire a imunocompetentei,pentru LB.
Diferentierea LB in perioada fetala are loc la nivelul ficatului si splinei.La copii,aproape toata
maduva osoasa este activa hematopoietic ;la adulti doar maduva oaselor late ale capului si
trunchiului mai este activa,in timp ce maduva oaselor lungi ale membrelor se transforma in
maduva grasa,nehematogena.La nivelul maduvei hematoformatoare,in afara de celulelestem,care au o mare capacitate de proliferare si diferentiere,se gasesc toate celelalte celule ale
sangelui(hematii,PMN,celule mononucleare,megacariocite,limfocite),in diferite stadii,inclusiv
stadiul final de maturare.In privinta limfocitelor,in afara de precursori,se gasesc LB mature si
plasmocite(putine),dar nu si LT mature,ci doar precursori timici,care migreaza spre timus pentru
maturare.Precursorii LB raman pe loc pentru maturare,iar cei care se vor diferentia in LT vor
migra spre timus.
Limfocitele B sunt celule efectoare ale raspunsului imun umoral,prin capacitatea ganglionilor de
a sintetiza si secreta Ac liberi,care circula in umorile organismului.Deficientele imune umorale

43

primare(innascute)se exprima prin absenta sau niveluri scazute ale principalelor clase de
Ig(IgM,IgA,IgG).
Cele doua tipuri de limfocite maturate la nivelul organelor limfoide primare,migreaza si se
localizeaza la nivelul organelor limfoide secundare,unde are loc intalnirea cu Ag si elaborarea
raspunsului imun in toata complexitatea si amploarea sa.Daca sunt stimulate de intalnirea cu Ag
specific,prolifereaza si se diferentiaza la celule efectoare si celule de memorie.Daca nu intalnesc
la acest nivel Ag corespunzator,limfocitele mor(prin apoptoza).
Limfocitele sunt de 100 ori mai numeroase decat neuronii.Sistemele nervos si imunitar sunt
separate prin bariera hematoencefalica,care impiedica limfocitele sa intre in contact cu celulele
S.N.C.La omul adult,limfocitele reprezinta 25-30% din totalul limfocitelor si 0,5-1% din
greutatea corporala.Corespunzator celor doua tipuri de limfocite,T si B,care sunt celulele
specifice ale S.I. si raspunsul imun este dual,imunitatea fiind mediata celular sau umoral.
Diferentierea si maturarea limfocitelor se face in 2 etape :
I.Faza independenta de Ag-etapa desfasurata la nivelul organelor limfoide primare,in care
limfocitele isi dobandesc imunocompetenta(receptori pentru Ag)si sunt considerate celule
virgine ,pentru ca nu au venit inca in contact cu Ag-ul ;procesul se realizeaza prin rearanjari
genetice si este explicat prin 2 teorii,care nu se exclud :
a)teoria influentei ambientale(celulara)acorda un rol esential celulelor epiteliale de la nivelul
organelor limfoide primare ;precursorii limfocitelor(celule-stem angajate pe linia T/B)vin in
contact cu celulele epiteliale care poarta markeri self-Ag de histocompatibilitate si limfocitele
invata,sunt educate,sa le recunoasca ;
b)teoria hormonala implica interventia hormonilor timici si ai ubicuitinei cu actiune locala si la
distanta.
II.Faza dependenta de Ag-limfocitele mature produse in faza anteroara sunt stimulate de
contactul cu Ag,la nivelul organelor limfoide secundare ;contactul cu Ag corespunzator
determina activarea limfocitelor,urmata de proliferarea clonei respective si diferentierea ei la
celule mature :efectoare(cu activitati specifice),reglatoare(capabile de modularea raspunsului
imun)si celule de memorie(care pastreaza amintirea primului contact cu un Ag).
Fiecare etapa de diferentiere conduce la aparitia unor markeri biochimici de
suprafata,caracteristici etapei respective,utilizati in practica pentru determinarea stadiului de
diferentiere al celulelor.
Organe
limfoide Organe
limfoide
secundare
primare
recirculare
Bursa lui Fabricius(pasari)
osoasa(mamifere)-LB
mature->sangeCelule- Celule angajate pe Maduva
>Ggl.limfatici,splina
stem din linia B
(organ bursoechivalent)
maduva
osoasa
Celule
linia T

angajate

pe Timus---------------------------LT mature->sange,limfa->Tesuturi
limfoide mucoase,cutanate

44.Ganglionii limfatici:structura si functii.

44

Sunt organe limfatice secundare,reniforme,izolate sau grupate de-a lungul vaselor limfatice.Au o
dezvoltare maxima la mamifere(la pasari sunt primitivi),la om avand dimensiuni de cativa cm
pana la 2 nm.Apar in luna a III-a de dezvoltare intrauterina,in regiunea axilara si iliaca.Sunt
acoperiti de o capsula neteda si compatimentati de trabecule conjunctive,care divizeaza
incomplet spatiul intracapsular.Parenchimul ganglionar cuprinde trei regiuni distincte :
-zona corticala superficiala(la exterior)-zona B dependenta,populata de LB ;
-zona paracorticala(cortexul difuz)-zona timus independenta,populata de LT ;
-zona profunda,medulara(mixta).
Structura de baza este reprezentata de o retea fina de celule reticulare si fibre care alcatuiesc
stroma,in ochiurile careia se gasesc limfocite T,B,plasmocite,macrofage,sinusoide limfatice,vase
de sange.
In regiunea corticala se afla foliculii limfoizi primari,populati de limfocite mici ;in cursul
raspunsului imun evolueaza la foliculi secundari,cu o zona de proliferarea celulara,descrisa in
citologie sub denumirea de centru germinativ(zona in care are loc sinteza Ac).Zona corticala este
numita si zona/aria B-dependenta,timusindependenta,fiind neafectata de timectomie.Anumite LB
se diferentiaza in plasmocite secretoare de IgM si IgG.Sunt sursa principala de Ac in raspunsul
imun primar si ating maximum de dezvoltare dupa 4 zile de expunere la Ag.Dupa 4-7 zile
anumite LB si Th migreaza in foliculii primari care evolueaza in foliculi secundari.Cand stimulul
antigenic dispare,activitatea proliferativa a centrilor germinativi se reduce si foliculul revine la
aspectul de folicul primar,care contine si macrofage.
Regiunea paracorticala este zona timus dependenta :limfocitele dispar din aceasta zona dupa
timectomie,este atrofiata la soarecele nud (cu aplazie timica).Zona este hipertrofiata dupa
imunizarea cu Ag ce induc hipersensibilitatea intarziata.
Evenimentele principale ale formarii foliculilor secundari(dupa 4-14 zile de la expunerea la
Ag)sunt :
-diferentierea LB in plasmocite secretoare de Ac ;
-diferentierea LB in LB de memorie(numai in centrii germinativi);
-maturarea afinitatii Ac-lor ;
-comutarea clasei.
Urmeaza migrarea unor LB si catorva Th in foliculii primari care devin secundari.
Formarea centrilor germinativi este aceeasi in toate tesuturile limfoide.In acestea exista si celule
dendritice(CD)foliculare care retin complexe imune pe suprafata lor si le prezinta limfocitelor B
care,stimulate,intra intr-un proces de proliferarea masiva.In aceasta faza se numesc plasmocite.
Regiunea medulara are o populatie celulara mixta,predominant B-dependenta,dar contine si
macrofage,plasmocite,LT.
Ganglionul limfatic are o dubla vascularizatie,limfatica(5-8 vase limfatice aferente ce se varsa
in sinusul marginal subcapsular)si sangvina(artera-hil->arteriole->plex capilar->venule
postcapilare-cortex difuz).
Functia ganglionilor limfatici este cea de filtrare a limfei(cu o eficienta de 99%,demonstrata
experimental prin perfuzarea in vitro a unui ganglion cu o suspensie bacteriana).Circulatia prin
ganglion permite limfocitelor sa intalneasca substantele straine,marind sansa unui numar mic de
limfocite imunocompetente sa intalneasca Ag-specific corespunzator si sa reactioneze cu
acesta.Ganglionii sunt structuri dinamice,fiind sediul unui flux continuu de celule,de multiplicare
45

a limfocitelor si de initiere a raspunsului imun mediat celular si umoral,cu rol in apararea

organismului.
45.Diferentierea si maturarea(ontogenia)limfocitelor T(schema);fenotipul si functiile
limfocitelor Th(helper)si Tc(citotoxice/supresoare).
Limfocitele T se dezvolta in 3 stadii succesive :
a)stadiul pretimic(in maduva osoasa) ;
b)stadiul intratimic(LT sunt educate la acest nivel si isi dobandesc imunocompetenta),aceste
prime 2 stadii fiind independente de Ag ;
c)stadiul posttimic,la nivelul organelor limfoide secundare,dupa migrarea limfocitelor(educate de
timus)si intalnirea cu Ag,diferentierea facandu-se sub influenta acestuia.
Studiul corelativ al particularitatilor fenotipice/functionale ale LT periferice a dus la impartirea
lor,in functie de exprimarea Ag-lor CD4 si CD8,in 2 subpopulatii celulare,care sunt din punct de
vedere functional mutual exclusive :
I.Limfocitele Th.Limfocitele care prezinta markerul membranar CD4/T4,se noteaza ca celule
CD4+/T4+ si asa sunt desemnate limfocitele acestei subpopulatii,inainte de intalnirea cu
antigenul specific.Celulele latente activate de catre Ag specific prezentat de catre celulele
prezentatoare de antigen(CPA)in asociere cu molecule CMH cls.II,prolifereaza(expansiunea
clonala)si se diferentiaza la celule efectoare numite LT ajutatoare/Th(helper).
Celulele CD4+ necesita 2 semnale pentru a fi activate :
a)receptorul T celular(TcR)recunoaste si leaga Ag-ul asociat cu molecule CMH cls.II,care sunt
recunoscute de markerul CD4,recunoasterea fiind deci dubla :self/non-self ;
b)co-stimulul reprezentat de markerii CD80 si CD86 de pe membrana celulelor CPA(celule
dendritice,care deriva din maduva osoasa si se gasesc in orice tip de tesut),care recunosc si
interactioneaza cu markerul CD28 de pe membrana celulelor CD4+.
Functii :
-stimuleaza LB sa prolifereze si sa se diferentieze la plasmocite,secretoare de Ac ;
-stimuleaza Tc sa actioneze asupra celulelor-tinta :celule tumorale,infectate cu virusuri ;
-stimuleaza activitatea celulelor NK ;
-interactioneaza cu macrofage in cursul raspunsului imun ;
-stimulate,produc IL,mai ales IL-2 (limfokina care activeaza alte subpopulatii celulare).
Rezulta rolul central al limfocitelor Th in declansarea raspunsului imun mediat celular si
umoral,majoritatea antigenelor naturale fiind timodependente si necesitand interactiunea ThLB,pentru sinteza de Ac.
II.Limfocitele Tc/s.
Tc=celule de tip efector,care determina liza celulelor straine :infectate cu virusuri,tumorale,grefe
incompatibile.
Ts=rol in stoparea raspunsului imun,contribuie la inducerea tolerantei fata de self,desavarsesc
educatia LT din timus ;in caz de deficiente-boli de tip autoimun.Deoarece toate organismele
contin aceleasi sisteme embrionare de gene pentru Ig si TCR si deci au acelasi potential de
raspuns imun,este evident ca toleranta fata de self trebuie dobandita(in timus educatia
limfocitelor de a discrimina self-ul de non-self este o proprietate cheie a S.I.).

46

Celulele T8 recunosc moleculele CMH I,in asociere cu Ag strain=recunoastere asociata,dubla,cu

restrictie genetica.
Concluzii.LT recunosc Ag expuse pe suprafata celulelor,produc limfokine(IL,IFN,factori de
crestere si de diferentiere a diferitelor celule imunitare),induc sinteza si exprimarea receptorilor
pentru limfokine,dezvolta functii citotoxice.LT mature au o importanta fundamentala :activitate
antivirala,antifungica,antitumorala si de respingere a grefelor-reactii ale imunitatii mediate
celular.
Fenotipul LT.In cursul trecerii din maduva spre cortexul timic si medulara,LT sufera procese de
diferentiere care se traduc prin :dobandirea unor functii specializate si a unor markeri biochimici
de suprafata :receptori implicati in recunoasterea Ag,in cooperari,ca si receptori membranari cu
functii necunoscute ;acesti markeri sunt exprimati in diferite faze de diferentiere-caracterizati si
evidentiati cu ajutorul AMC marcati :IF,citometrie in flux.
Markeri ai LT :
o CD40=rol major in activarea LT naive antigen specifice ;
o T11=CD2=markerul E=rozetarea Ho-marker timpuriu,implicat in activare(determina
formarea de rozete totale) ;
o T10=prezent pe celulele-stem,pe unele LB si pe celulele LT activate ;
o T9=receptor pentru transferina,prezent pe LT activate ;
o T8=prezent pe Tc si Ts ;
o T6=prezent la timocite,dispare in cursul maturarii ;
o T4=prezent pe Th(determina oromarea rozetelor de mare afinitate) ;
o T3=asociat cu RTC(T idiotype),asigura transductia semnalului legarii Ag,in celula ;
o T1=echivalent al Ag-ului Thy-1 de la soarece ;
Toate LT au receptori pentru mitogeni :PHA si ConA.
In sangele periferic la om,LT mature :-TH-T1+3+4+11+ si Ts/c-T1+3+5+8+11+.
46.Restrictia CMH a raspunsului imun mediat celular:mecanism si semnificatie.
47.Diferentierea si maturarea(ontogenia)limfocitelor B(schema).
Limfocitele B isi au originea in celulele stem din maduva osoasa.Etapa initiala de
diferentiere,independenta de Ag trece prin stadiile de celule B medulare,celule pre-B,celule B
mature imunocompetente.In etapa a II-a,ca urmare a intalnirii cu Ag,LB mature sunt activate si
sufera un proces de proliferare intensa,de expansiune clonala,proces asociat cu o diferentiere
dependenta de Ag(stimulata de Th si reglata de Ts),la celule terminale=plasmocite secretoare de
Ac,si LB de memorie,cu viata lunga.
Fiecare LB matur,in repaus(inainte de intalnirea cu Ag)sintetizeaza cantitati mici dintr-un tip de
Ig caracteristice,care raman legate de membrana LB(IgM,IgD),ca molecule-receptor pentru
Ag(BCR),asemanatoare unor antene de detectare a Ag-lor.Fiecare clona de LB este programata
genetic sa produca un anumit tip de Ig si capabile sa recunoasca un anumit Ag.In repaus,LB au
receptori de mica afinitate pentru IL-2,dar dupa stimulare exprima receptori de mare afinitate
pentru IL-2 care determina proliferarea si secretia de IgM.
Etapa de diferentiere independenta de Ag.La nivelul maduvei,din celulele stem deriva
precursorii LB,dintre care supravietuiesc numai cei care isi rearanjeaza eficient linia germinala si
care se acumuleaza in spatiile sinusoidale,aproape de sinusul central,de unde trec in circulatie ca
47

celule virgine.Majoritatea mor in maduva(95% la oaie),fiind rapid fagocitate,precursorii fiind

supusi aici primei selectii la care rezista doar cele care sintetizeaza intracitoplasmatic lantul
,apoi L si si care in final exprima receptorii IgM si IgD.In circulatie LB sunt supuse la a II-a
selectie,majoritatea avand viata scurta,fiind omorate si depozitate in splina(in pulpa
rosie).Celulele care rezista ajung in ariile B-dependente din ganglioni si splina unde traiesc 6-8
saptamani.Daca nu intalnesc Ag corespunzator mor,fiind inlocuite cu altele.
Daca intalnesc Ag-ul urmeaza a III-a selectie,si etapa de diferentiere dependenta de Ag in care
au loc hipermutatii somatice,cu evolutie spre plasmocite si LB de memorie.
Plasmocitele secreta Ac liberi in circulatie,solubili,identici ca specificitate cu
IgM(BCR=receptorul pentru Ag).Plasmocitele au o durata de viata de 2-3 zile.Celulele care
evolueaza spre plasmocit incep sa-si dezvolte masinaria de sinteza a Ac-lor :isi pierd receptorii
de membrana,se dezvolta R.E.,aparatul Golgi,creste numarul poliribosomilor,ceea ce
demonstreaza ca functia esentiala a LB este cea de sinteza si secretie de Ig.La inceput
sintetizeaza IgM,apoi se comuta clasa la IgG.Capacitatea de sinteza este foarte mare :10.000
molecule de Ig/sec.Dupa formare,au loc reactii Ag-Ac,care conduc la neutralizarea si eliminarea
Ag-lor si a celulelor care le poarta(prin fagocitoza opsonica sau activarea SC).
Au fost evidentiate si LB prezentatoare de Ag(CPA)si LB supresoare,ceea ce inseamna ca LB
intervin in procese de cooperare si reglare ale raspunsului imun.Distributia lor in organele
limfoide este diferita si opsua celei a LT.Antigenele care stimuleaza LB sunt reprezentate de
diferite molecule din alimente,de MO ale microbiotei normale sau invadante.Bacteriile indigene
sunt considerate un set de Ag quasi-self,cu rol efectiv in diferentierea LB.
48.Raspunsul imun:definitie,clasificare,eficienta si evolutia raspunsului imun(schema).
Raspunsul imun este reprezentat de ansamblul fenomenelor declansate de interactiunea
specifica a celulelor S.I. cu antigenele.Acesta implica activarea celulelor
mature,imunocompetente,reactive fata de antigene prin prezenta de receptori Ac-specifici pe
suprafata lor,capabile de proliferare si diferentiere,prin care rezulta diferitele tipuri de celule
efectoare si de memorie,capabile de declansarea unui raspuns imun accelerat la reintalnirea
ulterioara cu acelasi antigen.
Desfasurarea raspunsului imun implica si participarea unor celule denumite
accesorii(macrofage,celule dendritice,celule Langerhans,celule interdigitale,libere si
fixe)care,in realitate,au un rol esential in prelucrarea si prezentarea antigenelor,cat si in
producerea si eliberarea unor substante care influenteaza diferitele manifestari ale raspunsului
imun.
Raspunsul imun poate fi mediat umoral(R.I.M.U.)si mediat celular(R.I.M.C).In plus,raspunsul
imun are doua laturi:raspuns imun primar si secundar.
R.I.M.U.se realizeaza cu participarea anticorpilor si este dependent de limfocitele B.Acesta este
eficient fata de majoritatea antigenelor solubile timoindependente(TI)inoculate pe diferite
cai,fiind
activ
in
infectii
bacteriene(opsonizare),reinfectii
virale(neutralizarea
virionilor),neutralizarea toxinelor si hipersensibilitatea de tip imediat(anafilaxie,atopie).
R.I.M.C.este asigurat de catre celule efectoare,respectiv de catre limfocitele T.Este eficient fata
de antigenele timodependente(TD),adica in infectii virale,fungice,bacteriene,inclusiv infectii cu

48

bacterii parazite intracelular.De asemenea,asigura imunitatea antitumorala,respingerea grefelor

alogenice si hipersensibilitatea de tip intarziat.
Aceasta separare a raspunsului imun in umoral si celular este artificiala,deoarece cele doua
componente interactioneaza sinergic,iar diferitele citokine pot activa/inhiba,in mod
preferential,unul sau ambele tipuri de raspuns.

49