Sunteți pe pagina 1din 91

CARDIOLOGIE

CARDIOLOGIE INFLUIEN Ţ A ß- ADRENOBLOCANTULUI SELECTIV NEBIVOLOL ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIEN Ţ II CU
CARDIOLOGIE INFLUIEN Ţ A ß- ADRENOBLOCANTULUI SELECTIV NEBIVOLOL ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIEN Ţ II CU

INFLUIENŢA ß- ADRENOBLOCANTULUI SELECTIV NEBIVOLOL ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENŢII CU SINDROM METABOLIC Valeriu Revenco, Viorica Ochişor Catedra Cardiologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary

The influence of β adrenobloker Nebivolol on lipid spectrum in patients with metabolic syndrome

A study of a group of 63 patients with metabolic syndrome, with average age of 49±0,6

years, was carried out. The control group included 56 patients with the same age as the study group with arterial hypertension, without metabolic syndrome. The criterion of inclusion in the study group was arterial hypertension I-II degree associated with obesity. The administration of the long term treatment with Nebivolol 5 mg in patients with arterial hypertension and obesity hasn’t negatively influenced the lipid spectrum of these patients. But in patients with metabolic syndrome it improves the lipid spectrum state with significant reducion of triglyceride, total cholesterol and LDL-cholesterol values.

Rezumat

A fost efectuat studiul unui lot de 63 pacienţi cu sindrom metabolic cu vîrsta medie

49±0,6 ani, lotul de control fiind constituit din 56 pacienţi de aceeaşi vîrstă cu hipertensiune arterială fără sindrom metabolic. Criteriu de includere în grupul de cercetare a fost hipertensiunea arterială de gradul I-II în asociere cu obezitatea. Administrarea tratamentului de durată cu Nebivolol 5mg pacienţilor hipertensivi obezi nu a influienţat negativ starea spectrului lipidic la pacienţii cu hipertensiune arterială şi obezitate. Dar la pacienţii cu sindrom metabolic ameliorează starea spectrului lipidic prin reducerea semnificativă a valorilor trigliceridelor, colesterolului total şi LDL-colesterolului.

Actualitatea O problemă actuală şi importantă pentru sănătatea publică reprezintă hipertensiunea arterială (HTA), care conform studiilor epidemiologice este în continuă creştere în ultimele

decenii[5].

HTA este una dintre cele mai frecvente manifestări ale sindromului metabolic (SM), care are o prevalenţă înaltă în toată lumea şi un caracter epidemic. Între 50-70% din bolnavii cu HTA suferă de diverse manifestări ale sindromului sus-numit[3]. SM reprezintă o problemă de mare actualitate prin creşterea alarmantă a prevalenţei acestuia, precum şi datorită complexităţii mecanismelor fiziopatologice şi a dificultăţii abordării terapeutice [7]. SM este o constelaţie de factori de risc de origine metabolică (HTA, dereglări ale metabolismului glucidic, dislipidemie cu niveluri sporite de TG, niveluri scăzute ale HDL-C şi obezitate abdominală), ce promovează dezvoltarea afecţiunilor cerebrovasculare aterosclerotice, fiind şi un factor etiologic pentru diabet zaharat tip 2. Prevalenţa SM creşte o data cu vârsta şi creşterea masei corporale. Astfel, în ţările economic dezvoltate incidenţa SM constituie circa 30% din populaţie [2,4]. Prezenţa SM la pacienţii cu HTA poate conferi un nivel mai înalt al riscului cardiovascular global pentru pacient şi poate justifica o abordare terapeutică mai agresivă, bazată nu numai pe modificările stilului de viaţă, dar şi utilizarea tratamenului farmacologic, în scopul reducerii profilului de risc cardiovascular[3,8].

13

Obiectivele Influienţa tratamentului cu nebivolol asupra spectrului lipidic la pacienţii cu sindrom metabolic.

Material şi metode A fost efectuat studiul unui lot de 63 pacienţi cu sindrom metabolic cu vârsta medie 49±0,6 ani (grupul I), lotul de control fiind constituit din 56 pacienţi de aceeaşi vârstă cu hipertensiune arterială fără sindrom metabolic (grupul II). Criteriu de includere în grupul de cercetare a fost hipertensiunea arterială de gradul I-II în asociere cu obezitatea. Criteriile de excludere au fost hipertensiunea arterială severă, hipo- şi normoponderalitatea, angina pectorală instabilă, infarctul miocardic acut insuficienţa cardiacă cronică avansată (gr. III-IV NYHA) şi aritmiile severe. Studiul a fost iniţiat prin anchetarea pacienţilor, efectuarea examenului clinic, determinarea gradului de obezitate prin calcularea indicelui masei corporale (IMC), drept indice de obezitate fiind considerat IMC30 kg/m 2 . Obezitatea abdominală a fost considerată în cazul circumferinţei taliei102 cm la bărbaţi şi de 88cm la femei. Gradaţia hipertensiunii arteriale a fost evaluată conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie [1]. SM a fost stabilit conform criteriilor NCEP/ATP III la prezenţa a cel puţin 3 din următoarele 5 criterii diagnostice: HTA (TAS 130 mmHg şi TAD 85 mmHg sau utilizarea medicamentelor antihipertensive); hiperglicemie (GB 5,6 mmol/l); HTG (TG 1,7 mmol/l sau utilizarea fibraţilor sau a acidului nicotinic); HDL-C redus (<1,0 mmol/l la bărbaţi şi <1,3 mmol/l la femei sau utilizarea fibraţior şi acidului nicotinic); obezitate abdominală (CA 102 cm la bărbaţi şi 88 cm la femei). Modificările spectrului glucidic s-au estimat în funcţie de valorile glicemiei bazale, rezultatele testului oral de toleranţă la glucoză (TTGO), valorile insulinei imunoreactive şi ale peptidei-C serice bazale şi după TTGO[2]. Determinarea spectrului lipidic a fost efectuată dimineaţa pe o probă de sânge obţinută după 12 ore de post alimentar. Colesterolul şi lipoproteinele de densitate înaltă (HDL- colesterolul) au fost determinate prin metoda enzimatică fotometrică. LDL-colesterolul a fost calculat după formula Friedewald: LDL-C = C-T – HDL-C – (TG/2,2). Nivelul trigliceridelor, a fost determinat cu ajutorul metodei colorimetrice enzimatice prin aplicarea glicerol 3 – fosfatoxidazei. S-a calculat coeficientul aterogenităţii (CA) prin formula: CoAt= (C-T – HDL-C) / HDL-C. Valorile CoAt de 5 un.conv. denotă un risc aterogen sporit. Au fost determinate şi raporturile C-T / HDL-C şi LDL-C / HDL-C. Valorile raporturilor menţionate de 4 şi 5 un.conv. de asemenea indică un risc aterogen sporit. Dislipidemia a fost considerată la valorile colesterolului total > 5,0 mmol/l, LDL- colesterol > 2,5 mmol/l, trigliceridelor >1,7 mmol/l şi HDL-colesterolului <1,0 mmol/l pentru rbaţi şi 1,3 mmol/l pentu femei. Evaluarea spectrului lipidic a fost efectuată în ambele loturi iniţial şi pe fondal de tratament cu Nebivolol. După evaluarea pacienţilor din ambele grupuri a fost indicat tratament cu nebivolol (nebilet – Berlin-Chemie Menarini Group), ß-adrenoblocant de generaţia a III-a, în doză unică de 5 mg/zi timp de 3 luni. Nebivolol a fost administrat zilnic dimineaţa la aceeaşi oră. Monitorizarea indicilor hemodinamici şi a spectrului lipidic a fost efectuată iniţial, fiind reluată în ziua administrării medicaţiei, peste o lună şi peste 3 luni din momentul iniţierii tratamentului.

Rezultate şi discuţii Evaluarea spectrului lipidic la pacienţii hipertensivi obezi a demonstrat, că valorile colesterolului total nu se deosebeau semnificativ la pacienţii din ambele grupuri (5,6 ± 0,1 vs 5,4 ± 0,1; p>0,05). Estimarea nivelului colesterolului total în lotul studiat a relevat majorarea acestuia la 23 pacienţi (19,3 %), dintre care 17 cazuri (27,0 %) au fost la pacienţii din grupul I şi 6 cazuri (10,7 %) - la pacienţii din grupul II.

14

La pacienţii din grupul I s-au notat valori mai mari ale nivelului de LDL-colesterol (4,4 ± 0,1 vs 3,99 ± 0,1; p<0,05) şi trigliceride (2,7 ± 0,1 vs 1,8 ± 0,1; p<0,001). Determinarea coeficientului de aterogenitate de asemenea a demonstrat valori mai majorate la pacienţii cu SM (8,96 ± 0,6 vs 5,4 ± 0,4; p<0,001). În acelaşi timp valorile HDL – colesterolului au fost mai scăzute la pacienţii din grupul I (0,7 ± 0,05 vs 1,01 ± 0,05; p<0,001). În rezultatul determinării LDL-colesterolului în lotul studiat s-a constatat mărirea nivelului în 56 cazuri (47,1 %), dintre care 33 cazuri (52,4 %) aparţineau grupului cu SM şi 23 cazuri (41,1 %) – grupului fără SM. Analiza nivelului trigliceridelor a relevat valori avansate în 50 cazuri (42,0 %). În grupul I s-au determinat 39 cazuri (61,9 %) şi în grupul II s-au relevat 11 cazuri (19,6 %). Estimarea valorilor HDL-colesterolului la totalitatea pacienţilor studiaţi a demonstrat reducerea nivelului în 73 cazuri (61,3 %), dintre care 49 cazuri (77,8 %) au fost apreciate în grupul I şi 24 cazuri (42,9 %) – în grupul II. Determinarea raportului LDL-C/HDL-C, a demonstrat predominarea valorilor mai înalte la grupul I (7,9 ± 0,5 vs 4,9 ± 0,4; p<0,001), comparativ cu grupul II. Valoarea raportului > 5 constituie un indice al aterogenităţii şi deţine un rol esenţial în dezvoltarea cardiopatiei ischemice. Rezultate similare au fost determinate şi în rezultatul calculării raportului colesterol-total / HDL-C (9,96 ± 0,6 vs 6,4 ± 0,4; p<0,001) (fig. 1).

p<0,001 p<0,001 10 p<0,001 9 8 p>0,05 7 p<0,05 6 p<0,001 5 4 p<0,001 3
p<0,001
p<0,001
10
p<0,001
9
8
p>0,05
7
p<0,05
6
p<0,001
5
4
p<0,001
3
2
1
0
C-total
LDL-C
HDL-C
TG
C-
LDL- CA

total/HDL- C/HDL-C

0 C-total LDL-C HDL-C TG C- LDL- CA total/HDL- C/HDL-C Gr.I Gr. II C Figura 1.

Gr.I

LDL-C HDL-C TG C- LDL- CA total/HDL- C/HDL-C Gr.I Gr. II C Figura 1. Particularit ăţ

Gr. II

C

Figura 1. Particularităţile spectrului lipidic la pacienţii cu hipertensiune arterială în asociere cu obezitatea

Dislipidemia caracteristică sindromului metabolic, ce presupune sporirea valorilor LDL- colestrolului în asociere cu sporirea nivelului trigliceridelor şi reducerea valorilor HDL- colesterolului, a fost determinată la 57 pacienţi (50,4%). Marcăm deosebirea evidentă dintre cazurile de dislipidemie asociată printre pacienţii grupului I – 40 cazuri (66,7 %) în comparaţie cu pacienţii grupului II – 17 cazuri (32,1 %), (p<0,001). În acest context am putea sublinia că, evaluarea spectrului lipidic la pacienţii cu HTA în asociere cu obezitatea a relatat valori avansate ale LDL-colesterolului, trigliceridelor şi nivel scăzut al HDL-colesterolului, însoţite de valori sporite ale coeficientului de aterogenitate şi a raporturilor C-T/HDL-C şi LDL-C/HDL-C la pacienţii cu insulinorezistenţă, ceea ce presupune un risc major pentru dezvoltarea patologiei coronare urmată de consecinţele ei. Tratamentul de durată cu Nebivolol administrat o dată în zi pacienţilor cu HTA în asociere cu obezitatea a redus eficient valorile hemodinamice. În reziltatul administrării Nebivololului timp de 3 luni s-au semnalat unele modificări ale spectrului lipidic. Modificările respective sunt prezentate în figura 2.

15

Astfel, în rezultatul monoterapiei cu Nebivolol 5 mg administrat în doză unică pe zi timp de 3 luni s-a semnalat reducerea semnificativă a valorilor colesterolului total la pacienţii cu SM (5,6 ± 0,14 vs 5,1 ± 0,2; p<0,01) şi neânsemnată la pacienţii din grupul fără SM (5,4 ± 0,1 vs 4,9 ± 0,2; p>0,05). Analiza valorilor LDL – colesterolului a demonstrat o reducere esenţială în comparaţie cu valorile iniţiale în grupul I (4,4 ± 0,1 vs 4,0 ± 0,2; p<0,01), şi reducerea neânsemnată a acestora în grupul II (4,0 ± 0,1 vs 3,8 ± 0,2; p>0,05). Modificări similare s-au observat şi în dinamica nivelului trigliceridelor, prin micşorarea lor (2,7 ± 0,1 vs 2,2 ± 1,0; p<0,001) la pacienţii cu SM şi reducerea mai puţin semnificativă la pacienţii fără SM (1,8 ± 0,10 vs 1,7 ± 1,0; p>0,05).

mmol/l p<0,001 p<0,001 p<0,001 10 9 8 p<0,01 7 p<0,01 6 5 p<0,001 4 3
mmol/l
p<0,001
p<0,001
p<0,001
10
9
8
p<0,01
7
p<0,01
6
5
p<0,001
4
3
2
1
0

C-T

LDL-C

HDL-C Iniţial
HDL-C
Iniţial

TG

3 luni

C-T/HDL-

LDL- CA

C C/HDL-C

Figura 2. Influienţa nebivololului în tratamentul de durată asupra spectrului lipidic la pacienţii cu sindrom metabolic

În timp ce nivelul HDL-colesterolului în grupul I pe fondal de tratament nu s-a modificat esenţial de la 0,70 ± 0,05 la 0,6 ± 0,05 (p>0,05), şi în grupul II de la 1,01 ± 0,05 la 0,84 ± 0,1

(p>0,05).

Coeficientul de aterogenitate s-a redus la pacienţii cu SM (8,96 ± 0,6 vs 8,2 ± 0,8 ; p<0,001), în timp ce în grupul fără modificări ale metabolismului glucidic s-a modificat neânsemnat (5,4 ± 0,4 vs 6,0 ± 0,9 ; p>0,05). Anumite modificări s-au observat în dinamică raporturilor colesterol-total/HDL- colesterol şi LDL-colesterol/HDL-colesterol. Astfel în grupul cu SM s-a estimat reducerea valorii raportului colesterol-total/HDL-colesterol (9,96 ± 0,6 vs 9,2 ± 0,8; p<0,001) şi a raportului LDL-colesterol/HDL-colesterol (7,93 ± 0,5 vs 7,34 ± 0,7; p<0,001). Din cele relatate în studiul nostru s-au observat proprietăţile antiaterogene ale Nebivololului, eficacitatea cărora se măreşte o dată cu durata tratamentului. Studiul efectuat a relatat prezenţa dislipidemiei în mare măsură la pacienţii grupului cu SM. La aceşti pacienţi s-au evidenţiat valori sporite ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, scăderea nivelului HDL-colesterolului, însoţite de majorarea coeficientului de aterogenitate şi raporturilor C-total/HDL-colesterol şi LDL-colesterol/HDL-colesterol, ceea ce presupune un indice sporit de aterogenitate. În studiul EGIR s-a observat prevalenţa trigliceridemiei la pacienţii cu insulinorezistenţă [6]. În studiul PROCAM a fost demonstrată ipoteza că, pacienţii care au un profil lipoproteic favorabil aterogenezei au un risc crescut de boală cardiovasculară, riscul căreia sporeşte o dată cu creşterea nivelului trigliceridemiei. De asemenea s-a relatat, că în cazul bărbaţilor de vârstă mijlocie un raport LDL-C/HDL-C mai mare decât 5 indică apariţia unui eveniment coronarian în 19,2% cazuri în următorii 8 ani. Asocierea concomitentă a hipertrigliceridemiei sporeşte apariţia evenimentului coronarian la 29,6 %[9].

16

Este importantă acţiunea benefică a Nebivololului asupra spectrului lipidic. Administrarea de durată a Nebivololului în studiul actual a redus semnificativ nivelul trigliceridelor şi LDL - colesterolului. Acest moment poate fi explicat prin proprietăţile antiaterogene ale Nebivololului, eficacitatea cărora se măreşte o dată cu durata tratamentului. Date similare au relatat şi alţi autori. Astfel Ciazov I. E. şi colab., în studiul său cu durata de 6 luni au remarcat reducerea semnificativă a trigliceridelor la pacienţii cu sindrom metabolic [10]. Unele studii relatează lipsa modificărilor spectrului lipidic în rezultatul tratamentului de durată, altele indică reducerea valorilor trigliceridelor [6].

Concluzii

1. Rezultatele studiului au demonstrat că tratamentul de durată nu a influienţat negativ starea spectrului lipidic la pacienţii cu hipertensiune arterială şi obezitate.

2. Tratamentul de durată cu Nebivolol 5mg administrat pacienţilor cu sindrom metabolic ameliorează starea spectrului lipidic prin reducerea semnificativă a valorilor trigliceridelor (2,7 ± 0,1 vs 2,2 ± 1,0; p<0,001), colesterolului total (5,6 ± 0,14 vs 5,1 ± 0,2; p<0,01) şi LDL-colesterolului (4,4 ± 0,1 vs 4,0 ± 0,2; p<0,01).

3. Nebivololul fiind un ß-adrenoblocant selectiv de generaţia a III ar putea fi un preparat de elecţie în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu sindrom metabolic şi multipli factori de risc cardiovascular.

Bibliografie

1. Alberti K.G. şi al. Harmonizing the metabolic syndrome – a Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. În: Circulation, 2009, nr. 120, p. 1640-1645.

2. Alexander C., Landsman P., Teutsch S. et al.: NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older. Diabetes 2003; 52:1210-1214.

3. Wei Zheng, M.D., Ph.D., Dale F. McLerran, M.S., Betsy Rolland, M.L.I.S., Xianglan Zhang, M.D., M.P.H., Manami Inoue, et all. Association between Body-Mass Index and Risk of Death in More Than 1 Million Asians. N Engl J Med 2011; 364:719-729February 24, 2011.

5. Bo S. şi al. High-normal blood pressure is associated with a cluster of cardiovascular and metabolic risk factors: a population-based study. În: J Hypertens. 2009, vol. 27, p. 102-8.

6. Merchant 1 N, Rahman 2 S, Ferdinand 1 K, Haque 1 T, Umpierrez 1 G and Khan 1 B .Effects of nebivolol in obese African Americans with hypertension (NOAAH): markers of inflammation and obesity in response to exercise-induced stress. Journal of Human Hypertension (2011) 25, 196–202; doi:10.1038/jhh.2010.39.

7. Ärnlöv J., Ingelsson E., Sundström J., and Lind L. Impact of Body Mass Index and the Metabolic Syndrome on the Risk of Cardiovascular Disease and Death in Middle-Aged Men. Circulation, Jan 2010; 121: 230 - 236.

8. Martha S, Ramreddy S, Pantam N. Study of impaired glucose tolerance, dyslipidemia, metabolic syndrome, and cardiovascular risk in a south Indian population. Journal of postgaduate medicine 2011, vol:57 Issue:1, p.4-8.

9. Prakash D. Hypertension, Dyslipidemia, and Insulin Resistance in Patients with diabetes mellitus or the cardiometabolic syndrome: benefits of vasodilating ß-Blokers. The Journal of clinical hypertension 2011, vol.13 Issue:1, p.52-59.

10. Чазова И., Ратова Л, и др. Бета адреноблокатор небиволол в новых российских рекомендациях по артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал 2008; 4; стр. 56.

17

ALCOHOL AND METHABOLIC SYNDROME – RISK OR BENEFITS, DOES IT MATTER? Angela Peltec 1 , Victoria Ivanov 2 , Vlada Dumbrava 1 , Mihail Popovici 2 1 Clinic of Internal Medicine Nb 4,Gastroenterology and Hepatology, University of Medicine and Pharmacy 'Nicolae Testemitanu', 2 Clinic of Cardiomyopathy and Myocarditis, Institute of Cardiology

Summary Health aspects of alcohol have been debated for centuries. Many studies have demonstrated that moderate alcohol consumption promotes health. Metabolic syndrome, a constellation of central obesity, impaired glucose metabolism, dyslipidemia, and hypertension, is associated with subsequent development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases. A protective effect of moderate alcohol consumption on the cardiovascular system has consistently been reported, but limited evidence has been produced on the association of alcohol with metabolic factors. The aim of this review was to ask to the question: should alcohol intake be recommended in patient with metabolic syndrome and if so, when and in what amounts.

Rezumat Alcoholul şi sindromul metabolic – risk sau beneficiu, oare contează? Influenţa alcoolului asupra sănătăţii este o discuţie ce durează mai multe secole. Multe studii au demonstrat că consumul moderat de alcool promovează sănătatea. Sindromul metabolic reprezintă o constelaţie de simptome, incluzând obezitatea centrală, dereglarea metabolismul glucidic, dislipidemia, hipertensiune arterială şi este asociat cu dezvoltarea ulterioara a diabetului zaharat de tip 2 şi a patologiei cardiovasculare. În mod constant a fost raportat un efect protector al consumului moderat de alcool asupra sistemului cardiovascular, dar există dovezi limitate privind influenţa alcoolului asupra factorilor metabolici. Scopul acestei lucrări a fost răspunderea la întrebare: dacă este necesar de recomandat consumul de alcool la pacienţi cu sindrom metabolic şi, dacă da, atunci când şi în ce cantităţi.

Introduction Health aspects of alcohol have been debated for centuries. Alcoholic drinks have been used as restoratives, stimulants, appetizers, and even as analgesics for many of the body’s aches. In ancient and medieval times, wine and beer were parts of everyday diet, because many places on earth lacked reliable sources of drinking water. Nowadays, they are mostly regarded as regular staples of modern day living and their consumption parallels the increase in welfare. During the last two decades the popularity of alcoholic drinks, especially wine, has received an extra boost because of an assumed beneficial effect on the cardiovascular system. Metabolic syndrome, a constellation of central obesity, impaired glucose metabolism, dyslipidemia, and hypertension, is associated with subsequent development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases (CVD) (1). Many studies have demonstrated that moderate alcohol consumption promotes health. In recent decades, the association between alcohol intake and cardiovascular disease has received considerable attention. Most of the prospective epidemiological studies have consistently shown that light-to-moderate alcohol consumption (6–48 g/day) is associated with a lower risk of coronary artery diseases, stroke, myocardial infarction and hypertension compared to non- drinkers (2). For example, alcohol consumption of a certain amount and frequency prevents the development of diabetes mellitus (3), reduces the risk of coronary heart disease (4) and elevates high-density lipoprotein cholesterol and adiponectin levels (5). These healthy contributions of alcohol consumption appear equivalent to a reduction in the risk of developing metabolic syndrome. Improved insulin sensitivity by alcohol consumption (6), may be responsible for ameliorating metabolic syndrome, since insulin resistance is a key component of metabolic syndrome (7).

18

But alcohol consumption has also proven to be associated with liver disease, cardiomyopathy, trauma and injuries, the Wernicke-Korsakov syndrome and some forms of cancer. Heavy alcohol consumption and irregular (binge) drinking are associated with several

adverse effects: fetal alcohol syndrome, liver cirrhosis, certain cancers, hypertriglyceridemia, hypertension, hemorrhagic stroke, obesity, alcohol intoxication and dependence (8). Should alcohol intake be recommended in patient with metabolic syndrome, and if so, when and

in what amounts?

Alcohol consumption and cardiovascular protection Moderate alcohol consumption has been shown to be protective against cardiovascular disease and reduced incidence of morbidity and mortality from coronary heart disease in comparison with abstainers (9). This was first observed in observational studies comparing countries with regard to wine consumption and cardiac mortality (10). Despite a high intake of saturated fats, a significant lower mortality rate of coronary heart disease was observed in France compared with other Northern European countries, a phenomenon which became known as the French paradox (11). This paradox was initially explained by ingredients of the Mediterranean diet, which resulted in much attention to the potential favorable effect of wine. Most physicians and medical organizations, however, stayed critical and reserved towards the promotion of wine drinking, being aware of the other and darker side of the Janus head. Furthermore, later analyses and studies threw doubt on the superiority of red wine over other alcoholic drinks.

Mechanisms of action of alcohol as a protective factor against CVD Alcohol consumption correlates with modification of several vascular and biochemical

factors that have potential cardio protective benefits. Increase in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, decrease in platelet aggregation via inhibition of prostaglandin synthesis and changes in brinogen, tissue-plasminogen activator are thought to represent major mechanisms

to reduce the risk of cardiovascular events.

Mechanisms by which alcohol may increase cardiovascular risk Heavier alcohol consumption is associated with increased risk of myocardial infarction, arrhythmias and sudden death and binge drinking increases the risk of both hemorrhagic and ischemic stroke, possibly due to variable effects on blood pressure, bleeding tendency and dehydration. The hypertensive effect of regular alcohol drinking has been demonstrated in a number of randomized controlled trials (2). Alcohol is a well-documented cause of

cardiomyopathy with a direct toxic effect on myocardial as well as skeletal muscle fibers, even

in the absence of hypertension or thiamine deficiency. However, again recent population studies

suggest that the incidence of heart failure is less frequent in regular drinkers (4,5). Nevertheless, both positive and negative reported mechanisms have often been deduced from

epidemiologic data, and are not real mechanisms. The actual relevance of inhibition of some enzymes and lipoprotein oxidation is indirect and often questioned. Further basic studies, able to define plausible mechanisms of action are warranted. The role of the pattern of drinking The pattern of drinking (defined as regular drinking versus binge) plays a role in the relationship between alcohol intake and cardiovascular risk. Experimental studies (12) suggest that drinking wine at meals provides maximal health effect, by prevention of the development of atheromatous lesions, while a binge pattern of drinking has been associated with higher risk of CVD (13). Phenols from the wine have great antioxidant effect, but need to remember about different toxic substances which used for conservation of wine in modern time. On the other hand, alcohol consumption of 10–30 g/day on 3–4 days/week appeared to be associated with the lowest risk of ischemic stroke when compared with abstention or other amount of alcohol intake.

A regular small intake of alcohol, several days per week or even daily, is associated with more

favorable outcomes than only occasional or once or twice weekly drinking (14). The subjects who mainly consumed wine had the lowest systolic pressure levels, those who mainly drank beer had the lowest diastolic pressures and those who preferred hard liquor had the highest systolic and diastolic pressures.

19

Light regular drinking, possibly during meals appears as the ideal behavior, while binge drinking is to be absolutely avoided. The compendium Regimen Sanitatis Salernitani, edited by Arnoldo da Villanova at the turn of the thirteenth century, which contains recommendations for a healthy

life, says

body never drinking between meals

Non-alcoholic fatty liver disease and alcohol Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is also a feature of metabolic syndrome in the liver (16). Recent studies have suggested an inverse association between light alcohol consumption and the likelihood of NAFLD. An analysis of a limited number of morbidly obese subjects suggested that light alcohol consumption reduced the likelihood of non-alcoholic steatohepatitis (17). Other studies performed on a large, general population have also revealed an inverse association between alcohol (18) or wine (19) consumption and unexplained hypertransaminasemia. Furthermore, a cross sectional study on a general population revealed an inverse association of light alcohol consumption with ultrasonographically determined fatty liver (20). These studies indicate that light to moderate alcohol consumption may have a benecial effect on NAFLD. Dunn et al. (19) reported a low prevalence of elevated ALT in modest wine drinkers and suggested that both alcohol and non-alcoholic components of wine are possibly associated with the low prevalence of metabolic syndrome features. The liver protective effects of modest wine drinking are supported by other studies (21, 22). Degrace et al. (23) showed that the triglyceride content of liver was signicantly decreased by beer or ethanol-free beer treatment in mice. Alcoholic beverages certainly seem to have a beneficial effect on the liver, and the current observations suggest that frequent drinking enhances the effect. Further studies are required to elucidate the underlying mechanism(s) of the association between fatty liver and alcohol consumption, particularly in terms of frequent intake. On the other hand, excessive alcohol consumption causes alcoholic liver injury, (24) and the molecular mechanisms of alcoholic fatty liver have been indicated (25). Liver cirrhosis and hepatitis may be very sensible for administration even a little amount of alcohol. Therefore, the benecial effect of alcohol consumption on the liver has not been sufficiently studied and the details remain unclear. Whether the amount (light), frequency or both of alcohol consumption are responsible for the benecial effect on NAFLD development is unknown, although the association of drinking pattern with the risk of disease progression has been reported in other metabolic syndrome-related diseases, such as type 2 diabetes (3) or coronary heart disease (4). Alcohol and diabetes mellitus On the one hand reports consistently suggest acute affects of alcohol to induce a state of insulin resistance following either an oral and/or intravenous glucose load. The paradox to these acute alcohol studies is a large body of epidemiological evidence which in cross sectional studies suggests that long-term exposure to alcohol is associated with an improvement in insulin sensitivity. Further, a substantial number of prospective studies point to a protective role for light to moderate chronic alcohol intake against the development of diabetes as well as a protective effect of regular mild to moderate drinking against coronary artery disease in type 2 diabetic subject.

during meals drink wine happily, little but often

.’ (15).

.’ and

avoid harming the

Conclusion Patterns of drinking alcohol were linked to beneficial and detrimental effects on coronary heart disease morbidity and mortality. Likewise, the clinical signicance of alcohol’s effect on metabolic syndrome requires further investigation. It is, however, clear that there is no compelling evidence at this time for health care professionals to recommend that nondrinkers begin consuming alcohol for medical reasons.

20

Bibliography

1. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709-16.

2. Corrao G, Rubbiati L, Bagnardi V, Zambon A, Poikolainen K. Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. Addiction 2000; 95:1505–1523.

3. Conigrave KM, Hu BF, Camargo CA Jr, Stampfer MJ, Willett WC, Rimm EB. A prospective study of drinking patterns in relation to risk of type 2 diabetes among men. Diabetes 2001; 50:

2390–5.

4. Tolstrup J, Jensen MK, Tjønneland A, Overvad K, Mukamal KJ, Grønbaek M. Prospective study of alcohol drinking patterns and coronary heart disease in women and men. BMJ 2006; 332: 1244–8.

5. Pischon T, Girman CJ, Rifai N, Hotamisligil GS, Rimm EB. Association between dietary factors and plasma adiponectin concentrations in men. Am J Clin Nutr 2005; 81: 780–6.

6. Avogaro A, Watanabe RM, Dall’Arche A, De Kreutzenberg SV, Tiengo A, Pacini G. Acute alcohol consumption improves insulin action without affecting insulin secretion in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2004; 27: 1369–74.

7. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28.

8. Rehm J, Mathers C, Popova S et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373:2223–2233

9. Friedman LA, Kimball AW. Coronary heart disease mortality and alcohol consumption in Framingham. Am J Epidemiol 1986; 124:48 1.

10. St Leger AS, Cochrane AL, Moore F. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine. Lancet. 1979;i:1017-20.

11. Renaud S, de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet. 1992; 339:1523-6.

12. Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G et al. Postprandial plasma lipid peroxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med 1998; 25:250–252.

13. McElduff P, Dobson AJ. How much alcohol and how often? Population based case-control study of alcohol consumption and risk of a major coronary event. BMJ 1997; 314:1159–

1164.

14. Standridge JB, Zylstra RG, Adams SM. Alcohol consumption: and overview of benets and risks. South Med J 2004; 97:664–672

15. Ursini F, Sevanian A. Wine polyphenols and optimal nutrition. Ann NY Acad Sci 2002;

957:200–209

16. Marchesini G, Marzocchi R, Agostini F, Bugianesi E. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 421–7.

17. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver brosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121: 91–100.

18. Suzuki A, Angulo P, St Sauver J, Muto A, Okada T, Lindor K. Light to moderate alcohol consumption is associated with lower frequency of hypertransaminasemia. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1912–9.

19. Dunn W, Xu R, Schwimmer JB. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2008; 47: 1947–54.

20. Gunji T, Matsuhashi N, Sato H, et al. Light and moderate alcohol consumption signicantly reduces the prevalence of fatty liver in the Japanese male population. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2189–95.

21. Becker U, Grønbaek M, Johansen D, Sørensen TI. Lower risk for alcoholinduced cirrhosis in wine drinkers. Hepatology 2002; 35: 868–75.

22. Ajmo JM, Liang X, Rogers CQ, Pennock B, You M. Resveratrol alleviates alcoholic fatty liver in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295: G833–42.

21

23.

Degrace P, Moindrot B, Mohamed I, Gresti J, Clouet P. Moderate consumption of beer reduces liver triglycerides and aortic cholesterol deposit in LDLr) ) apoB100 100 mice. Atherosclerosis 2006; 189: 328–35.

24. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 1997; 41: 845–50.

25. You M, Crabb DW. Recent advances in alcoholic liver disease II. Minireview: molecular mechanisms of alcoholic fatty liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287:

G1–6.

MANIFESTAREA IDICELUI DE INSULINOREZISTENŢĂ (HOMA IR ) LA PACIENŢII HIPERTENSIVI ÎN FUNCŢIE DE OBEZITATE Valeriu Revenco, Georgeta Mihalache Catedra Cardiologie/Laboratorul Cardiologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

Summary Manifestation of the insulinoresistance index (homa ir ) to the patients with hypertension depending on obesity In the study were included 80 patients with arterial hypertension of I-II degree. Obesity was determined by calculating the body mass index and measuring the waist circumference. The insulinoresisantce index HOMA IR was established to the patients with arterial hypertension and obesity. Thus, the patients with arterial hypertension and obesity in comparison with those with arterial hypertension and non-obese had more frequently higher values of the insulinoresisance index HOMA IR. To the obese patients with arterial hypertension not only the waist circumference, but the body mass index as well as shows a significant direct correlation with insulinoresisantce index HOMA IR.

Rezumat În studiu au fost incluşi 80 de pacienţi cu hipertensiune arterială gradul I-II. Obezitatea a fost apreciată prin calcularea indicelui masei corporale şi prin măsurarea circumferinţei taliei. Pacienţilor hipertensivi obezi li s-a apreciat indicele de insulinorezistenţă HOMA IR . Astfel, pacienţii hipertensivi obezi în comparaţie cu cei hipertensivi nonobezi, au prezentat mai frecvent valori sporite ale indicelui de insulinorezistenţă HOMA IR . La hipertensivii obezi nu numai circumferinţa taliei, dar şi indicele masei corporale manifestă o corelaţie semnificativă directă cu indicele de insulinorezistenţă HOMA IR .

Actualitatea Asocierea dintre obezitate şi hipertensiunea arterială (HTA) este bine documentată, dar natura exactă a acestei relaţii rămâne neclară. Actualmente, problema asocierii HTA cu obezitatea (în particular – obezitatea abdominală) se află în atenţia medicinei contemporane, cauză fiind invalidizarea precoce, majorarea riscului de dezvoltare a complicaţiilor cardiovasculare, mortalitate precoce [12]. Obezitate este şi un facror de risc (FR) pentru dezvoltarea diabetului zaharat (DZ) tip 2. Creşterea prevalenţei DZ tip 2 este strâns legată de bufnirea obezităţii [1]. Circa 90% de diabetici prezintă exces ponderal sau obezitate. DZ tip 2 va atinge un nivel pandemic în 2030: de la 171 milioane de diabetici, în 2000, la 366 milioane. Aproximativ 197 de milioane de oameni prezintă toleranţă alterată la glucoză (TAG) [8]. Insulinorezistenţa (IR) este defectul biochimic primar ce face legătură între obezitate, maladiile cardiovasculare şi DZ tip 2 [10]. În favoarea rolului-cheie al IR în dezvoltarea sindromului metabolic (SM) şi al componentelor acestuia se prezintă rezultatele unui studiu populaţional, prezentat de E. Bonora, care indică prevalenţa IR la 58% pacienţi cu HTA, 84% - cu hipertrigliceridemie, 42% - cu hipercolesterolemie, 66% - cu TAG, 95% - cu SM [1]. Sindromul

22

de IR prezintă o legătură strânsă cu obezitatea, frecvenţa şi intensitatea IR în obezitate majorându-se o dată cu creşterea cantităţii ţesutului adipos, mai cu seamă din zona viscerală [5]. Pentru identificarea obezităţii frecvent se utilizează indexul masei corporale (IMC), care reprezintă raportul dintre greutatea corporală (kg) şi înălţimea la patrat (m 2 ). Aprecierea obezităţii prin determinarea circumferinţei taliei (CT) indică localizarea preponderentă a depozitelor adipoase intraabdominale, ţesutul adipos considerându-se un organ endocrin, care secretă substanţe cu efect vascular, metabolic şi inflamator. Studiile recente incearcă să răspundă la întrebarea care dintre cele doua – CT sau IMC este superior în prezicerea riscului pentru DZ tip 2 [7].

Obiectivele Determinarea particularităţilor corelative ale indicelui de insulinorezistenţă HOMA IR la pacienţii hipertensivi în funcţie de obezitate.

Materiale şi metode În studiu au fost incluşi 80 de pacienţi cu HTA, diagnosticată conform recomandărilor Societăţii Europene Cardiologie [2]. Criteriul de includere în studiu a fost HTA gradul I-II. Criterii de excludere au fost: HTA severă (gr. III), insuficienţa cardiacă cronică (cl. III-IV NYHA), angina pectorală, infarctul miocardic acut, aritmiile severe, boală cerebrovasculară de tip ischemic sau hemoragic şi DZ tip 2, tratat cu insulină. Concomitent cu anchetarea şi examenul clinic standard al pacienţilor, a fost efectuată antropometria şi monitorizarea parametrilor hemodinamici. A fost apreciata glicemia bazală (GB), testul de toleranţă alterată la glucoză (TAG) şi indicele HOMA IR . Antropometria a fost evaluată prin aprecierea masei corporale (m), înălţimii (h), CT. Ulterior a fost apreciat indicele masei corporale (IMC-kg/m 2 ), care a permis stabilirea gradului de obezitate [3, 13]. Obezitatea a fost considerată în cazurile când IMC>30, supraponderea - IMC s-a încadrat în limitele 25,0-29,9 şi normoponderea - IMC s-a încadrat în limitele 18,5-24,9. Pentru evaluarea obezităţii abdominale a fost măsurată CT. Obezitatea abdominală a fost diagnosticată atât conform recomandărilor NCEP-ATP III (CT la bărbaţi >102 cm şi la femei >88 cm), cât şi recomandărilor IDF (CT la bărbaţi 94 cm şi la femei 80 cm) [3]. Monitorizarea hemodinamică a valorilor TA a fost efectuată conform metodei standard (în corespundere cu prima şi a cincea fază a tonurilor Korotkoff) cu ajutorul sfigmomanometrului în poziţia clinostatică a pacientului, după o perioadă de 10 min. repaus, de 8 ori pe zi cu interval de o oră (8ºº-16ºº). Hipertensiunea arterială a fost definită dacă TAS 140 mmHg şi TAD 90 mmHg, gradaţia HTA efectuându-se conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie [2]. Glicemia bazală a fost apreciată prin metoda de glucozooxidare. Nivelul GB 7,0 mmol/l a permis constatarea la pacienţii hipertensivi prezenţa DZ tip 2. Pacienţilor cu GB <7,0 mmol/l li s-a efectuat testul de toleranţă la glucoza orală (TTGO). Procedura a constat în recoltarea unei glicemii bazale şi apoi ingestia timp de 3-5 min. a 75 g glucoză anhidră dizolvată în 250-300 ml apă. La 2 ore după aceasta s-a recoltat a doua glicemie. În funcţie de rezultatele TTGO pacienţii au fost divizaţi în trei grupuri: 1) DZ tip 2 (dacă la 2 ore glucoza a fost 11,1 mmol/l), 2) TAG (dacă la 2 ore glucoza a fost 7,8 mmol/l şi <11,1 mmol/l), 3) glicemie bazală modificată (GBM) (dacă GB6,1 mmol/l şi <7,0 mmol/l şi glucoza la 2 ore <7,8 mmol/l) [3]. Indicele HOMA IR (Homeostasis Model Assesment for Insulinoresistence), propus de D.R. Matthews, R.C.Turner (1985), s-a calculat prin formula:

HOMA IR =

IB ´ GB ;

22,5

Unde: HOMA IR - indicele HOMA IR , IB - insulina bazală (μIU/ml), GB - glicemia bazală (mmol/L).

23

Pacienţii au fost consideraţi insulinorezistenţi la o valoare a indicelui HOMA IR >2,5 [9]. Datele investigaţiilor au fost prelucrate computerizat prin metodele de analiză variaţională şi corelaţională.

Rezultate şi discuţii Componenţa lotului general de pacienţi hipertensivi în funcţie de obezitate, apreciată prin IMC, a fost următoarea: la 22 (27,5%) pacienţi greutatea corporală a fost în limitele normale, 12 (15,0%) pacienţi au fost supraponderali şi la 46 (57,5%) pacienţi a fost notată obezitatea. Obezitatea gr. I a fost constatată la 18 (22,5%) pacienţi, obezitatea gr. II la 15 (18,8%) pacienţi şi la 13 (16,3%) pacienţi a fost notată obezitate gr. III. Astfel, lotul pacienţilor nonobezi (lotul I) l - au constituit 34 (42,5%) pacienţi, iar lotul pacienţilor obezi (lotul II) - 46 (57,5%) pacienţi. Valoarea circumferinţei taliei 94 cm pentru bărbaţi şi 80 cm pentru femei s-a notat la 76 (95,0%) pacienţi hipertensivi. Pentru pacienţii hipertensivi nonobezi s-a constatat o valoare medie a CT de 95,79±1,20 cm vs 118,20±1,64 cm la cei obezi (p<0,01). Calculând indicele insulinorezistenţei HOMA IR , s-a constatat pentru pacienţii nonobezi valoarea medie a acestuia de 1,55±0,15 vs 2,26±0,18 pentru pacienţii obezi, diferenţa fiind statistic semnificativă (p<0,01). Pentru pacienţii lotului general 19 (29,2%) hipertensivi au manifestat indicele HOMA IR >2,5. Mai frecvent s-a atestat depăşirea acestei valori în lotul pacienţilor obezi vs pacienţii nonobezi: 14 (40,0%) vs 5 (16,7%) cu o deosebire statistic semnificativă (p<0,05). Astfel, pacienţii obezi în comparaţie cu cei nonobezi au prezentat mai frecvent valori sporite ale indicelui IR - HOMA IR Analiză corelaţională a constatat că atât IMC, cât şi CT (p<0,01) au prezentat corelaţii directe cu indicele HOMA IR (fig.1).

r 0,35 IMC 0,345 0,35 0,34 CT 0,335 0,33 0,33 0,325 0,32 HOMAIR
r
0,35
IMC
0,345
0,35
0,34
CT
0,335
0,33
0,33
0,325
0,32
HOMAIR

Figura 1. Particularităţi corelative al indicelui HOMA IR pentru IMC şi CT la pacienţi cu HTA şi obezitate

Unii autori consideră, că CT ar prezice mai bine decât IMC riscul de incidenţă a diferitor probleme de sănătate cauzate de obezitate [6]. Astfel, depozitele adipoase din jurul taliei se asociază cu un risc crescut de HTA plus riscul pentru alte boli precum DZ, boala coronariană, accident vascular cerebral şi anumite tipuri de cancer. Aceasta are loc datorită faptului că grăsimile din depozitele de la nivelul abdomenului sunt mai uşor preluate în circulaţie, acumulându-se astfel în interiorul arterelor, deşi mecanismul prin care se realizează aceasta nu este întru totul clar. Pe de altă parte rezultatele unor studii relevă că riscul morbidităţii cardiovasculare se majorează semnificativ odată cu creşterea IMC, acesta prezentându-se un marker de prezicere a riscului cardiovascular [11].

24

Datele literaturii manifestă argumente inconsistente cu privire la superioritatea CT sau a IMC în prezicerea riscului de dezvoltare a DZ tip 2. Datele unui studiu prospectiv larg, efectuat în SUA indică CT şi raportul CT/CŞ (circumferinţa talie/circumferinţa şold) manifestă un risc crescut pentru DZ tip 2 independent de IMC, iar CT şi IMC au fost similare în prezicerea DZ tip 2 la analiza caracteristicilor ROC (receiver-operating characteristic). Pe de altă parte, un studiu prospectiv, efectuat în Germania, în care indicii antropomenrici au fost măsuraţi direct, atât IMC cât şi CT au fost asociaţi cu risc crescut pentru DZ tip 2 cu aproximativ aceeaşi magnitudine [7]. Importanţa indicilor antropomentrici a fost investigată în studii pe baza prevalenţei DZ tip 2 sau a indicelui HOMA IR . AUC (glucose response curve) în relaţie cu HOMA IR majorat s-a manifestat similar pentru CT şi IMC [7]. CT şi IMC au manifestat similar o relaţie pozitivă puternică cu HOMA IR în studiul japonez Self Defense Health Study [4]. Adipozitatea abdominală manifestă o relaţie directă cu nivelul scăzut-moderat al IR, indusă de metabolismul glucidic alterat. Nivelul majorat al acizilor graşi din circulaţia portală, precum şi citokinele inflamatorii ale adipocitelor omentale, induc deteriorarea metabolismului glucidic probabil prin alterarea oxidativă a celulelor pancreatice şi dereglarea funcţiei hepatice. Astfel, adipozitatea abdominală poate fi implicată mai intens în alterarea metabolismului glucidic. Importanţa circumferinţei taliei în cadrul factorilor cardiometabolici de risc (hipertensiune arterială, dislipidemie, hiperglicemie), precum şi în cadrul evoliţiei adverse (diabet zaharat tip 2, maladii coronariene, rata mortalităţii) a fost examinată în nimeroase studii epidemiologice [13]. Relaţia dintre CT şi evoluţia clinică este puternică în contextul riscului pentru diabet zaharat tip 2, iar în comparaţie cu IMC circumferinţa taliei este un predictor mai puternic pentru diabet zaharat. Această relaţie este veridică pentru un IMC „obez” (> 30) [7, 13]. În pofida datelor contradictorii din literatură, studiul nostru a relevat că la pacienţii hipertensivi în asociere cu obezitatea atât CT, cât şi IMC (p<0,01) au manifestat o corelaţie semnificativă cu indicele insulinorezistenţei HOMA IR .

Concluzii

1. Pacienţii hipertensivi obezi în comparaţie cu cei hipertensivi nonobezi, au prezentat mai frecvent (p<0,01) valori sporite ale indicelui de insulinorezistenţă HOMA IR (2,26±0,18 vs

1,55±0,15).

2. La hipertensivii obezi nu numai circumferinţa taliei, dar şi indexul masei corporale manifestă o corelaţie semnificativă directă (p<0,01) cu indicele de insulinorezistenţă HOMA IR .

3. Prezenţa obezităţii la pacienţii cu hipertensiune arterială este asociată mai frecvent cu insulinorezistenţa, care, la rândul său, este veriga principală in dezvoltarea sindromului metabolic.

Bibliografie

1. Bonora E., Brangani C., Pichiri I. Abdominal obesity and diabetes. În: Jiornale italiano di

cardiologia. 2008, nr 4, supl. 1, p. 40-53.

2. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) 2007. În: European Heart Journal. 2007, vol. 28, nr 12,

p. 1462-14536.

3. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). În: European Heart Journal. 2007, vol. 28, p. 88-136.

4. Hwu C. Measurements of insulin resistance in hypertension: where are we now? În: Journal of Human Hypertesion. 2007, vol. 21, p. 693-696.

5. Kahn S., Hull R., Utzschneider M. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. În: Nature. 2006, nr 444, p. 840-846.

25

6.

Klein S., MD, Allison D. B., PhD, Heymsfield S. B., MD, Kelley D. E., MD, Leibel R. L., MD, Nonas C., MS. Waist Circumference and Cardiometabolic Risk. Diabetes Care In Press, published online March 14, 2007.

7. Kono S. Anthropometric indices as predictors for diabetes risk: epidemiological findings and their implications. În: Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2009, vol. 4 nr 2, p. 99-101.

8. Lago R., Premranjan P., Nesto R. Diabetes and hypertension. În: Nature clinical practice Endocrinology & Metabolism. 2007, vol. 3, nr 10, p. 667.

9. Lima N. Şi alţii. Prevalence of insulin resistance and related risk factors for cardiovascular disease in patients with essential hypertenssion. În: American Journal of Hypertension. 2009, vol. 22, nr 1, p. 106-111.

10. Reddy A., Gajula S., A. Brietzke S. Insulin Secretory and Insulin Resistance Defects in Type 2 Diabetes Mellitus. În: Endocrinology. 2007, vol. 6, part 3, p.1-11.

11. Redinger Richard N., MD. The Pathophysiology of Obesity and Its Clinical Manifestations. În: Gastroenterology & Hepatology Volume 3, Issue 11 November 2007.

1086-1086.

13. Sweeting Helen N., Measurement and Definition of Obezity In Childhood and Adolescence:

A field guide for the uninitiated. Review. În: Nutritional Journal 6, October 2007, p. 32.

LERCANIDIPINA: ASPECTE DE EFICIENŢĂ ANTIHIPERTENSIVĂ ŞI PLEIOTROPISM Valeriu Revenco, Marcel Abraş Catedra Cardiologie, USMF “N.Testemiţanu”

Summary Lercanidipine: issues of antihypertensive efficiency and pleiotropism In this article have been discussed the antihypertensive efficacy of lercanidipine, a new dihydropyridine calcium channel blocker of the third generation, compared with other CCBs and other antihypertensive agents. Its main advantage over first- and second-generation CCBs is less incidence of adverse effects, such as reflex tachycardia and peripheral edema. The improved tolerability profile of lercanidipine might help to partly overcome the problem of the poor adherence to antihypertensive therapy. Recent data suggest that lercanidipine have some pleiotropic renoprotective, antioxidant, antihypertrophic properties, could improve insulin resistance in diabetic patients and in patients with metabolic syndrome.

Rezumat În acest articol a fost pusă în discuţie eficacitatea antihipertensivă a lercanidipinei, unui nou blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic de a treia generaţie, în comparaţie cu alţi BCC şi alte remedii antihipertensive. Avantajul său principal versus BCC de prima şi a doua generaţie este incidenţa mai mică de efecte adverse, cum ar fi tahicardia reflexă şi edemul periferic. Profilul său de tolerabilitate ameliorat ar putea ajuta parţial la depăşirea problemei de aderenţă scazută la tratament antihipertensiv. Datele recente sugerează că lercanidipina posedă anumite proprietăţi pleiotrope nefroprotective, antioxidante, antihipertrofice, ar putea îmbunătăţi rezistenţa la insulină la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu sindrom metabolic.

Introducere Conform ultimului Ghid privind Managementul Hipertensiunii Arteriale al Societăţii Europene de Hipertensiune şi Societăţii Europene de Cardiologie, blocanţii canalelor de calciu (BCC) sunt remedii de elecţie utilizate în HTA pentru categoriile de pacienţi: vârstnici, rasă afro-

26

americană, cu sindrom metabolic, diabet zaharat, sarcină, ateroscleroză asimptomatică, hipertrofie ventriculară stîngă, angină pectorală, boală arterială periferică [20], eficacitatea lor antihipertensivă înaltă fiind adesea compromisă prin reacţiile adverse, care afectează negativ complianţa pacientului la tratamentul indicat. Tolerabilitatea, alături de eficacitate şi accesibilitate, este una dintre determinantele obligatorii ale complianţei la tratament. Astfel, diminuarea incidenţei de efecte adverse este însoţită de creşterea ratei de complianţă la tratament. Cercetările farmacologice recente au fost direcţionate spre elaborarea noilor BCC cu profil de tolerabilitate ameliorat [14]. Lercanidipina este un BCC dihidropiridinic vasoselectiv de generaţia a III-a cu efect vasodilatativ sistemic datorat acţiunii inhibitorii la nivelul canalelor de calciu de tip-L (“long- lasting”), situate în membranele celulelor musculare netede vasculare cu contribuiţie efectivă la cuplarea excitaţie-contracţie [24]. Posedă capacităţi înalt lipofile care determină o instalare lentă şi treptată a efectului şi o durată de acţiune mai îndelungată comparativ cu alte dihidropiridine [25]. În studii clinice lercanidipina a fost bine tolerată, a demonstrat o incidenţă totală de efecte adverse mai redusă (studiile TOLERANCE, ELLE) [4,10], care prezintă rezultatul efectului îndelungat de blocare vasoselectivă a intrării de calciu, fără activare simpatică a tahicardiei reflexe şi fără efect inotrop negativ. Eficacitatea a fost evaluată în studii noncomparative (stidiile ELYPSE, LAURA etc.)[6,3] şi comparative cu alte BCC (COHORT, LEAD) şi diferite medicamente antihipertensive [1,18,19,32]. Rezultatele arată că lercanidipina este cel puţin la fel de eficace ca alte medicamente antihipertensive. Lercanidipina, de asemenea, s-au dovedit a fi utilă la pacienţi cu hipertensiune arterială severă sau rezistentă, la vârstnici şi pacienţi cu diabet zaharat sau sindrom metabolic [1,2]. Eficacitatea antihipertensivă şi profilul de tolerabilitate. Lercanidipina s-a prezentat în cadrul studiilor clinice drept un remediu antihipertensiv potent, eficacitatea căruia corespunde imperativului de control tensional adecvat la pacienţii cu hipertensiune arterială de gradul I şi II, fiind totodată bine tolerat în monoterapie sau în tratament combinat. Mai multe studii de scară largă au arătat că lercanidipina este eficace la pacienţii cu hipertensiune arterială şi boli concomitente sau factori de risc. Astfel de dovezi au fost prezentate de studiul ELYPSE (Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad): 9059 pacienţi în vârstă de 63±11 ani, cu HTA gradul I sau II şi o gamă de factori suplimentari de risc, cum ar fi obezitatea, hipercolesterolemia, tabagismul şi diabetul zaharat, cărora medicii curanţi le-au indicat BCC dihidropiridinic (inclusiv 1267 pacienţi - 14% au prezentat reacţii adverse la alte preparate antihipertensive) au administrat timp de 3 luni lercanidipină 10 mg o dată pe zi. Reduceri semnificative ale TA sistolice şi diastolice, indiferent de ansamblul de factori de risc, au fost atinse la 1 lună, cu scăderi uşoare suplimentară la 2 luni, menţinute la 3 luni. La sfârşitul studiului valorile-ţintă ale TA diastolice au fost atinse la 64% dintre pacienţi şi ale TA sistolice la 32%. Însă, în subgrupul cu diabet zaharat (n = 1269) un control adecvat al TA (<130/85) a fost atins în doar 16,4%. Incidenţa globală a evenimentelor adverse a fost de 6,5%, dintre care cele mai frecvente au fost cefaleea (2,9%), edemul gleznelor (1,2%), înroşirea feţei (1,1%) şi palpitaţii cardiace (0,6%). Rata de retragere a fost <1%. Aceste date confirmă o eficacitate şi tolerabilitate bună în practica clinică de zi cu zi [6]. Constatări similare au fost realizate într-un studiu observaţional de 6 săptămâni cu 32345 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată şi boli concomitente, cum ar fi diabetul zaharat, cardiopatia ischemică şi insuficienţa cardiacă [23]. Studiul LAURA (estudio del comportamiento de LercA-nidipino segUn niveles de Riesgo cArdiovascular) a urmărit eficacitatea şi tolerabilitatea lercanidipinei în funcţie de nivelul de risc cardiovascular într-un eşantion larg de populaţie hipertensivă. 3175 de pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară şi moderată, tratată sau netratată, cu diferite profiluri de risc cardiovascular global (mic, moderat, înalt, foarte înalt), în vîrstă de 63±10 ani incluşi în acest studiu multicentric, prospectiv, deschis, non-comparativ, au administrat lercanidipină (10 mg/zi într-o singură priză, titrată pînă la 20 mg/zi) timp de 6 luni. La fiecare vizită de urmărire (la 1, 3, 6 luni) s-a apreciat o scăderea statistic semnificativă a TA sistolice şi diastolice

27

comparativ cu valorile iniţiale, cu atît mai evidentă cu cît riscul cardiovascular este mai important. Cele mai frecvente efecte adverse au fost edemele (5,1%), cefaleea (3,3%), bufeuri (2,5%) şi astenia (1%). Doar 1,7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul antihipertensiv din cauza evenimentelor adverse. Tolerabilitatea lercanidipinei a fost independentă de grupul de risc cardiovascular [3]. Studii comparative cu alte BCC la pacientul vârstnic. Generaţia a III este recunoscută a fi cel mai efectiv şi bine tolerat subgrup de BCC dihidropiridinici, datorită timpului mai prelungit de înjumătăţire plasmatică, păstrîndu-se în concentraţii plasmatice suficiente peste 24 ore. Efectele adverse tipice – tahicardia, palpitaţiile cardiace, flushing-ul şi edemele la glezne apar semnificativ mai rar comparativ cu primele două generaţii de dihidropiridine [26]. Studiile comparative cu referire la lercanidipină şi alte dihidropiridine de generaţia a III – amlodipină şi lacidipină au fost derulate în scopul aprecierii eficacităţii antihipertensive, dar şi a tolerabilităţii şi în final a complianţei la noul preparat. Totodată, lercanidipina şi-a demonstarat eficacitatea certă la pacienţii vârstnici cu hipertensiune arterială uşoară şi moderată. Studiul COHORT (numit pentru grupul mare de participanţi), cu o durată de 2 ani, multicentric, dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, a inclus 828 pacienţi hipertensivi în vîrstă de 60 ani, cu TA sistolică 160-210 mmHg şi/sau TA diastolică 96-115 mmHg după o perioadă de 14 zile fără remediu antihipertensiv, după care au fost randomizaţi în trei grupuri:

lercanidipină 10-20 mg/zi, amlodipină 5-10 mg/zi şi lacidipină 2-4 mg/zi. Rezultatele studiului au demonstrate o tolerabilitate clinică superioară a lercanidipinei şi lacidipinei versus amlodipină, indiferent dacă au fost administrate în monoterapie sau în combinaţie cu alte remedii antihipertensive (enalapril, atenolol, hidroclorotiazid), manifestată prin rata edemelor semnificativ diminuată şi respectiv prin creşterea complianţei la tratament. Analiza corelativă a evidenţiat conexiuni certe dintre tolerabilitate, complianţă şi eficacitate antihipertensivă în atingerea valorilor-ţintă de TA [37]. Studiul multicentric LEAD (The Lercanidipine in Adults Study), dublu-orb, cu grupuri paralele a comparat efectul asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace a trei BCC dihidropiridinici la 250 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară şi moderată (tensiune arterială diastolică ≥ 95 şi 109 mmHg). Pacienţii au fost supuşi terapiei cu lercanidipină 10 mg/zi sau felodipină 10 mg/zi sau nifedipină (formulare terapeutică gastrointestinală) 30 mg/zi, cu dublarea dozelor la 4 săptămîni în lipsa efectului antihiperttensiv adecvat. După 8 săptămîni de tratament nu au fost documentate diferenţe semnificative privitor la controlul antihipertensiv sau creşterea exagerată a frecvenţei cardiace în repaos sau stres. Incidenţa reacţiilor adverse a fost elocvent mai redusă în grupurile cu lercanidipină şi nifedipină comparative cu felodipina, incidenţa edemelor pentru lercanidipină a fost 5,5% versus felodipină 13% şi nifedipină 6,6%. Grupul cu lercanidipină a prezentat cei mai buni indicatori de complianţă la tratament [32]. Într-un alt studiu deschis, care a inclus 756 de pacienţi, lercanidipina 10-20 mg/zi timp de 8 săptămâni a redus tensiunea arterială într-o măsură similară la pacienţii cu vârsta sub şi peste 65 ani [27]. Rapoartele a 3 studii cu pacienţi de cel puţin 60 de ani arată, că lercanidipina produce reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice, diastolice şi pulsatile în acestă populaţie de pacienţi [8,22,31]. Efecte benefice suplimentare. Deşi controlul TA este important, ghidurile clinice menţionează drept obiectiv de abordare al pacientului cu hipertensiune arterială nu doar tratamentul antihipertensiv propriu-zis, dar şi identificarea leziunilor cauzate de hipertensiune arterială şi protecţia organelor-ţintă, precum şi reducerea riscului cardiovascular, morbidităţii şi mortalităţii asociate [11,21]. În acest context, ansamblul de efecte benefice suplimentare – pleiotrope, menţionate la BCC dihidropiridinici cu durată lungă de acţiune, reprezintă actualmente obiect de cercetare în cadrul numeroaselor studii clinice. Efectul nefroprotector. Efectul nefroprotector al BCC dihidropiridinice (amlodipină, nisoldipină, nitrendipină) şi diminuarea proteinuriei au fost sugerate de studiile comparative cu IEC (enalapril ramipril, cilazapril) în SYST-EUR, ALLHAT etc., existând totuşi şi rezultate contradictorii la acest capitol (AASK).

28

Cateva studii clinice au examinat rolul lercanidipinei la pacienţii cu afecţiuni renale

cronice şi/sau proteinurie. Studiul ZAFRA (Zanidip en Función Renal Alterada) este cel mai cunoscut studiu în care a fost abordat acest subiect. Studiu a inclus 203 pacienţi (20% diabetici), cu un clearance al creatininei sub 70 ml/min şi o tensiune arterială mai mare decât valorile-ţintă în pofida tratamentului cu inhibitori ACE (63,4%) sau blocante AT-II (36,6%). Au fost adăugate

10 mg de lercanidipină şi pacienţii au fost urmăriţi timp de 6 luni. S-a apreciat descreşterea

autentică a valorilor tensionale sistolice şi diastolice, ameliorarea clearance-ului creatininei şi

micşorarea proteinuriei diurne, fără a dezvolta reacţii adverse la tratament de tip edeme periferice [30]. Microalbuminuaria şi hipertensiunea arterială sunt factori de risc pentru dezvoltarea nefropatiei diabetice la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. Studiul DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipine) multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele a evaluat acţiunea antihipertensivă şi efectul asupra ratei de excreţie a albuminei după 9-12 luni de tratament cu BCC lercanidipina 10-20 mg/zi sau IEC ramipril 5-10 mg/zi la 277 pacienţi cu HTA oară sau moderată şi diabet zaharat tip 2 cu microalbuminurie persistentă. Studiul a demonstrat tratamentul cu lercanidipină în dozele utilizate nu agravează albuminuria la categoria evaluată de pacienţi, fiind documentată o reducere semnificativă a ratei de excreţie a albuminei fără diferenţe statistic elocvente între cele două grupuri, acelaşi raport de forţe păstrîndu-se în privinţa eficacităţii antihipretensive şi tolerabilităţii [12]. Diabetul zaharat. Alături de eficienţa antihipertensivă relevantă a lercanidipinei şi reducerea excreţiei de albumină la pacientul diabetic, este menţionată lipsa oricărei acţiuni

malefice asupra glucozei sau rezistenţei la insulină. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, la 40 de pacienţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat tip 2 monoterapia cu lercanidipină 10 sau

20 mg/zi a fost eficientă fără să afecteze în mod negativ homeostazia glucozei [36]. Mai mult

decât atât, lercanidipina 10 mg/zi a demonstrat o reducere similară a rezistenţei la insulină la comparaţia cu telmisartan 80 mg/zi la 20 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată [33]. Sindromul metabolic. Conform recomandărilor Societăţii Europene de Hipertensiune tratamentul combinat IEC sau BRA plus BCC este recomandat pacienţilor cu hipertensiune arterială şi sindrom metabolic în scopul asigurării unui control adecvat al valorilr tensionale [29]. Pe lângă acestea, există date cu referire la efectul de ameliorare a rezistenţei la insulină exercitat de BCC dihidropiridinice cu acţiune prelungită la pacienţii cu sindrom metabolic [35,17]. În studiul TOLERANCE (The TOlerabilidad de LERcanidipino 20 mg frente a Amlodipino y Nifedipino en CondicionEs normales de uso) a fost apreciată tolerabilitatea dozelor mari de lercanidipină 20 mg/zi versus nifedipină prezentare gastrointestinală 60 mg/zi şi amlodipină 10 mg/zi în tratamentul hipertensiunii arteriale în practica clinică de zi cu zi. Subgrupul cu hipertensiune arterială şi sindrom metabolic a inclus 337 de pacienţi. La această categorie de pacienţi a fost observat un profil de tolerabilitate semnificativ mai favorabil pentru lercanidipină, cu o incidenţă de reacţii adverse (edem, înroşirea feţei şi cefalee) de 60,1% vs 73,1% cu celelalte dihidropiridine [5]. Alte efecte benefice. Lercanidipina, de asemenea, poate avea beneficii la pacienţii cu hipertensiune şi boală aterosclerotică avînd proprietatea de a pătrunde în membranele celulare în prezenţa nivelului crescut de colesterol [15]. Au fost bine descrise (in vitro, pe animale, studii clinice) efectele antioxidante, care determină vasodilataţia şi reducerea oxidării lipoproteinelor cu densitate mică [7,16,28]. La fel, a fost descrisă regresia hipertrofiei ventriculare stângi cu lercanidipină la pacienţii cu hipertensiune arterială, cu sau fără diabet zaharat [13,34]. Într-un studiu mic, lercanidipina a exercitat o acţiune vasodilatatorie prelungită la nivel de microcirculaţie, unde ar putea proteja împotriva afectării hipertensive a organelor ţintă [9].

Concluzii Hipertensiunea arterială este o patologie care necesită implicarea modificării stilului de viaţă şi tratamentului medicamentos pe parcursul întregii vieţi. Pentru atingerea unui control

29

tensional cert este oportună o aderenţă excelentă la tratament. Utilizarea de medicamente antihipertensive cu o eficacitate antihipertensivă înaltă la diverse categorii de pacienţi şi un profil de tolerabilitate favorabil sunt importante pentru ameliorarea aderenţei la tratament. Lercanidipina este un antagonist de calciu de a treia generaţie cu o eficacitate antihipertensivă dovedită în monoterapie şi în terapie combinată. Principalul său avantaj faţă de BCC de primă şi secundă generaţie este incidenţa mai mică de efecte adverse, în special al edemului periferic. Sunt necesare studii clinice suplimentare care ar demonstra proprietăţile benefice suplimentare nefroprotectorii, antioxidante, antihipertrofice, de ameliorare a rezistenţei la insulină etc. ale lercanidipinei, după cum a fost sugerat de studiile experimentale şi studiile clinice mici. În prezent, utilizarea de medicamente antihipertensive performante, cum ar fi lercanidipina ar putea reprezenta un pas important în a spori complianţa la terapie a pacienţilor cu hipertensiune arterială şi stări patologice asociate.

Bibliografie

1. Agrawal R., Marx A., Haller H. Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. J. Hypertens. 2006;24:185–192.

2. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercanidipine: A review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs. 2003;63:2449-2472.

3. Barrios V., Escobar C., Navarro A., Barrios L., et al. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: the LAURA study. Int. J. Clin. Pract. 2006;60:1364–1370.

4. Barrios V., Honorato J., Llisterri J.L., Calderon A., et al. Comparative tolerability of lercanidipine with other calcium channel blockers: the TOLERANCE study. J. Clin. Hypertens. 2006;8(Suppl. A):A74.

5. Barrios V., Escobar C., De la Figuera M. High doses of lercanidipine are better tolerated than other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int. J. Clin. Pract. 2008;62:723-728.

6. Barrios V., Navarro A., Esteras A., et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study: Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad. Blood Press. 2002;11(2):95-100.

7. Bellosta S., Bernini F. Lipophilic calcium antagonists in antiatherosclerotic therapy. Curr. Atheroscler. Rep. 2000;2:76–81.

8. Calvo C., Hermida R.C., Navarro A. Treatment of elderly hypertensive patients: preliminary results from the Zanycal study Am. J. Hypertens. 2002;15:110A.

9. Cesarone M.R., Incandela L., Ledda A., et al. Pressure and microcirculatory effects of treatment with lercanidipine in ypertensive patients and in vascular patients with hypertension. Angiology. 2000;51:S53–63.

10. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E., Cucinotta D., et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the Elderly and Lercanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Geriatr. 2003;37:203-212.

11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560–2572.

12. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A., et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria:

DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes. Nutr. Metab.

2004;17(5):259-266.

13. Fogari R., Mugellini A., Corradi L., et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients. J. Hypertens. 2000;18(Suppl 2):s65.

30

14.

Gasser R., Köppel H., Klein W.: Lercanidipine, a new third generation C-antaganist in the treatment of hypertension. J. Clin. Basic Cardiol. 1999;2:169–174.

15. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A., et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties. Blood Press Suppl. 1998;2:10–17.

16. Incandela L., Belcaro G., Cesarone M.R., et al. Oxygen-free radical decrease in hypertensive patients treated with lercanidipine. Int. Angiol. 2001;20:136–140.

17. Israili Z.H., Lyoussi B., Hernández-Hernández R. et al. Metabolic syndrome: treatment of hypertensive patients. Am. J. Ther. 2007;14(4):386-402.

18. James I.G., Jones A., Davies P. A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2002;16:605–610.

19. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. for the COHORT Study Group: Tolerability of long- term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am. J. Hypertens. 2002;15:932-940.

20. Mancia G., Rosei E.A., Cifkova R., et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension. 2007;25:1105-1187.

21. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension. 2009;27(11):2121-2158.

22. Martell N., Lopez-Eady M.D., Castro P., et al. Modifications of the pulse pressure in elderly hypertensives treated with lercanidipine. J. Hypertens. 2004;22(Suppl 2):S121.

23. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C., et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J. Hypertens. 2004;22(Suppl 2):S236.

24. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension. Drugs.

2002;60:1123–1140.

25. Meredith P.A. Lercadinidipine: a novel lipophilic dihydropyridine calcium antagonist with long duration of action and high vascular selectivity. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1999;8:1043 -1062.

26. Messerli F.H.: Calcium antagonists in hypertension: From hemodynamics to outcomes. Am. J. Hypertens. 2002;15(7 pt 2):94S–97S.

27. Poncelet P., Ribstein J., Goullard L., et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann. Cardio.l Angeiol. (Paris), 2004;53:123–130.

28. Rachmani R., Levi Z., Zadok BS, et al. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized, prospective crossover study. Clin. Pharmacol. Ther. 2002;72:302–307.

29. Redon J., Cifkova R., Laurent S., et al. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J. Hypertens. 2008;26(10):1891-1900.

30. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F., et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure:

the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005;1:73–80.

31. Roma J., Sobrino J., Soler-Amigo J., et al. Treatment with lercanidipine during six months in hypertensive elderly patients (more than sixty years). J. Hypertens. 2004;20(Suppl

4):S391.

32. Romito R., Pansini M.I., Perticone F., Antonelli G., et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) study. J. Clin. Hypertens. 2003;5:249-253.

31

33.

Sarafidis P., Lasaridis A., Hatzistavri L., et al. The effect of telmisartan and lercanidipine on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients. Rev. Clin. Pharmacol. Pharmacokinet. Int. 2004;18:60–66.

34. Seravalle G., Stella M.L., Foglia G., et al. Temporal profile of antihypertensive drug- induced regression of cardiac and vascular structural alterations in hypertension. J. Hypertens. 2002;20:S190.

35. Takishita S. Usefulness of long-acting Ca antagonist in hypertensive patients with metabolic syndrome. Nippon Rinsho. 2006;64(Suppl 9):607-610.

36. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild to moderate arterial hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002;40:133–139.

37. Zanchetti A. Emerging Data on Calcium-Channel Blockers: The COHORT Study Clin. Cardiol. 2003;26 (Suppl. II):II-17–II-20.

PATOLOGIA CARDIACĂ ÎN DISTROFIILE MUSCULARE DEGENERATIVE Valeriu Revenco, Radu Darciuc, Xenia Leahova Catedra Cardiologie, USMF “Nicolae Testemiţanu”

Summary

Cardiac pathology in degenerative muscular dystrophies Muscular dystrophies represent hereditary degenerative diseases affecting skeletal muscles. Some of them are associated with cardiovascular complications (dilated cardiomyopathy and/or cardiac arrhythmias). Such patients require a comprehensive approach for early diagnosis of cardiac pathology and initiation of appropriate treatment. After the presentation of a short literature review, a case of a patient with Limb-Girdle Muscular Dystrophy is analised, who in addition to neurological pathology has cardiac complications. The therapeutic management of such a patient is discussed.

Rezumat Distrofiile musculare (DM) sunt boli degenerative ereditare care afectează muşchii scheletici. Unele dintre ele sunt asociate cu complicaţii cardiovasculare (cardiomiopatia dilatativă şi/sau aritmii cardiace). Pacienţii respectivi necesită o abordare multilaterală cu diagnosticarea precoce a patologiei cardiace şi iniţierea tratamentului adecvat. După un scurt review al literaturii este descris cazul clinic al unei paciente cu distrofie musculară forma centurilor (Limb-Girdle Muscular Dystrophy), care pe lângă patologia neurologică are complicaţii cardiace. Este discutat managementul terapeutic al unui astfel de pacient.

Actualitatea Distrofiile musculare (DM) sunt boli degenerative ereditare care afectează muşchii scheletici. Spre deosebire de atrofiile musculare neurogene (spinale sau neuropatice) inervaţia muşchilor afectaţi este indemnă în DM. La baza procesului morbid se află disfuncţii complexe ale fibrei musculare striate, datorate alterărilor morfo-funcţionale ale diferitelor componente ale acesteia. [1,2] Deşi există mici variaţiuni, toate tipurile de distrofie musculară au în comun slăbiciunea musculară progresivă ce tinde să apară dinspre proximal spre distal. [3] Confirmarea diagnosticului specific privind forma de DM, se poate realiza în majoritatea cazurilor utilizând metode imunohistochimice şi analiza genetică. [4] Stabilirea unui diagnostic de acurateţe al tipului, subtipului precum şi al eventualelor forme evolutive de DM, are o deosebită importanţă în cazul acestor maladii (severe în marea lor majoritate) şi lipsite încă de soluţii terapeutice eficiente. Tipurile majore de distrofie musculară sunt:

32

1.

Distrofia musculară Duchenne (DMD) este cea mai severă distrofinopatie, cu

transmitere X-lincată recesivă, ea apare la persoanele de sex masculin în tinerete şi este cea mai frecventă formă de distrofie musculară infantilă, manifestându-se la 1 din 3.500 nou-născuţi de sex masculin şi la 1 din 8.000 băieţi şi adolescenţi. Manifestările apar de obicei la o vârstă cuprinsă între 2 şi 3 ani. Iniţial sunt afectati muşchii centurii pelvine, braţelor şi coapselor. [5]

tre sfârşitul copilăriei cei mai mulţi copii cu distrofie musculară Duchenne îşi pierd capacitatea de a merge singuri; majoritatea mor la vârste cuprinse între 20 şi 30 de ani datorită pneumoniei, slăbiciunii musculaturii respiratorii sau complicaţiilor cardiace ale bolii. Unele persoane care suferă de distrofie musculară pot prezenta scolioză. [5,6]

2. Distrofia musculară Becker este o forma uşoară de distrofinopatie cu transmitere X-

lincată recesivă şi a carei progresie este lentă, întinzându-se timp de câteva decade. Incidenţa este de 1 la 30.000 băieţi. Semnele şi simptomele distrofiei musculare Becker sunt similare celor produse de distrofia musculară Duchenne. Debutul se situează în jurul vârstei de 11 ani, dar cazuri izolate pot apărea până la vârsta de 20 de ani. Persoanele afectate de distrofia musculara Becker nu îşi pierd în totalitate capacitatea de a merge fără ajutor. [6,7]

3. Distrofia musculară a centurilor (limb-girdle muscular dystrophy [LGMD]) are

expresivitate egală la ambele sexe şi se manifestă clinic printr-o atingere a centurii pelviene,

scapulare sau a ambelor centuri, predominant regiunea proximală, fară o ordine preferenţială, cu

o evoluţie variabilă de 20-30 de ani şi pentru care contracturile musculare nu sunt caracteristice. LGMD se poate transmite autosomal dominant sau recesiv. Frecvenţa totală a sindromului LGMD a fost estimată la 5-70 per 1 milion populaţie. Pentru unele subtipuri genetice este caracteristică și afectarea cardiacă. [2,8,10] Formele mai rare includ:

1. Distrofia musculară Emery-Dreifuss este caracterizată prin afectarea muşchilor centurii

pelviene, braţelor şi coapselor. Alte trăsături ale distrofiei musculare Emery-Dreifuss sunt

aritmiile cardiace, rigiditatea coloanei vertebrale şi contracturile musculare. Manifestările distrofiei musculare Emery-Dreifuss apar de obicei în copilarie şi progresează lent. Până în prezent au fost identificate mai puţin de 300 de cazuri. [1,3]

2. Distrofia musculară facio-scapulo-humerală, cunoscută şi sub denumirea de distrofia

Landouzy-Dejerine, determină slăbirea progresivă a grupurilor de muşchi la nivelul feţei, umerilor, abdomenului, braţelor, antebraţelor, gambelor şi diafragmei pelviene. Ritmul

progresiei acestei boli este redus, întrerupt de episoade de agravare accentuată a slăbiciunii musculare. Debutul afecţiunii se situează de obicei în perioada adolescenţei. Incidenţa este de 1

la 20.000. [3,4]

3. Distrofia musculară distală autosomal dominantă este o forma rară, tinde să se

manifeste la cei cu vârsta între 30 şi 40 de ani, poate cauza o uşoară slăbiciune ce afectează mai întâi mâinile şi apoi picioarele. [3,9]

4. Distrofia musculară oculo-faringiană dominantă apare în segmentul de vârstă 20 – 30

de ani. Afectarea muşchilor faringieni determină dizartrie şi disfagie, care pot necesita miotomie

cricofaringiană paliativă. Componenţa oculară implică ptoza, care poate să nu fie aparentă până

la mijlocul vieţii pacientului. [1]

5. Distrofia musculară congenitală se referă la un grup de distrofii musculare moştenite,

ce includ slăbiciune musculară generalizată şi deformarea articulaţiilor. Distrofia musculară congenitală este prezentă încă din momentul nașterii şi devine evidentă înaintea vârstei de 2 ani. Cursul afecţiunii variază semnificativ în funcţie de forma clinică a bolii: anumite forme progresează încet şi cauzează un grad redus de infirmitate, în timp ce alte forme clinice avansează extrem de rapid şi duc la tulburări motorii majore. [3]

Deşi în cazul DM predomină manifestările neurologice, afectarea cardiacă, în unele forme de distrofii, este cea care conferă bolii o notă de gravitate deosebită. Aceste complicaţii sunt cauzate de degenerescenţa cardiomiocitelor (ca manifestare a distrofiei musculare) şi substituţia lor fibro-adipoasă, ce duce la scăderea masei musculare efective a cordului şi funcţionarea alterată a sistemului de conducere. Procesele date se manifestă clinic prin

33

cardiomiopatie şi aritmii. Distrofiile musculare care provin din mutaţia complexului glicoproteic al distrofinei şi cele din mutaţia genei LMNA prezintă riscul major pentru implicarea cordului. Distrofiile musculare asociate cu mutaţiile genice DYSF şi CAPN3 au o incidenţa mai joasă de boli cardiace concomitente. [2] În continuare, am dori să prezentăm un caz clinic din experienţa noastră. Este vorba de pacienta E.M. în vârstă de 60 de ani, internată în Clinica Insitutului de Cardiologie cu acuze de dispnee la efort fizic mic, periodic în repaus; dureri retrosternale cu caracter de constrângere fără relație directă cu efortul fizic, ce se intensificau la palparea cutiei toracice; slăbiciune musculară preponderent în membrele inferioare, instabilitate în timpul mersului. Pacienta se consideră bolnavă din anul 1990, când, la vârsta de 40 de ani, a debutat slăbiciunea în membrele inferioare. În anul 2005 a fost stabilit diagnosticul de Distrofie musculară progresivă și a fost internată în secţie specializată de neurologie. În anul 2008 a apărut fibrilaţia atrială, dar investigaţii suplimentare nu a efectuat. Starea generală s-a agravat cu 2 luni înainte de internare, când, pe fondalul tratamentului cu Aspirină 75mg și Trimetazidină 35mg x 2 ori/zi, s-a intensificat dispneea la efort fizic și a apărut dispneea în repaus. În cadrul unui examen de rutină pune în gardă bradisistolia, iar pe 18.04.2011 pacienta este internată în Institutul de Cardiologie. Anamneza eredo-colaterală este neagravată. Examenul obiectiv: tegumentele palide, curate, uscate. Constituţional - normostenică. Ganglionii limfatici periferici nu sunt măriţi. Fără edeme periferice și fără dilatări varicoase ale venelor membrelor inferioare. Limitele matităţii relative ale cordului mărite: limita superioară în spaţiul intercostal III, limita dreaptă – pe linia parasternală dreaptă, limita stângă – cu 1 cm lateral de linia medioclaviculară stângă. Zgomotele cordului aritmice, atenuate. Suflu sistolic la apex şi tricuspidă cu intensitatea 3/6. Frecvenţa contracţiilor cardiace (FCC) - 55 b/min. Tensiunea arterială: 130/80 mmHg la braţul drept şi 140/85 mmHg la braţul stâng. Examenul aparatului respirator, sistemului digestiv şi urogenital – fără semnificaţie clinică. La examenul neurologic atrage atenţia hipotonusul muscular difuz şi forţa musculară scăzută la membrele inferioare şi păstrată la membrele superioare. În rest, examenul neurologic fără patologie. Analiza generală a sângelui şi a urinei în limitele normei. Indicele protrombinic – 87%, INR (International normalized ratio) – 1,18; creatinina, ureea, bilirubina, colesterolul total, lipoproteidele cu densitate înaltă, lipoproteidele cu densitate joasă, trigliceridele, transaminazele hepatice în limitele normei. Creatinfosfokinaza (CFK) totală – 70 U/l, fracţia MB – 17 U/l. Troponinele negative.

– 70 U/l, frac ţ ia MB – 17 U/l. Troponinele negative. Figura 1 – Electrocardiograma

Figura 1 Electrocardiograma pacientei. FCC medie: 36 b/min.

34

Electrocardiograma (EKG) denotă flutter atrial neregulat 3:1, 6:1 cu FCC: 33-85 b/min

(FCC medie: 36 b/min). Axa electrică a cordului deviată extrem spre stânga. Bloc de ram stâng

al fascicolului Hiss. Atrage atenția lipsa creşterii undei R în derivațiile V1-V4. (Figura 1).

Echocardiografia a dezvăluit dilatări ale tuturor compartimentelor cordului: atriul stâng – 51mm (limitele normei: 20-40mm), ventricolul stâng – 63mm (limitele normei: 35-56mm), atriul drept – 33mm (limitele normei: 20-40mm), ventricolul drept – 47mm (limitele normei: 7- 26mm). Funcţia de contracţie a miocardului ventricolului stâng (VS) redusă moderat difuz, fracţia de ejecţie – 40%. La doppler echocardiografie sunt prezente regurgitări valvulare importante (insuficienţa valvei mitrale şi valvei tricuspide II-III) şi hipertensiune pulmonară moderată (presiunea sistolică în artera pulmonară 40mmHg). Monitorizarea Holter EKG timp de 24 de ore a confirmat bradisistolia cu FCC medie 42b/min (FCC medie ziua – 44 b/min, noaptea – 34b/min) și a demonstrat prezenţa a 10 pauze de până la 2,9 secunde pe fondal de flutter atrial neregulat şi a extrasistoliei ventriculare frecvente politope, polimorfe, periodic aloritmie de tip bi-, trigeminie (Lown II, III, IVa, V) [Figura 2].

A + RR [мс] 1803 2916 B + Figura 2 – Pauza 2,9 secunde înregistrată
A +
RR [мс]
1803
2916
B +
Figura 2 – Pauza 2,9 secunde înregistrată la monitorizarea Holter EKG.
20.04.2011, 23:19:38, 25 mm/s, 20 mm/mV, A – canalul CM5, B – Canalul CC5
Electromiografia
cu
ace
a
membrelor
inferioare:
indicii
electrofiziologici
prin

stimulodetecţie în limitele normei.

Discuții Analizând cazul clinic respectiv şi datele literaturii privind problema distrofiei musculare şi patologiei cardiace, apar unele întrebări: Cum ar putea fi explicată patologia cardiacă la această pacientă? Cum ar trebui abordată patologia cardiacă în acest caz? Afectarea sistemului cardiovascular la pacienta respectivă este o manifestare a distrofiei musculare progresive, forma centurilor (LGMD). Distrofiile musculare progresive forma centurilor este grupa de afecţiuni ce reuneşte mai multe forme de distrofii musculare cu

transmitere genetică, cu expresivitate la ambele sexe şi care se manifestă clinic printr-o atingere

a centurii pelviene, scapulare sau a ambelor centuri, predominant regiunea proximală, fară o

ordine preferenţială, cu o evoluţie variabilă de 20-30 de ani şi pentru care contracturile musculare nu sunt caracteristice. [1,2] Clasificarea distrofiei musculare este bazată pe caracteristicile clinice şi moleculare. În conformitate cu aceasta deosebim forme cu transmitere autosomal recesivă (LGMD2) şi autosomal dominantă (LGMD1). [10]

În diagnosticul diferenţial este necesar de luat în consideraţie particularităţile diferitor tipuri de LGMD (tabelul 1).

35

Tabelul 1 Manifestările clinice predominante pentru cele mai frecvente tipuri de LGDM [16]

Patologia

Vârsta de

Slăbiciunea 2

Nivelul

Hipertrofia

Contracturi 5

Caracteristici

Respirator 7

Cardiac 8

debut 1

CFK 3

musculară 4

speciale 6

LGDM1A

c, d

proximală/distală

A

Nu

Nu

Dizartria

Nu

Da Da A, CM Nu Nu Nu Da CM

LGDM1B

a, b

proximală/distală

A

Nu

Da

Da

LGDM1C

a-d

proximală/distală

B/C

Unele cazuri

Nu

CMRIP, RMD

Nu

LGDM2A

a-c

proximală

B/C

Unele cazuri

Da

Nu

LGDM2B

b, c

proximală/distală

C

Nu

Nu

Nu

LGDM2C-F

a, b

proximală

B/C

Da

Secundare

Da

LGDM2I

a-d

Proximală

B/C

Da

Nu

Da

Da CM

1 Vârsta de debut pentru majoritatea pacienţilor: a <10 ani, b: 10-20 ani, c: 20-40 ani, d: >40 ani.

2 Patternul distribuţiei slăbiciunii musculare a membrelor.

3 Nivelul creatinfosfokinazei totale la momentul diagnosticului: A: normală sau uşor crescută <5ori peste limita de sus a normei, B: de 5- 10 ori peste limita de sus a normei, C: >10 ori peste limita de sus a normei.

4 Poate avea loc hipertrofia muşchilor membrelor.

5 Pot fi prezente contracturile articulare precoce stabile.

6 Contracţii musculare rapide induse de percuţie (CMRIP), Boala spasmelor musculare periodice (Rippling muscle disease – RMD).

7 Prezenţa complicaţiilor respiratorii frecvente.

8 Prezenţa complicaţiilor cardiace frecvente. A: aritmie, CM: cardiomiopatie.

Astfel, din formele dominante, importanţă în practica cardiologică prezintă LGMD1B, care se asociază cu dereglări cardiace de tipul cardiomiopatiei dilatative şi dereglărilor severe de conducere (până la bloc atrio-ventricular complet), frecvent este istoric familial de moarte subită cardiacă. [12] Din formele recesive, subtipurile LGMD2C-2F, se asociază cu afectarea cardiacă. [13] Au fost raportate 10 cazuri de cardiomiopatie dilatativă la 10 pacienți cu LGMD tip 2E din 6 familii diferite, la 2 din ei s-a depistat şi fibrilație atrială. [14] Forma recesivă LGMD2I are un spectru larg de prezentări, ce încep în a doua-treia decadă de viaţă, slabiciunile musculare sunt moderate, însă cardiomiopatia dilatativă se detectează în 50% cazuri. [15]

În concluzie, luând în consideraţie că la pacientă se notează debutul tardiv al patologiei neurologice (la aproximativ 40 de ani), afectarea preponderent a membrelor inferioare, cu predominarea regiunii proximale, valorile normale ale CFK totale, prezenţa afectării cardiace, putem presupune tipul LGMD1B cu afectarea cardiovasculară manifestată prin cardiomegalie cu reducerea funcţiei sistolice a ventricolului stâng şi aritmii severe. În ceea ce priveşte întrebarea despre conduită patologiei cardiace la pacienta respectivă, am remarca că tratamentul este în fond simptomatic: al insuficienţei cardiace şi al aritmiilor. Se recomandă administrarea de lungă durată a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, spironolactonei şi warfarinei. [16] Ar fi preferabilă şi asocierea beta-blocantelor, dar ele nu pot fi indicate la pacienta noastră din cauza bradisistoliei şi pauzelor (până la 2,9 s). Bradisistolia la această pacientă indică indirect prezența tulburărilor de conducere atrio-ventriculare (bloc AV grad II). Conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie, a Asociației Europene de Ritm Cardiac şi Federaţiei Europene de Ştiinţe Neurologice pacienta ar avea indicaţii (clasa IB) pentru implantare de stimulator cardiac. [16,17] Având în vedere natura ereditară a bolii a fost recomandată consultarea rudelor.

Bibliografie

1. D'Angelo MG, Bresolin N. Report of the 95th European Neuromuscular Centre (ENMC) sponsored international workshop cognitive impairment in neuromuscular disorders. Naarden, The Netherlands, 13-15 July 2001. Neuromuscul Disord. 2003 Jan;13(1):72-9

2. Bushby KM, Beckmann JS. The 105th ENMC sponsored workshop: pathogenesis in the non-sarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies. Naarden, April 12-14, 2002. Neuromuscul Disord. 2003 Jan;13(1):80-90.

3. gureanu S. Afecţiuni neuromusculare la sugar, copil şi adolescent. Ed Amaltea, Bucureşti 2005; vol I-II: 104-119, 306-328, 406-428.

36

4.

Damian Irene. “Studiul corelațiilor anatomo-clinice, morfologice și imunohistochimice în distrofiile musculare”. Teza de doctorat. Universitatea “Ovidius” Constanța 2008

5. Marshall P, Galasko C. No improvement in delay in diagnosis of Duchenne muscular dystrophy. Lancet 1995; 345:590-1

6. El-Bohy AA, Wong BL. The diagnosis of muscular dystrophy. Pediatr Ann. 2005. Jul 34(7):525-30

7. Emer A.E., Skinner R., The heart in Becker muscular dystrophy, facioscapularhumeral dystrophy and Bethlem myopathy. Muscle&Nerve 2002, 15, 591-6

8. Sveen ML, Schwartz M, Vissing J. High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 2I in Denmark. Ann Neurol. 2006 May: 59(5):808-15

9. Wong Bl. Muscular dystrophies. Pediatr Ann. 2005 Jul: 34(7):507-10

10. Finsterer Josef, Ramaciotti Claudio, Wang Ching H. Cardiac findings in congenital muscular dystrophies. PEDIATRICS Vol.126, Nr.3, 1 septembrie 2010, p.538 -545.

11. McNally Elizabeth M; MacLeod Heather. Therapy Insight: Cardiovascular Complications Associated With Muscular Dystrophy. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2(6):301

12. Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, et al. Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum Mol Genet 2000; 9(9):1453–9.

13. Dellefave Lisa M., McNally Elizabeth M. Cardiomyopathy in neuromuscular disorders. Progress in Pediatric Cardiology 24 (2007) 35–46.

14. Fauchier L, Babuty D, Pellieux S, Toutain A, Cosnay P. Troubles conductifs et troubles du rythme dans les myopathies peripheriques. Arch Mal Coeur Vaiss 2004; 97: 25-33.