Sunteți pe pagina 1din 57

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti


SINGE CURS I

Singele este alcatuit din plasma si elemente figurate (H,L,T); impreuna cu limfa,
L.interstitial si L. transcelulare alcatuieste LEC, functional sinonim cu Mediul Intern.
Mentinerea constanta a parametrilor fiziologici ai acestuia este definita drept
homeostazie (homeios = aceeasi, stasis=stare), conform definitiilor date de Claude
Bernard (1865) si mai tirziu de Kanore(1939).
Homeostazia este azi considerata prezenta la toate nivelele la care materia vie e
organizata in sisteme: celular, tisular, organic, organism, populatie, biocenoza, ecosistem.
Singele,ca sistem fizic e compus din faza dispersata (elem.figurate) si faza dispersanta,
plasma, care se separa prin centrifugare.
Volumul sanguin este alcatuit din volumul plasmatic si cel globular.
Volumul globular exprimat procentual este hematocritul -Ht.
Determinarea Vol.Sangh, se face prin metoda dilutiei. Primele determinari au fost
facute la condamnati prin decapitare Birschoff-1857.
Volemia la un adult este de 5L, adica 65-70mL/kgc, adica 8% din GC,din care
>4% sint determinate de vol plasmatic si 3% de vol globular.
Diferenta dintre sexe, la adulti este de aproximativ 1L in favoarea sexului
masculin. Diferentele se datoreaza h.sexuali, in ceea ce priveste Ht, c% de Hb, si
procentului de tes.adipos, mai slab vascularizat. Ca dovada, dupa castrare, diferentele de
volemie practic dispar.
Vol.sanguin se raporteaza si la supraf.corporala: 3,1 L/mp la B si 2,5 L/mp pt.F,
exprimare corecta si in caz de retentii hidrosaline importante (edeme) si pt.obezi.
La copiii nou nascuti (NN) la termen, vol sangh/Greut corp. este de 80100mL/Kgc, dat.vol.eritrocitar mai mare. La prematuri, volemia e si mai mare, de
108mL/kgc, datorita greutatii corporalemai mici.
Determinarea vol.sangh.se face cel mai corect prin det.simultana a vol.plasm si a
vol glob.
Determinarea VP se face prin adm iv de coloranti (albastru Evans=sol.T1824,
albastru Chicago, rosu Congo) care se leaga de albuminele plasmatice. Se mai pot folosi
albumine marcate cu I131 sau I135. Volumul globular sau corpuscular se determina prin
injectare de hematii marcate cu Cr51 , P32, Tc99. Determinarea simultana a VP si a VG se
numeste metoda dublului marker.
Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant in tuburi capilare
cu pereti grosi, prin centrifugare, la 3000turatii/min. Hematiile, cu densitatea de 1090
sedimenteaza la baza tubului, iar plasma - deasupra coloanei celulare. La limita de
separare dintre ele se detaseaza un strat albicios de limfo-monocite si trombocite, a caror
densitate este intre cea a hematiilor si cea a plasmei. Pentru determinarea corecta a Ht,
este necesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de anticoaglantele folosite si de
plasma sechestrata in urma centrifugarii intre elementele figurate din singele venos
folosit.Astfel, in cazul folosirii de oxalat de Na ca AC, F1 de corectie este 1,09, datorita
modificarii volumului eritrocitor si de 1 in cazul heparinei.
F2, ce tine de plasma sechestrata este de 0,96. Valorile Ht astfel obtinute dupa
corectare prin inmultire cu F1 si F2 sint de 42% pt.F si 45% pt.B. La nou-nascut (NN), Ht
are o valoare mai mare, de 56%, datorita numarului crescut de hematii si datorita unei

1/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

usoare deshidratari specifice acestuia. Ht. venos de 45% este putin mai mare fata de cel
arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la nivelul segmentului capilar:
hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa datorita fenomenului de
membrana Hamburger.
Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este determinat: la nivel
splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care filtreaza eritrocitele. La
nivelul capilarelor si venulelor, Ht este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar la
nivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos.
Ht intregului organism este media valorilor Ht din toate tesuturile si organele.
Astfel,Ht somatic este de 35%. Raportul dintre Ht somatic si Ht venos se numeste Factor
celular si este subunitar: 0,91 la adult si 0,87 la NN. Ht este direct proportional cu nr de
hematii/mmcub de singe, daca volumul eritrocitar mediu (VEM) este normal (80-94
microni cubi). Ht creste in poliglobulii (pletora globulara), insotita si de hipervolemie. In
plasmoragii, volemia scade, dar Ht creste datorita hemoconcentratiei. Ht scade in anemii,
cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii) situatie in care volumul
globular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei.
In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor compensatorii
pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului interstitial, Ht este normal, dar
volumul globular este scazut.
Modificarile fiziologice ale volemiei. Factori endogeni.
Digestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei, datorita absorbtiei lichidelor in
intestin.
In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute de mL in primele 10-15
min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial, datorita cresterii nr. de capilare
functionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin intens. Volemia este direct
proportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine antrenati, raportul volum sanguin/G
corp este de 100 mL/kgc.
Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15% mai mic fata de
clinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la nivelul capilarelor membrelor
inferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la acest nivel.
Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu 5%. Prelungit, (2-3
saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la adult cu pina la 500 mL.
Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu 20-30%, uneori cu 100% (in
cazul sarcinilor gemelare sau cu tripleti).Cresterea volemiei incepe din saptamina 10 si
continua progresiv pina in saptamina 30-34, raminind nemodificata pina la nastere.
Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 sapt de la nastere. Aceasta crestere se
datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit si a volumului globular (VG). VP
creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, ca urmare a secretiei crescute de
aldosteron si ADH.Estrogenii si progesteronul placentari induc vasodilatatie (prin lipsa
de raspuns la efectele presoare ale ATII), ce scad rezistenta periferica. Perfuzia renla
scade si ca urmare a compresiei mecanice exercitate de uterul gravid. VP creste in sarcina
si datorita cresterii sintezei de proteine plasmatice. Cresterea VG in sarcina variaza direct
proportional cu aportul de Fe exogen. Cauza cresterii de VG este descarcarea de
eritropoietina, stimulata de prolactina si de Hormonul lactogen placentar (somatomamotropina corionica umana, denumita si prolactina placentara hLP).

2/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a volemiei, iar cel rece o usoara
scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat, muschi). La mare altitudine,
presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina cresterea volemiei, prin
stimularea eritropoiezei.
Variatiile patologice ale volemiei. Scaderea volumului sanguin total reprezinta
hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi externe de singe (traumatisme,
interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat, splina). Scaderea volumului
globular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza pierderii de plasma si
lichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei profuze, fistule digestive, ocluzii
intestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie), insuficienta CR, transpiratii
profuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de lichid in pleura sau
peritoneu.
Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In hemoragiile acute, la inceput,
hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de lich. interstitial, Ht
incepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul pierderilor de plasma si/sau
lichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia este policitemica. Daca se
pierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze apoase), plasma devine hipertona,
hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel pierderi lichidiene mai
mici ca in realitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin hipotone, (bila, suc
pancreatic) prin varsaturi sau fistule digestive, sau in cazul evacuarilor repetate de
transsudate pleurale sau peritoneale, plasma devine usor hipotona, hematiile cresc in
volum, creste VG si astfel Ht indica pierderi mai mari ca in realitate. In hemoragiile acute
datorate leziunior venoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh. total, presiunea arteriala
(PA) practic nu se modifica, iar in cazul leziunilor arteriale ce duc la pierderi de sub 10%
din vol.sangh, PA se modifica, dar pe termen scurt si in mica masura, datorita declansarii
prompte a mecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din depozite, intravazarea
lich.interst. in capilare, oligurie pina la anurie, cu declansarea sistemului R-A-aldosteron,
scaderea secretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la vol.sangh. scazut prin
vasoconstrictie selectiva si redistributia singelui spre organe vitale; se sunteaza sectorul
arteriolo-venular, deci scade patul vascular.
Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol sangh, se instaleaza
socul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate pierderilor lichidiene si
in hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul IMA, tamponadei
pericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri aparind EPA (edemul
pulmonar acut).
Hipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita cresterii VP in cazul
hipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut asa cum se intimpla in
hiperhidratari: administrarea unor cantitati mari de solutii saline, plasma, inlocuitori de
plasma, solutii macromoleculare (dextrani), aport de lichide in exces.
Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG, fara modificarea VP:
poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice sau poliglobuliile
primare: Policitemia Vera.
Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit si a VG, cu Ht N:
hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile acute se datoreaza perfuziei
masive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara, solutii cristaloide.

3/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte, 85% gasindu-se in
sistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate, reprezentat de cord, venele
mari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar restul de 15% sint repartizate in
aorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.
In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se afla efectiv in circulatie, ca
VS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau stagneaza in sectoare ale
sistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de singe, in splina 0,3-0,5L, si
de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste nivele, se pot acumula cantitati
relativ mari de S, fara modificarea presiunii intravasculare.
Controlul volemiei.Reglarea volumului plasmatic. Mecanismele de baza ale
controlului volemului plasmatic sint corelate cu cele care controleaza echilibrul hidroelectrolitic, nivelul natremiei, PA si functia renala.
VOLUMUL EFECTIV CIRCULANT este patrametrul functional care regleaza
natriureza. El reflecta nivelul perfuziei tisulare asigurat de presiunea intravasculara din
tesut. Pentru organism, VEC este indexul balantei Na. Fiziologic, modificarile VEC
evolueaza in paralel cu cele ale LEC. In anumite boli (insuficienta cardiaca, sd.nefrotic,
ciroza hepatica),desi LEC creste (edeme, ascita), VEC scade, inducind retentia de Na. In
cazul cresterii VP, creste debitul cardiac, creste PA, creste presiunea in a.renala, creste
filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteaza volemia prin mecanismul
hemodinamic de DIUREZA PRESIONALA.
Natriureza si diureza variaza direct proportional cu nivelul VEC. Cind acesta creste, este
inhibat sistemul R-A-A, si astfel scade reabsorbtia de Na. Pt valori mici ale VEC,
mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul R-A-Aldosteron. In
hipervolemia datorata unui VP mare, intervine rapid (secunde, minute) reflexul intindere
a mecanoreceptorilor din zonele de joasa presiune (stretch receptors), denumit reflex
de volum, astfel: cresterea VEC stimuleaza mai ales receptorii de intindere de la nivel
atrial,efectele instalate fiind tahicardia (reflexul Bainbridge), vasodilatatia la nivelul
arteriolelor renale si scadrea secretiei de aDH.
Cresterea VP stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare va creste natriureza si
diureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga durata. Concomitent,
atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.
Modificarile VEC sint monitorizate de baroreceptorii situati in cele 2 zone, de inalta
presiune si de joasa presiune din circulatia sistemica si in plus de baroreceptori situati la
nivelul a.aferente renale si la nivel hepatic. Scaderea VEC sesizata de baroreceptorii
circulatiei arteriale centrale induce prin stimulare simpatica la nivelul AJG eliberarea de
renina si declansarea axului R-A-A.
Scaderea VEC este sesizata si de receptorii de intindere de la nivelul celulelor granulare
din a.aferenta (celule musculare netede care secreta, stocheaza si elibereaza R; reducerea
gradului de intindere a acestor receptori duce la scaderea Ca intracelular si cresterea
eliberarii de R si activarea intregului ax R-A-A, pentru cresterea PA. Invers, in conditiile
resterii distensiei acestor receptori, cind creste VEC, este inhibata eliberarea de R.
Un alt efect al stimularii baroreceptorilor din circulatia arteriala sistemica, atunci cind
scade VEC, este inducerea pe cale simpatica a scaderii fluxului plasmatic renal, cu
scaderea consecutiva a eliminarii de Na.
Totodata, scaderea marcata a VEC induce cresterea secretiei de ADH de catre hipofiza
posterioara si inhibarea eliberarii de PNA, cu reducerea natriurezei si diurezei.

4/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

In cazul scaderii VEC, scade presiunea arteriala medie, scade rata impulsurilor
inhibitorii descarcate de baroR sinocarotidieni si aortici la nivelul centrilor simpatici
cardioaccelerator si vasoconstrictor bulbari, efectele fiind tahicardia si vasoconstrictia.
Intervine si aldosteronul care favorizeaza reabsorbtia de Na si apa in segmentele distale
ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in primele doua zile dupa cresterea
eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita cresterii volemiei, se instaleaza
fenomenul aldosteron escape care consta in cresterea diurezei si natriurezei in ciuda
aldosteronului eliberat in cant mai mare. Volemia revine in citeva zile la valori cu 5-10%
mai mari ca normal, dupa fenomenul aldosteron escape.
In mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul setei, ca si
mecanismul apetitului pentru sare, ce intervine in hipovolemia din B.Addison, neuronii
din structurile ce regleaza apetitul pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezarea
acestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce disparitia apetitului pentru sare.
Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor lichidiene de la nivelul
capatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului venos al capilarului, guvernate
de un joc presional denumit Fortele Starling. Presiunea hidrostatica la capatul arterial
este de 30mmHg, cea coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica din
interstitiu este de 8 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului interstitial este negativa,
datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu dezvolta o presiune de sens
contrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea pielii) exercita o presiune de 2
mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al capilarului este egala cu o
presiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect este extravazarea de lichid din
capilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul venos, predomina forta de
intravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 10mmHg; reintra in capilar o mare
parte din totalul lichidului extravazat, iar o mica ia calea limfei, cu o rata de 2mL/min..
Compozitia plasmei schema.
Proprietatile singelui. Culoarea singelui se datoreaza Fe din Hb, care reflecta razele
spectrale rosii. OxiHb da culoarea rosu-aprins, Hb deoxigenata (redusa) da cularea rosuinchis, cianoza se datoreaza cresterii cantitatii de Hb redusa la 6-7g% sau mai mult. In
zonele cu staza sanghina sau circulatie incetinita, culoarea singelui este inchisa.
CarboxiHb are culoarea rosu-aprins iar metHb-rosu brun -cianoza bruna.
Temperatura singelui creste paralel cu activitatea metabolica tisulara. La nivel hepatic:
41grade C. Cea mai scazuta este cea cutanata, datorita proceselor de termoliza. Un factor
esential pt.termoreglare este caldura specifica mare a singelui.
Densitatea singelui este de 1050-1070. Cea a plasmei este 1030, iar a hematiilor este
1090; densitatea singelui creste in policitemii, iar a plasmei creste in pierderi hidroelectrolitice (pe cale digestiva), in arsuri, hiperproteinemii patologice. Densitatea
singelui scade in anemii, iar a plasmei scade in retentii hidrosaline de cauza renala,
hepatica, sau in casexie.
Presiunea osmotica este forta ce se opune osmozei apei printr-o mb.semipermeabila si
este direct proportionala cu nr.particulelor dizolvate in solutie. PO a S este 280-290
mOsm/L, si este egala cu PO a unei sol de NaCl 0,9g% (9g/mie) sau a unei sol. de
glucoza 5%. Determinantii PO sint anionii si cationii plasmei, moleculele
neionizate,nedisociate,proteinele (albuminele si globulinele). PO a singelui = PO a
plasmei = PO eritrocitara. P coloid-osmotica sau oncotica se datoreaza proteinelor
plasmatice, in principal albuminelor.

5/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

Viscozitatea (V) singelui este un element al rezistentei intravasculare la curgerea


singelui, pt.ca singele are in conditii fiziologice un regim de curgere neturbulent.
Ecuatia Hagen- Poiseuille, Q (fluxul) = delta P x R4 //8L. Viscozitatea depinde de
factori plasmatici (globuline alfa 1, alfa 2, beta si gama), fibrinogen. In afibrinogenemii,
V scade foarte mult, iar in hiperfibrinogenemii, creste f.mult. Viscozitatea variaza direct
proportional cu Ht. In hiperviscozitate, scade mult viteza de circulatie a S in
microcirculatia hepatica, cerebrala, hepatosplenica si exista tendinta la agregare
intraarteriolara a hematiilor, ceea ce duce la ischemie si staza in acele teritorii, urmate de
semne neurologice de focar ce sugereaza un accident vascular cerebral ischemic si semne
de retinopatie. Hiperviscozitatea sanguina are consecinte foarte grave: infarcte fara
tromboza, gangrena localizata fara ocluzie arteriala. HiperV prin cresterea Ht este
intilnita in Policitemia Vera. HiperV este provocata si de cresterea agregarii eritrocitare
in diferite situatii, precum sint: arsuri, intoxicatii, embolii grasoase, transfuzii masive de
singe; hiperV prin scaderea temperaturii ambiante este intilnita in hipotermii spontane
sau provocate; HiperV prin scaderea deformabilitatii eritrocitare se intilneste in diferite
hemoglobinopatii si alterari ale metabolismului eritrocitar. Hipoviscozitatea se intilneste
in anemii, hemodilutii, hipoproteinemii, hipertermii.
Functiile singelui. Functia respiratorie, datorita transportului gazelor respiratorii,
Functia nutritiva, datorata transportului de subst.energogenetice,plastice de la nivelul
tubului digestiv la nivel tisular, si de la organele de depozit la alte tesuturi.
Functia excretoare datorata transportului catabolitilor la organele de eliminare (plamin,
rinichi, piele, intestin, ficat, gl.sudoripare).
Functia de control al ech.hidroelectrolitic, datorata schimburilor dintre plasma,
lich.interstitial si celule, care asigura izoionia (echilibrul ionic), izotonia (mentinerea
POsm a plasmei) si izohidria (ment.ech.acido-bazic). Pt.realizarea acestei functii, singele
asigura transportul a numerosi hormoni implicati.
Functia de termoreglare asigurata prin transportul de caldura de la organe cu
metabolism intens (F) la suprafata corpului, astfel realizindu-se termoliza. O importanta
aparte in aceasta functie o detine caldura specifica mare a S, datorita apei ce reprezinta
90% din compozitia singelui.
Functia de hemostaza, realizata prin trombocite si o serie de factori plasmatici
indispensabili hemostazei si fibrinolizei,
Functia de aparare impotriva diversilor agenti patogeni si cea de eliminare a
elementelor celulare imbatrinite, realizata prin cooperarea unor mecanisme complexe
imune, specifice si nespecifice, ce implica elemente figurate ale singelui, elemente
tisulare si proteine diverse, cu origine plasmatice sau tisulara.
Functia de coordonare si reglare, alaturi de SNC, asigurata de transportul hormonilor,
mediatorilor chimici, substante biologic active, toate implicate in mentinerea
homeostaziei.
Hematopoieza (H) este definita drept proliferarea cel.progenitoare (precursoare), al
caror numar e mentinut ct. de celulele stem si diferentierea lor in toate componentele
celulare ale singelui. Sediul H depinde de virsta individului si de starea fiziologica sau
patologica a acestuia.
Eritropoieza este procesul prin care sint generate hematiile adulte.

6/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

In ontogeneza, etapele acesteia sint:


I.Etapa embriofetala, alcatuita din 3 subetape: 1.Etapa mezoblastica, in care
eritropoieza este extraembrionara si intravasculara; astfel, in insulele sanghine
mezodermale ale sacului vitelin, se observa in sapt.3-12 de sarcina hemangioblasti,
cel.mezenchimale sosite prin migrare din linia primitiva a blastomerului
primitiv.Incepind cu a 22-zi, insule sanghine asemanatoare, dar mai putin numeroase se
observa si in tes.mezoblastic al embrionului. Insulele extraembrionare si intraembrionare
vor fuziona, alcatuind un sistem vascular unic. In aceasta etapa, se sintetizeaza Hb Gower
I,cu 2 lanturi zeta si 2 lanturi epsilon, care se va transforma rapid in Hb Portland, cu
formula lanturilor globinice zeta 2 gamma 2 si apoi Hb Gower II,cu 2 lanturi alfa si doua
lanturi epsilon. La fat se sint. Hb F, cu 2 lanturi alfa si 2 lanturi gamma.
2.Etapa hepatosplenica se caracterizeaza prin migrarea celulelor pluripotente la
acest nivel, unde exista conditii superioare pt.hematopoeza. Ea ocupa intervalul cuprins
intre sapt.6-luna 5, spre sfirsitul caruia hematopoeza scade la acest nivel,dar se mentine in
grad redus pina la 2 sapt.dupa nastere. La nivel splenic, hematopoeza se prelungeste pina
in luna 8 de sarcina.
3.Etapa medulara incepe sa fie activa din luna 5 a VIU, iar incepind cu luna 7, devine
principalul sediu al H.
II.A doua mare etapa a H incepe dupa nastere. La NN si la copil, H se desfasoara la
nivelul tuturor cavitatilor epifizare si diafizare, si anume la nivelul diafizelor oaselor L si
cavitatilor spongioase din oasele late si scurte. La adult, sediul H se limiteaza la nivelul
oaselor scheletului axial -vertebre,coaste, stern, bazin, oase craniene, epifize proximale
femur si humerus. Maduva rosie este activa, functionala, iar cea galbena apare prin
inlocuirea celulelor specializate cu adipocite. La 20 de ani, inlocuirea este completa,
realizindu-se centripet, dintre extremitati spre trunchi. Adipocitele medulare difera mult
de cele din tes.adipos propriuzis: ele sint cel.adventiceale, reticulare si macrofage
transformate prin incarcarea cu grasime, si detin si alte roluri, in afara celui de sustinere.
Populatia celulara a maduvei hematogene este alcatuita din: celule stem
pluripotente, care sint cele mai timpurii. Sint desemnate prin prescurtarea CFU-S
(colony forming units-spleen); aceste celule formeaza colonii pure si mixte de
cel.precursoare la nivel splenic, la soareci iradiati. Morfologic, aceste celule sint
asemanatoare limfocitelor mici,dar sint incomplete din punct de vedere imunologic. La
om exista CFU-blast, celule pluripotente, asemanataoare celulelor CFU-S. Din aceste
celule primordiale, se dezvolta 2 linii celulare:
1.Celule stem multipotente limfoide, din care deriva limfocitele T si B si
2.Cel stem multipotente mieloide, din care deriva precursorii pentru seria elementelor
rosii (hematii), granulocite, monocite si megakariocite.
MH se caracterizeaza prin particularitati de microclimat; stroma celulara a MH contine
cel.endoteliale, fibroblasti, si cel.adventiceale, macrofage centrale, denumite nurse
cells, cel.doica ce asigura Fe necesar sintezei Hb de catre eritroblastisi, cel.adipoase
specifice; matricea extracelulara contine glicoproteine ce act.ca situsuri de recunoastere
si de adeziune pt.cel.stem hematopoetice, precum: fibronectina, laminina,
colagenul,proteoglicanii.
Factorii de crestere hematopoietici sint hormoni ce apartin microclimatului medular si
detin si functii extramedulare. Ei controleaza multiplicarea si diferentierea cel.stem in
cel.mature; intervin si in functionarea cel.mature in anumite situatii (leucocite in infectii);

7/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

Sint produsi de diverse celule medulare si extramedulare, precum limfocite, monocite,


macrofage,celule endoteliale, fibroblasti.
Clasificarea acestora:1. factorii nespecifici ce actioneaza pe cel.stem pluripotente si
multipotente, denumiti multi CSFactors, cum este IL3, implicata in maturarea
granulocitelor, monocitelor, eozinofilelor, mastocitelor, eritrocitelor si
megakariocitelor.
2. GM-CSF, factori implicati in maturarea granulocitelor si monocitelor si
3.factori de crestere specifici, ce actioneaza pe o anumita linie celulara, mai exact
asupra celulelor orientate, comise spre o anumita linie cel. Astfel,exista G-CSF,
M(onocit)-CSF, Eo(sinofil)-CSF, Eritropoietina, trombopoietina, precum si
numeroase limfokine si monokine. Acesti factori detin numeroase functii
hematopoetice, realizind o adevarata retea de efecte interactive, cum sint raspunsul
imun la infectii si apararea antitumorala.
IL1 (denumit si factor endogen pirogen datorita efectului de hipertermie indus prin
actiunea sa la nivel hipotalamic) este o glicoproteina produsa de macrofage in principal,
dar si de endotelii, astrocite, fibroblasti si LT, care detine o serie de functii, cum ar fi de
stimulare a cel. stromale ale MH pentru sinteza si eliberarea de CSF.
Eritrogeneza sau eritropoieza parcurge citeva etape: proEblast-E bazofil, Eblast
policromatofil, Eblast acidofil (ortocromatofil = normoblast), reticulocit (R), hematia
adulta. Pe parcursul acestor etape, au loc importante modificari ale nucleului si
citoplasmei: nucleul dispare treptat, astfel incit este complet expulzat la Eblast acidofil,
apoi fagocitat. Pe parcursul maturizarii, scade nr.de ribozomi si mitocondrii, ap.Golgi si
sistemul de microtubuli. ProEblastul are deja Hb, concentratia crescind progresiv, pina
ajunge la1/3 din masa hematiei. Hematia adulta contine de 10 ori mai multa Hb fata de
ProEblast. Sinteza de Hb in cadrul ciclului celular este mai importanta in faza G2 si
inceputul fazei S. Trecerea reticulocitelor din MH in singe prin diapedeza se numeste
eritrodiabaza.
Eritropoieza este ineficienta cind R sint blocate intre cel.endoteliale si ulterior
fagocitate de macrofage. Comparativ cu R, eritrocitul adult pierde organitele prin
autofagie si expulzie, pierde capacitatea proprie de locomotie, contine mai multa Hb si
pierde antigenele din sistemul HLA, ce exista pe mb.tuturor precursorilor, inclusiv la R
mai virstnice, detinind in schimb propriile sisteme antigenice, cu cele doua mai
importante, AOB si Rh.
Multiplicarea precursorilor eritrocitari este de tip homoplastic, adica o celula produce
doua celule fiice identice cu ea si intre ele, ceea ce asigura stocul celulelor stem, deci
aceasta multiplicare are loc in cazul celuleor nedif. sau slab diferentiate. Al doilea tip de
multiplicare este de tip heteroplastic, sau maturizanta, in care cel.fiice difera de celula
mama. Este prezenta pina la etapa Eblasti policromatofili, care nu se mai potdivide.
Marcarea ADN cu Fe59 si timidina tritiata a aratat ca proliferarea celulelor eritroide e
asincrona, viteza fazelor ciclului celular difera de la un stadiu la altul. Relativ stabile par
fazele S si M, cea mai variabila fiind G1. Numarul mitozelor in seria rosie este de 4: un
proEblast formeaza 16 eritrocite
In MH exista un tip particular de eritroblasti cu diferite virste,denumiti sideroblasti, care
contin granule de Fe neheminic, siderozomi. Numarul granulelor scade progresiv, pe
masura ce se acumuleaza Hb. Eritrocitele nu contin siderozomi. Timpul de tranzit

8/8

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

UMF Carol Davila - Bucuresti

medular al Eblastilor este de 4-7 zile. Eritrocitul adult este o celula anucleata, de forma
discoidala, desi sint denumite globule rosii si reprezinta faza dispersata a singelui.
In S periferic exista 25 X 1012; la barbati exista 5 milioane/mm3 de singe, iar la femei 4,5 milioane/mm3 singe. Aceste diferente, datorate h.sexuali, nu exista pina la pubertate
si dispar dupa climacterium.
Structura functionala : de disc biconcav, diam.mediu de 7,2-8,3 microni, grosimea
scade in p.centrala, (1), fata de periferie, 2,2, ceea ce confera hematiei maxim de
supraf la un minim de vol. Vol este 80-903. Deformabilitatea h. este o proprietate
esentiala pt functia ei.Viscozitatea interna a e (1-2centipoise) depinde de cant si calit.Hb.
Mb hematiei este importanta pt.aceasta fctie, mai ales prin componentele sale lecitina si
lizolecitina. Se adauga si rolul fct.citoscheletali, si anume prezenta pe versantul intern al
mb a actinei, ankirinei, spectrinei fosforilate, care depinde de proteinkinazele AMPcdependente;defosforilarea spectrinei depinde de act.fosfatazelor, inhibate de
2,3DPG;calmodulina si glicoforinele prezente in citoplasma hematiei,ca si acidul sialic
prezent la nivel membranar sint implicati in deformabilitatea h., care este principalul
consumator de ATP, acesta fiind sintetizat 90% prin glicoliza anaeroba si 10% doar prin
oxidarea glucozei.
Forma eritrocitului depinde de virsta sa si de cant. de ATP. In singele conservat, ATP
scade cu 50%, eritrocitele devin crenelate, apoi sferocite. Daca eritrocitele sint incubate
cu inhibitori de glicoliza anaeroba (NaFl), apar modificari similare. Eritrocitele mai au
proprietatea de a se dispune in fisicuri, agregarea eritrocitara fiind numita si simpexa
hematiilor, fenomen reversibil, ce consta in circulatia hematiilor sub forma de trenuri,
rulouri. Aceasta proprietate depinde de nr.hematiilor si de macromoleculele plasmatice,
precum albumine,globuline, fibrinogen, dextrani. Lungimea rulourilor de hematii
influenteaza viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Rezistenta globulara a
hematiilor la agresiuni mecanice,chimice,osmotice este cercetata prin rezistenta la
hemoliza, hematiile fiind expuse progresiv la medii tot mai hipotone.VSH exploreaza
stabilitatea in plasma a hematiilor.

9/8

SINGE CURS II
Metabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror principala functie
este transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta pasiva: difuziunea gazelor.
Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE, metabolismul lor fiind foarte scazut:
ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general (2cal/24ore). Singura
sinteza realizata este a glutationului.
Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a deformabilitatii
eritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte si alta a
mb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in stare feroasa, mentinerea
gruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare necesara pentru fixarea si
eliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate exclusiv prin
metabolizarea glucozei.
100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora. Alterarea procesului
de energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei eritrocitului: sferocit, echinocit,
stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea Hb. In toate aceste situatii,
apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica anemia hemolitica de
cauza corpusculara. Absenta din hematie a enzimelor ciclului Krebs si a citocromilor
asigura un consum extrem de redus de oxigen: 5LO2/ora/mL masa eritrocitara).
Din toata glucoza patrunsa din plasma in eritrocit prin mecanism activ insulinoindependent, de difuziune facilitata, 90% este metabolizata pe calea glicolitica a ciclului
Embden-Meyerhoff-Parnas, iar 8-10% - pe calea oxidativa a suntului pentozofosfatilor.
In cazul deficitului de enzime cheie ale glicolizei, apar alterari eritrocitare ce duc la
aparitia anemiilor hemolitice de cauza corpusculara. La 37C la adult, singele consuma
15mg glucoza/100mL/ora; pastrat citeva ore la 37C, scade glucoza disponibila si apar
modificari eritrocitare. Metabolizarea glicolitica a unei molecule de glucoza elibereaza
energie pentru sinteza a 4 molecule de ATP, dar 2 moleculede ATP sint consumate in
prima etapa a glicolizei. Deci cistigul net este de numai 2 molecule de ATP pentru fiecare
molecula de glucoza utilizata. Randamentul energetic al glicolizei anaerobe este de 30%,
mult scazut comparativ cu celulele ce au echipament enzimatic complet.
Glicoliza anaeroba are 3 enzime cheie: hexokinaza (HK), cu rol de dispecerce
impiedica uzura hematiei prin limitarea aportului de glucoza, fosfofructokinaza (PFK), si
piruvatkinaza (PK). Activitatea lor nu este reglata prin inductie sau represie, ci prin
tranzitii alosterice si mecanisme de feed-back si feed-forward, intrucit hematiile nu
sintetizeaza proteine. PK este inhibata de ATP si activata de fructozo-1,6-difosfat.
Activitatea HK nu depinde de nivelul glicemiei, ea avind o slaba afinitate pt.glucoza, ci
de nivelul de glucozo-6-P, 2,3-DPG, ATP si glutation.
PFK e inhibata de cresterea concentratiei de ATP si activata de ADP, AMPc si
fosfoizomeraza.
Suntul pentozelor nu are propriuzis rol energetic, dar este singura cale
metabolica de sinteza eritrocitara a NADPH, necesar pentru mentinerea in echilibru
a sistemului oxido-reducator glutation redus/glutation oxidat si pentru protectia
antioxidanta a Hb.
Suntul Rapaport-Luebering este calea specifica a hematiei pt.sinteza de 2,3DPG, compusul eritrocitar cel mai abundent. Enzima limitanta a suntului este o fosfataza
cu afinitate scazuta pentru substrat, ceea ce permite acumularea de 2,3-DPG in eritrocit in

1/6

conditii fiziologice. Principala functie a 2,3DPG este de reglator al proprietatilor


alosterice ale Hb, deci de el depind functiile hemoglobinice. Exista un echilibru intre
cant.de 2,3DPG si raportul ATP/ADP: in hipoxie,creste cant.de 2,3DPG si scade valoarea
raportului, ca urmare se va scurtcircuita suntul si valoarea raportului ATP/ADP va creste.
Metabolismul glutationului, tripeptid format din glutamat, glicocol si cisteina sintetizat
in eritrocit,este strins legat de suntul pentozelor. El este placa turnanta a metab.eritrocitar,
avind rol esential in apararea antioxidanta a mb. hematiei, a Hb si a gruparilor tiolice,
datorita gruparilor SH ale cisteinei. Agentii oxidanti pot fi saruri de metale grele,droguri,
derivati de anilina.
Reducerea metHb. In hematia normala, 1% din Hb este metHb (hemiglobina), forma
oxidata, inactiva a Hb, cu Fe+++. Reducerea metHb este realizata de un sistem enzimatic
complex, NADH si NADPH-diaforazele, corelat cu glicoliza anaeroba si cu suntul
pentozelor. Acest sistem este functional la copil la 3 luni dupa nastere, ceea ce face ca
riscul de metHb-emii tranzitorii la nou nascut sa fie ridicat, datorita diferitelor toxice
(inclusiv medicamente) sau infectiilor bacteriene ale tubului digestiv sau in cazul
intoxicatiilor cu nitrati. Reducerea metHb se face prin administrare de acid ascorbic si
albastru de metilen.
Hemoglobina. Fiecare eritrocit contine 27-34pgHb. (HEM). La o volemie de 5L de
singe, si o concentratie de 15gHb%, exista 800g Hb. GM este de 64500. Iesita din
hematie, Hb este filtrata la nivel renal sau rapid catabolizata de celulele SRE. Este o
hemoproteina tetramerica, alcatuita 90% din globina si 10% din gruparea prostetica,
hemul, o metaloporfirina ce contine Fe++. La adult, HbA contine 2 lanturi alfa cu 141aa
si doua lanturi beta cu 146aa, legate prin legaturi labile, punti de H sau legaturi Van der
Waals. Cele 4 lanturi realizeaza o structura globulara compacta, ce are in vecinatatea
suprafetei externe 4 cavitati, pungile hemului. Exista zone de contact intre lanturile
subunitatilor vecine, alfa1-beta2 si alfa2-beta1. In axul moleculei exista o cavitate
centrala cu 2 mici fosete, ce separa lanturile alfa si beta, fosete in care se fixeaza 2,3DPG.
Hemul este gruparea prostetica a o serie de pigmenti respiratori: Hb, mioglobina,
citocromi, si a unor enzime oxido-reductoare: catalaze, peroxidaze. El este o
feroprotoporfirina alcatuita din Fe++ si un heterociclu tetrapirolic,protoporfirina IX.
Biosinteza hemului se desfasoara in precursorii eritrocitari. Fe este inserat in centrul
inelului porfirinei sub actiunea enzimei ferochelataza.
Cea mai abundenta proteina membranra a hematiei este schimbatorul de anioni ClHCO3 (AE1). (~1 milion/hematie). Cea de a doua proteina membranara ca nr.de
molecule este AQP1 (200000/hematie), ce asigura o mare parte (peste 50%) din
permeabilitatea hematiei pentru CO2.
Metabolismul Fe. Necesarul zilnic este de 20-25mg. Hb contine cea mai mare parte de
Fe din organism, 70%, adica 2g. Restul este stocat ca feritina sau hemosiderina, o mica
parte este continut in mioglobina si o parte este legat de transportorul plasmatic,
transferina, alcatuind compartimentul labil. Aproape tot Fe este reciclat din catabolizarea
hematiilor imbatrinite. Doar 5% din necesarul de Fe pt.hematopoeza provine din tractul
gastrointestinal, absorbtia zilnica fiind de 1mg/zi. Pierderile zilnice de Fe sint realizate
prin fecale, urina, transpitatie, fanere (descuamare tegumentara).
Absorbtia de Fe maximala are loc in duoden si jejunul proximal. Fe heminic se absoarbe
mai bine comparativ cu cel neheminic, care se absoarbe exclusiv la nivel duodenal.
Vitamina C reduce Fe feric la Fe feros, crescind absorbtia acestuia. Enterocitul preia Fe

2/6

nonheminic printr-un transportor de metale divalente (DMT1). Fe feric este redus la Fe


feros de reductaza ferica, la suprafata apicala a membranei enterocitului. Concentratia Fe
in citosolul enterocitelor, unde e legat de mobilferina, reprezinta bariera pentru
trecerea Fe in plasma, efectul avind o latenta de citeva ore. De la nivelul celulelor din
tractul digestiv, Fe este preluat de transferina, o proteina cu 2 situsuri delegare a Fe,
cara se masoara drept TIBC (Total Iron Binding Capacity). Cantitatea de Fe legata de
transferina se masoara ca sideremie: 80-120g%. Macrofagele doica din MH preiau Fe
transportat de transferina prin endocitoza si il furnizeaza precursorilor eritrocitari, care au
receptori pt.transferina, ca si reticulocitele. Acesti receptori lipsesc de pe mb.hematiei
adulte. Odata eliberata de Fe, transferina este transportata inapoi in plasma de catre
macrofage. Transferina este si o proteina de transport citosolic Stocarea Fe se face in
macrofage, ca feritina, un amestec hidrosolubil de Fe++, OH- si O2, invelit de o
proteina, apoferitina.
In macrofage, Fe mai poate fi depozitat ca hemosiderina, un agregat amorf de
molecule de feritina, desprinse de pe apoferitina, din care Fe este mai greu preluat
pentru sinteza Hb decit din feritina. Macrofagele din MH si splina indeparteaza excesul
de feritina si hemosiderina din precursorii eritrocitari.
Tipurile de Hb fiziologice. Hb embrionare GowerI, Portland, Gower II, HbF
(alfa2,gamma2). La adult, 96-98% este HbA (alfa2,beta2), si 1,5-3%-HbA2(alfa2,delta2).
La adult persista HbF,0,5-1%.
La diabetici exista Hb glicozilata, ce are trei forme: HbA1a, HbA1b si HbA1c, rezultate
in urma cresterii continutului de G-6-P al hematiei.Glicozilarea este ireversibila.
Senescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint indepartate din circulatie.si
inlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este de 115-120zile. Pe masura
ce imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au tendinta la sfericitate, scade
continutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,
grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea enzimatica, scade deformabilitatea
eritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste continutul de metHb, ca
urmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor, creste continutul de
HbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna eritrocitara, creste continutul
de Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv continutul de acid sialic, adevarat
cenzor al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din mb.eritrocitara sufera
desialinizare. Hematiile imbatrinite expun pe suprafata mb. factorul de senescenta
eritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe mb.hematiilorimbatrinite, ce nu contin
acid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice. Hematiile imbatrinite mai
expun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta inca un semnal de
recunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite. Captarea hematiilor
imbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem beta-galacto lectinic,
propriu acestora.
Hemoliza fiziologica (eritroliza) are ca principal splina, care impreuna cu ficatul, MH,
gg.limfatici, monocitele circulante si macrofagele tisulare alcatuiesc SRE. Sediul
eritrofagocitozei este pulpa rosie splenica. Etapele acesteia sint: aderenta hematiei la
suprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de fagolizozmi, ce contin
hidrolaze lizozomale. Acestea distrug in citeva minute eritrocitul inglobat. Hematiile
normale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar cele patologice sint initial

3/6

fragmentate, apoi fagocitate. Din catabolizarea Hb rezulta globina, hidrolizata in aa ce


vor intra in fondul comun metabolic de aa, proces responsabil de mari pierde energetice,
ce reprezinta o importanta parte din MB, si hemul, care este convertit in bilirubina, printrun complex proces enzimatic. Eritroliza fiziologica duce la eliberarea in plasma a unei
mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina de origine hepatica,
denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si metabolizat la nivelul
celulelor din SRE, mai ales la nivel hepatic.
Reglarea eritropoezei. Se realizeaza predominent prin mecanisme de tip feed-back
asupra celulelor nediferentiate, semnalele declansatoare provenind de la nivel tisular,
datorita variatiei aportului de oxigen. Acest tip de feed-back are drept element
declansator produsii de degradare ai Hb, aparuti in conditiile unei hemolize intense,
efectul fiind de stimulare a eritropoezei.
Reglarea umorala a eritropoezei este realizata de eritropoetina si de factorii de crestere
necesari regenerarii cel.stem MULTI-CSF: IL3, o glicoproteina cu GM20-30Kdaltoni,
importanta pentru toate liniile celulare, ce actioneaza asupra cel.pluripotente timpurii,
pentru autointretinere (hematopoeza de tip homoplastic) si pentru diferentierea
cel.pluripotente, in celule diferentiatecomise(hematopoeza heteroplastica). IL3 este
esentiala la nivelul MH pentru asigurarea celulelor responsive la eritropoetina. Il3 este
sintetizata de LT, celule stem si are drept celule tinta celulele multi-CSF.
Eritropoetina (E) (46kD) este produsa 90% in corticala renala si partea externa a
medularei renale de celule fibroblast like interstitiale si 10% de celulele Kupffer din ficat,
eliberarea sa in plasma fiind in principal raspunsul la hipoxie al acestor celule. Precursorii
timpurii ai eritrocitelor nu au receptori pt E, ci pt.IL3. E este absolut necesara pentru
transformarea celulelor BFU-E in CFU-E, adica proeritroblasti (CFU-E-colony-formingunits-erytroid), primele celule din seria rosie care sintetizeaza mici cantitati de Hb.
Receptorul pentru E (EpoR) este exprimat de precursorii seriei rosii, de celule
endoteliale, megacariocite si neuroni, fiind implicat in protectia impotriva hipoxiei. In
absenta E (ligand), receptorul se gaseste pe suprafata celulei ca dimer inactiv. Prezenta E
induce o modificare conformationala ce duce la activarea tirozin-kinazei Janus Kinase 2
(JAK2), atasata de receptor. Activarea JAK2 duce la fosforilarea segmentului citosolic al
EpoR si fosforilarea unor molecule din citosol cu rol in semnalizarea catre nucleu, cum
este STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 5 = transductor de semnal
si activator al transcriptiei 5). In urma fosforilarii de catre JAK2 a multor proteine
celulare si a proteinelor STAT apar modificari in expesia unor gene care induc
supravietuirea, proliferarea si diferentierea precursorilor seriei rosii. Absenta E blocheaza
eritropoieza la stadiul de proeritroblast.
Prin feed-back negativ, cind scade presiunea partiala O2 in corticala renala, creste
producerea si eliberarea de E in circulatie.
Producerea de E este stimulata de h.androgeni, alcaloza, catecolamine prin mec.betaadrenergic. E initiaza sinteza de Hb la nivel medular, scurteaza timpul de tranzit medular
al eritroblastilor in curs de maturare si stimuleaza eliberarea de reticulocite in singele
periferic. Anemii prin nivel scazut de E exista in: IRcronica, hipotiroidie (dat.scaderii
consumului de O2), hipopituitarism (prin scaderea de gonadotropi), hipoparatiroidism
(dat.calcificarilor renale corticale).
Reglarea nervoasa a eritropoezei este realizata prin cale reflexa, prin stimularea
chemoreceptorilor sinocarotidieni, eferentele bulbare adrenergice determinind prin

4/6

intermediul n.spanhnici la nivelul MH cresterea eliberarii de reticulocite si hematii adulte


in singele periferic.
Clasificarea anemiilor.-schema.
Poliglobuliile. Policitemia vera se caracterizeaza prin cresterea nr.de hematii,
trombocite si neutrofile, ea putind evolua spre leucemie granulocitara cronica acuta si
deces in cea de a treia etapa de evolutie a bolii. Semnele clinice si paraclinice majore sint
splenomegalia, afectarea severa a microcirculatiei (cerebrale,hepatosplenice), cresterea
Ht si a nivelului de ac.uric in plasma.
Poliglobuliile secundare apar in cazul: fumatorilor (prin cresterea compensatorie a
nivelului de E), Hbpatiilor si hipoxemiilor cr.,precum sint bolile respiratorii cr., Sd.de
apnee in somn+obezitate (Sd. Pickweek), boli congenitale cardiace cianogene cu sunt drstg. Alte situatii sint cele in care exista exces de E: carcinom renal, rinichi polichistic,
hidronefroza, rejetul de grefa renala (mecanism inca neelucidat), tumori extrarenale
secretante de E situate la nivel hepatic (sindrom paraneoplazic), feocromocitom, tumori
cerebeloase, leiomiom uterin de mari dimensiuni (benign),care prin compresie mecanica
asupra a.renale, duce la exces de E. In Sd.Cushing si in cazul aportului exogen de
androgeni, creste eliberarea de E.
Antigenele eritrocitare. Pe suprafata hematiilor exista un mare numar de antigene (ag),
grupate in sisteme antigenice, cele mai importante din p.d.v. al transfuziei de singe fiind
si primele doua descoperite, sistemul AOB,descoperit in 1900 de Landsteiner si sistemul
Rh,descoperit in 1940 de Landsteiner si Wiener. Fenotipic, s-au gasit aprox.30.000 de
tipuri sanghine,iar genotipic, au fost diferentiate aprox.200.000 genotipuri. Antigenele
eritrocitare sint strucuri glico- si lipoproteice, ce apar in primele saptamini de viata IU,si
care de obicei, ramin nemodificate toata viata. In anumite cazuri, cum sint anumite
leucemii acute, dispar ag.A din sistemul AOB si antigenele I din sistemul Ii.
Antigenele sistemului AOB. In Europa, ordinea descrescatoare a prezentei ag.A si B.pe
suprafata hematiilor face ca grupa de singe cea mai frecvent intilnita sa fie A, urmata de
grupele O si B, pentru ca cel mai mic procent de indivizi sa apartina grupei AB.
Ag.sistemului AOB se afla pe suprafata tuturor celulelor din organism, precum si in
diferitele lichide biologice. Ele apar din luna 8 a vietii IU si devin complet mature la 6-12
luni dupa nastere. Biochimic, aceste ag.sint glicoproteine cu GM 300000-1
milion,alcatuite dintr-un schelet peptidic pe care sint fixate covalent numeroase lanturi
oligozaharidice. Caracterele ag-ice ramin nemodificate daca ag-ele sint tratate cu enzime
proteolitice (papaina). Daca sint tratate cu enzime glicolitice de origine bacteriana sau
parazitara (protozoare), dispare specificitatea ag-ica initiala ceea ce demonstreaza ca
raspunzatoare pentru aceasta sint radicalii glucidici. Din sistemul AOB fac parte
antigenele A, B si H. Ele deriva dintr-un precursor comun, cu structura lipopreoteica, ce
are atasat un lant de 4 monozaharide, ultimul fiind galactoza. Gena H, prezenta la
majoritatea indivizilor in forma monozigota HH codifica fucozil-transferaza, ce ataseaza
galactozei terminale un radical L-fucoza, astfel rezultind ag.H, precursorul ag.A si B.
Homozigotii hh, lipsiti de activitatea genei H sint lipsiti de antigenele H, A si B, apartin
fenotipului Bombay si au in plasma aglutinine anti H, antiA, antiB, prin urmare nu pot
dona si primi singe decit in comunitatea lor. La indivizii obisnuiti, functioneaza genele
alele A si B, situate pe bratul lung al cromozomului 9. Gena A codifica o N-acetilgalactozamin-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical acetil-galactozaminic, astfel
rezultind ag.A, iar gena B codifica o D-galactozil-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical

5/6

D-galactoza, astfel rezultind ag.B. Genele A si B sint codominante. Acelasi locus contine
si gena O, inoperanta, ce nu codifica nimic. Astfel, in cadrul sistemului AOB exista 6
genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O sint lipsiti de
antigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista doar 4 variante, deoarece
AA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene, A1 si A2. Gena A1
controleaza o transferaza ce transforma aproape in totalitate substanta H in ag.A1, mai
slab comparativ cu ag.A. 80% dintre indivizii ce apartin grupeiA (identificat prin teste
uzuale) apartin subgrupului A1, pe hematii coexistind ag.A si A1.Gena A2 codifica o
transferaza mai putin eficienta, ce transforma partial ag.H in ag.A2, acesta fiind mai slab
comparativ cu A1. 20% dintre indivizii grupei A au pe hematii ag.A si A2. La 80% dintre
indivizi, saliva contine ag.H,A si B, ei fiind denumiti secretori, calitatea de secretor
fiind conditionata genetic de o pereche de gene alele prezente fie in varianta homozigota
(SeSe), fie heterozigota (Sese). Varianta homozigota sese caracterizeaza restul de 20% de
indivizi nesecretori.
Aglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si anticorpii imuni anti A si anti
B, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine) apar in plasma in
absenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere fiind 0. Sinteza lor incepe sa
apara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la virsta de 8-10 ani, raminind
apoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste aglutinine sint
gammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin claselor IgM si IgG.
Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe incompatibil. Ei au putere
aglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune hemolitica, fiind denumiti
hemolizine.
Antigenele sistemului Rh sint independente de sistemul AOB.Ele sint prezente pe
hematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica sinteza lor fiind pe
cromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D sau Rh, prezent pe
hematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de 15%, la care ag.D este
absent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca peste 30 de ag.apartinind
acestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest sistem sint de natura
lipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe suprafata hematiilor este denumita
fenomen Rh nul si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul restringerii
posibilitatilor de donare/primire de singe strict la membrii acestui fenotip. Acesti indivizi
au o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii duratei de viata a
hematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei eritrocitare, ca efect al absentei
tuturor ag.din acest sistem.
Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupa
transfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Cel
mai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,
producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazul
femeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact al
hematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, in
cadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveni
acest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilor
Rh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300g, suficienta pt.a contracara
efectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizarea
femeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,

6/6

metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism abdominal in timpul


sarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz, se adm.postpartum. La o a
doua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina.
Aspecte practice ale transfuziei. O unitate de singe este o cantitate de 450 mL de singe
integral. Acesta poate fi separat in componente. Singele donat este supus numeroaselor
teste pt.boli infectioase (virusul hep B, C, HIV I si II, Human T Cell Limfotrophyc Virus
I si II, sifilis,malarie). Singele conservat, cu o valabilitate de 42 de zile (ca si masa
eritrocitara) are pH mai scazut, continut in ATP si 2,3-DPG mai mic si sufera in timp o
discreta hemoliza. Reactiile adverse imune posttransfuzionale se manifesta prin hemoliza
acuta intravasculara.
Aglutininele antiA sau antiB, IgM ale primitorului, aglutineaza hematiile transfuzate,
activeaza complementul si induc hemoliza. In cazurile severe,se instaleaza socul,
coagularea intravasculara diseminata si insuficienta renala acuta. Clinic, pacientul are
febra, frisoane, dureri toracice, lombare si la locul perfuziei, greata,dispnee,
hemoglobinurie, oligurie si hipotensiune arteriala. La subiectul anesteziat se constata
hipoTA, hemoglobinurie si singerare in plaga operatorie. Masurile prompte instituite sint:
oprirea perfuziei cu singe, combaterea hipoTA si asigurarea fluxului plasmatic renal cu
fluide si diuretice. Evaluarea severitatii hemolizei se face prin: nivelul hemoglobinemiei,
al Ht, LDH si bilirubina indirecta, care creste la 3-6 ore de la episodul hemolitic acut.
Reactiile tardive posttransfuzionale se datoreaza imunizarii primare sau secundare
impotriva altor antigene eritrocitare (Rh,Kell, Duffy, Kidd).
Raspunsul primar apare la 1-2 sapt. dupa expunerea la antigen, iar cel secundar la 1-5
zile dupa expunerea la antigen.

7/6

Fiziologie si Neurostiinte

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN


IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n
contact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu
contracteaz n mod specific starea patologic (boala) indus
de agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de
aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.
IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din
secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul secretiei
gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de
dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor
anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul
inflamator si rezistenta la infectii.
IMUNITATEA
INNASCUTA
SPECIFICA:
rezistenta
prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agenti
microbieni care il particularizeaza de alte organisme din
aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti
microbieni.
Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii,
aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de
susceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului
microbian.
IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care
prezint o stare de rezisten specific fa de un anumit agent
patogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca
IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu diferite
microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii de
antigene sub forma VACCINURILOR.
IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:
este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft.
IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n
mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau anticorpi
preformai.

1 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

ANTIGENUL: este orice molecula de origine endogen sau


exogen, recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se
declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii). Definirea
unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a interactiona
specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.
Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu
masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona ca
Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu
Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice, acizi
nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod accidental
sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului
organism, se instaleaza autoimunitatea.
RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar
stimularea i proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sinteza
unor molecule de recunoatere a antigenului, reprezentate de
anticorpi i/sau receptori membranari.
O substan este antigenic dac ea declaneaz un rspuns
imun i reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari
aprui n timpul rspunsului imun.
Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene:
1.Selecia clonal este etapa n care snt selectate de ctre
antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul,
denumite limfocite antigen-specifice.
O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil s
recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe suprafaa
membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.
2.Activarea clonal: activarea metabolismului intermediar al
limfocitelor selectate;
3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate i
activate metabolic; consecin: creterea numrului
limfocitelor din clona stimulat de antigen.
Antigenul:
caracter
imunogen;
imunogenitatea
este
complementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptorii
antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, aprui
ca urmare a stimulrii antigenice.
2 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau


imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i
specificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.
ANTIGENELE
COMPLETE
TIMODEPENDENTE
declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imun
de tip umoral (RIU); apariia rspunsului imun este condiionat de
implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntr-un proces
complex de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparin
acestei categorii, fiind de natur proteic.
ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt
capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B,
independent de prezena LTH. Ele reprezint o categorie minoritar
de antigene (endotoxinele germenilor gram negativi, polizaharizii
pneumococici).
ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu
greutate molecular mic sau foarte mic, incapabile s declaneze
un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul complex i
intens imunogen, denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai
specificitate, nu i imunogenitate.
Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic,
responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinant
antigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul haptencarrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.
Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau
secveniali i 2.conformaionali.
Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12),
dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele
T, dup prelucrarea antigenelor integrale de ctre celulele
prezentatoare de antigen (CPA).
Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din
grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite ale
lanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate
datorit unor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt
recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.
FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i de tip
imunoreglator.

3 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip


conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i
declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip
liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T
citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).
Determinanii antigenici imunoreglatori:
snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun
declanat;
snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica
rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de
limfocitele T supresoare (determinani antigenici S), care
limiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun declanat.
Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B
sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar
antigenele alctuite predominent din determinani antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta
imuna.
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de
imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in
decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii acestuia.
Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de limfocite
extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare
diferite).
Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n
supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie include
determinanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfocitele
T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declanat i
determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele T
supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan
nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt percepute ca
nonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic.
Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai
complex i este prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun
indus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate genetic
de haplotipul de gene MHC motenite.
Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteaz
esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i
ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i
ganglionii limfatici declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a
limfocitelor B.
4 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite


CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic la
organele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutul
limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale
determinanilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T,
rspunsul imun indus putnd fi de natur umoral sau celular, n
funcie de natura imunogenului.
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN
Sistemul imun cuprinde dou compartimente:
1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen
(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele T)
i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i
2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutul
limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari pri a
rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul
ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint:
cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele
B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. esutul limfoid
necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la
nivel cutanat.
CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI
IMUN
Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului
imun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%,
eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre
acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i
snt profund implicate n diverse etape ale rspunsului imun, iar
altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuri
particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar n
cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i
mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii,
n funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate de
celulele dendritice, macrofagele i limfocitele B. Din categoria CPA

5 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

ocazionale fac parte fibroblasti, celule gliale, celule endoteliale,


cel.epiteliale timice si tiroidiene, cel.beta pancreatice.
CPA profesionale exprima permanent MHCII si molecule cu
efect co-stimulator, in timp ce cele ocazionale exprima aceste
molecule pe perioade scurte, in timpul raspunsurilor inflamatorii,
efect indus de IFN gamma si alfa TNF.
Celulele dendritice sint celule produse de maduva hematogena,
de unde migreaza spre diferite tesuturi.
Caracteristici: prezenta de pseudopode in starea de repaos, cu
anumite particularitati: sint extrem de numeroase, subtiri, efilate sau
foarte lungi, depasind de citeva ori diametrul celulei, fapt ce le
confera un aspect asemanator celulelor dendritice din SNC. Aceste
celule sint CPA datorita prezentei pe suprafata lor a receptorilor
pentru captare a antigenelor (CR si FcR) si a moleculelor de
prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.
Celulele dendritice (CD) se impart functional in 2 clase: 1.CPA propriuzise,
care proceseaza si prezinta antigenele LT, fiind considerate cele mai importante CPA
si 2.celulele dendritice foliculare (CDF), care prezinta pasiv antigenul din complexele
imune catre LB in gg.limfatici, fara sa le prelucreze. CD se gasesc la nivel cutanat, la
nivelul gg.limfatici si splina si la nivelul epiteliilor mucoase. In timus ele prezinta
ag.proprii LT in curs de maturare. Cd deriva de la nivel medular dintr-un precursor
mieloid. Cele imature interactioneza mai ales cu LT. Celulele Langherhans din piele
migreaza la nivelul paracortexului ganglionar, unde interactioneaza cu LT. Sint
bogate in molecule II MHC, esentiale pentru prezentarea ag. catre LTH.
CDF nu deriva din MH, ci au origine mezenchimala. Se gasesc la nivelul
foliculilor limfatici din gg.limfatici, in zonele burso-dependente, la nivel splenic si in
regiunile MALT. Ele nu migreaza, ci realizeaza o retea stabila prin intermediul unor
puternice conexiuni intercelulare, realizate prin desmozomi. Aceste celule sint lipsite
de molecule MHC II, dar leaga ag prin receptori pentru complement, care se ataseaza
de complementul asociat complexelor imune. Exprima si receptori Fc si produc
chemokine importante pentru homingul LB in ariile foliculare ale tes.limfoid.

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei


hematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite,
care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul
circulator, ajung n esuturi, prin traversarea peretelui capilar prin
diapedez, ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici.
Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel ele
devenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz
antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii de
mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputnd capta antigenele solubile.
Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin,
ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale), esutul

6 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele


microgliale).
Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n
decursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i
necesit apariia unor modificri citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult
amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implic
prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n
ser; legate de elementele particulate imunogene ele le confer
acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsoninele
identificate n ser snt: produii de clivare a componentelor
complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4,
IgG2 i IgA).
Macrofagele
capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin
componenta C3b a complementului;
exprima pe suprafaa membranei receptori pentru
complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin
anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate;
macrofagele au pe membrana lor receptori pentru
anumite oligozaharide prezente n structura peretelui
bacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR);
in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea
antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului
enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma
prelucrrii antigenului rezulta fragmente denumite
epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei mai
imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea
unei mici pri din epitopii selectai i eliberarea lor n
etape succesive contribuie la ntreinerea n timp a
rspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii
selectai snt cuplai cu moleculele complexului major de
histocompatibilitate MHCII situate pe membrana
macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui
proces de cooperare intercelular; un element cheie n
derularea acestui proces este constituit de recunoaterea
epitopilor prezentai de macrofag n asociere cu
moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din
ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
7 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc o


serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin
captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apa
oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni
se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produi
snt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n
organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni
precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale
complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).
Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine
plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzime
hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai acidului
arahidonic.
NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante.
Au durat de via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemul
monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au
proprieti asemntoare acestora:
marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar,
mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa
celulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului
(factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);
diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea
capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de
specificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol important n
inflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii i
complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.
Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale
complementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic i
sistemul kininelor, factori derivai din alte tipuri de leucocite,
bacterii i trombocite.
Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n
dou tipuri de granulaii lizozomale:
granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide,
mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);
granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i
proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i
proteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR),
prin intermediul crora pot fi activate de complexe imune,

8 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip


III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate
formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din
celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor
comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i
ajung n circulaie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar
modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim
molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilul
exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea
neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena
opsoninelor este interaciunea direct cu microorganismele sau/i
citokinele eliberate n timpul rspunsului imun. Neutrofilul adult
exprima permanent receptori FcRIII si FcRII, in timp ce FcRI
sint exprimati numai de neutrofilul activat.
EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care
reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt
totui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac un
rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune
mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul
granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat i
de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul
fiind implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea
migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii de
histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect proinflamator eliberate de mastocite, cit si in initierea lui: contine
proteina bazica majora (MBP), cu efect toxic pentru paraziti, efect de
eliberare a histaminei din mastocite, efect activator al neutrofilelor si
trombocitelor si efect bronhospastic.
BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n
realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de
antigen.
Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele
reprezentnd numai 0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din
punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i
esutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou
categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i
9 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mast


cell). Prima categorie pare T-dependent, n timp ce cea de a doua
categorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T.
Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin,
leucotriene, histamin i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei
(ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor este cel
mai frecvent un antigen capabil s declaneze reacii alergice, adic
un alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun,
alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa
bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru fraciunea
Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai astfel
produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.
LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,
pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelor
MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.
Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.
MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI
i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene
situat pe braul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din
organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul
cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i
supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt implicate n
reacia de respingere a grefei.
Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor
implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele
B, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor
exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana
limfocitului T helper.
POPULATIILE LIMFOCITARE
LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte
heterogen,n cadrul creia se descriu 2 mari subtipuri, in functie de
receptorii pt.antigen (TCR). Exista 2 mari clase de TCR: TCR si
TCR. Aprox.95% din LT circulante sint de tip LT, restul fiind
10 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

de tip LT. SubtipulLT are 3 subpopulatii: LT helper (TH), care


exprima moleculele CD4 si au ca functie majora ajutarea sau
inducerea raspunsului imun, LT reglatorii (Tregs), sint CD4+ si
regleaza RI si LT citotoxice (Tc), care sint CD8+. Subtipurile LT
helper sint diferentiate dupa citokinele secretate in LTH1 si LTH2, si
recent desrise LTH17, cu rol in mentinerea integritatii mucoaselor.
LT par a juca un rol important in protectia suprafetelor mucoase.
In general, ele pot recunoaste ag direct, fara intermediul moleculelor
MHC. Se considera ca au efect citotoxic si functii imunoreglatoare.
Celulele NKT exprima markeri ai LT si ai celulelor NK (CD3 si
o varianta unica de TCR). Recunosc ag glicolipidice fara
interventia MHC si au rol de a initia raspunsul LT la ag nonpeptidice, precum si de a regla functia cel.dendritice, prin
intermediul citokinelor secretate.
LT reprezint 60-80% din totalul limfocitelor periferice i au o
durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe
suprafaa lor se disting trei categorii de receptori:
1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T
cell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n
recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau
CD8 care snt co-receptori implicai n recunoaterea moleculelor
prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2,
CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a
determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B i
imunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial.
Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe
suprafaa CPA.
Clasificare fenotipica:
limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);
limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);
limfocite Tregs supresoare (CD3+/CD4+/CD25+).
Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T
dependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod obligatoriu
participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip
bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea
limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n
11 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

sensul prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este realizat


prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre
citoplasm. Drept urmare, au loc activarea metabolica, expansiunea
clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori
implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre
CPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa de
prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prin
eliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efectul acestor
substane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a
moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a
antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, prima
fiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent.
n timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i
intime ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea de
a doua etap const n stabilirea unor legaturi ntre complexul
epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau
TCR/CD8 de pe suprafaa limfocitului T.
O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate n
diverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.
LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor
periferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via.
Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i n
pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa
membranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i
n cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenului
BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea
metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de adeziune
intercelular.
Limfocitele B
recunosc antigenele solubile dup structura spaial a
determinanilor antigenici;
nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea
rspunsului imun;
dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele
ciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind
limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena
unui mare numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei
celulare, fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA;

12 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite


B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea
i finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline;
o mic parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cu
memorie, n anumite sectoare din organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)


este declanat de antigenele T-dependente;
necesit cooperarea a trei categorii celulare: CPA,
limfocitele T helper i T supresoare, (cu rol
imunoregulator) i limfocitele B efectorii.
parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulat
dinspre CPA spre limfocitele B, care activate devin
plasmocite productoare de anticorpi i a doua etap cu
efect inhibitor sau de control, care limiteaz rspunsul
imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etap
este realizat prin intermediul unor subclase de
imunoglobuline i prin activarea limfocitelor T
supresoare care limiteaz participarea limfocitelor B i
T la RIU; Meninerea unui echilibru stabil ntre cele
dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU.
Secvenial, derularea RIU parcurge urmtorul model:
antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage
sau celule dendritice);
transportat n ariile timodependente ale organelor
limfoide, este prezentat limfocitelor T helper (TH), care
se activeaz i devin limfoblati TH;
acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide,
unde urmeaz s ntlneasc limfocitele B cu care
coopereaz;
simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n
zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este
recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi
activate, tranformndu-se n limfoblati B ce migreaz
treptat, venind n contact cu limfoblatii TH, cu care
coopereaz (direct, datorit numeroaselor molecule
MHCII de pe suprafaa limfoblatilor B sau indirect,
prin intermediul IL2 i IL4, eliberate de limfoblastul TH
activate);

13 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

in urma acestei cooperri, limfoblastul B este complet


activat, el devenind plasmocit productor de anticorpi
specifici eliberai n circulaie.
PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU
SINT IL-2, IL-4 i IL-5.
IMUNOGLOBULINELE
Imunoglobulinele:
snt glicoproteine identificate n plasm, lichidele interstiiale i
secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele
combinndu-se specific cu antigenele inductoare de rspuns
imun;
structural, imunoglobulinele (Ig) snt alctuite din dou
perechi de lanuri, unele cu greutate molecular mare,
denumite heavy, (H) (de tip , , , i ) i altele cu greutate
molecular mic, denumite light (L) (de tip sau ).
Ambele tipuri de lanuri au secvene variabile, notate cu VH i VL i
pri constante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL
formeaz mpreuna situsul de recunoatere a antigenului, cu care
acesta stabilete legturi, denumit paratop. O molecul de Ig conine
dou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s recunoasc
o unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt structuri
monospecifice.
Secvenele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale
acestora:
activarea complementului pe calea clasic;
ataarea la suprafaa unor celule;
traversarea barierei feto-placentare.
-Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit
Fab;
-cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumit
Fc;
-la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile
grele in zona denumit balama.
Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotipic.
variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor
specii diferite;
cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie;

14 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

variabilitatea idiotipic se datoreaz prezenei anumitor


secvene de aminoacizi din regiunea variabil a moleculei de Ig,
ce determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea
idiotipic se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in
legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept
determinant
antigenic.
Acesti
determinanti
antigenici
imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU
determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se
deruleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea
idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU.
Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de
particularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care
snt de tip , ,,, i .
IgG se regsesc n concentraiile cele mai mari, ele
reprezentnd 75% din totalul Ig circulante. Durata persistenei lor n
lichidele organismului poate ajunge la trei sptmni, ceea ce le
confer un grad nalt al valorii funcionale.
Exist mai multe subclase de IgG, n funcie de numrul de
puni disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4.
Funcional, molecula de IgG conine dou zone distincte: poriunea
Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG i este implicat
strict n recunoaterea antigenic i poriunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice ale
moleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol
important n activarea complementului pe calea clasic, n realizarea
imunitii pasive a nou-nscutului.
IgG2 este un slab activator al complementului.
IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe
calea clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG snt
implicai n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doilea
contact cu antigenul declanator.
IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt
alctuite din cinci structuri asemantoare celei aparinnd moleculei
de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt implicate n RIU primar,
declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai active
imunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Au
aciune aglutinant asupra bacteriilor i virusurilor.
IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretat
la nivelul mucoaselor sau n lapte sub form de dimeri. Au fost
15 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

identificate dou subtipuri de IgA, ce difer prin structura lanurilor


(1 i 2).
IgD este prezent n ser cantit in cantiti foarte mici. Ea
apare frecvent asociat cu IgM, ndeplinind funcia de receptor
pentru antigen.
IgE:
prezent n ser n cantiti foarte mici;

implicat n declanarea reaciilor de


hipersensibilitate imediat.
SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu


activitate enzimatic, citolitic i reglatoare care prin activare produc
chemotaxie, opsonizare i citoliz a agenilor patogeni.
Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate n
cascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a
finaliza aciunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza
recunoaterea nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putnd
fi ndeplinite fie separat, fie complementar.
n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se
gsete sub form inactiv.
Un factor al complementului odat activat, va avea drept
substrat un alt factor n form inactiv, pe care l va activa,
Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n forma sa activ este
un proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou
fragmente: un fragment mic, notat cu a i unul mare, notat cu b,
acesta din urm putnd funciona n cadrul cascadei de activare a
complementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membrana
celular a unui alt factor).
Factorii complementului snt notai de la C1 la C9.
Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial au
fost descrise calea clasic i cea altern de activare, care snt distincte
dar au o secven final comun. Evenimentul central al cascadei
complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 n
forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor.
Calea clasic de activare este declanat episodic de prezena
complexelor imune ataate membranelor celulare i reprezint o
achiziie filogenetic de dat mai recent.
Calea altern funcioneaz continuu, cu o intensitate sczut,
care crete atunci cnd pe membranele celulare activatoare

16 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

(bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteaz


factori ai complementului. Aceast cale de activare este de dat
filogenetic mai veche. Calea altern de activare a complementului
(sau calea properdinei) implic aciunea unor factori precum factorul
B (omologul factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau
properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a cii
alterne a complementului.
A treia cale de activare a complementului (MBL pathway
mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperit. MBL este
o protein plasmatic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca o
lectin, fiind singura apt s activeze complementul.
Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella,
Neisseria, Candida albicans.
Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de
opsonizare ce se pot manifesta clinic prin diaree sever, hepatit
cronic de tip B, infecia HIV i boli autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele
cascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor,
MAC (C5bC6C7C8C9), o structur complex, tubuliform, care se
inser pe membrana int pe care o perforeaz.
Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra
i cel extracelular, are loc alterarea profund a gradientelor de
concentraie ionica de o parte i alta a membranei celulare, cu
ptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat de
hiperhidratarea acut celular, n final producndu-se liza osmotic a
celulei i moartea acesteia.
Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa
membranelor int i nu pe cele self, acestea fiind protejate
anticomplement prin trei categorii de receptori.
Raspunsurile imune umorale sint:
1.primare-declansate la primul contact cu antigenul,
caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza
participarii la generarea RIU la primul contact cu antigenul a
limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp
elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare
izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM.
Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim
contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature si
insuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;

17 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la


contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa
limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2
activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia
de IgM si stimulata cea de IgG. IgG au timpul de crescut ceea ce
explica persistenta lor mai indelungata in plasma.
Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare,
care constituie cascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupa
declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa
de activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvente ale RIU, de activare si retrocontrol sint decalate
in timp si echilibrate functional.
RASPUNSUL IMUN CELULAR
Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii
patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme
cu habitat sau dezvoltare intracelular (micobacterii, virusuri,
legionella, brucela), supravegherea i aprarea antitumoral i
rejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, RIC joac un
rol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou
categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin
infectare sau degenerare malign) i celulele strine, nonself,
provenite prin transplant de esuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor funcii, este necesar participarea a
trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC) si
celulele natural killer (NK). Aceste tipuri celulare recunosc celulele
int prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism
asemntor, de citotoxicitate extracelular.
Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei
categorii de receptori: cei de recunoatere antigenic, TCR, care
stabilesc conexiuni att cu antigenul expus, ct i cu molecula
prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie
fac parte receptorii CD3 i CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rol
accesor n activarea LTC, (CD25, CD28 i CD45).
Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii de
adeziune intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de anumite
particulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n dou
categorii: LTC CD8+, care reprezint peste 90% din totalul acestora
i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalul

18 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

LTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind n


maturaia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizeaz o recunoatere imunologic specific,
dependent de structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare
clon de LTC poate recunoate o singur specificitate antigenic,
datorit precondiionrii genetice. (restrictie HLA)
Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista
o mare diversificare clonotipic a acestor celule.
DINAMICA RIC
Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC snt
LTC, datorit extremei diversificri clonotipice, ce permite acestor
celule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trstura
fundamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivel
predominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiind
realizat la nivel tisular.
La baza derulrii RIC st participarea celulelor T cu memorie,
dei nu toate limfocitele ce se regsesc n sngele periferic aparin
acestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive, inocente, fr nici un
contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic
i limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul
pentru care au fost programate. Cele dou categorii de limfocite T se
difereniaz fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (hominguri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent
intracirculator: snge limf -snge i au un homing intraganglionar,
cu rol de a spori ansele acestor celule de a ntlni antigenul specific
transportat la acest nivel de CPA.
Limfocitele Tcu memorie au un trafic i homing predominent
intratisular.
Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic,
dar derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc
apariia celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de
adeziune intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceast
prim etap este iniiat de ptrunderea intratisular a antigenului,
care este captat imunologic nespecific de CPA, n special de
macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele
implicate n acest proces rmn la nivel intratisular, participnd la
declanarea unui proces inflamator. O alt parte dintre macrofage
migreaz pe calea limfaticelor aferente i transport intraganglionar
antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior n corticala
ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor T naive,
19 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate


epitopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n
final limfocite T cu memorie.
Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic
aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,
traversarea prin diapedez a capilarului i cooperarea la nivelul
focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. Rezultatul
final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea
antigenului declanator. Celulele implicate n aceat etap snt:
macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TC
CD4+.
Limfocitele TC si celulele NK distrug celulele tinta printr-un proces
de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili.
Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si
allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este
realizata prin lezarea membranelor tinta sub actiunea perforinei si a
granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea ADN fiind cea
mai frecventa (apoptoza).
Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si
ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

20 / 20

Magda Buraga
COAGULAREA SANGUIN, RETRACIA CHEAGULUI I LIZA SA
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist.
Balana dintre ele asigur echilibrul permanent, corectnd dereglrile infime n ambele sensuri.
Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare : sindroame hemoragipare ( echimoze, gingivoragii,
memometroragii) sindroame tromboembolice (flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale, miocardice)
sau sindroame mixte : CID
Hemostaza este un proces biologic de protecie a organismului mpotriva accidentelor hemoragice consecutive
alterrii sau lezrii peretelui vascular.
Hemostaza fiziologic, spontan reprezint ansamblul mecanismelor implicate n oprirea unei hemoragii
consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii. Se produce natural n fiecare organism, uneori neobservat, ducnd
la oprirea hemoragiilor mici inerne i externe ( epistaxis, gingivoragii, mici traumatisme). n afar de
hemostaza spontan exist i o multitudine de situaii cnd sngerarea nu poate fi oprit dect prin intervenie
medico chirurgical i se adreseaz hemoragiilor din vasele mari - artere i vene.
Se poate realiza prin : administrare de medicamente i/sau manevre chirurgicale : comprimare, tamponare,
garoul, ligatura, sutura vascular, electrocuagularea, laserul
Didactic hemostaza este prezentat n etape ce se suced, n realitate fenomenele sunt interdependente i
suprapuse n timp.
1. Timpul parietal reprezint ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micoreaz, reducnd
sau oprind hemoragia pentru moment.
2. Timpul trombocitar este reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a nchide ferm vasul deja
contractat.
3. Timpul plasmatic cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfoar n decurs de cteva minute
de la producerea leziunii.
4. Hemostaza definitiv - apare dup circa 7 zile, cnd dup distrugerea trombusului de fibrin prin procesul de
fibrinoliz, spaiile create sunt ocupate de fibroblati cu rol de a nchide vasul lezat.
Sistemul hemostatic normal limiteaz pierderea de snge prin interaciuni reglate precis care au loc ntre
peretele vascular, plachete sanguine i proteinele plasmatice.
TROMBOCITELE, plachete sanguine
Trombocitele sunt fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la
pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.

fig. Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal. AG granule , CM membrane celular,
DG granule dese, DT tubuli deni, GLY glycogen, M mitocondrie, MT microtubulii, OC canalicule
deschise.

Structur : plachetele sanguine au form discoid, diametrul de 3-4m, grosime de 1m i volum mediude 5,8
m, care n contact cu suprafee umectabile iau forme variate. Principalele componente sunt :
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
A. - membrana bilipidic, groas de 70-90, cu structur proteo-lipidic conine importante sisteme enzimatice:
adenilatciclaz, fosfodiestraz,glicoziltransferaz, ATP-az ca i o serie de proteine contractile. Glicocalixul,
situat pe faa extern a membranei conine molecule de adeziune la fibra de colagen i glicoproteine ce
funcioneaz ca receptori de suprafa :
1. GP Ib/IX - protein transmembranar intrinsec cu greutate molecular de 140KD. Reprezint locul de legare
al FvW (legtur necesar pentru adeziunea plachetelor)
2. GP IIb - IIIa, complex proteic dependent de calciu, ce funcioneaz ca receptor pentru fibrinogen, necesar n
agregare.
Tot la acest nivel au loc procese de interaciune cu coagularea.
B.- sistemul tubular este reprezentat de microtubuli i microfilamente. Micotubulii, dispui la periferia celulei,
sunt compui din tubulin i particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate.
Micofilamentele conin actin i particip la formarea pseudopodelor.
C. sistemul dens tubular este denumit datorit prezenei unui material amorf, electrono-dens. Sistemul leag
selectiv cationi bivaleni i serveste ca rezervor de calciu al plachetelor, este locul de sintez a ciclooxigenazei
i prostaglandinelor.
D. - granulele sunt situate n zona central cu rol predominent secretor. Ele pot fii :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, calciu, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea.
2. , n numr de 2-20 pe trombocit de form rotund cu diametrul de 0,1-0,4, nmagazineaz o varietete de
proteine secretate de trombocitul activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF, fibrinogen, factor V,
FvW i variate GP necesare n adeziune ca trombospondina i fibronectina.
PDGF (factorul de cretere derivat plachetar), stimuleaz proliferarea fibrelor musculare netede i a
fibroblatilor din peretele vascular, favoriznd vindecarea rnilor.
E. sistemul canalicular de comunicare reprezint invaginri ale membranei de suprafa ce seamn cu nite
vacuole ce mresc suprafaa plachetar. Coninutul granular este eliberat prin acest sistem. Se realizeaz o
structur spongioas i o suprafa de contact cu plasma sanguin, mai mare.
Trombopoieza
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem. Compartimentul medular uman conine 1% din celulele
seriei megacariocitare aflate n diverse stadii.
Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5 zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%).
Megacariocitul eliberat n circulaie emite numeroase prelungirii citoplasmatice care se angajeaj n lumenul
sinusoidelor medulare i cu ocazia unui flux sanguin intens, oc mecanic sau chimic i fragmentez prelungirile
elibernd plachetele n snge( 2000-7000 plachete). Maturizarea trombocitelor are loc n snge. Durata de via
este estimat la 8-13zile, turnover-ul zilnic plachetar fiind n jur de 40000mm/zi, ceea ce nseamn c
aproximativ 10-20% din plachetele circulante sunt rennoite zilnic. n condiii fiziologice
exist un echilibru ntre producie i distrugere ce determin un numr adecvat de plachete n sngele periferic
prin mecanisme de feedback.
Reglarea rapid se realizeaz prin mobilizarea rezervelor intrasplenice, unde sunt depozitate 1/3 din plachetele
circulante (sunt mai ales cele tinere, active n hemostaz)
- La individul normal : 2/3 din plachete se afl n circulaia general
- La subiecii cu splenectomie : 100% plachete n circulaia general
- La subiecii cu splenomegalie : aproximativ 90% din plachete sunt n splin.

Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor scad datorit pierderii de membran ceular i de
granule prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie. Prezena n circulaie de fragmente mici de
plachete, numit praf plachetar, sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.
Reglarea tardiv se efectueaz prin mecanisme complexe, implcaii fiind :
Factorii stimulatori : IL1, IL3, pentru coloniile granulo-monocitare (CSF- GM), IL6, IL7, IL11, eritropoietina
(EPO) i trombopoietina (TPO). IL i EPO accelereaz producia de plachete i-i poteneaz reciproc efectul.
TPO este factorul hormonal specific liniei megacariocitare cu rol n maturarea i producia de megacariociii
trombocitari. TPO trec n plasm i sunt absorbite i inactivate de plachetele la a cror producie au contribuit.
Creterea numrului de plachete va reduce efectul stimulator al TPO prevenindu-se astfel producia n exces.
Sursele principale pentru factorii stimulatorii l reprezint : limfocitul T, monocitele, celulele renale. n cazul
anemiilor severe, inflamaii conice cnd se elibereaz citokine apare frecvent trombocitoza
Factorii inhibitori sunt TGF (factorul de cretere transformant ) factorul plachetar 4 eliberat din granulele
inhib formarea coloniilor megacariocitare, interferonul i IL4 inhib megacariopoieza.
Rolul funcional al plachetelor :
1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular npiedicnd apariia microhemoragiilor spontane sau
provocate prin microtraumatisme. Funcia este dovedit prin creterea fragilitii vasculare ori de cte ori
numrul plachetelor scade i de numrul mai mic de plachete n sngele venos dect n cel arterial prin reinerea
acestora n teritoriul microcirculaiei. Ele se fixeaz de membrane bazal n zona jonciunii dintre celulele
endoteliale, cnd are loc o vasodilataie intens. Plachetele au aceeai antigenitate cu celulele endoteliale.
2. Funcie de transport, const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n aglutinare :
serotonin, catecolamine
3. Funcie de aprare, sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enzimele proteolitice din granule vor contribui la pcocesul inflamator.
4. Rol n inflamaie, prin eliberarea de prostaglandine, catecolamine, 5-HT, enzime lizozomale care vor
contribuii la constituirea i evoluia procesului inflamator.
5. Rol n hemostaz, funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F)
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membrana plachetar, echivalent FIII (lecitin)
F4 = antiheparina
F5 = serotonina
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea plachetar
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, protein contractil din familia actinelor
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
Trombocitele mai conin : antitrombina II i III pentru a controla coagularea, ADP, prostaglandine i
tromboxani cu rol n agregarea plachetar, tromboglobulina cu rolul de a inhib PCI2 endotelial,
trombospondina particip la transformarea agregrii reversibile n ireversibil. Calmodulina este activator al
kinazei F7 iar PGF1 i 2 au rolul de stimulare a fibrei musculare netede, PC F stimuleaz permeabilitatea
capilar.
Toii factorii coninui de plachete intervin n hemostaza primar, secundar i fibrinoliz. n prima etap
particip la oprirea sngerrii prin formarea dopului hemostatic plachetar, n a doua etap contribuie la
stabilizarea dopului hemostatic prin contribuia la formarea fibrinei. Suprafaa trombocitului furnizeaz zona de
activare pentru factorii coagulrii. Intervine de asemenea i n retracia cheagului.
HEMOSTAZA SPONTAN, FIZIOLOGIC
Poate fii :
1. Hemostaza primar ,imediat, apare n 2-3 min, este mai puin eficace i formeaz dopul plachetar. Se
desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine, de aceea este numit timp vasculo-plachetar
2. Hemostaza secundar, poate dura 4-8-9 minute i are doi timpi, timpul plasmatic care poate dura 4-9 minute
i timpul trombodinamic, ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore. Hemostaza secundar cuprinde
reaciile sistemului de coagulare plasmatic ce duce la formarea de fibrin, cu rolul de-a consolida cheagul.

ntre hemostaza primar i secundar exist o relaie strns : activarea plachetelor accelereaz coagularea iar
produii coagulrii tombina induce activarea plachetelor.
Timpul parietal (faza vasculo-endotelial )
Rolul peretelui vascular, redus pn nu de mult, numai la mecanismele vasoconstriciei este n realitate mai
complex, peretele intervenind att prin celulele endoteliale ct i prin structurile subendoteliale : colagen,
celule musculare netede n procesul hemostazei.
Celula endotelial este considerat astzi o unitate perfect anatomic i funcional, cu configuraie antigenic
proprie. Are un diametru de 50m i o grosime de 3m. ntre dou celule endoteliale vecine exist un complex
joncional care este foarte strns la nivelul sistemului vascular cerebral sau lax n vasele din rinichi, mduva
osoas i splin. Celula endotelial prezint trei faete : una vascular (luminal), netrombogen o faet adeziv
spre membrana bazal i faeta coeziv de jonciune cu cealalt celul endotelial. n condiii de agresiune, la
suprafaa celulei endoteliale sunt exprimate mai multe tipuri de molecule de adeziune : imunglobuline de
suprafa, integrine i selectinele. Pe lng funcia important de barier de permeabilitate celula endotelial
are capacitatea de a secreta factorul Willebrand (vWF), prostaciclina PGI, fibronectinul tisular, IL8 i un
material asemntor tipului IV de colagen. La suprafaa celulei exist o proteaz, trombomodulina pe care se
ataeaz trombina circulant i care servete ca loc de ataare a proteinei C.
Cnd se produce o lezare a integriti peretelui vascular, dispare bariera endotelial i sngele extravazeaz cu
uurin n esuturile din jur. Postlezional la nivelul vaselor mici, au loc 2 mecanisme : 1) Vasoconstricia
reflex a vasului lezat prin :
a. mecanism nervos realizat prin stimularea receptorilor dureroi (10-30s) ce implic fibre nervoase
algoreceptoare de tip IV (reflexul de axon Bayliss), iar ca efectori fibre musculare netede vasculare.
Vasoconstricia activ variaz ca durat i intensitate n funcie de particularitile reactive ale vaselor. Astfel la
nivelul arteriolelor periferice calibrul vasului poate fi redus pn la aproximativ 30% din diametrul iniial iar
durata reaciei variaz de la cteva minute pn la 80-120 minute.
b. mecanism umoral : contracia miogen direct a fibrelor musculare netede la care se adaug un mecanism
reflex simpatic, este intreinut umoral de substane cu aciune vasoconstrictoare : serotonin, catecolamine,
TXA2, histamin, acetilcolin (care pe vasul lezat produce vasoconstricie) eliberate de vasul lezat i de
trombocite. Fibrinopeptidul B desprins de pe molecula de fibrinogen sub aciunea trombinei are capacitatea de a
induce contracia musculaturii netede direct sau indirect.
SCOP : scade debitul sangvin, scade viteza sngelui, cu marginaiea plachetar, permind ca reacile
enzimatice locale s se dezvolte.
2) Vasodilataie n esuturile nvecinate prin NO, PCI2, avnd drept efect devierea sngelui din zona lezat
spre vasele dilatate. Reducerea lumenului vasului este favorizat i de aciunea mecanic, compresiv a
edemului ce se dezvolt la locul leziunii.
Fenomenul de vasoconstricie reduce dimensiunea breei vasculare dar nu este suficient pentru a realiza oprirea
definitiv a sngerrii dect cnd vasul este foarte mic. Devine necesar intervenia promt a trombocitelor.
Timpul trombocitar
Trombocitul,
,,piticul
morfologic,
gigantul
fiziologic, nu ader la
endoteliu normal, circul prin
faa
peretelui
vascular
supraveghind integritatea lui.
Trombocitele sunt ncrcate cu
sarcini electrice negative care
nu le permit ataarea de celula
endotelial intact ncrcat
negativ. La locul de leziune,
zona denudat de endoteliu
prin inversarea potenialului
electric, se iniiaz hemostaza
prin : aderare adeziune,

activare, agregare, aglutinare.


Fig. Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza primar. Primul eveniment este adeziunea
plachetar, interacia plachetelor cu o suprafa neplachetar cum este endoteliul vascular. Aceasta este urmat
de activare i secreie plachetar : ADP, PDGF, vWF. Evenimentul final este legarea plachetelor activate de
monostratul aderent n procesul agregrii plachetare.
Aderarea, se realizeaz prin receptorii specifici de pe trombocite, clasa integrine, ce recunosc liganzi de pe alte
celule, fibre de colagen denudate.
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea. Aderarea plcuelor sagvine de zonele subentoteliale
necesit prezena factorului Willebrand. FvW, macromolecul plasmatic, secretat de celulele endoteliale i
megacariocit, care prezint 2 situsuri de legare : 1) pentru fibra de colagen i 2) pentru GPIb/IX de pe suprafaa
plcuelor nestimulate. Rolul FvW este de punte ntre trombocit i colagenul denudat. Lipsa FvW se manifest
prin insuficient adezivitate, se corecteaz cu plasm normal i este cunoscut n patologie ca boala lui
Willebrand. Boala a fost descris n 1926 de von Willebrand la o serie de familii, n insulele din Marea Baltic.
Este cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar, un caz la 800-1000 indivizi sntoi. Modul de transmitere
este autosomal dominant, gena implicat fiind situat pe cromozomul12. Aderarea deficitar a trombocitelor de
zona subendotelial se observ i n sidromul Bernard Soulier din cauza lipsei GP1b din membrana plachetar.
n plasm FvW se cupleaz cu FVIII al coagulrii.
Ali receptorii plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt 2 receptori pentru fibra de colagen,
glicoproteina Ia-IIa i GP VI. Legarea colagenului de GPVI determin interaciunea cu receptorul FcR care
este fosforilat i transmite semnale de activare la alte plachete. Adeziunea este stabilizat de FvW. Exist i
glicoproteina Ic-IIa care se leag de fibronectine ca i R IIIb pentru trombospondin.
Fibronectina are proprietatea de a lega proteinele fibroase ca fibrina i colagenul (fibra fibr, nectere a lega).
Este o glicoprotein cu greutate molecular de 450000 daltoni, sintetizat de endoteliile vasculare, macrofagele
peritoneale, fibroblati i se gsete n plasm, lichidul extracelular, esutul conjunctiv, pe majoritatea
membranelor bazale i suprafeelor celulare. Interaciunea dintre fibronectin, fibrin, collagen i structurile
suprafeelor celulare explic rolul pe care l joac n adeziune, rspndirea i locomoia celular.
Component special al membranei granulare, P selectina este o protein prezent pe suprafaa intern a
membranei granulelor . Dup activare, membrana granulelor fuzioneaz cu membrana de suprafa iar
proteina este expus pe suprafaa extern a trombocitului i servete ca marker de activare plachetar. P
selectina leag selectina L (aderare leucocitar), permitnd astfel marginaia i diapeteza
n trombocit exist o abunden de enzime, glicoziltransferaze (receptorii de aderare) care recunosc receptorii
de pe colagen - CB4.

fig. Receptorii de membran i funciile lor. Mai muli receptori de membran se leag de factori extracelulari
ca rspuns la ruptura vasului de snge, rezultnd aderarea i agregarea plachetar. GPIb de pe mememrana
plachetar se leag de FvW i mediaz adeziunea la subendoteliul vasului lezat. GPIIb-IIIa se leag de
fibrinogen i mediaz interaciunea trombocit-trombocit. Factorul Va de pe trombocit leag factorul Xa. n plus,
ADP-ul i receptorii membranari sunt ilustrai pentru a arta relaia dintre stimularea ADP-ului i calea acidului
arahidonic cu eliberare de TXA2 care stimuleaz agregarea mai departe. Generarea trombinei i legtura dintre
trombocitul activat cu factori cascadei coagulrii este de asemeni ilustrat.
Activarea - se datoreaz nteraciunii ligant-receptor, ca i n alte celule activarea plachetar i secreia sunt
reglate prin modificri ale nivelului de nucleotide ciclice, a influxului de calciu, hidrolizei fosfolipidelor
membranare i fosforilrii proteinelor intracelulare.
fig.
Schema activrii plcuelor
sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina. ADP-ul i
TxA2
favorizeaz
agregarea
plachetar. PGI2 i PGD2 eliberate
din plcuele stimulate o inhib.
Activatorii puternici, sunt fibra de
colagen, trombina, complexul AgAc, trombospondina, fibronectina i
substane eliberate la locul leziunii,
inductori mai slabi : ADP, ATP,
adrenalina, noradrenalina, dopamin,
5-HT.
Activarea
poate
fi:1.extrinsec
(startul) 2.autoactivarea.
n plcuele venite n contact cu
colagenul se activeaz fosfolipaza C
care utilizeaz drept substrat fosfatidilinozitolul pe care-l scindeaz n diacilglicerol care este convertit n acid
arahidonic. Diacilglicerolul determin eliberarea coninutului granulelor plachetare. Acidul arahidonic sub
influiena a dou enzime poate urma :
*calea ciclooxigenazei trecnd n endoperoxid ciclic i apoi n trei direcii diferite n :
1. tromboxani - Tx A2 , factor de activare, aderare, agregare
2. prostaglandine
3. prostaciclin factorii antiagregani i vasodilatatori
*calea lipooxigenazei ; acidul arahidonic convertit n acidul 5-hidroperoxieicosatetranoic se transform n
leucotriene.
TxA2 se sintetizeaz n plcuele sanguine, PGE2 i F2 se sintetizeaz att n plcue ct i endoteliu. Ajunse
n plasm determin vasoconstricie i agregare plachetar. Agrgarea plachetar este indus de continuarea
influxului de calciu i hidrolizei fosfastidilinozitolul precum i de scderea AMPc intraplachetar prin inhibarea
adenilciclazei de ctre TxA2.
Prostaciclina este unul dintre cei mai puternici ageni antiagregani, ea activeaz adenilciclaza cu creterea
AMPc plachetar i scade Ca, impiedicnd astfel agregarea. n plus celulele endoteliale au pe suprafa o
ectoADP-aza care hidrolizeaz agonistul plachetar adenosindifosfat (ADP) i i limiteaz efectele.
Eliberarea TxA2 de ctre plachetele sanguine n imediata apropiere a leziunii vasului de snge favorizeaz
formarea coagulului pe cnd formarea prostaciclinei n zona nvecinat peretelui vascular mpiedic
expansiunea cheagului. Antiinflamatoriile nesteroidiene i aspirina n doze mici 300-600mg/zi inhib
ciclooxigenaza, lsnd calea de formare a leucotrienelor intact. Inhibiia sintezei de TxA2 este o cauz de
sindrom hemoragipar blnd, pe aceast cale intervin i unele substane antitrombotice folosite ca medicamente.

Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti capilare,
efecte chemotactice pozitive pentru neutrofile i eozinofile, bronhoconstricie.
Dup activare plachetele elibereaz coninutul granulelor n plasm. Din lizozomi se elibereaz endoglicozidaze
i enzime de degradare a heparinei. Din granulele dense se elibereaz calciu, serotonin i ADP, din granulele
se elibereaz FvW, fibronectina, trombospondina, factorul de cretere derivate plachetar (PDCF), factorul 4
plachetar
Agregarea - asociere intercelular. Plachetele sanguine au capacitatea de a adera ntre ele, astfel pe suprafaa
lezat se ataeaz un alt strat de plachete, procesul de agregare fiind favorizat de eliberarea de ADP, calciu i
trombin. Aciunea agregant a ADP-ului este att de puternic, nct a fost denumit de Hovig ,, hormon
agregant, rolul su este de a se lega de receptorii purinergici P2Y12 care activai schimb conformaia
complexului GPIIb-IIIa nainte de agregare pe suprafaa trombocitului trebuie s se ataeze fibinogenul
(protein adeziv) prin intermediul lanului. Legarea se face prin intermediul trombospondinei care se fixeaz
la nivelul glicoproteinelor IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen. Se vor crea astfel puni de
macromolecule ntre trombocite. n trombastenie, boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc,
fie au defecte funcionale. Urmeaz momentul agregrii trombocitare care iniial este reversibil ; plachetele
aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pentru alte trombocite dar trombocitele pot s se separe fie spontan
fie sub fore mecanice slabe. Se petrece tot timpul n organism, produce deseori accidente ischemice tranzitorii
(AIT), pot fi determinate de scderea vitezei de circulaie a sngelui Trombusul format rmne permeabil,
sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungul unor canalicule nguste. Urmeaz o faz de
remisiune n cursul creia plachetele sufer un proces contractil cu eliberare de ADP i calciu din granulele
dense i formarea de pseudopode, se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin. n acelai timp ionii
de calciu eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana trombocitului, care determin desprindrea acidului
arahidonic din fosfatidilcolina membranei cu formarea de TxA2, PG i PC. Urmeaz agregarea ireversibil,
(trombocitele nu mai pot fi separate) n urma creia se produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza
vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii exist i
alte mecanisme agregante precum formarea de endoperoxizi sau este condiionat de factorul de activare
plachetar (PAF, secrettat de macrofag) cu rol de modelator al agregrii. Trombina generat prin reacii
biochimice la suprafaa plachetelor sanguine amplific agregarea i eliberarea coninutului granular.
Mecanisme ce se opun
activrii sunt
celulele
endoteliale integre, netede i
inhibitorii plasmatici de tip
ATII.
fig. A. Formarea trombului
ncepe
cu
adeziunea
plachetar
la
suprafaa
subendoteliului. n mod
normal plachetele nu ader la
endoteliul intact datorit
proprietilor de suprafa a
endoteliului i a PG I2. n
urma leziunii colagenul este
descoperit i astfel se produce
adeziunea
B. Att eliberarea de
ADP i TXA2 funcioneaz
ca stimuli pentru agregarea
suplimentar
de
noi
trombocite pn cnd se

formeaz un dop ce acoper n ntregime leziunea. Eliberarea de factor tisular i de contact iniiaz coagularea
intrinsec i extrinsec, rezultnd trombina.
C. Fibrina generat n urma procesului de coagulare stabilizeaz dopul plachetar.
Aglutinarea metamorfoza vscoas plachetar, const dintr-o serie de modificri morfologice i biochimice,
n urma crora se elibereaz a serie de substane ce intervin n etapele urmtoare ale hemostazei.Trombi dispar
ca entiti distncte, formnd un conglomerate, cheagul alb hemostatic, impermeabil, care asigur oprirea
temporar a hemoragiei i declaneaz procesul de coagulare.
Modificrile morfologice constau din transformarea lor, din forma discoidal n forma sferic, se umflu cu ap,
25% fa de normal, pseudopodele fuzioneaz, dispar microtubulii i membranele, transformndu-se ntr-o mas
vscoas neomogen. Se produce degranularea plachetelor cu eliberarea de FI, FV, FII, a, NA, 5HT, ADP,
PGE2, etc. Modificrile biochimice constau n intensificarea metabolismului glicolitic i energetic trombocitar,
cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMPc i activarea enzimelor lizozomale,
activarea trombosteninei care polimerizeaz devenind filamamntoas. Se modific orientarea lipoproteinelor de
pe suprafaa plachetelor, realiznd suprafee rugoase care determin activarea FXII plachetar ce iniiaz
cascada coagulrii.
n urma acestui val de agragare i secreie se formeaz o mas amorf din resturile de trombocite, care se
muleaz cu uurin la nivelul breei vasculare pe care o acoper. Se ncheie astfel hemostaza primar din care
rezult trombusul alb, plachetar, eficient pentru leziunile mici vasculare. Schema hemostazei descrise este
valabil pentru arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur. Hemostaza n capilare se produce prin
constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului.Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd
secionarea peretelui vascular se face aproape paralel cu axul vasului
Cheagul alb plachetar este friabil, poate fi mobilizat de fora proprie a curentului sanguin.
Teste pentru explorarea hemostazei primare
Alterrile cantitative sau calitative ale trombocitelor pot genera sindroame hemoragipare cu manifestri clinice
foarte variate, unele cu o evoluie i un prognostic benign, altele severe, chiar letale.
Numrul de trombocite, este determinat n camera de numrare, obligatoriu rezultatul este completat cu
examinarea frotiului de snge periferic. Valori normale: 150000 - 400000mm, cnd numrul este sczut
sub100000mm3 se utilizeaz termenul de
trombocitopenie iar la 10000mm se nsoete de hemoragii
spontane. Creterea peste 700000mm favorizaz apariia trobozelor intravasculare.
Timpul de sngerare . Msurarea acestui timp a fost introdus de Duke n 1911. Cnd este efectuat n condii
standard rmne cel mai fidel test pentru estimarea funcional a trombocitului. TS normal este de 2-4 minute
dup metoda Ivy. Exist o corelaie direct ntre numrul de trombocite i TS, atunci cnd plachetele sanguine
sunt funcional normale. Pn la o valoare de 100000mm, TS este normal, sub aceast cifr exist o alungire
progresiv i proporional ajungnd valoarea TS la 30 de minute cnd trombocitele scad la 10000 mm iar sub
aceast valoare, TS se prelungete la o or. n cazurile cu alterri funcionale, TS nu se mai coreleaz cu
numrul de trombocite. n boala von Willebrand se constat creterea TS iar numrul de trombocite este n
limitele normalului.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are : un timp plasmatic, coagularea sngelui i un timp trombodinamic, reajustarea
cheagului.
Coagularea se realizeaz prin transformarea unei proteine plasmatice , fibrinogenul din stare solubil n fibrin
insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde trei faze : 1) Formarea protrombinei = complexul activator al protrombinei 2)
Formarea trombinei 3) Formarea fibrinei
Procesul coagulrii sngelui este extrem de complex fiind consecina interaciunii unui numr mare de factori,
dintre care unii se gsesc preformai n plasm i se activeaz n timpul coagulrii iar ali sunt eliberai din
elementele figurate ale sngelui n special plachete,iar n cazul leziunilor tisulare intervin i factori eliberai din
diversele esuturi lezate. Factorii implicai sunt :1) plachetari, 2) tisulari, 3). plasmatici
Majoritatea sunt sintetizai n ficat. n plasm sunt inactivi. Nomenclatura lor este n raport cu cronologia
apariiei i nu cu ordinea interveniei n cascada coagulrii.

Factori plachetari sunt reprezentai de factorii de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK
(kininogenul cu GM mare), FVIII.
Interaciunea dintre cascada coagulrii i plachetele sanguine se realizeaz prin faptul c trombocitul determin
o suprafa ncrcat negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK. Tot trombocitul leag i FXa
iar receptor este FVa. FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII.
Factorii plasmaticii ai coagulrii
Din 1962, la propunerea lui Wright, s-a generalizat folosirea unei nomenclaturi standardizate, utiliznd cifre
romane. n aceast nomenclatur nu exist factorul VI, iar factorii sunt descrii sub form inactiv de
precursori. Starea activ este indicat prin adugarea literei a.
Factorul I fibrinogenul, este o glicoprotein de faz acut, cu o greutate molecular mare de 340000 daltoni.
n mod normal, datorit dimensinilor mari, nu stbate endoteliul vascular dect n cantitate mic iar spaiul
interstiial nu coaguleaz. Cnd crete permeabilitatea capilar fenomenul are loc. Se sintetizeaz n ficat (n
afeciunile hepatice scade FI),n macrofag i megacariocit. Sinteza este mai activ la vrste naintate i
coronarieni. Concentraia plasmatic : 250-500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII. Scderea sub
50mg/dl determin apariia de tulburri hemoragice. Sub aciunea enzimatic a trombinei, legturile argininglicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol
important vasoconstrictor local). Se consum n timpul coagulri, iar n sindroamele fibrinolitice acute (CID )
fibrinolizina l consum aproape n totalitate.
Factorul II protrombina, glicoprotein cu greutate molecular de 68000 daltoni, se produce n ficat n
prezena vitaminei K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor receptori pentru calciu. Protrombina,
FVII, IX, X, XI ctig activitate biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul > grupri
carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze calciu. Protrombina fr receptorii pentru calciu nu poate fi
transformat n trombin. Se consum n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect maxim 10% prorombin
rezidual (15ng/dl). Fiind protein instabil se scindeaz n prezena calciului i a protrombin-activatorilor
genernd trombina - FIIa cu GM 35000 daltoni. Trombina este considerat enzima central a coagulrii i
dotat cu proprieti autocatalitice. Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa
plachetelor ,,stimulate, care expun la exteriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserina), care n mod
normal se afl pe suprafaa intern a membranei plachetare.
Pe suprafaa membranei trombocitului se prinde FVa care ctig proprietatea de a fixa protrombina i FXa prin
intermediul calciului.n asociere cu factorii de pe membran, FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2
fragmente purttoare a zonelor de legtur cu fosfolipidele i cu FVa. Trombina se afl n circulaie n cantiti
mici, ea este inactivat de antitrombin. Se poate folosi ca hemostatic local sub form de pulbere pe plaga
sngernd, are aciune coagulant puternic : 1mg de trombin coaguleaz100ml snge n 10secunde. Poate fi
folosit i pentru oprirea hemoragiilor din caviti
Factorul III tromboplastina tisular, este o lipoprotein din grupul cefalinelor, sintetizat mai ales n
endotelii vasculare dar i n fracia microzomal a creierului, plmnului, placentei.Unii factorii plasmatici sunt
preformai, circulnd ca atare; FI, FII, alii se construiesc n timpul coagulrii, exemplu : FIII. Exist 2 sisteme
de formare a tromboplastinei : 1.intrinsec, plasmatic, rezult din activarea unor factori plasmatici preexisteni.
Se activeaz doar n coagulare = generare extemporenee. Necesit i F3 plachetar von Creveld. 2.extrisec,
tisular ; exist n esuturi, preformat, inactiv i expus prin leziune celular. Ambele tromboplastine sunt
agregate proteice, fosfolipide.Timpul genezei : 4 - 9 min pentru calea intrinsec i 10 -15 secunde pentru calea
extrisec.
Factorul IV- reprezentat de ionii de calciu. Sunt indispensabili pentru coagulare cu cteva excepii. Faza iniial
de activare a FXII i XI i aderarea plachetar nu necesit prezena calciului. Nu exist sindroame hemoragipare
prin deficit de calciu.
Factorul V- proaccelerina , FVIa accelerina, Ac-globulin, este o globulin, fr activitate proteazic, cu rol
de cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de ficat, independent de vitamina K, cu greutate molecular de
290000 daltoni, n concentraie de 0,7mg/dl, se consum n procesul coagulrii. Este implicat n calea
intrinsec ca i factorii antihemofilici. Deficitul de FV determin parahemofilie (Owen). Este activat de
trombin, degradat de proteina C.
Factorul VII autoprotrombina I, accelerator al conversiei protrombinei serice (SPCA) glicoprotein cu
greutate molecular de 56000 daltoni Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K, concentraia plasmatic

este de 0,1mg/dl. Nu se consum, se regsete n serul din cheag, i dup 24 ore. Particip la activarea FX pe
cale extrinsec.
Deficitul de FVII lungete timpul de protrombin Quick. TQ, este un test ce exploreaz ramura comun i calea
extrinsec a coagulrii.TQ este diferit de timpul de consum al protrombinei, test ce msoar activitatea
individual a protrombinei. Semnificaia TQ crescut nseamn deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI.
Deficitul de FVII determin sindromul Alexander, pseudohemofilie. n hemofilie TQ i TS sunt normale, se
modific timpul de coagulare, care este mult crescut.
Factorul VIII - globulina antihemofilic A (AHF), este o glicoprotein labil, sintetizat de endoteliile
vasculare. Se degradeaz prin conservare i se consum n procesul de coagulare (n ser nu se regsete).
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW sub form de complex macromolecular prin legturi
necovalente. Componenta complexului macromolecular cu aciune procoagulant poart numele de factorul
VIIIc. Are rolul de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX. Orice leziune vascular duce la fixarea complexului
FvW-FVIII la substraturile subendoteliale, iar prin intermediul acestui complex, (2)plachetele sanguine ader
la structuri. Deficitul sau anomaliile structurale ale factorului VIIII determin un sindrom hemoragipar sever
care apare la copii de sex masculin i este dependent de transmiterea unei gene anormale legat de
coromozomul X. Termenul de hemofilie a fost introdus de Schnlein n 1839, dei boala era cunoscut din
antichitate. Manifestrile clinice sunt hemoragii spontane n articulaii, muchi i retroperitoneal. Diagnosticul
clinic al bolii este susinut i de examene de laborator ; timpul de coagulare i timpul de activare parial a
tromboplastinei sunt prelungite, iar TS, TQ i numrul de trombocite sunt normale. Administrarea de plasm
proaspt corecteaz aceti timpi.
Factorul IX - globulina antihemofilic B (BHF/Factorul Christmas), se sintetizeaz n ficat n prezena
vitaminei K, cu o greutate molecular de 55000 daltoni i o concentrie plasmatic de 0,5-0,7 mg/dl. Nu se
consum n timpul coagulrii i este un factor stabil, fiind prezent n ser. Se activeaz printr-un fenomen de
scindare proteolitic. Absena sa produce hemofilia B. n 1952, Biggs a descris aceast form de hemofilie i a
denumit-o dup numele pacientului Christmas. Beneficiaz de tratament i cu snge consrvat.
Factorul X - Stuart-Prower, autoprotrombina C, este o glicoprotein cu greutate molecular de 55000 daltoni.
Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K. Este un factor stabil, nu se consum. Se activeaz prin scindare
proteolitic. Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , TQ este prelungit.
Factorul XI antihemofilic C, precursorul tromboplastinei plasmtice (PTA), Rosenthal, este o glicoprotein cu
greutate molecular de 160000 daltoni. Se sintetizeaz n ficat, face parte din grupul protrombinazelor
necesitnd vitamina K. Nu se consum n procesul coagulrii, este un factor stabil. Particip n faza activrii de
contact - PAC
Factorul XII - Hageman sau factorul de contact. Glicoprotein cu greutate molecular de 80000 daltoni, se
sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D) are rol de fixare pe suprafeele
electronegegative iar cea carboxiterminal (de 28000D) are rol enzimatic. Activarea FXII declaneaz lanul de
reacii ce duce la coagularea sngelui. FXIIa declaneaz i procesul de fibrinoliz, activeaz fraciunea C1 a
complementului i sistemul kininoformator. Lipsa FXII nu produce sindroame hemoragipare dar prelungete
timpul de coagulare.
Factorul XIII - factorul stabilizator al fibrinei (FSF) sau Laki-Lorand. Se gsete n plasm i n plachete (F9).
n plasm, FXIII este constituit din dou lanuri polipeptidice a i b, cu greutate molecular de 320000 D.
Lanul b servete la protejarea lanului a n plasm. Plachetele sanguine, placenta, uterul, prostata, ficatul conin
numai lanul a. Fixarea ionilor de calciu de lanul a determin detaarea lui de lanul b i modificri
conformaionale care elibereaz zona activ. Prin activare, FXIII devine transglutaminaz. Deficienele de
FXIII sunt cauza sngerrilor ntrziate dintr-o plag.
Este activat de trombin, acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil, consolidndu-l.
Prekalikreina - factorul Fletcher, are greutatea molecular de 90000 daltoni, se produce n ficat. La bolnavii cu
ciroz hepatic concentraia sa plasmatic scade. n plasm este asociat cu kininogenul cu greutate molecular
mare (HMWK).Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei
accelereaz prin feedback pozitiv activarea factorului Hageman.
HMWK - factorul Fitzgerald, de 120000 daltoni, nu are funcie enzimatic, are rol de cru ce fixeaz
prekalikreina i FXI n vecintatea FXII adsorbit i el pe suprafaa electonegativ. Kininogenul cu greutate
molecular mic de 50000-60000 daltoni nu particip la coagulare.

Factorii consumai complet n coagulare : FI, FV, FVIII


Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX
Factori tranzitori ai coagulri. Au durat de via scurt, nu se afl n mod normal n plasm. Cnd iau natere,
ntr ntr-un sistem de reacii n care fie se consum fie se inactiveaz.
PAC ( produsul activrii de contact) este rezultatul combinri ntre FX i FXI atunci cnd FXII s-a activat.
Activarea se face lent i progresiv.
PiI ( produsul intermediarI ) poate avea origine : 1)intrinsec, rezult din combinarea FIXa cu FVIII n
prezena F3 sau 2) extrinsec, produsul combinri FIII cu FVII. Rol : Pi I activeaz FX.
PiII ( produsul intermediar II) rezult din combinarea FXa cu un fosfolipid. PiII mpreun cu FVa formeaz
protrombinaza care va cliva protrombina rezultnd Trombin, enzima de baz a coagulrii.
DINAMICA COAGULRII
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Morawitz (1904) care consider c n coagulare intervine
trombokinaza care ulterior este numit tromboplastin care acioneaz n prezena calciului asupra protrombinei
dnd natere la trombin, enzim ce transform fibrinogenul n fibrin. Dup anul 1943 cnd mai muli
cercettorii au descoperit numeroi ali factori care intervin n coagulare, s-au emis diferite ipoteze ; cea a
cascadei enzimatice a lui Macfarlane (1964) i teoria autocatalitic a lui Seegers (1958). Pornind de la
observaia c sngele recoltat ntr-un recipient de sticl, n 6-10 minute i pierde fluiditatea i se transform
ntr-o mas gelatinoas care nu-i modific forma la nclinarea vasului dar adugnd sngelui o emulsie tisular,
coagularea se produce rapid, n 12-15
secunde. Diferena de timp n care se
desfoar coagularea fr sucuri tisulare
i coagularea n contact cu esuturile, a dus
la descrierea a dou mecanisme de iniiere
a acesteia. Dup Rappaport
(1968),
coagularea ar evolua n trei stadii
principale :

I. stadiul de formare a
activatorului protrombinei
- protrombinaza
II. stadiul de activare a
protrombinei
III. stadiul de formare a
fibrinei
Pentru
activarea
i
formarea
protrombinazei sunt dou cii : intrisec
i extrinsec deosebite dup originea
sanguin sau tisular a factorilor de start.

Fig. Schema coagulrii sngelui prin cele


dou mecanisme de iniiere : intrinsec i
extrinsec.
Activarea coagulrii prin mecanisme
intrinseci
Mecanismul de formare al activatorului
protrobinei sau iniierea coagulrii pe cale
intrisec,
ncepe
prin
modificri
traumatice ale elementelor figurate,

contactul cu suprafeele rugoase, umede sau fibrele de collagen. Mecanismul intrinsec de activare necesit
exclusiv prezena factorilor plasmatici i plachetari. Procesul iniat continu apoi printr-o serie de reacii n
cascad :
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX ,confluien major i formarea protrombinazei
1.PAC, ncepe cu activarea FXII, de contact sau Hageman, la contactul cu suprafeele rugoase. Activarea este
lent pn la fixarea prekalikreinei pe suprafeele rugoase i transformarea ei n kalikrein de FXIIa, apoi
procesul devine exploziv. Aceast faz nu necesit calciu. FXIIa determin activarea FXI, proces intensificat de
prezena kininogenului cu greutate molecular mare (HMWK). FXIa, reprezint molecula central a produsului
activri de contact. PAC se produce la suprafaa plachetelor sanguine i acioneaz asupra FIX pe care-l
activeaz n prezena calciului. Un mecanism alternativ pentru activarea FXI, imprecis detaliat, poate explica de
ce pacienii cu deficit de FXII, HMWK sau prekalikrein au hemostaza aparent normal i nu prezint
sngerri.
2.Pi I intrinsec, este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIII pe care-l activeaz, formnd mpreun un
ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la suprafaa plcuelor agregate. Agregatul absoarbe F3 plachetar, un
fosfolipid, eliberat de lezarea trombocitelor aderente la colagen sau suprafee modificate. Pi I intrinsic este
rezultatul combinri dintre : FIXa, FVIIIa, F3 i Ca.
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale cii
extrinseci. FXa mpreun cu un factor fosfolipidic plachetar sau tisular formeaz Pi II care se asociaz cu FV FVa i alctuiesc complexul numit activatorul protombinei sau protrombinaza.
Activarea coagulrii pe cale extrinsec
Procesul este iniiat de momentul cnd un perete vascular este traumatizat sau diverse esuturi extravasculare
lezate vin n contact cu sngele. Aceasta va determina o succesiune de reacii :
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII , este unicul factor plasmatic ce se autocatalizeaz spontan n doze mici, n lipsa sngerrii. Nu poate
declana coagularea, doar intervine n mecanismul de control ce inhib cascada. Cnd se produce o leziune
(snge-esut), se elibereaz FIII, lipoprotein ubcuitar prezent n membranele tisulare care determin activarea
FVII. Aceste mici cantiti de FVIIa declaneaz momentul doi.
2.Tromboplastina tisular , FVIIa i ionii de calciu alctuiesc Pi I extrinsic. Calea factor tisular VII este
activ permanent i are un rol major pentru coagularea n condii bazale, ceea ce pare a fi ntr-adevr,
pincipalul mod de iniiere a coagulrii. Procesul este rapid : 10-15secunde, datorit existenei preformrii de
FVII i tromboplastin.
3.Confluiena major. Urmeaz s se neleag de ce dac activarea FX este o cale comun n procesul
coagulrii, deficitul de factorii antihemofilici, determin sindroame hemoragipare severe, chiar dac rmne
intact calea extrinsec. FX este activat prin proteazele generate n cele dou reacii majore ; 1) de FIXa
mpreun cu FVIIIa i de 2) FIII-FVIIa. Separat, att FIX i X se pot activa mai direct de ctre FVIIa generat
pe cale extrinsec. Complexul tisular - FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre
coagulare pe cale extrinsec i intrinsec. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii, EPI (extrinsec
inhibitor pathway) care blocheaz activitatea complexului tisular-FVIIa. Coagularea iniiat pe calea extrinsec,
prin EPI se va bloca, iar elementele cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin. Activarea
iniial a FIX de ctre TF-VIIa compenseaz deficienele n factori mai precoce ca FXII i FXI. Inhibiia
ulterioar a TF-VIIa de ctre EPI determin ca activarea susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice
pentru hemostaza normal. Acest process explic de ce pacienii deficitari n FXII sunt asimptomatici iar
pacienii cu deficit de FXI au diateze hemoragice uoare.

fig.
Contribuia complexului factor
tisular VIIa (TF VIIa) i calea
inhibitorie a factorului tisular la coagulare
(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI
determin ca activarea susinut a
factorului X de IXa i VIIIa s fie critice
pentru hemostaza normal. (PL fosfolipid )
Formarea trombinei
Protombina n prezena protrombinazei
indiferent de origine se transform n
trombin.
Procesul are loc la suprafaa plachetelor
sanguine stimulate n prezena calciului.
Protrombinaza activ are trei situsuri ;
FXa, FVa i calciu. Pe suprafaa
membranei plachetare se prinde FVa care
ctig propietatea de a fixa n acelai
timp i protombina ct i FXa. Att protrombina ct i FXa se ancoreaz pe suprafaa plcuelor simulate pe
dou ci : prin intermediul ionilor de calciu i prin FVa. FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca . Astfel FXa scindeaz rapid protrombina, elibernd dou fragmente lipsite de
activitate proteolitic, ns purttoare a zonelor de legtur cu fosfolipidele i FVa. Ca urmare trombina se
desprinde de pe suprafaa plachetar. Trombina prin receptorii GPIs, determin eliberarea trombospondinei din
plachete urmnd agregarea ireversibil.
Trombina activeaz prin mecanism de feedback i : FX, FVIII, FV, F3 proteina C reactiv, iar n doze mari
inhib. Procesul dureaz 2-3 secunde Aciunea ei este limitat la nivelul de coagul prin diferite mecanisme
inhibitorii.

Fig. Trombina are multiple efecte n coagulare. Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare
conformaional care-i crete abilitatea de a activa proteina C. n prezena proteinei S libere, proteina C activat
inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIa. Fr modificarea conformaional, trombina poate aciona
asupra fibrinogenului genernd dopul de fibrin.

Formarea fibrinei
Stadiul III sau faza fibrinoformrii. Are loc n trei etape : proteolitic, polimerizare i stabilizare. 1) Sub
aciunea proteolitic a trombinei, fibrinogenul este scindat n fibrinopeptide A, B i monomerii de fibrin.
Fibrinopeptidele A i B au greutate molecular de 2000 daltoni i sunt puternic ncrcate electronegativ. Ct
sunt prezente n molecula de fibrinogen nu permit polimerizarea, prin respingere electrostatic.
2) Urmeaz polimerizarea spontan a monomerilor de fibrin, nti n sens longitudinal apoi n sens transversal.
Iniial polimerizarea are loc prin legturi laxe, de H. Reeaua format este instabil, procesul dureaz 1-2
secunde. 3) Urmeaz transformarea fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil sub aciune FXIII, F3,
calciului i a trombinei. Prin activare FXIII, devine transglutaminaz. Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina
stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei. Fibronectina o dat activat, prinde fibrele de fibrin de
cele de colagen, favoriznd ptrunderea fibroblatilor i cicatrizarea plgilor.
Timpul trombodinamic
Aceast etap a hemostazei este alctuit din succesiunea a dou procese : 1) sinerez i 2) retracia cheagului.
n ambele procese se elibereaz ser (plasm lipsit de fibrinogen i unii dintre factorii coagulrii). Sinereza este
un proces nespecific care dureaz aproximativ 90 de minute de la formarea cheagului. Este un fenomen de
reorganizare spontan fr consum de energie.Volumul cheagului scade cu 15-20% i nu duce la o contracie
crescut a cheagului. Cheagul gelatinos din momentul coagulrii n urma retraciei, se separ ntr-o parte
solid i un lichid numit ser, plasm lipsit de fibrinogen i o parte din factorii coagulrii. Rol important n acest
proces l au plachetele sanguine ce emit pseudopode i elibereaz F7. Retracia cheagului este un proces activ,
necesit ATP, energie furnizat de plachetele sanguine pentru contracia filamentelor de trombostenin ce sunt
ancorate de filamentele de fibrin. Trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al
fibrinei rezultnd o cretere a densitii cheagului. Volumul scade cu nc 60% din cel iniial, expulznd mult
ser. Procesul ncepe la 30 de minute dup coagulare i dureaz 24 ore. Cheagul este protejat de fibrinoliza
precoce de F8 plachetar.
CONTROLUL COAGULRII
Se cunoate c n snge i n esuturii au fost evideniate mai mul de 50 de substane care infliueneaz i induc
coagularea sanguin. O parte dintre acestea sunt procoagulante iar o alt pare sunt anticoagulante. n mod
normal echilibrul dintre ele previne coagularea intravacular a sngelui. n afara acestor substane, o serie de
alte procese controleaz fenomenul. Fluxul sanguin contribuie prin efectele sale mecanice la fragmentarea
fibrinei care ulterior este distrus. ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la delimitarea
procesului i totodat factorii coagulrii, activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la
nivel de ficat, plmn, sistem reticulo-endotelial. Netezimea endoteliului vascular i stratul monomolecular de
proteine ncrcate negativ, adsorbite pe suprafaa endotelial, glicocalixul, respinge plachetele i reprezint
factor important de prevenie a sistemului intrinsic. Dintre substanele inhibitorii naturale cele mai multe inhib
trombina dar exist i alte substane cu rol anticoagulant,TEPI - inhibitorul cii mediate tisular a PiI extrinsic.
Antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV.
AT I este reprezentat de filamentele de fibrin. Trombina se adsoarbe pe fibrin n proporie de 85-90% nc n
timpul formrii cheagului i nu permite extinderea coagulrii peste limitele lezinii.
AT II, alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trombina format, formnd mpreun cu ea un complex
ireversibil. Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei.
AT III, o alfa2 globulin, cu o greutate molecular de 65000 daltoni, reacioneaz lent cu trombina, factorii
XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina. Se sintetizeaz n ficat, de aceea concentraia ei scade n afeciunile
hepatice dar i n timpul tratamentului cu estrogeni i n perioada graviditii. Terapia cu cortisol mrete
sinteza de AT III.
n prezena heparinei, cofactor sau a altor substane heparin-like, reacia AT III cu trombina devine exploziv,
instantanee (se accelereaz de 1000 ori).

Fig ..Antitrombina III circul sub o


form, care este capabil de a
inactiva
serinproteazele
(ex.
trombina, factorul Xa). Legarea ei
de heparin sau de substane
heparin-like determin o modificare
conformaional n AT III, care i
mrete mult capacitatea de a se
lega i de a inactiva serinproteazele.
Odat cu formarea acestor complexe
de inactivare, afinitatea heparinei
sau a substanelor heparin-like
pentru AT III scade fcnd posibil
disocierea.
HEPARINA este secretat de mastocitele bazofile, localizate n esuturile conjunctive pericapilare din ntregul
organism i are structur de ester mucoitinsulfuric, proteoglican foarte acid. Heparina fixat de lizina din
molecula AT III, induce modificri conformaionale ale moleculei de antitrombin, care prin restul argininic
descoperit se leag cu zona activ serinic a trombinei. Pe lng efectul antitrobinic , heparina mpiedic
activarea FX, crete negativitatea pereilor vasculari i activeaz lipaza plasmatic. Se utilizeasz n tratamentul
aterosclerozei (ATS). Eficacitatea terapiei cu heparin, este imediat i dureaz 3-4 ore, i depinde de prezena
AT III. Persoanele la care lipsete AT III nu rspund la terapia cu heparin. Injectarea unor cantiti relativ mici,
de aproximativ 0,5 mg/kg/corp determin creterea timpului de coagulare a sngelui de la o valoare normal de
6 minute la 30 de minute. Heparina injectat este distrus de o enzim din circulaie care poart numele de
heparinaz. Administrarea ndelungat de heparin inhib secreia de aldosteron iar un tratament ce depete
un an, duce la osteoporoz.

Fig Activarea antitrombinei III


AT III , are efect de protecie a heparinei mpotriva F4 plachetar, rol antitromboplastinic prin inhibarea
factorilor : IXa, VIIIa, Xa, funcioneaz ca antifibrinolizin.
Deficitul de AT III congenital se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi este letal intrauterin.
Deficitul dobndit se ntlnete n ciroze hepatice, sindroame nefrotice. Consumul crescut de AT III apare dup
intervenii chirurgicale mari. n coagularea intravascular diseminat (CID) scade AT III prin consum crescut

datorit neutralizrii unor cantiti de trombin n exces, precum i pierderilor din compartimenul intravascular
(datorit creterii permeabilitii capilare) i sintezei deficitare de factori, datorit leziunii hepatice toxice. AT
III fixeaz 75% din trombina liber n plasm.
AT IV sunt complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz ; produi de degradare a fibrinei (FDPs). Din liza
cheagului rezult fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic i antiagregant. Reeaua de fibrin se
fragmenteaz n fg. X, Y i D. Fragmentele Y sunt rupte n D i E (din fibrinoliz rezult fragmentele X, Y, D,
E = FDPs). Fragmentul E este antiagregant, avnd rolul de a bloca glicoproteinele IIb-IIIa.
ANTITRIPSINA alfa1 inhib trombina, FXIa i plasmina. Bolnavii cu lips congenital de antitripsin alfa1 fac
emfizem pulmonar sau ciroz hepatic dar nu prezint tendin la tromboze.
Sistemul anticoagulant al proteineiC include dou proteine plasmatice C i S i o protein din membrana
celulelor endoteliale vasculare numit trombomodulin. Proteina C se sintetizeaz n ficat, dependent de
vitamina K, nu se consum n coagulare. Activarea proteinei C are loc sub aciunea trombinei, reacie accelerat
de trombomodulin, eliberat de endoteliul lezat.

Fig. Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular. Trombomodulina (TM) formeaz cu trombina (T)
un complex care n prezena Ca scindeaz proteina C. Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa
gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale.
Pentru a-i exercita aciunea anticoagulant, proteina C necesit prezena proteinei S, a ionilor de calciu i a
unei fracii fosfolipidice. Acest complex inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea
plasminogenului n plasmin. Acionnd asupra FVa fixat pe plachetele sanguine stimulate, determin pierderea
receptorului pentru factorul Xa.
Proteina S are rol de cofactor. n plasm circul liber n proporie de 40% i legat de fracia C4b a
complementului n procent de 60%. n infeciile acute fracia legat a proteinei S crete, diminund fracia
liber, ceea ce favorizeaz apariia de tromboze. Intreruperea procesului de activare a proteinei C are loc prin
internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe suprafaa celular i degradarea trombinei intracelular
iar trombomodulina reapare la suprafaa celulei.
Scderea nivelului de antitrombin sau sistemul protein C i S sau forme anormale a acestora determin strii
de hipercoagulabilitate i pretrombotice. Frecvent se ntlnete un defect ereditar asociat cu hipercoagulabilitate
datorat unei forme a factorului V (Leiden) rezistent la inhibiia proteinei C. ntre 20-50% din pacieni cu
tromboembolism venos neexplicabil au acest defect.
Coagularea poate fii inhibat n vivo prin : inhibitori naturali de tipul hirudina - saliva lipitorilor sau inhibitori
naturali patologici. Se produc prin mecanism imunologic prin apariia de antifactori VIII, IX, la hemofiliciA, B
ca urmare a unui numr mare de transfuzii pe o perioad lung de timp. Exist i antifactori mpotriva
tromboplastinei tisulare, FXI, XII, XIII. Dintre inhibitorii artificiali, warfarina, derivat de cumarin inhib

ciclul de regenerare la nivel hepatic a vitaminei K i nu se mai sintetizaz factorii II,VII, IX. Se utilizeaz n
tratamentul trombozelor, infarct miocardic, profilactic.
In vitro, coagularea poate fi inhibat cu substane ce fixeaz ionii de calciu ; citrat de sodiu, de amoniu sau de
potasiu, oxalai, EDTA. Ionul citrat se combin cu ionul de calciu din snge formnd un compus neionizat, iar
lipsa calciului ionic previne coagularea. Pentru organism mult mai avntajos este de a folosi citrai, oxalaii sunt
toxici. Ionul citrat dup injectare este ndeprtat din snge n cteva minute de ctre ficat, unde este folosit fie ca
surs de energie , fie transformat n glucoz. Ionii de calciu intervin n toate etapele coagulrii cu excepia
formri PAC i transformrii fibrinogenului n fibrin. n organism nu se produce o scdere major a calciulu
ca s perturbe coagularea.
Recoltarea sngelui se face n eprubete siliconate sau parafinate care mpiedic activarea factorului XII,
prelungind timpul de coagulare a sngelui pn la o or (normal TC este 6-8 minute , atunci cnd recoltarea se
face n eprubete obinuite).

Fig. Coagularea i controlul coagulrii. Exist dou ci de activare independente, sistemul de contact i sistemul
mediat de factorul tisular sau extrinsec. Acestea se ntlnesc n momentul activrii factorului X i duc la
generarea de trombin care transform fibrinogenul n fibrin. Aceste reacii sunt reglate de antitrombin, care
formeaz complexe cu toate proteazele serice ale coagulrii, cu excepia factorului VII i de sistemul proteina C
proteina S, care inactiveaz factorii V i VIII.
EXPLORAREA COAGULRII
Exist mai multe teste standardizate pentru determinarea timpului de coagulare a sngelui. Cea mai veche i
rspndit este recoltarea sngelui ntr-o eprubet de sticl i nclinarea ei din 30 n 30 secunde pn sngele
coaguleaz. Aceast metod se numete TC, Lee-White, cu o durat normal de 6-10 minute. TC se mai poate
detrmina prin metada lamelor. Se aplic o pictur de snge pe o lam de sticl i se acoper, punnd-o ntr-o
cutie Petri. Se pornete cronometrul i cnd pictura nu se mai deformeaz, se oprete cronometrul. Valorii
normale prin aceast metod 6-8 minute.
Sistemul intrinsic, se determin n ansamblu prin determinarea timpului de coagulare, TC i/sau timpul de
recalcifiere a plasmei (sau timpul Howell). TH are valoare normal de 60-120 secunde i estimeaz att
coagularea globar dar i funcia trombocitelor. Timpul de cefalin sau PTT( parial tromboplastinic time), unde
F3 plachetar este nlocuit cu cefalin, aa nct se exploreaz componentele cii intrinseci. Are o valoare de 70-

110 secunde. APTT, timp parial de tromboplastin activat, cu o valoare normal de 45-60 secunde, test n care
activarea FXII este controlat prin adaos de kaolin.
Sistemul extrinsic, se utilizeaz TQ cu o valoare de 10-15 secunde.
Aprecierea transformrii fibrinogenului n fibrin se face prin timpul de trombin, TT cu valoare normal de
20-30 secunde.
n explorarea fazei de precoagulare mai ales n cazul absenei factorilor antihemofilici se utilizeaz timpul de
consum al protrombinei, TCP cu valori normale de 40-90 secunde. La hemofilici acet timp se modific ntruct
formarea protrombinazei este defectuas , n ser rmn cantitii mari de fibrinogen, n schimb TS este normal.
TULBURRILE DE COAGULARE
Tulburrile de hipocoagulabilitate, sunt mai rare, aici fiind ncadrate hemofilia A i B, boala Willebrand. Dintre
cele dobndite sunt diatezele hemoragice prin deficit de viamina K, n urma disfunciilor hepatice, apariia
autoanticorpilor pentru factorii coagulrii.
Tulburrile de hipercoagulabilitate sunt trombozele asociate cu embolie. n patologie sunt identificate unele
grupe de pacieni cu risc crescut la tromboembolie ; 1) imobilizai excesiv dup intervenii chirurgicale, 2) cu
insuficien cardiac congestiv cronic, 3) ateroscleroz, 4) neoplazie, 5) sarcin.
Trombozele sunt favorizate de creterea vscoziti sngelui, modificarea structurii vasului n ateroscleroz,
infecii ale peretelui vascular, traumatisme vasculare. Staza sanguin, hipoxia, determin apariia suprafeelor
rugoase i acumularea factorilor coagulrii. Coagularea sanguin nu este uniform n organism. Compoziia
cheagului depinde de locul leziunii. n vene datorit debitului sanguin lent, se favorizeaz apariia de cheaguri
bogate n fibrin i eritrocite cu puine plachete. Se numesc trombi roii, au terminaii friabile, se formeaz la
nivelul membrelor inferioare i embolizeaz n circulaia pulmonar. Dimpotriv, cheagurile formate n artere n
condiiile unui debit mare, sunt compuse predominat din plachete i au relativ puin fibrin. Trombii albi se
disloc uor i embolizeaz la distan, ajungnd n circulaia cerebral, retinian, unde pot duce la disfunci
neurologice pasagere (atac ischemic tranzitor AIT), orbire monocular temporar (amauroz fugace) sau
accident vascular cerebral cu sechele. Majoritatea episoadelor de infarct miocardic sunt determinate de trombi
formai dup ruptura plci aterosclerotice n arterele coronare.
Cheagul hemostatic care reprezint un rspuns fiziologic la o agresiune vascular este similar trombusului
patologic. Tromboza a fost descris drept coagularea care se produce unde sau cnd nu trebuie.

Fig.
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare, anticoagulare i mecanismele
fibrinolitice. Procesul ncepe cu aderarea i agregarea trombocitelor la subendoteliu. Producia de ADPi TXA2
stimuleaz mai departe agregarea iar sistemul coagulrii este activat rezultnd depozite de fibrin. Multiplele

mecanisme de feed-back pozitiv, de multe ori mediate de trombin ar duce la o tromboz masiv n absena AT
III i a sistemului protein C-protein S, care inhib n mod eficient coagularea n calea comun. Fibrinoliza
mediat de plasmin determin dizolvarea dopului de fibrin.
FPSs- produi de degradare ai fibrinei, tPA activatorul tisular al plasminogenului (sgei albe ciile de formare a dopului plachetar,
sgei negre ciile de distrugere a dopului plachetar)

FIBRINOLIZA, liza cheagului


Proces independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie.
Fibrinoliza reprezint desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o reea.
Enzima implicat este plasmina. Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori
fibrinolizei. Din acest process rezult repermeabilizarea vasului de snge.
Rolul procesului de fibrinoliz este de a menine permeabilitatea vaselor, tubilor renali, cur focarele
postinflamatorii, controleaz concentraia plasmatic a factorilor coagulrii, distruge fibrina, FV, FVIII,
protrombina cnd este n cantitate crescut. n cantiti mici regleaz concentraia lor ca i fraciunii ale
complementului, ACTH.
Fig.
Diagrama
schematic
a
cii
fibrinolitice.
Activatorul
tisular
al
plasminogenului (tPA) este eliberat din
celulele endoteliale, intr n cheagul de
fibrin i activeaz plasminogenul la
plasmin. Orice cantitate de plasmin liber
este complexat de inhibitorul 2 al
plasminei (2 PI). Fibrina este degradat la
fragmente cu mas molcular mic, produii
de degradare ai fibrinei (FDPs)
Factorii fibrinolizei
Substratul este fibrina, enzima implicat
plasmina, provenit din plasminogen.
glicoprotein, cu greutate molecular de
93000 daltoni, se sintetizeaz n ficat i n
esuturii cu risc crescut embolic, plmni,
uter, rinichi
Exist un plasminogen nativ ce conine acid
glutamic n zona amino-terminal i un
plasminogen derivat din primul care prin
scindare d natere la o molecul mai mic
cu lizina n zona amino-terminal. Lizina reprezint zona prin care plasminogenul se ataeaz pe filamentele de
fibrin. Transformarea proenzimei n enzim activ, nu necesit calciu i se face prin intermediul a doi
activatori :1) intrinseci - plasmatici (cale indirect) i 2) extrinseci - tisulari (cale direct)
Calea intrinsec. Sub aciunea lizokinazelor (activatori indireci) eliberate n plasm din endotelii, se activeaz :
FXIIa, FXIa, catecolaminele, vasopresin, care activeaz un cuplu de proteine plasmatice, proactivatori care
transform plasminogenul n plasmin.
Calea extrinsec. Se desfoar sub aciunea activatorilor direci, fibrinolizokinaze din endotelii, esururi i
organe cu nivel crescut de activator ; uter, tiroida prostata, pancreasul, plmnul , numit i activatorul tisular al
plasminogenului.
Al doilea activator izolat este urokinaza, de la nivelul celulelor epiteliale ale tubilor renali. Ei acioneaz direct
asupra plasminogenului pe care l transform n plasmin.
Activatorul tisular al plasminogenului tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu greutate
molecular variabil, n funcie de organ, n jur de 70000 daltoni. Sub aciunea plasminei sau dup fixarea de
fibrin se scindeaz n 2 poriuni, legate printr-o punte disulfidic, ambele fiind active. Pentru a-i putea
manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor: fibrina (cel mai eficient). Eliberarea tPA n circulaie se

face sub influiena : stazei venoase, vasodilataiei, ischemiei, efortului fizic, anxietii i a unor substane
vasoactive de tipul ; adrenalin, histamina, acid nicotinic, proteina C.
n efortul fizic se produce o cantitate crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist fibrin.
tPA coexist cu plasminogenul n plasma normal fr s interacioneze, ambele au afinitate pentru filamentele
de fibrin la suprafaa crora tPA iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin.
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale glandelor lacrimale, salivare, mamare i determin activarea
plasminogenului n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previnenind
obstruarea conductelor. Bogia peretelui uterin n tPA, explic de ce sngele menstrual nu coaguleaz.
Urokinaza, o serinproteaz, se afl n urin cu rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale.
Streptokinaza, provenit din streptococii hemolitici nu este o proteaz ns se fixeaz pe molecula de
plasminogen pe care o deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic. UK i SK sunt capabile s activeze
plasminogenul circulant nelegat de filamentele de fibrin.
Aciunea plasminei pe fibrin are efect macroscopic, dispariia cheagului. Mecanismul l reprezint digestia
proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i proprieti anticoagulante, ce sunt eliminate de sistemul
monocito-macrofagic. Fibrinoliza ndeplinete rol important n ndeprtarea unor coagulii minusculi din vasele
periferice i n vindecarea plgilor. Topirea fibrinei favorizeaz ptrunderea fibroblatilor i refacerea
continuitii esuturilor.
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali : (1) inhibitorii
activatorului plasminogenului (PAI) inhib tPA i UK. Sunt PAI1, permanent i PAI 2, tranzitoriu, apare n
ultimul trimestru de sarcin. Sunt produse de granulele plachetare, endotelii, glande exocrine. Dintre inhibitori
sintetici : EAC (acid epsilonaminocaproic), AMCHA (acidul transaminometilciclohexancarbazolic).
(2) Inhibitorii plasminei sunt ; 2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i adsorbia
plasminogenului pe fibrin. La bolnavii cu ciroz hepatic concentraia de
2antiplsmina scade,
intensificndu-se fibrinoliza cu tendin la hemoragii severe.
2 macroglobulina, 2 antitripsina, 1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina) intervin cnd s-a epuizat
antiplasmina.
Fibrinoliza fiziologic Tromboliza sau mecanism fibrinolitic, se desfoar strict local fr rsunet general.
Aciunea litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format. Pe msur ce fibrina mbtrnete,
ctig rezisten la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce susceptibilitatea
fibrinei fa de plasmin.
Tromboliza, crete n efortul fizic, acidoz, hipoxie, stress. Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz
tot sistemul litic prin activarea plasminogenului n circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile
de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic.
Fibrinoliza patologic Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activrii crescute a
sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID). Activarea fibrinolizei se produce n
stri emoionale intense, electrocutare, oc. Macfarlane n timpul bombardamentelor din cel de al doilea rzboi
mondial, a descris la persoanele sntoase, o intensificare a fibrinolizei. Hipoxia prin secreia activatorilor de
ctre endoteliile vasculare i adrenalina prin mecanism periferic determin activarea general a fibrinolizei.
CID rezult n urma unor mari traumatisme tisulare cu eliberare de mari canitit de tromboplastin, n oc
septicemic n care bacteriile circulante i endotoxinele lor, activeaz mecanismele intrinseci de coagulare, dnd
natere la numeroi trombi n vasele mici periferice. Obstruarea micilor vase periferice diminu aprovizionarea
cu oxigen i substane nutritive ceea ce exacerbeaz starea de oc. Factorii coagulrii i plachetele sanguine
scad n circulaie i se activeaz sistemul fibrinolitic. Ca urmare, apar paradoxale hemoragii spontane n
tegumente, cianoz, sngerrii.
Alte sindroame fibrinolitice patologice sunt cele obstetricale, chirurgicale, medicale ( ciroz hepatic, venin
arpe, leucemii)

Bibliografie
Besa C. Emmanuel et al : Hematology 1992
Deykin D : The clinical challenge of disseminated intravascular coagulation, New Eng. J. of Med., vol. 283,
1976.

Dorofteiu Mircea : Mecanismele homeostaziei sanguine, cap. 1, 1989


Exarcu Teodorescu i Badiu G : Fiziologie, 1993
Gayton Arthur C & John E.Hall :Ttratat de fiziologie a omului, ediia a 11-a, partea VI, cap.36 , 2007.
Groza P. : Fiziologie uman, Editura medical, Bucureti, 1992.
Handin Robert I. : Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th edtion, cap 53, 2005.
Hulic I. : Fiziologie uman, ediia a II-a, cap. 5, 1996.
Hoffbrand A. V.i Pettit J. E : Essential hematology, 3d. Blackwell Scientific, Oxford, 1993.
Linch D. C. : Hematological disorders. In Texbook of medicine, 3d. Cap. 25, Edinburgh, 1997.
Mut Popescu Delia : Hematologie clinic, cap. 12, 2003.
Silbernagl S i A. Despopoulos : Physiologie humaine, 1995
Popa G.: Actualiti n hematology, 1984, Iai.
Williams J. W : Haematology, 3th edition, McGraw & Hill Book Company, 1983.