LIMFOPROLIFERARILE

MALIGNE
Notiuni generale etiopatogenie,
tablou clinic, diagnostic
Andrei Cucuianu

Limfoproliferarile maligne (LM)

Neoplazii ale sistemului imunitar
Localizari principale: ggl limfatici, splina, tesul limfatic
asociat mucoaselor, maduva osoasa, dar practic orice
organ poate fi interesat
Clasificarea OMS (WHO) include ca principale entitati
ale LM:

Limfomele non-Hodgkin (LNH)

Limfomul Hodgkin (LH)
Leucemiile limfoide cronice
Gamapatiile monoclonale

LNH
Date epidemiologice (SUA-LNH):
Al 7-lea cancer ca incidenta - aprox 2025/100.000/an
A 7-a cauza de mortalitate prin cancer
Crestere a numarului de cazuri in ultimii 50-60 de ani:

1975-1991 3.6% pe an
1991-2008 0.5% pe an
Crestere reala sau diagnostic mai bun?
Posibil crestere reala
Pandemii virale HIV, HCV
Toxice, poluanti??

Hematopoieza umana

Celula stem pluripotenta

SCF
Celula stem
multipotenta
mieloida
IL3, IL11,TPO

IL3, GM-CSF

IL3, EPO

Celula stem
multipotenta
limfoida

IL3

IL3, GM-CSF

IL3, IL7

SCF
Proeritroblast

Megacarioblast
IL11,
TPO

Mieloblast

EPO

IL3, GM-CSF

Limfoblast

IL3, GM-CSF

IL3, GM-CSF

IL3, IL7
B. promielocit
N. promielocit
GM-CSF, IL4
GM-CSF,
G-CSF

Eritroblast bazofil
Promegacarioblast

EPO

E. promielocit
GM-CSF,
IL5

IL6,
TPO
Eritroblast policromatofil

B. mielocit
IL4

N. mielocit
G-CSF

Monoblast
GM-CSF,
M-CSF

Prolimfocit

E. mielocit
IL5

Promonocit
IL2,
IL7

Eritroblast oxifil

B. metamielocit

N. metamielocit

E. metamielocit

M-CSF

Megacariocit

IL6,
TPO

Reticulocite

B. nesegmentat

N. nesegmentat

Limfocit mic
IL2,
IL4,
IL7

E. nesegmentat

Celula NK

Limfocit B

Limfocit T

IL6
Trombocite

Eritrocite

Basofil

Neutrofil

Eozinofil

Monocit
LTh

Macrofag
Mastocit

Celula dendritica
mieloida

LTc

Plasmocit

Celula dendritica
limfoida

 Limfocitele: efectorii imunitatii specifice: identifica celulele ca

self sau non-self
Limfocite sunt de 2 tipuri: T si B
Limfopoieza:
Faza antigen-independenta
Limfopoieza primitiva are loc in maduva
Maturatia si instruirea se petrece la nivelul timusului (T) si
ganglionilor limfatici (B)
Faza antigen-dependenta
Al doilea ciclu de proliferare si diferentiere ca raspuns la contactul cu
antigenii
Implica secretia de anticorpi (B) si interleukine (T)
Faza de memorie
Urmeaza expunerii la antigen
Persista ani de zile
Markeri ai limfocitelor B: CD19, CD20, CD22, CD138
Markeri ai limfocitelor T/NK: CD3, CD4, CD7, CD8, CD56
85-90% din limfoproliferarile maligne de linie B

Rolul limfocitelor B efectorii imunitatii umorale imunoglobulin-dependenta

Imunoglobulina
IgS (BCR)
Macrofag - fagocitoza

Antigen

Plasmocit
Limfocit B

Activare a complementului (C1)

Rolul limfocitului T helper (CD4+)

TCR

Limfocit T
helper

Citokine

Activarea
macrofagelor

Inflamatie
Celula
prezentatoare de
antigen

Activarea limfocitelor T si B

Rolul limfocitului T citotoxic (CD8+) efector al imunitatii celulare

specifice
TCR

Limfocit T
citotoxic

Celula infectata exprimand

antigen microbian

Distrugerea celulei infectate

Vas limfatic
aferent

Cortex in special
limfocite B

Paracortex in
special limfocite T

Folicul limfatic secundar:

centrul germinativ
limfocite B, limfoblasti

Medulara
(macrofage si plasmocite)

Vas limfatic
eferent

Folicul limfatic primar

limfocite B mici

Structura ganglionului limfatic

Centrul germinativ: esential in dezvoltarea raspunsului imun, dar si

sediul presupus al transformarii maligne in majoritatea limfoamelor B

Factori etiologici
In majoritatea cazurilor nu se pot identifica
factori etiologici
Totusi se descriu o multitudine de factori
etiologici posibili: nu sunt de ajuns per se
pentru limfomageneza, participand probabil
intr-una din fazele tranformarii maligne
Factori intrinseci, de teren
Factori de mediu

 Factori intrinseci
Imunodeficiene congenitale: sindromul
ataxie-teleangiectazie, sindromul WiscottAldrich, imunodeficiena legat de
cromosomul X
Agregare familiala aparitia in generatii
succesive:
In limfomul Hodgkin (LH) in special foarma cu
scleroza nodulara (SN)
In leucemia limfatica cronica/ limfomul limfocitic
Uneori fenomenul de anticipatie boala apare
la varste mai tinere la a doua/treia generatie

 Factori de mediu in special infectii

Virusul Epstein Barr (EBV)
Incriminat in LH, LNH Burkitt (tip african)
Genomul EBV poate fi evidentiat in celulele maligne
EBV participa probabil intr-o faza pre-maligna in transformarea
limfomatoasa

HTLV1
Incriminat intr-o forma endemica (Asia de SE, Caraibe) de LNH-T:
Leucemia/limfomul cu celule T adulte (ATLL)

HIV
Riscul LNH de 10 ori mai mare, probabil pe fondul reducerii
supravegherii imune

HCV, HBV
Risc de 2-4 ori mai mare de a dezvolta LNH-B in special anumite
forme (LNHSZM, LNH hepatosplenic)
Subiect controversat: relatia HCV-LNH sustinuta de o serie de studii
din Italia, Japonia, SUA, Romania, dar infirmata de sudii din
Germania, Anglia, Scandinavia

HHV-8 (virusul sarcomului Kaposi)

boala Castleman multicentrica

Helicobacter pylori
LNH gastric

Patogeneza LM
Patogeneza multistep:
Probabil intr-o prima etapa expasiune policlonala, posibil
stimulata de anumiti antigeni (infectii cronice, autoantigeni)
Ulterior aparitia unor mutatii activatoare la nivelul unor
oncogene transformare limfomatoasa propriu-zisa.
Oncogene implicate in limfomageneza:

c-MYC (cz 8) LNH Burkitt

BCL-2 (cz 18) LNH folicular
BCL-1 (ciclina D1) (cz11) LNH de manta
BCL-6 (cz 3) LNH difuz cu celule mari
BRAF (cz 4) Leucemia cu celule paroase
NPM1/ALK (cz 5/2) LNH anaplazic
TEL/AML1 (cz 12/21), BCR/ABL (cz 22/9) LAL-B
TCR (T-cell receptor) (cz 7, 14) LAL-T

Activarea acestor oncogene are loc de obicei prin

translocatii cromozomiale

T(8;14)(q24;q32) specifica pt LNH Burkitt duce

la activarea genei c-MYC
Cariotip: 46XY, t(8;14)

T(14;18)(q32;q21) tipica pentru LNH folicular

activarea genei BCL-2 inhiba apoptoza

T(11;14)(q13;q32) specifica pt LNH de manta

duce la activarea genei BCL1 (ciclina D1)
faciliteaza intrarea celulei afectate in ciclul celular

T(9;22)(q34;q11) tipica pentru LMC dar si pentru

15-20% din LAL activarea tirozin-kinazei ABL
(prin formarea genei de fuziune BCR-ABL)

Produsul BCR-ABL proteina cu activitate tirozin-kinazica crescuta

- p210 tipica pentru LMC
- p190 tipica pentru LAL

Clasificarea LM
Subiect in continua evolutie
practic o noua clasificare
la fiecare 10-20 ani
Rappaport anii 50 70
Kiel/Working Formulation
anii 70 90
REAL, WHO (1997, 2002,
2008) anii 90-2000
In prezent WHO 2008

Timpul de injumatatire al
clasificarilor scade continuu
!!!

Clasificarea WHO 2008 a limfoproliferarilor

maligne ofera o orientare rationala si mai
user-friendly decat alte clasificari

B Precursor:
1.
LAL B/ Limfomul limfoblastic B

T/NK Precursor:
1. LAL T/ Limfomul limfoblastic T

B Matur

T Matur:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

18.
19.

LNH limfocitic/LLC
Limfom splenic de zona marginala
Limfom splenic neclasificabil
Leucemia cu celule paroase
Limfom limfoplasmocitic (M Waldenstrom)
Boala lanturilor grele
Mielomul multiplu
Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul extraosos
Limfom MALT
Limfom de zona marginala nodal
Limfom folicular
Limfom cecentru folicular cutanat
Limfom de manta
Limfom cu celule B mari difuz (DLBCL))

DLBCL NOS

DLBCL bogat in ly T

DLBCL SNC

DLBCL cutanat tip picior (leg-type)

DLBCL asociat EBV al varstnicului

DLBCL asociat cu inflamatii cronice

DLBCL mediastinal, primar timic

DLBCL intravascular

DLBCL Alk-pozitiv
Limfom plasmablastic
Limfom cu celule mari dupa boala Castleman multicentrica
HHV8+
Limfom primar al seroaselor
Limfom Burkitt

20.

Limfom B neclasificabil cu trasaturi intermediare intre DLBCL

16.
17.

L. Hodgkin

10.
11.
12.
13.

Limfomul/leucemia cu celule adulte T (ATLL)

Limfomul T/NK extranodal tip nazal
Limfomul T asociat enteropatiei
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul panniculitis-like
Mycosis fungoides
Limfomul anaplastic primar cutanat
Limfomul cutanat CD8 pozitiv agresiv
Limfomul cutanat CD4 pozitiv cu celule
mici/medii
Limfomul T periferic NOS
Limfomul T angioimunoblastic
Limfomul T anaplazic ALK+
Limfomul T anaplazic ALK-

Limfom Hodgkin (LH)

1.
LH nodular cu predominenta limfocitara
2.
LH clasic
Scleroza nodulara

Bogat in limfocite

Celularitate mixta
Depletie limfocitara

si

Limfome la imunodeprimati
1.
Limfomul din imunodeficiente primare
2.
Limfomul din SIDA
3.
Limfomul dupa transplant de organe

 Clasificarea animalelor din Enciclopedia chineza

Imperiul Ceresc Al Cunostintelor Benevolente sec XIII
1. Animalele imparatului
2. Animalele imbalsamate
3. Animalele dresate
4. Purceii de lapte
5. Sirenele
6. Cainii vagabonzi
7. Animalele care tremura de parca ar fi innebunit
8. Animalele desenate cu pensule fine din par de camila
9. Cele care tocmai au spart o vaza
10. Cele care seamana cu niste muste daca le privesti de la distanta

Noutati si beneficii WHO 2008

Integreaza date clinice morfologice, imunofenotipice,
citogenetice, genetica moleculara
Defineste noi entitati subdivizeaza vechi entitati
Intentioneaza sa ofere o orientare in decizia
terapeutica
Tinde spre materializarea zicalei medicale: fiecare
pacient cu boala lui sau ci pacienti, atatea entiti

Clasificare clinica, simplificata a LM

Cu celule B (85%)

Cu celule T (15%)

LM indolente (supravietuire fara tratament masurata in ani)

LLC/LNH limfocitic
LNH limfoplasmocitoid/
macroglobulinemie Waldenstrom
LNH de tip MALT (gastric,
intestinal, bronsic, etc)
Folicular grad I (celule mici)
Folicular grad II (mixt)

Leucemia cu limfocite mari

granulare (LGL)
Mycosis fungoides (LNH cutanat
cu celule T)

LM agresive (supravietuirea fara tratament: saptamani-luni)

Folicular grad III (celule mari)

LNH de manta
LNH difuz cu celule mari
LNH limfoblastic B/ LAL-B

LNH Burkitt

LNH T periferice
LNH angioimunoblastic
LNH anaplazic T
LNH limfoblastic T/ LAL-T
Leucemia/limfomul cu celule T
adulte (ATLL)

LM - aspecte clinice

Clinic LM pot mima orice afectiune. Aspecte clinice mai frecvente:

Adenopatii
Hepato-splenomegalie
Anemie
Sindrom hemoragic
Infiltratie de organ: practic orice organ poate fi infiltrat de tesut
limfomatos - suferinta de organ
Suferinta unor organe, tesuturi de vecinatate (neinfiltrate) de
exemplu edem compresiv
Semne generale: astenie, slabire in greutate, transpiratii, febra,
prurit, etc
Debut rapid sau insidios
Evolutie lenta (ani) sau rapida (saptamani, luni)

Limfom Hodgkin

Adenopatii laterocervicale si
supraclaviculare, pacienti tineri

LNH Burkitt
LNH de manta

LNH MALT (LNH asociat mucoaselor)

LNH B difuz cu celule mari

sindrom de compresiune
regionala

LNH cerebral
paralizie faciala

Mycosis fungoides

Infiltrat cutanat in ATLL

LNH cutanat B

LLC Adenopatii
laterocervicale si epiteliom
exulcerat

LLC complicat cu anemie

hemolitica autoimuna
paloare, icter

Mielom multiplu
Infiltrat tiroida, orbita

Formatiune tumorala sternala

Amiloidoza

LM - Aspecte imagistice

Rx torace L Hodgkin

CT torace L Hodgkin

RMN cerebral LNH SNC

PET scan

L. Hodgkin formatiune
mediastinala activa metabolic

LNH Hipercaptare FDG

la nivel ggl axilari,
mediastin, splina + aspect
dupa tratament

Mielom multiplu

Leziuni osteolitice multiple. Iminenta de fractura humerus

LM Aspecte de Laborator
Citologie

Celula paroasa

Limfoide cu nucleu cerebriform

celule Sezary - MF

Histopatologie

Infiltrat limfoid cutanat - MF

LNH folicular infiltrat medular

Granulom Hodgkin

LNH intestinal MALT

Aspecte imunofenotipice
Flow-citometrie

LLC: CD19, CD5, CD23 pozitiv,

CD20 slab pozitiv

Aspecte imunofenotipice

Flow-citometrie

LNH manta: CD19, CD20, CD5 +,

CD23 negativ

 Imunohistochimie

LNH difuz B cu celule mari:

CD20+ intens pozitiv

L. Hodgkin: CD15 pozitiv in

celulele Reed Sternberg, negativ
in populatia reactiva

Citogenetica si genetica moleculara

LNH Burkitt cariotip

46XY, t(8:14)
LNH Burkitt FISH: semnal galben
gena c-Myc intacta; semnale rosu (8) si
verde (14) fragmente de gena translocate

PCR

rtPCR pt identificarea genei de

fuziune BCR-ABL - specifica
pentru LMC si LAL Ph+

ASO-PCR pt identificarea
mutatiei BRAF V600E
specifica pentru leucemia
cu celule paroase

Profilul expresiei genice - microarray

Semnatura diferita d.p.d.v. al expresiei unor gene specifice

celulelor limfoide B in LNH B cu celule mari si LNH Burkitt

Concluzii
LM grup heterogen de afectiuni
d.p.d.v. clinic si paraclinic
Relativ frecvente
Progrese recente in elucidarea
etiologiei si patogenezei
Diagnosticul implica o abordare
multidisciplinara