Medicaia aparatului

locomotor
Simona Negre

Articulaiile

Ansamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau mai multe extremiti
osoase.

Dupa gradul de mobilitate, se mpart n sinartroze i diartroze.

Articulaii fixe sinartroze

(oasele corpului sunt fixe:
- oasele cutiei craniene
- oasele cutiei toracice)

Diartrozele sunt articulaii cu grad variabil de mobilitate. Se clasific n: artrodii

(articulaii mobile) i amfiartroze (articulaii semimobile).

Articulaii mobile diartrodiale

Artrodiile se mai numesc si articulatii sinoviale si sunt alcatuite

din urmatoarele elemente:
Cartilaj aricular format din esut cartilaginos hialin, cu
rol de amortizare a presiunii exercitate de greutatea
corpului i de protecie a suprafeelor articulare.
Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon.
Conine esut fibros i este captuit de membrana
sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i
inervat).
Suprafee articulare sferice (capul humersului i
femurului), concave (cavitatea glenoida a scapulei), n
form de mosor (trohleea humerusului).
Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc
articulaia.
Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele oaselor
unei articulaii i capsula articular, care menin n
contact suprafeele articulare.
Lichidul sinovial lubrifiant (dimin frecarea i favorizeaza
alunecarea).

INFLAMAIA
Articulaie

Inflamaie la nivelul
articulaiei
Migrarea leucocitelor n focarul
inflamator
Persistena leucocitelor n
focarul inflamator

Eliberarea masiv de enzime care

distrug cartilajul articular

SECREIA DE COLAGENAZ AGRAVEAZ BOALA

Inflamaia proces biologic de rspuns

al organismului n faa unei agresiuni
Factor fizic, chimic
Crete
permeabilitate
a vascular

Afectare a vasului
de snge

Injurie esut

esut

I. Recunoaterea
agresiunii

II. Eliberare autacoizi

Microorganism

PG, LT, 5HT

Activare complement

C3a C5a

mastocite
Histamina
degranulare

C3b

III. Rspuns imun

PMN

Chemotaxie
Fagocitoz

PMN
Extravazare lichid

Apariia la nivelul membranei celulare a endoteliului vaselor mici a

moleculelor de adeziune intercelular (ICAM), molecule de
adeziune endotelial a leucocitelor (ELAM) induse de citokine

I. Rolul lipidelor biologic active n procesul inflamator

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

ACID ARAHIDONIC
Calea ciclooxigenazei
PGG2

Prostaglandine
- creterea permabilitii
vasculare;
- vasodilataie;
- chemotaxia neutrofilelor

Lizo-PAF

Calea lipoxigenazei
LTA4
PAF

Tromboxani
- vasoconstricie;
- agregare plachetar

Leucotrienele
C4, D4, E4 (SRS-A)
- bronhoconstricie

Leucotrienele B4
- chemotaxia
neutrofilelor

- agregare plachetar;
- chemotaxia
eosinofilelor;
- activarea neutrofilelor

Inducerea COX-2 de ctre IL1 I TNF

IL1 citokin cu rol proinflamator, intervine prin intermediul unor

factori de transcripie specifici, la cretrea expresiei COX 2;

TNF (tumor necrosis factor) implicat n procese inflamatorii, de

difereniere celular (prin intermediul unor factori de transcripie) i n
apoptoz (prin intermediul caspazelor);

Biotransformarea acidului arahidonic pe calea COX i LOX AINS,

mecanism de aciune
fosfolipide
fosfolipaza A2
9

CH
1 3
CH3

11 12 14 15

AINS

acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)

inhibitie
ciclooxigenaza
(COX)

citocrom P450
(CYP450)

lipoxigenaze
5-lipoxigenaza

(11-HPETE)
PGG2

12-lipoxigenaza

5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE

EET

LTA4

LTB4 LTC4
TXA2
tromboxan

HETE

LEGEND:

PGH2

PGE2 PGD2 PGF2 PGI2

prostaprostaglandine
ciclin

15-lipoxigenaza

LTD4
LTE4
leucotriene

HPETE - acid hidroxi-peroxieicosatetraenoic

HETE - acid hidroxieicosatetraenoic
EET - acid epoxieicosatetraenoic

2a. Citokine - Interleukine

produse de macrofage, limfocite, celule endoteliale, fibroblati;

determin rspuns inflamator prin 2 tipuri de aciuni:

pleiotrop (multiple organe/esuturi int)

sinergic (aciunea lor combinata depete suma aciunilor individuale)

Exist 2 tipuri de citokine

Proinflamatorii:

Antiinflamatorii:

IL-1, IL-6, TNFa, IL-8,

IFN

IL-4, IL-10, TGF

Artroza

Artrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se

caracterizeaz morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului
hialin articular, cu interesarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.

Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea

micrilor articulaiilor respective.

Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau

poliarticulare.

n artroz apare o subiere, o

scmoare a cartilajului care i pierde
omogenitatea i devine friabil, ducnd la formarea
de fisuri i ulceraii.

Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid)

Afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece provoac dureri ale

articulaiilor i duce la deformarea acestora (chiar i cele mai simple activiti: deschiderea
unui recipient sau mersul pe jos, pot deveni foarte dificile).

Forma pediatric este artrita reumatoid juvenil (ARJ), caracteristizat prin debutul la copiii
sub 16 ani.

Spre deosebire de osteoartrit (care este rezultatul uzurii articulaiilor), AR este o afeciune
inflamatorie.

Nu se cunoate cu exactitate cauza artritei reumatoide, dar boala este inclus n categoria
bolilor autoimune (sistemul imunitar al organismului produce anticorpi mpotriva propriilor
esuturi).

Mecanisme declanatoare ale AR

AR poate fi declanat de complexele imune circulante care se fixeaz n articulaii. Complexele

imune sunt recunoscute specific de limfocitele B, care leag antigenul din complex, prin receptorul
imunglobulinic.

Artrita reumatoid este o colecie de maladii autoimune, pentru care antigenul declanator difer, la
diferite forme ale maladiei.

Dei AR este considerat o maladie autoimun, tabloul patologic distinctiv este dominat net de o
reacie inflamatorie intens, sever i cronic, stimulat de antigene infecioase sau de
superantigene.

Forma cea mai obinuit este aceea care

apare la femei n perioada menopauzei.
Boala debuteaz frecvent prin prinderea
simetric a articulaiilor mici, n special de
la mini, cu redoare articular matinal,
modificri radiologice, febr, anemie.
Fenomenele inflamatorii progreseaz iar la
fiecare puseu se prind noi articulaii.

Deosebiri: osteoartrit/artrita reumatoid

Artrita psoriazic

Edem al
articulaiilor
datorat
artritei
psoriazice

Psoriazis

Forme de psoriazis artropatic:

-artrita simetric seronegativ
-artrita mutilant
-artrita ce afecteaz n special articulaii interfalangiene distale
-artrita oligoarticular asimetric
-spondilita (artrita axial)

Spondilita anchilozant
(denumirea greceasc a bolii: spondilos =vertebr; anchilos =strmb)
Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator debutnd
frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.

Absena facorului reumatoid.

Absena nodulilor subcutanai.
Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie
ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din
pacienii cu SA au gena HLA- B27; 7% din
populaie are aceast gen);

Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic, boala Wipple, sindromul
Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative

Tratamentul bolilor inflamatorii include:

Antiinflamatoare cu efect imediat:

AINS inhibitoare COX1/COX2
Antiinflamatoare glucocorticosteroizi- inhibitoare PLA2, imunosupresive
DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs)
A. Terapia remisiv clasic :
a. Imunosupresive
- Metotrexat
- Ciclosporina
- Azatioprina
b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenaza:
- Leflunomida
c. Sruri de aur:
- Aurotiomalat de sodiu
- Auranofin

Tratamentul bolilor inflamatorii

d. Antimalarice

de sintez:
- Clorochina
- Hidroxiclorochina
e. Inhibitori ai 5 aminoimidazol 4 carboxamidoribonucleotida (AICAR), implicat n sinteza de novo a
purinelor:
- Sulfasalazina
f. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T (derivai tiolici):
- Penicilamina
B. Terapia biologic
a. Blocani ai TNF :
- Infliximab
- Adalimumab
- Etanercept
- Golimumab
- Certolizumab pegol
b. Blocani ai i IL6:
- Tocilizumabum
b. Terapia anti CD20:
- Rituximabum

AINS Efecte Farmacologice vs. Efecte Adverse

ACID ARAHIDONIC
Inhibiie AINS COX-1

Inhibiie AINS COX-2

COX 1

Rol
Fiziologic

(constitutiv
)

PGE
2
Secreie de
mucus
gastric
Vasodilataie
renal,
inhibiia
reabsorbiei
Na

PGF
2
Efect
ocitocic

PGI2

TXA2

Antiagregan
t plachetar

COX 2

Rol
Patologic

Secreie de
renin

Durere

Funcia
reproductiv
feminin

Febr

Metabolism osos
Protecie
vascular
Reacii
adverse
accidente
Proagregant
trombotice
plachetar

Bronhoconstrict
or

Inflamaie
Ischemie
Boala
Alzheimer
Cancer

Efecte terapeutice:
Analgezic,
antiinflamator,
Antipiretic, cancer

Cascada inflamaiei din PR i bolile autoimune nrudite ncepe cu activarea limfocitelor T

i se ncheie cu eliberarea citokinelor n mediul articular i nu numai.

PR este rezultatul unei activri

inadecvate la nivel sinovial att a
celulelor proprii, ct i a celor
migrate de la nivel sanguin.

Factorul reumatoid este un

autoanticorp, o IgM anti-regiunea Fc
a IgG denaturat. In vitro, FR precipit
cu IgG denaturat chimic sau termic.

Anticorpi - Antigene

Anticorpi - forma literei Y

- n centru - regiune balama, asigura
mobilitatea bratelor
- braele superioare - Fab (fragment antigenbinding)
- regiunea inferioar - Fc (fragment cristalizabil)

Parte imuologic activ ce se cupleaz cu

receptori specifici ai limfocitelor = epitop
sau determinant antigenic

de al
c
e
Lo gar
le
Ag

variabil

Fab
Lo
le c
Ag ga de
re
al

Anticorp
Lan uor
Lan greu

PRODUCEREA ANTICORPILOR MONOCLONALI

Tehnica hibridomului
1. Administrarea anigenului, repetat la
oarece

1. Antigen

3. Cnd titrul de anticorpi serici a crescut

i se colecteaz LB

corespunztor, se realizeaz sple

4. Fuzionarea celulelor Lb murine cu

celuleprovenite din mielom
HIBRIDOM

Mielom

2. Sinteza limf. B productoare

de anticorpi specifici

7. Testarea clonelor

5. Cultivarea
hibridoamelor

6. Hibridoamele se
separ i se cultiv
8. Mentinerea
hibridoamelor in
soareci

8. Clonele
dorite se
cultiv sau
se
congeleaz

9.Anticorpii monoclonali
sunt purificati

Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat,
uman
2 tehnici:
Ambele lanuri conin un domeniu variabil strin:
de alt specie dect uman sau sintetic, legat de
o regiune constant de origine uman

-Ac generai pe culturi de macrofage sau E

coli clonarea segmentelor genice de Ig cu
uoare diferene n secvena de aminoacizi
crearea unor librrii fagice de Ac.
-oareci modificai genetic pentru a produce Ac
umani

Animal

Himeric

Ambele lanuri de
legare ale Ac sunt de
origine murin
!!!La om are loc producerea de Ac
antimurini

Umaniza
t

Uman

ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac

monoclonal, fuzat cu ADN uman productor de Ac Ac
pariali murini sau umanizai, ambele lanuri sunt
umanizate i au regiunile determinante de
complementaritate (CDR) ale domeniului variabil
de origine strin, restul fiind de origine uman.

TNF- citokin cu rol major n inflamaie secretat de macrofage, mastocite,

limfocite Th1
Anticorpi monoclonali
anti TNF:
Etanercept

Anti IL -1:

Infliximab

Anakinra

Adalimunab

Macrofage
TNF

Celule endoteliale

Monocite/macrofage

Prevenirea
activrii celulelor
T:
Abatacept

IL-1
Activarea celulelor
endoteliale

Fibroblast
sinovial
Limfocite T
Matrix metal proteaze:
PGE2, IL-6
Degradarea
cartilajului articular

Adeziunea leucocitelor i

ETANERCEPT

Terapia anti
TNF

dimer al unei proteine himerice obinut printr-o metod de inginerie

genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al
receptorului 2 uman al TNF (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane.

Receptor solubil
ETANERCEPT
(100%uman)
2 domenii extracelulare ale
receptorului solubil al TNF
(receptor p75)- legare de TNF

Ig G uman Fragment Fc
(stabilizator de molecul)

Etanercept inhib competitiv legarea TNF la TNFR de pe

suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare
mediate de TNF

Infliximab

anticorp monoclonal himeric (om 75% oarece25%). Epitopul de legare este de origine
murin. Fragmentul IG este uman.
se leag cu o afinitate mare de formele solubile i de cele transmembranare ale TNF,
dar nu i de limfotoxina (TNF).

Inhib activitatea
TNF in vitro
In vivo formeaz
complexe stabile
cu TNF uman

Certolizumab

Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp umanizat, anti TNF, produs n
Escherichia coli i conjugat cu polietilen glicol (PEG).

Tocilizumab

Blocarea semnalului indus de IL 6 prin

Tocilizumab

IL 6R

Regiune
extracelular
Regiune
intracelular

Transmiterea
semnalului

Expresie

genic
Ac monoclonal umanizat IgG1 anti-receptor uman al interleukinei-6
(IL-6), obinut prin tehnologie ADN recombinant n celule ovariene
de hamster chinezesc (CHO).

Abatacept

protein de fuziune produs prin

tehnologia ADN-ului recombinant
din celule de ovar de hamster
chinezesc.
moduleaz selectiv un semnal
costimulator cheie, necesar pentru
activarea complet a limfocitelor T ce
exprim CD28.
O cale de costimulare important
implic legarea moleculelor CD80 i
CD86 de pe suprafaa celulelor care
prezint antigen la receptorul CD28
din limfocitele T (al doilea semnal).
Abatacept inhib selectiv aceast
cale de costimulare prin legarea
specific la CD80 i CD86.

Activarea celulelor T necesit legarea

Ag specific la nivelul TcR i MHC

Legarea abatacept de
CD80/CD86

Celul prezentatoare
de antigen

Celul prezentatoare
de antigen

Rituximab

Ac monoclonal himeric uman/oarece, produs prin

inginerie genetic ce reprezint o imunoglobulin
glicozilat, cu regiuni constante de IgG1 uman i cu
secvene regionale variabile de lanuri murine uoare
i grele (produs n cultur de suspensie de celule de
mamifer:ovar de hamster chinezesc).

Lanuri
murine
variabile
CD20

Lan uman
constant

Mecanism de aciune

Se leag specific de antigenul trasmembranar

CD20, situat pe limfocite pre-B i B mature. Antigenul
este prezent la peste 95% din limfoamele non-Hodgkin
cu celule B (NHL). Rituximab determin reacii
imunologice pentru medierea distrugerii celulelor B.

Fc IG1
uman

Limfocitele B opsonizate de
Rituximab sunt distruse pe trei
ci majore:
(A) Legarea rituximab de antigenul specific
membranar CD20, care este o fosfoprotein
neglicozilat situat pe limfocitele pre B i B
mature. Determin activarea cascadei
complementului. Se formeaz CAM care determin
liza limfocitelor B.
(B) Poriunea Fc din rituximab i fragmentele C3b/iC3b
de pe suprafaa limfocitelor B permit recunoaterea
de ctre receptorii Fc i receptorii 1 si 3 ai
complementului i implicit fagocitoza.
(C) Legarea rituximab favorizeaz interaciunea cu
celulele NK via Fc RIII i receptorul 3 al
Compementului cu liz celular.

Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC, complex de atac al

membranei; NK, natural killer

Protein de
fuziune, ob. prin
tehnica ADN
recombinat
Anti receptori
IL 1

Blocheaz
CD80/86 de pe
celulele
purttoare de Ag
mpiedicnd
legarea pe CD28
ale limf. T

100% uman
Afinitate pentru
TNF
Scade conc. MMP ce
determin
remodelarea
esuturilor
rspunztoare de
distrugerea

100% uman
Afinitate
pentru TNF
Scade efectele
moleculelor de
adeziune VCAM,
ICAM

Anticorp umanizat
Legare specific
pe TNFR ce
regleaz
activitatea
biologic a TNF

Ac himeric
(om/oarece)

De reinut!!!!
Fragment Fab de
Ac umanizat
Anti TNF

Ac himeric
(75%om/25%
oarec)

Legare de Ag
CD20 de pe limf.
preB i B, inducnd: Anti TNF
activarea
complementului, liza
celular,
interaciunea cu NK

Ac umanizat
Antireceptor
IL6

Reacii adverse ale terapiei anti TNF

reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit,

hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii;

creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze

latente

apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor

adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii

fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace,

aritmii,tromboflebite)

fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale)

fenomene neurologice (sindroame demielinizante)

fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afeciuni

limfoproliferative)