Camil E.

Vari
Bianca Eugenia sz

Maria T. Dogaru
Melinda Kolcsr

NOIUNI DE FARMACOLOGIE PENTRU

STUDENII SPECILIZRII BALNEO-FIZIOKINETOTERAPIE I RECUPERARE

TRGU-MURE 2011

I. NOIUNI DE FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica ca ramur a farmacologiei studiaz evoluia medicamentelor n organism,
de la administrare pn la eliminare; evalueaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer
n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de
absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare.
Etapele farmacocinetice se deruleaz simultan realiznd un sistem unitar ADME (absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.
Absorbia reprezint procesul de trecere a medicamentului de la locul administrrii n snge.
Distribuia reprezint transportul medicamentului n snge i trecerea lui n esuturi.
Biotransformarea (metabolizarea) const n modificarea structurii chimice a moleculei
iniiale a medicamentului, cu apariia de metabolii (fenomen predominant de ordin biochimic).
Eliminarea medicamentului precum i a metaboliilor acestuia este ultima etap a proceselor
formacocinetice.
Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporiile moleculelor care particip la
fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament deosebindu-se de la o substant la alta. Deci
fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare etap fiind dependent de o serie
de factori, respectiv particulariti.
I. 1. PROCESE FUNDAMENTALE ALE CINETICII MEDICAMENTELOR
Studiul farmacocineticii implic procese care intervin n diferite etape ale circulaiei
medicamentelor n organism. Printre acestea de mare importan sunt: trecerea prin membrane,
legarea de proteinele plasmatice i transformarea biochimic a moleculelor medicamentelor.
I.1.1. TRECEREA PRIN MEMBRANE
Procesul de trecere prin membrane este implicat n absorbia, distribuia i eliminarea
medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentnd un proces cheie limitant pentru
ntreg ciclul farmacocinetic.
De la absorbie pn la eliminare, medicamentele traverseaz diferite membrane biologice
ale sistemului multicompartimental al organismului, n funcie de acest lucru fiecare medicament
avnd un profil farmacocinetic propriu.
Trecerea medicamentului prin membrane este dependent de mai muli factori:
factori dependeni de membran (coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a
membranei, prezena porilor, existena unor sisteme speciale de transport, polarizarea).
factori dependeni de medicamente (masa molecular, doza, structura chimic care
determin lipo- i hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa).
factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei (pH-ul, legarea de
proteine, vascularizaia, debitul circulator local).
Transportul prin membrane implic modaliti de trecere prin membrane:
procese de transport pasiv
procese de transport specializat.

A. PROCESE DE TRANSPORT PASIV

Filtrarea sau penetrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile,
astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori mpreun cu apa. Diametrul mic al porilor
membranelor celulare (8) permite trecerea doar a moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaie de
excepie pentru medicamente). Moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un
diametru mai mare al porilor (60-80) factorul limitant fiind legarea de proteinele plasmatice
(macromolecule care nu trec obinuit prin porii capilari).
Difuziunea simpl are loc datorit diferentei de concentraie la nivelul celor dou fee ale
membranei, deplasarea moleculelor fcndu-se n sensul gradientului de concentraie, viteza de difuziune
fiind exprimat prin legea lui Fick:
v - viteza de difuziune;

v=

dc
= k (c1 c 2 )
dt

dc
dc - diferena de concentraie
( dintre
) cele 2 fee ale membranei;
dt - intervalul de timp n care are loc procesul de difuziune:
c1, c2 - concentraiile pe cele 2 fee ale membranei;
k - constanta de difuziune.
Capacitatea de difuziune a substanelor prin membrane este definit printr-o constant de
permeabilitate dependent att de proprietile membranei, ct i de proprietile moleculei
medicamentului.
Rata transportului depinde de:
dimensiunea moleculelor;
gradul de liposolubilitate;
gradul de ionizare;
difuzibilitatea substantei;
Moleculele cu dimensiuni mici difuzeaz mai repede (datorit interveniei micrilor browniene
mai active dect pentru moleculele mari)
Liposolubilitatea reprezint condiia esenial pentru traversarea membranelor lipidice,
substana medicamentoas trebuie s aib un coeficient de partiie lipide/ap mare. Substanele
difuzeaz cu att mai mult cu ct sunt mai solubile n lipide, dar trebuie s aib i o oarecare
solubilitate n ap.
Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezint de asemenea o importan deosebit. Ionii
au o solubilitate mic n grsimi deoarece n jurul sarcinilor electrice se aglomereaz dipoli de ap, de
aceea moleculele ionizate au dificultate n traversarea membranelor lipidice.
De reinut este faptul c numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau tisulare i din
acestea numai cele neionizate i liposolubile sunt difuzibile.
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas constnd dintr-un amestec
de ioni i molecule neionizate.
Capacitatea de a difuza prin membrane n cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe este n
funcie de constanta de ionizare pKa proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante se poate calcula
proporia formei ionizate n funcie de diferite valori ale pH-ului folosind ecuaia HendersonHasselbach:

log

conc. molar a formei neionizate

= pKa - pH
conc.molar a formei ionizate

Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):

log

[AH]
= pKa - pH
[A - ]

n care:
3

[AH]-reprezint concentraia molar a formei neionizate;

[A-]- reprezint concentraia molar a formei ionizate.
Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):
log

[BH + ]
= pKa - pH
[B]

n care :
[BH+] -reprezint concentraia molar a formei ionizate;
[B]
-reprezint concentraia molar a formei neionizate
Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme (ionizat i neionizat) sunt egale(50%).
Un pH alcalin pentru medicamentele acide i un pH acid pentru medicamentele bazice,
crete proporia formei ionizate, micornd consecutiv capacitatea de trecere prin membrane. De
aceea, n mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt ionizai la acest pH, iar
bazele slabe, aproape n totalitate ionizate, nu se absorb.
B. PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT
Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate prin
intervenia unor mecanisme specifice.
Difuziunea facilitat se face numai n sensul gradientului de concentraie i nu necesit
consum de energie.
Mecanismul transportor se caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric, substanele
transportate trebuind s aib o anumit structur chimic. Compuii cu structur asemntoare pot
concura pentru substratul respectiv.
Capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare, existnd un
maxim de transport.
Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie n sens contrar
gradientului de concentraie, necesitnd prezena unui sistem transportor i avnd o nalt
specificitate steric.
Molecula substanei medicamentoase este preluat de pe o parte a membranei i este
transportat pe cealalt parte. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp n funcie de saturarea locurilor de legare.
Substanele cu structuri asemntoare pot concura pentru sediile de legare ale proteinei
transportoare prin competiie.
Transportul prin ioni pereche
Reprezint o modalitate de a traversa membranele, de ctre unii compui puternic ionizai
(acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu) i explic absorbia din tubul digestiv n cantitti mici a
acestor substae .
Compleci de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii
compui endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care n felul acesta traverseaz
membrana lipidic prin difuziune.
Pinocitoza este tot o modalitate de transport i const n nglobarea de ctre celule a unor
picturi care conin substaa dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran
formnd o vezicul, care apoi se detaeaz n citoplasm. Acest tip de transport se ntlnete n cazul
lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).
Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu glicozidele
tonicardiace se absorb parial prin difuziune pasiv, parial prin transport activ.
La nivelul diferitelor organe i esuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de transport.
Astfel n cavitatea bucal predomin difuziunea i filtrarea; n stomac difuziunea pasiv; n intestinul
4

subire toate tipurile de transport; n intestinul gros i rect difuziunea, filtrarea i pinocitoza; la
nivelul tegumentelor difuziunea i filtrarea (pentru molecule mici).
I. 1.2. LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE
Majoritatea medicamentelor circul n snge sub dou forme: molecule libere (dizolvate n
plasm) i molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au capacitate de legare
att pentru medicamente, ct i pentru unele substane endogene sunt: albuminele serice, alfa1-acid
glicoproteina, lipoproteinele.
Albuminele plasmatice reprezint aproximativ 50% din proteinele serice, ele prezentnd
minimum 6 situsuri de legare. Exist locuri de legare specifice acizilor grai i bilirubinei, dar i 2
poziii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu caracter acid, care sunt
intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4).
Alfa 1- acid glicoproteina leag cu precdere molecule de medicament cu caracter bazic.
Medicamentele se leag de proteinele plasmatice formnd un complex medicamentprotein conform legii aciunii maselor :

k1
k2

MP

unde simbolurile reprezint:

M
-moleculele libere de medicament;
P
-moleculele de protein;
MP
-complex format medicament-protein;
k1
- constanta de asociere;
k2
- constanta de disociere.
Aceast reacie e reversibil existnd un echilibru dinamic ntre cele 2 forme.
Legarea medicamentului de proteine se face de regul prin legturi polare (puni de
hidrogen, fore van der Waals), foarte rar intervin legturi covalente, stabile.
fn= fracia nelegat
Forma legat (de proteinele plasmatice) - este inactiv, deoarece moleculele de medicament
n aceast form nu vor putea trece prin membrane (forma legat nu poate difuza n esuturi, nu
poate filtra glomerular, deci influeneaz distribuia medicamentului n organism).
Albuminele serice scad n boli hepatice i renale. La astfel de bolnavi, capacitatea de legare a
medicamentului scade, rezultnd creterea aciunilor farmacodinamice i adverse.
La administrarea mai multor medicamente n procesul de legare de proteinele plasmatice,
acestea pot intra n competiie pentru acelai loc de legare, avnd loc "interaciuni de deplasare".
Acest fenomen se ntlnete mai ales la substanele cu caracter acid, ionizate la pH ul
sanguin i care se leag n proporie mare de albumine (fenilbutazona, anticoagulantele
cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele slab acide pot intra n competiie,
pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de acelai tip. Astfel, sulfamidele i
fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine, crescnd concentraia de bilirubin liber
pn la un potenial neurotoxic pentru nou nscut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt
importante pentru practica terapeutic, deoarece nivelul fraciei nelegate poate crete mult,
determinnd n mod corespunztor creterea efectelor farmacodinamice i farmacotoxicologice.
I. 2. ETAPELE FARMACOCINETICE
ABSORBIA
DISTRIBUIA
METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
ELIMINAREA
5

Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed i se

suprapun parial, fiecare etap avnd un rol important n caracterizarea farmacologic a
acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale oral, iar absorbia se
desfoar la nivelul intestinului subire. Imediat dup absorbie, substana activ este preluat
de circulaia portal i ajunge la nivelul ficatului unde poate suferi un proces de metabolizare
presistemic (efectul primului pasaj hepatic, first pass effect), apoi fracia neextras hepatic a
medicamentului este distribuit la nivelul ntregului organism. Eliminarea substanei active ca
atare i/sau a metaboliilor se realizaz, n majoritatea cazurilor, la nivel renal.
I. 2.1. ABSORBIA
Prin absorbie, traversnd membranele biologice, moleculele medicamentului ptrund de la
locul de administrare n mediul intern al organismului. Absorbia este procesul prin care substana
activ ajunge n circulaia sanguin, fiind influenat de:
A. Factori dependeni de substana medicamentoas sau forma farmaceutic
Proprietile fizico-chimice ale substanei (pH-ul)
Solubilitatea (influenat de dimensiunile particulelor i forma cristalin, coeficientul de
lipo/hidrosolubilitate);
Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa molecular, gradul de dispersie);
Forma medicamentoas administrat, determinnd disponibilitatea farmaceutic adic disponibilul de
molecule active pentru procesul de absorbie;
Cedarea substanei active din forma medicamentoas (anumite substane auxiliare, de exemplu excipienii
macromoleculari ntrzie absorbia).
B. Factori dependeni de organism
Calea de administrare;
Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul;
Circulaia sangvin local;
Funcia fiziologic a suprafeei de contact;
Modificri patologice (inflamaie, leziuni);
Timpul de contact cu membranele absorbante.
Lundu-se n considerare proprietile fizico-chimice ale medicamentului, scopul terapeutic i
starea bolnavului, se va alege calea de administrare:
Ci naturale:
calea oral;

Ci artificiale:
intravasculare:

intravenos,

intaarterial;
extravasculare:

intramuscular

calea sublingual

sublingual propriu-zis

calea bucal
calea rectal;
calea intravaginal;
calea intrauretral;
calea nazal;
calea ocular;
calea cutanat;
calea pulmonar;

subcutanat
intraradihidian
intraarticular,
intraperitoneal
intrapleural
intrapericardic
intraventricular

I. 2.1.1. ADMINISTRAREA PE CALE ORAL

Aceast cale de administrare este cea mai frecvent ntlnit n practica medical fiind
comod i avnd avantajul autoadministrrii.
6

Absorbia pe cale oral este influenat de o serie de factori, care pot contribui n mod
decisiv la reuita sau eecul tratamentului medicamentos. Printre acetia, deosebim factori fiziologici
cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinal, circulaia sanguin
local), factori fiziologici particulari (vrsta, starea de graviditate), strile patologice (hipo- i
aclorhidria, hiperaciditatea gastric, tulburrile de motilitate, febra).
Un alt factor care influeneaz absorbia oral a medicamentelor este reprezentat de
asocierea medicamentelor care poate duce la interaciuni medicamentoase sau la modificarea
factorilor fiziologici mai sus prezentai.
a). Absorbia din stomac
La aces nivel, absorbia este influenat de sucul gastric acid, de existena alimentelor n
stomac. La
pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid. Substanele
medicamentoase liposolubile i cele puin ionizate se absorb nc din stomac.
Unii factori pot modifica rata absorbiei gastrice: administrarea de antiacide, alcalinizarea
mediului reduc absorbia substanelor acide, facilitnd absorbia substanelor bazice. pH-ul poate
interveni n modificarea absorbiei prin modificarea solubilitii.
b). Absorbia din intestin
Locul principal de absorbie este intestinul. PH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid
n duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n jejun 7.5-8) favorizeaz difuziunea a numeroase medicamente.
Deci n intestin absorbia este facilitat prin:
suprafaa mare
vascularizaia bogat
pH-ul aproximativ neutru
prezena unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate.
Se absorb bine att substanele cu caracter bazic, ct i cele cu caracter slab acid, care sunt
nedisociate. Modificarea motilitii stomacului i intestinului pot avea drept consecin favorizarea
absorbiei sau micorarea acesteia. ncetinirea golirii stomacului, face ca medicamentele s ajung
mai trziu n intestin, ducnd la ntrzierea absorbiei la acest nivel. Creterea motilitii intestinale
(tranzit intestinal crescut) de asemenea duce la scderea absorbiei.
Alimentele de regul scad absorbia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului, fie prin
formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate cheleaz tetraciclina).
I. 2.1.2. ADMINISTRAREA BUCAL SAU SUBLINGUAL
Mucoasa bucal este foare bine vascularizat. Medicamentele absorbite ajung n vena cav
superioar, apoi n inim, n mica i marea circulaie, ocolind filtrul hepatic, dar n acelai timp i
aciunea sucului gastric i intestinal. Moleculele active trec direct n circulaia sistemic, iar efectul se
instaleaz rapid. Absorbia este eficient pentru substanele puternic liposolubile i active la doze
mici (nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).
I. 2.1.3. ADMINISTRAREA RECTAL
Administrarea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau clisme, poate avea
efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substane slab acide sau bazice, cu
liposolubilitate bun. Substanele absorbite trec n snge din venele hemoroidale, apoi n vena cav
inferioar ocolind filtrul hepatic. Calea rectal se recomand pentru efectele sistemice atunci cnd
administrarea oral nu se poate efectua, datorit unor tulburri gastro-intestinale, cnd
medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile
digestive. Dintre medicamentele folosite pe aceast cale sunt medicamentele antivomitive,
antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleran gastric, aminofilina la asmatici, care
nu o suport pe cale oral. Dezavantajele acestei ci de administrare sunt absorbia inegal i
incomplet.
I. 2.1.4 ADMINISTRAREA PRIN INHALAIE
Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uor datorit suprafeei mari i bine
vascularizate a plmnilor. Mucoasa rinofaringian este bogat vascularizat, se folosesc soluii
apoase sau uleioase aplicate sub form de aerosoli, spray, inhalaii.
7

La nivelul aparatului alveolar se absorb substanele gazoase i volatile, precum i substanele

administrate n aerosoli. Aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide,
traversnd cu uurint bariera alveolo-capilar, care este subire i are suprafaa foarte mare.
Echilibrarea concentraiilor alveorar i sangvin se face repede, efectul se instaleaz ntr-un timp
relativ scurt.
Calea respiratorie (pulmonar) este utilizat pentru administrarea substanelor anestezice
generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Aceast cale de administrare poate
fi uneori avantajoas pentru efectul local la nivelul cilor aeriene.
I. 2.1.5. APLICAREA LOCAL PE MUCOASE I PIELE
Datorit stratului cornos al pielii, absorbia la acest nivel este dificil pentru substanele
hidrosolubile stratul cornos funcionnd ca o barier pentru aceste substane. Substanele liposolubile
(solubile n grsimi) ptrund lent asigurnd efecte locale. Dac pielea este lezat, lipsind stratul cornos, sau
dac exist tulburri de permeabilitate, inflamaie, absorbia se face mai uor. Substanele lichide sau solide
suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie inut cont de acest lucru ntruct multe dintre
substaele aplicate pe piele pentru tratament local, dac suprafaa este mare i aplicarea repetat, pot
produce efecte sistemice.
Friciunea sau masajul uor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbie
transdermic (n cazul nitriilor organici, estradiolului etc.)
Aplicarea pe mucoase - conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vaginal a unor
medicamente sub form de soluii sau unguente - asigur efecte locale, dar uneori se pot urmri i
efecte sistemice de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazal.
Aplicarea repetat pe mucoasele inflamate a unor soluii concentrate poate duce la apariia
fenomenelor toxice generale.
I. 2.1.6. ADMINISTRAREA PRIN INJECTARE
Spre deosebire de administrarea oral, unde absorbia nu este complet, administrarea
parenteral asigur o absorbie mult mai rapid i complet, prezentnd mari avantaje pentru
medicamentele care nu se absorb pe cale oral (sau sunt ineficiente) i n situaii de urgen. Aceast
cale de administrare are i unele inconveniente: necesit personal calificat, preparatele trebuie s
ndeplineasc o serie de condiii (izotonie, sterilitate, etc.).
Deosebim:
ci intravasculare (injecie intravenoas, intraarterial)
ci extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).
a). Calea intravascular
Injectarea intravenoas - introduce substana medicamentoas n circulaia sistemic, obinndu-se
un efect prompt, concentraie sanguin ridicat, asigurnd o dozare precis. pe aceast cale se pot
administra substane medicamentoase cu un pH mai ndeprtat de cel neutru, soluii hipertone,
substane mai iritante (cu condiia de a fi administrate lent pentru a nu cauza complicaii locale). Nu
se vor injecta intravenos soluii uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substane care
produc hemoliz, hemaglutinare, coagulare, sau care precipit proteinele plasmatice. Soluiile
administrate intravenos trebuie s fie lipsite de impuriti pirogene i administratelent.
Administrarea intravenoas este considerat cale de referin, evitnd metabolizarea presistemic la
nivelul primului pasaj hepatic.
Injectarea intraarterial - este rezervat n scopul diagnosticului radiologic, fie pentru
obinerea unui efect energic i localizat ntr-o arie vascular (de exemplu n arteriopatiile
membrelor). Riscurile administrrii intraarteriale sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a
esuturilor irigate de artera respectiv, etc. Este o cale de referin absolut, evitnd att primul
pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.
b). Ci extravasculare
Calea subcutanat - pe acest cale se pot injecta soluii sterile, neiritante pentru esuturi,
izotonice, avnd un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).
n caz contrar, injeciile pot provoca dureri (inervaia senzitiv este bogat), inflamaie sau
chiar necroz. i Cantitatea lichidului injectat este limitat.
8

Calea intramuscular - permite o absorbie mai rapid i o tolerabilitate local mai bun
dect cea subcutanat datorit irigaiei sanguine abundente i metabolismului intens al esutului
muscular. n muchi se pot administra cantiti de la 1ml la 10 ml, soluii apoase, uleioase, suspensii,
emulsii, soluii moderat hipertone cu reacie alcalin sau acid moderat.
Soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz
depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde
este preluat n snge. Calea intramuscular se preteaz pentru administrarea preparatelor de
depozit sau a preparatelor retard cu aciune lent i prelungit.
Injectarea intraperitoneal - poate servi ocazional pentru introducerea de substane
citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.
Injectarea intrarahidian - const n introducerea soluiei medicamentoase n spaiul
subarahnoidian (n LCR - printre vertebrele L2 - L5). Soluiile trebuie s fie complet neiritante. Se evit
concentraii sau volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.
Injectarea intraarticular - se utilizeaz cu precauie, pentru tratamente locale.
I. 2.2. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
n aceast etap farmacocinetic are loc transportul medicamentelor n snge i difuziunea n
esuturi, n diferitele compartimente ale organismului, n funcie de proprietile fizico-chimice ale
medicamentelor i de diferii factori fiziologici.
Distribuia medicamentelor se face n trei compartimente:
n sistemul vascular (intravascular)
n compartimentul extracelular (extracelular)
n celule (intracelular)
Distribuia poate fi uniform sau neuniform n funcie de acumularea n diferite esuturi.
Cu ct medicamentul se distribuie ntr-un volum mai mare, cu att mai mult se dilueaz,
scznd concentraia n plasma sanguin. Volumul aparent de distribuie Vd se calculeaz pe baza
raportului dintre cantitatea de medicament administrat intravenos (Q) i concentraia plasmatic sau
sanguin n mg/l (c0).

Vd =

Q
c0

n organism, substanele medicamentoase se distribuie n urmtorele compartimente:

intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70 kg);
extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;
intracelular (cnd substana difuzeaz i prin membranele celulare i se distribuie n
lichidul total din organism Vd42 l sau 0,61l/kg);
I. 2.2.1. FACTORII CARE INFLUENEAZ DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
Proprietile fizico-chimice ale medicamentului reprezint un factor determinant al
distribuiei, aceasta depinznd n mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau bazic
exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanei, toate aceste
caracteristici influennd trecerea medicamentului prin pereii capilarelor.
Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica distribuiei.
Diferenele de concentraie a medicamentului n diferite esuturi i organe se datoreaz
vascularizaiei diferite a organelor: esuturile cu o irigaie sanguin bogat capteaz n unitatea de
timp cantiti mai mari de medicament, echilibrul ntre concentraia sanguin i tisular stabilindu-se
mai repede.
Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide a substanelor (coeficientul de partiie) are un rol
important n distribuia acestora. Substanele lipotrope ptrund uor n celule i se acumuleaz n
esuturile bogate n lipide.
9

pH-ul local poate influena repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizrii

substanelor (conform ecuaiei Henderson - Hasselbach).
Procesele de transport activ din anumite celule pot s duc la concentrarea medicamentului
n organele de excreie (rinichi, ficat). Placenta - pe lng modalitile fizico-chimice poate fi
strbtut de diferite substane datorit unor sisteme transportoare care uureaz ptrunderea lor
n organismul ftului.
Permeabilitatea capilar poate s difere considerabil de la un organ la altul, contribiund la
repartizarea inegal a medicamentelor.
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, n ficat sngele vine n contact aproape direct cu
celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s
prsesc cu uurin vasele.
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi care permit filtrarea i trcerea n urin a
moleculelor cu mas molecular pn la 50000.
n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale, puin permeabile. n plus, teaca mielinic ntrzie
ptrunderea medicamentelor n substana alb. n SNC trebuie subliniat existena celulelor gliale
(fiecare neuron fiind nconjurat de cca. 6 nevroglii), avnd rol de protecie i de suport al neuronilor.
Celulele gliale sunt situate ntre neuroni i capilarele sanguine, intervenind n nutriia neuronilor prin
transmiterea ctre acetia a substanelor provenite din capilare.
n general, pot ptrunde n creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea moleculelor
polare, hidrosolubile este mult limitat (de exemplu, compuii cuaternari de amoniu). Aceste
molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalic folosind mecanisme transportoare active
specifice (pentru glucoz, hexoze, aminoacizi, medicamente cu structur chimic asemntoare
compuilor fiziologici).
Bariera hemato-placentar este o membran lipidic cu pori largi, care permite trecerea
unor medicamente de la mam la ft determinnd apariia unor nivele tisulare de medicament la ft
care pot avea uneori consecine teratogene.
Fixarea de proteinele tisulare sau nglobarea prin alte reacii chimice n constituenii tisulari
pot duce la depozitarea i acumularea de medicamente n oase (tetraciclinele) sau n fanere
(arsenul).
I.2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
I. 2.3.1. CONSIDERAII GENERALE
Metabolizarea substanelor medicamentoase este o etap farmacocinetic important, ea
fiind considerat, n general, o msur de detoxifiere prin care organismul transform unii compui
de provenien exogen, printr-un lan de reacii biochimice, catalizate enzimatic, n compui inactivi,
cu o hidrosolubilitate mai accentuat, uor de eliminat. Totui, aceast regul nu este general
valabil, deoarece se ntlnesc cazuri n care, spre deosebire de molecula mam, inactiv, metaboliii
sunt substanele active farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum i cazuri n care
metaboliii au o solubilitate mai redus dect substana de provenien (de exemplu, n cazul
sulfamidelor).
Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili.
Locul n care are loc biotransformarea depinde de medicament i de calea de administrare.
Procesul de biotransformare poate ncepe nc de la locul de administrare, n cursul absorbiei, n cursul
transportului activ din cadrul procesului de distribuie sau la nivelul organelor.
Principalul loc de metabolizare rmne ns ficatul, biotransformarea fiind catalizat de dou
tipuri de enzime:
enzime microzomiale
enzime nemicrozomiale
Reaciile de biotransformare a medicamentelor depind de gruprile funcionale prezente n
molecul, decurgnd n dou faze i sunt de 2 tipuri:
10

 reacii non-sintetice (reaciile fazei I) n care apar sau sunt evideniate grupri
funcionale care confer un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH, -NH2 etc.); aceste
reacii chimice sunt, de regul, oxidri, reduceri i hidrolize sau alte scindri;
reacii de sintez (reaciille fazei a II-a) sunt reacii n care metaboliii primari sunt
conjugai cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare,
sulfoconjugare, metilare), rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu liposolubilitate sczut, cu
capacitate redus de traversare a membranelor biologice, n acest mod fiind facilitat excreia (figura
nr. 1).
Reaciile fazei I
(non-

Medicament
liposolubil

sintetice)

Metabolii primari
cu grupri hidrofile

Hidrolize
Oxidri

Conjugri

(sintetice)

Reduceri
Figura nr. 1 Tipurile i fazele
reaciilor de biotransformare a
medicamentelor

Reaciile fazei II

Metabolii finali
conjugai, intens
hidrosolubili

Se remarc faptul c medicamentele i alte substane exogene care prezint asemnri

structurale cu compuii endogeni sunt metabolizate pe cile biochimice obinuite ale organismului de
ctre enzimele nemicrozomiale care acioneaz asupra compuilor endogeni i care au o specificitate de
substrat nalt. Medicamentele i ali compui strini, cu structur diferit de a compuilor fiziologici sunt
metabolizate cu precdere de garnitura enzimatic microzomial care constituie un sistem al oxidazelor
cu funcii mixte microzomiale (OFMM). Aceste enzime au o specificitate de substrat redus (pot
metaboliza mii de compui cu structurile cele mai variate), sunt inductibile i sunt localizate mai ales la
nivelul reticulului endoplasmatic neted hepatic, dar i la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale,
corticosuprarenalelor.
I. 2.3.2. FACTORII CARE INFLUENEAZ METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR
Factorii care influeneaz metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra procesului
metabolic i o inciden diferit; putem include printre aceti factori structura chimic, specia, vrsta,
starea fiziologic sau patologic, variabilitatea individual.
Structura chimic a medicamentului are un rol hotrtor n procesul de biotransformare, att
nucleul structural, ct i substituenii determinnd tipul i viteza reaciei enzimatice. Substane
chimice cu acelai nucleu structural pot fi metabolizate pe ci diferite (de exemplu, derivaii de feniletil-amin cu structur de catecol sufer aciunea monoaminoxidazei (MAO) i a catecolamin-ometil-transferazei (COMT), dar compuii cu acelai nucleu de baz, lipsii de substituenii fenolici, nu
sufer influena COMT).
Specia este un alt factor important n variaia procesului de metabolizare. Se poate
afirma, ca regul general, c majoritatea degradrilor metabolice sunt similare calitativ, la om i
animale, dar difer sub aspect cantitativ (proporia, viteza i intensitatea procesului de
metabolizare). Totui exist i diferene metabolice interspecifice, iepurii de pild, fiind foarte
rezisteni la atropin, datorit existenei unei enzime, atropin-esteraza, care lipsete la om.
Diferenele de ordin calitativ i cantiativ n procesele de metabolizare a medicamentelor ridic
problema n ce msur experienele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.
Starea fiziologic particular (graviditatea, lactaia) datorit nivelului hormonal crescut i
metabolizrii prin conjugare a acestor hormoni poate influena metabolizarea medicamentelor
prin competiie pentru situsurile de legare. Unele stri patologice (ciroza sau reducerea fluxului
11

sanguin hepatic datorit insuficienei cardiace, insuficiena hepatic etc.) au repercusiuni asupra
vitezei i capacitii de metabolizare a xenobioticelor.
Vrsta poate fi un factor important putnd produce variaii ale procesului de
metabolizare, vrstele extreme fiind mai sensibile la aciunea medicamentelor datorit
biotransformrilor mai reduse (insuficiena enzimelor metabolizante la nou-nscui, diminuarea
capacitii funcionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vrstnici).
Anumite condiii patologice trebuie luate n considerare cnd se analizeaz
biotransformarea hepatic a medicamentelor. Astfel, este cunoscut diminuarea capacitii de
refacere a organismelor vrstnice supuse unor agresiuni (de exemplu, dup hepatit viral sau
administrarea de alcool).
Insuficiena cardiac congestiv, mai frecvent la vrstnici, poate afecta att capacitatea
ficatului de a metaboliza medicamentele, ct i fluxul sanguin hepatic.
De asemenea, deficiene nutritive de un anumit grad (mai ales la vrstnici) pot diminua
funciile hepatice. n toate aceste cazuri este necesar a se avea n vedere eventuala diminuare a
clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt biotransformate n mod
predominant n ficat.
Procesul de biotransformare a compuilor medicamentoi poate fi influenat prin
creterea activitii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea biotransformrii
(inducie enzimatic) sau, dimpotriv, prin scderea biotransformrii (inhibiie enzimatic).
Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat n cadrul subcapitolului Interaciuni
medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare.
I. 2.3.4. GARNITURA ENZIMATIC MICROZOMIAL (NESPECIFIC). SISTEMUL OFMM
(OXIDAZE CU FUNCII MIXTE MICROZOMIALE)
Garnitura enzimatic microzomial (nespecific) se caracterizeaz prin specificitate de
substrat redus. Activitatea acestor enzime se adapteaz cu mare plasticitate - datorit fenomenului
de inducie enzimatic - la solicitrile determinate prin ptrunderea medicamentelor i toxicelor n
organism.
Enzimele microzomiale - se gsesc mai ales n ficat (localizate n reticulul endoplasmic neted),
rinichi, mucoasa intestinal, corticosuprarenale.
Oxidarea medicamentelor necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic microzomal dependent
de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenaz- oxidaz cu funcie mixt.
Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P450 reductaza (flavoprotein care
reduce citocromul P450) i citocromul P450 (realizeaz transferul de electroni). NADPH-ul este surs de
electroni. De fapt, citocromul P450 (a crui denumire deriv de la maximul de absorbie al enzimei
tratate cu monoxid de carbon) reprezint o familie de izoenzime care metabolizeaz sute de
medicamente i de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt mprite n mai multe familii i subfamilii
care difer prin anumite secvene de aminoacizi, dar n structura general a tuturor se regsesc 104
resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul).
Conform conveniilor internaionale, abrevierea pentru citocromul P450 este CYP, urmat de o
cifr care indic familia (n cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au cel puin 40% resturi
de aminoacizi n comun); n continuare, o liter majuscul desemneaz subfamilia (care cuprinde
izoenzimele cu cel puin 55% aminoacizi n comun), iar individualizarea se face adugnd nc o cifr.
De exemplu, CYP 2A6. Diferitele izoenzime ale citocromului P450 sunt supuse n mod diferit i n
proporii variabile proceselor de inducie i de inhibiie enzimatic.
Schematic, oxidarea se produce conform ecuaiei:

MED + NADPH + H + + O 2 MED - OH + NADP + + H 2 O

MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.
12

I. 2.3.5. GARNITURA ENZIMATIC NEMICROZOMIAL (SPECIFIC)

Garnitura enzimatic nemicrozomial cuprinde enzime specifice metabolismului
intermediar care intervin n degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor hidrosolubili i a
celor cu structur asemntoare metaboliilor fiziologici.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se gsesc n plasm, ficat i n alte
esuturi.
I. 2.3.5.1. REACII ALE FAZEI I CATALIZATE DE ENZIMELE NEMICROZOMIALE
A. REACII DE OXIDARE
a). Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivel hepatic, una dintre cile majore de metabolizare a alcoolului etilic este oxidarea
acestuia sub aciunea alcool-dehidrogenazei la acetaldehid, care la rndul ei, sub aciunea aldehiddehidrogenazei trece n acid acetic
b). Oxidarea monoaminelor
Oxidarea monoaminelor este o cale metabolic de inactivare a aminelor biogene. De
exemplu, serotonina (5-hidroxi-triptamina) este transformat n acid 5-hidroxi-indol-acetic.
Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate prin oxidare sub aciunea
monoaminoxidazei (MAO). n procesul metabolic intervin ns i reacii de metilare sub aciunea catecol-aminorto-metiltransferazei (COMT), asfel nct metabolitul final al noradrenalinei i adrenalinei este acidul vanilmandelic (VMA) :
B. REACII DE HIDROLIZ
a). Hidroliza esterilor
Multe substane medicamentoase sub form de esteri sunt hidrolizate enzimatic. Acidul
acetil-salicilic (aspirina) este hidrolizat aproape n ntregime la acid salicilic, metabolit activ, care la
rndul lui sufer n continuare un proces de aminoacid-conjugare cu glicocolul, eliminndu-se pe cale
urinar sub form de acid saliciuric .
b). Hidroliza amidelor
Amidele sunt hidrolizate enzimatic, reacia desfurndu-se catalizat de garnitura enzimatic
nemicrozomial citosolic. Multe medicamente sub form de derivai amidici (procainamida, lidocaina,
izoniazida) sufer acest proces. n cazul izoniazidei, aceast transformare metabolic are importan
toxicologic, hidroliza derivatului acetilat al izoniazidei (rezultat n urma unui proces de acetilare
enzimatic) conducnd la acid izonicotinic i acetilhidrazin, acest din urm metabolit fiind responsabil
de hepatotoxicitatea izoniazidei.
C. REACII DE DECARBOXILARE
Reacia de decarboxilare se defoar curent la nivelul organismului, fiind sursa principal
de obinere a aminelor biogene utiliznd L-aminoacizii de provenien endo- sau exogen.
II. 2.3.5.2. REACII ALE FAZEI A II-a CATALIZATE DE ENZIMELE NEMICROZOMIALE
(CONJUGRI)
Reaciile fazei a II-a, sintetice, care au loc la nivelul garniturii enzimatice nemicrozomiale
cuprind reaciile de acetilconjugare a aminelor i hidrazinelor, de metilare a grupelor aminice,
fenolice i tiolice, sulfoconjugarea fenolilor, aminoacid-conjugarea i glutation-conjugarea.
I. 2.3.6. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI DE BIOTRANSFORMARE
Procesul metabolic la nivel microzomial hepatic poate fi influenat de administrarea
concomitent a mai multor substane, n urma unor fenomene de interaciune, cunoscute sub
numele de inducie enzimatic, respectiv inhibiie enzimatic.
a). Inducia enzimatic
Inducia enzimatic este un proces metabolic care const n stimularea sintezei unor enzime
cu rol n metabolizarea medicamentelor sub aciunea unei substane exogene numit inductor
enzimatic. Inducia enzimatic este nsoit de creterea sintezei proteice microzomiale hepatice i la
13

nivelul citocromului P450 cu hipertrofia consecutiv a reticulului endoplasmic. Inducia enzimatic

este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care poate fi blocat de substane care inhib
sinteza proteic.
Inducia enzimatic este un proces metabolic care are o deosebit importan clinic
deoarece poate afecta metabolizarea substanei respective i adesea a altor substane administrate
concomitent, chiar fr a prezenta nrudire structural. Ca urmare, crete viteza de metabolizare a
medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora, acest fenomen putnd duce la
ineficacitate terapeutic sau ducnd la necesitatea mririi dozei de medicament pentru a obine
acelai efect terapeutic.
Substanele medicamentoase cu aciune inductoare enzimatic sunt numeroase i aparin la
numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimid), anxiolitice
(meprobamat), anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin), hormoni steroizi, antibiotice
(rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.
Administrarea unor substane medicamentoase inductoare enzimatice concomitent cu alte
medicamente necesit adesea ajustarea dozei acestora din urm (n sensul mririi dozei) sau, uneori,
monitorizarea concentraiei plasmatice. n cazul n care substana inductoare enzimatic grbete,
pe lng metabolizarea altor medicamente, i propria metabolizare putem vorbi de autoinducie
enzimatic, astfel nct meninerea efectului terapeutic necesit mrirea dozei (fenomen
denumit toleran prin mecanism farmacocinetic).
Unele substane exogene care nu sunt medicamente (fumul de igar, unele noxe precum
hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducie enzimatic. De aceea, n cazul
fumtorilor, exist medicamente la care trebuie ajustat posologia (de exemplu, teofilina).
b). Inhibiia enzimatic
Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic normal
prin inhibarea unor reacii enzimatice prin mpiedicarea legrii substratului, de o manier
comptitiv sau, mai rar, necompetitiv.
Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat un fenomen de sens opus
induciei n procesul de metabolizare a medicamentelor.
. Administrarea concomitent a dou medicamente care folosesc aceeai cale
enzimatic sau care se pot fixa pe aceleai situsuri de legare determin apariia unor
concentraii plasmatice apropiate de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii.
Exist multe medicamente care se comport ca inhibitori enzimatici. Cimetidina,
blocant H 2-histaminergic, inhib metabolizarea anticoagulantelor orale, a benzodiazepinelor, a
fenitoinei, administrarea concomitent impunnd ajustarea dozelor acestor medicamente.
Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhib metabolizarea hepatic a teofilinei,
carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri fcndu-se cu deosebit precauie (diminuarea
dozelor) sau fiind evitate.
I. 2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic i implic
cunoaterea cilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a efectelor la locul
eliminrii precum i a interaciunilor ce pot interveni n acest proces.
Excreia medicamentelor i a metaboliilor acestora se poate face prin rinichi, bil, saliv,
lapte i piele, plmni.
Mecanismele implicate n eliminare sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt cele
fiziologice, prin care organismul nltur produsele de metabolism.
Substanele se elimin fie cu structura iniial i/sau sub forma metaboliilor rezultai prin
biotransformare.
I. 2.4.1. EXCREIA RENAL
Eliminarea medicamentelor pe cale renal implic trei procese importante:
14

 filtrarea glomerular
reabsorbia tubular
secreia tubular
Eliminarea este influenat de:
starea funcional a rinichilor - poate influena considerabil procesul de eliminare, mai
ales n cazul medicamentelor care se elimin n ntregime prin rinichi; eliminarea scade odat cu
diminuarea filtrrii glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min scade
marcat eliminarea).
pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimin mai repede la pH-ul acid, normal;
distribuirea n spaii hidrice - substanele care se distribuie n spaiul extracelular se elimin
mai repede dect cele care difuzeaz n toate cele trei spaii;
legarea de proteinele plasmatice (substanele legate n proporii mari se elimin lent).
a). Filtrarea glomerular
Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor) filtreaz la nivelul membranei
glomerulare. Trecerea moleculelor n urina primar - este n funcie de cantitatea de plasm filtrat i
de proporia moleculelor libere din plasm.
b). Reabsorbia tubular
Reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec din urina primar, prin
epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune prin
membrane. Substanele liposolubile difuzeaz repede i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu
difuzeaz i rmn n urin, creterea polaritii favorizeaz eliminarea urinar. Aici pH-ul urinar are o
importan deosebit.
La un pH acid (acidifierea urinii) crete disocierea substanelor bazice fiind favorizat
eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va crete disocierea substanelor acide i eliminarea acestora.
Ajustarea pH-ului urinar este o msur important pentru a grbi eliminarea substanelor toxice din
organism n caz de intoxicaii (de exemplu, alcalinizarea urinei n intoxicaii cu derivai barbiturici sau
acidifierea ei n supradozarea unor substane bazice cum este amfetamina sau alcaloizii).
c). Secreia tubular
Unele medicamente pot fi eliminate prin secreie tubular activ. Celulele tubulare conin
sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) i pentru bazele organice (cationi).
Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificdu-i eliminarea (de
exemplu probenecidul diminueaz excreia penicilinei, ambele molecule fiind acide).
n practic, grbirea eliminrii medicamentelor se impune n caz de intoxicaii iar reducerea
vitezei de eliminare poate ajuta meninerea timp mai ndelungat al unui nivel sanguin eficace.
Cantitativ, ritmul eliminrii renale este caracterizat printr-o constant (Ke) care este direct
proporional cu clearance-ul renal al substanei (Cl) i invers proporional cu volumul aparent de
distribuie (Vd).

Ke =

cl
Vd

n insuficiena renal, eliminarea medicamentelor scade treptat odat cu scderea clearanceului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele care se elimin
renal n mare parte sub form activ.
Funcia renal se evalueaz folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea normal fiid
120-140 ml/min.); o valoare critic de 10-20 ml/min denot insuficien renal n stadiu avansat.

15

I. 3. PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

BIODISPONBILITATEA
VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE
CLEAREANCE-UL
TIMPUL DE NJUMTIRE
CONCENTRAIA PLASMATIC
I. 3.1. BIODISPONIBILITATEA
Reprezint estimarea cantitii de principiu activ care ajunge n circulaia general dup
administrarea oral a unei forme farmaceutice n raport cu forma intravenoas.
Noiunea de biodisponibilitate se refer la medicamentele administrate oral (n mod
deosebit, dar i cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung n proporii diferite la
locul de aciune. Biodisponibilitatea reprezint de fapt proporia de medicament administrat care
ajunge n circulaia sistemic sub form netransformat, disponibil pentru aciune i viteza cu
care aceasta este atins dintr-o form farmaceutic.
Se apreciaz prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament administrat
oral care ajunge n snge.
Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp pe baza msurtorilor
n circulaia sistemic sau urin. Este un parametru specific fiecrui medicament i poate fi exprimat
prin 2 variabile:
cantitatea de substan eliberat i absorbit n circulaia sistemic;
viteza cu care este eliberat i absorbit substana activ;
Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri :
biodisponibilitatea absolut - care corespunde cantitii de substan activ ajuns n
circulaia sanguin general, din forma farmaceutic de soluie apoas; se determin cnd se
cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active noi; se compar biodisponibilitatea acestei
substane administrate n soluie apoas pe diferite ci cu biodisponibilitatea pe cale i.v., considerat
cale de referin, testrile fcndu-se pe acelai individ;
bidisponibilitatea relativ - se determin cnd substana activ nu se poate administra
sub form de soluie apoas injectabil i.v. , deci nu se va putea determina biodisponibilitatea

Bd =

ASC p.o
ASC i.v

100

absolut; formula de calcul este urmtoarea:

n care ASCt reprezint aria de sub curba concentraie plasmatic-timp a produsului testat, iar ASCr

Bd r =

ASCt
100
ASC r

aria de sub curba concentraie plasmatic-timp valoare pentru produsul de referin; astfel se poate
compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu produsul inovator;
Importana biodisponibilitii n practic const n determinarea biochivalenei a dou
produse medicamentoase n aceeai form farmaceutic, coninnd aceeai cantitate de principiu
activ.
Cu ct substana este mai liposolubil, cu att proporia biotransformat la primul pasaj este
mai mare.
Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci biodisponibilitatea
este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau transdermic, i nu oral.
O metod de calcul folosete aria de sub curba concentraiei plasmatice la administrare oral fa de
administrarea i.v., n funcie de timp.

16

Bd% =

ASCo
100
ASCiv

Dac absorbia este foarte bun (100%), F=1.

De obicei, valorile sunt subunitare.
La administrare i.v. F=1.
I.3.2. VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE
Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciaz distribuia medicamentelor n
organism.
Se noteaz Vd i reprezint volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul definete raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia sanguin sau
plasmatic la un moment dat.

Vd =

D
Doza administrat i.v.(mg)
=
Co Concentratia plasmatic initial (mg/l)

Se exprim n l sau l/kg.

Distribuia se face n trei compartimente sau spaii hidrice: intravascular, extracelular i
intracelular.
Cnd valoarea volumului de distribuie este aproximativ
Vd 3 l (0,04l/kg)
- distribuia s-a fcut n lichidul vascular;
Vd 14 l (0,20 l/kg) - distribuie extracelular;
Vd 42 l (0,6 l/kg)
- distribuie n ntreaga ap din organism;
Valorile Vd nu exprim un volum real, ci unul imaginar, avnd o semnificaie relativ.
Astfel, substanele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate molecular
mare i cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul, warfarina, dextranul,
spironolactona, rmn numai n compartimentul intravascular.
Alte substane difuzeaz n ntregul volum de ap din organism (spaiile extracelulare i
intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolonul, teofilina, fenitoina,
volumul de distribuie fiind cuprins ntre 30-40 l (0,42-0,60 l/kg).
Substanele care se leag n proporie mare de proteinele tisulare, cele care se acumuleaz n
esuturi sau n grsimi, pot crete valorile volumului de distribuie mult peste valorile apei totale din
organism. Distribuirea preferenial a digoxinei n muchi explic volumul aparent de 460 de asemenea,
propranololul, chinidina (150 l), imipramina (2100 l), desipramina, nortriptilina, clorpromazina au un volum
de distribuie foarte mare.
Cu ct un medicament se leag de proteinele tisulare i/sau se acumuleaz n lipide, cu att
va avea un Vd mai mare.
I. 3.3. CLEARANCE-UL MEDICAMENTELOR
Clereance-ul red procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este parametrul
farmacocinetic primar care exprim viteza de epurare (V) raportat la concentraia medicamentelor
n lichidele biologice (C). Se exprim n l/or sau ml/min.
Cl =

V
C

Capacitatea de epurare a ficatului i a rinichiului joac un rol important n eliminarea

substanelor xenobiotice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de
medicament n unitatea de timp (valorile se redau n ml/min sau l/or raportat la greutatea
corporal).
17

Se determin dup realizarea concentraiei plasmatice constante.

Se calculeaz dup urmtoarele formule:

Cl p = K e Vd
unde:
Ke = constanta de epurare proprie medicamentului;
Vd = volumul de distribuie n condiii de echilibru;
Clearance-ul plasmatic este de regul constant la concentraii uzuale pentru c la majoritatea
medicamentelor epurarea se face dup o cinetic de ordinul I. Deci cunoscnd clearance-ul i
concentraia plasmatic de echilibru, se poate calcula doza de ntreinere (doza necesar meninerii
concentraiei constante).
Aa cum am artat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a
ficatului (bioinactivare prin metabolizare n ficat) i a rinichiului (excreia urinar).
Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin clearance plasmatic reprezint suma
clearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) i clearance-ului altor organe:

Cl t= Cl H + Cl r + Cl al
Epurarea depinde de capacitatea maxim intrinsec a organului de a ndeprta
medicamentului din plasm. Insuficiena funcional hepatic afecteaz capacitatea de metabolizare
a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesar, dar este greu de realizat deoarece modificarea
clereance-ului hepatic nu este decelabil prin testele standard de laborator de evaluare a funciei
hepatice.
Clearance-ul renal se exprim prin relaia:

Cl r = Cl p Fex
Fex = fracia de medicament excretat urinar sub form neschimbat (din valoarea unitar)
Atunci cnd un medicament se elimin renal integral sau n parte netransformat metabolic,
este necesar determinarea acestei fracii eliminate. n cazul n care funcia renal este afectat,
epurarea este la rndului ei modificat, cantitatea de medicament netransformat eliminat fiind
diminuat proporional cu gradul afectrii renale.
I. 3.4. TIMPUL DE NJUMTIRE
Timpul de njumtire - este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei
medicamentului n plasm sau timpul n care cantitatea de medicament din organism scade la
jumtate.
Nu reprezint un parametru farmacocinetic primar.
Depinde de volumul de distribuie al medicamentului i de epurarea acestuia.
ln 2

unde Ke = constanta de eliminare

Cl T = clearanceul total (l/h)

K e=
= K
Vd
volumul de distributie (l)
1/ 2

T1 / 2 =

ln 2
l 2 Vd
0,693 Vd
=
=
Cl
Cl
Cl
Vd

Deci:

18

T1 / 2 =

0,693 Vd
0 ,693
=
Cl
Ke

este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul

plasmatic.
Cunoscnd clearance-ul i volumul de distribuie se poate calcula timpul de njumtire.
T1/2 cunoate variaii destul de mari, uneori cu vrsta. n cazul aceluiai medicament T1/2 are
valori diferite la tineri comparativ cu persoanele n vrst.
I. 3.5. CONCENTRAIA PLASMATIC
Concentraia plasmatic a unui medicament determin efectele farmacodinamice utile dar i
pe cele adverse. Depinde de doza n care se administreaz medicamentul, calea de administrare
precum i de profilul farmacocinetic al fiecrui medicament.
Efectul biologic depinde de fapt de concentraia medicamentului la locul de aciune (dup
realizarea echilibrului dintre concentraia plasmatic i cea tisular).
Concentraia plasmatic are importan clinic pentru controlul terapiei medicamentoase, n
ideea mririi probabilitii efectelor dorite i a reducerii efectelor toxice.
n cazul medicamentelor cu toxicitate redus (cu indice terapeutic mare), controlul
concentraiei plasmetice nu este necesar n mod obinuit. n schimb, n cazul medicamentelor care
produc frecvent reacii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona concentraiilor utile fiind
ngust, e necesar urmrirea concentraiei plasmatice.
Exemplu, n cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare i tendina de acumulare n cazul
insuficienei renale, msurarea concentraiei plasmatice este necesar. De asemenea, n cazul
digoxinei, frecvena mare a reaciilor adverse, riscul toxicitii cumulative, impunmsurarea
concentraiei plasmatice.
n practica terapeutic sunt utile 3 valori ale concentraiilor plasmatice:
concentraia terapeutic, care se obine cu doze medii, eficiente;
concentraia toxic, la care apar fenomene de intoxicaie;
concetraia letal.

II. NOIUNI DE FARMACODINAMIE GENERAL

II.1. CONSIDERAII GENERALE
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului ca rezultat
al interaciunii dintre pharmacon i structura vie, determinnd relaiile de cauzalitate dintre
medicament i efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune.
Aciunea farmacodinamic este procesul complex produs n urma interaciunii
medicamentului (sau a altor ageni chimici) asupra biosistemelor.
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea morfofuncional a
organismului ca rspuns la un farmacon, iar aciunea farmacodinamic este procesul prin care se
ajunge la obinerea efectului. Aciunea farmacodinamic se caracterizeaz prin urmtorii parametri:
sensul aciunii care poate fi stimulator (prin aciune direct, excitant sau prin
inhibarea unor funcii cu rol inhibitor) sau inhibitor (deprimant);
locul aciunii medicamentului aciunea se poate produce la nivel molecular (asupra
unor structuri farmacoreceptoare sau a altui substrat endogen), cu repercusiuni la nivel celular,
precum i la nivelul organismului ca ntreg;
selectivitatea care reprezint proprietatea medicamentului de a influena un substrat
ct mai redus, ct mai limitat n organism (ceea ce este dificil de realizat n practica
farmacoterapeutic); majoritatea medicamentelor acioneaz predominant pe un anumit teritoriu,
19

avnd un spectru de aciune, un factor important pentru selectivitate fiind doza n care este
administrat medicamentul;
potena care este n corelaie cu doza administrat, cu ct potena este mai mare, cu
att doza necesar este mai mic; de asemenea potena este n strict dependen cu capacitatea
unei substane de a avea activitate biologic, de a conduce la un rspuns, precum i cu afinitatea de
legare de un situs funcional endogen (la nivelul unor farmacoreceptori, enzime sau alte substraturi
biologice endogene). Atunci cnd se compar potena a dou substane medicamentoase se face
raportul dozelor care produc acelai efect (doze echiactive sau echieficace); utiliznd DE50, se poate
determina potena relativ a unei substane testate (T) fa de o substan de referin (R).
timpul de laten care reprezint intervalul de timp scurs de la administrarea
medicamentului pn la apariia efectului. Timpul de laten depinde de o serie de factori precum:
forma farmaceutic administrat, structura substanei active, proprietile farmacocinetice ale
substanei active, calea de administrare, mecanismul de aciune;
eficacitatea maxim (capacitatea unui medicament de a produce un efect maxim)
reprezint proprietatea unei substane de a determina inducerea unei activiti biologice de o
anumit mrime; exprim mrimea modificrii produse (efectul maxim posibil); acest parametru
depinde de proprietile farmacocinetice ale substanei active, precum i de mecanismul de aciune;
timpul efectului maxim care este timpul n care substana medicamentoas are efect
maxim, depinznd de proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale substanei
medicamentoase;
durata aciunii farmacodinamice care este intervalul de timp n care se menine efectul
exercitat de substana medicamentoas. Factorii de care depinde durata aciunii sunt:

afinitatea substanei active fa de substratul pe care acioneaz;

tipul de legtur stabilit ntre substana activ i substrat;

proprietile farmacocinetice ale substanei medicamentoase (Ke, T1/2 etc.);

forma farmaceutic n care este condiionat substana medicamentoas;

calea de administrare a medicamentului.
Utiliznd diverse criterii de clasificare, se pot descrie mai multe tipuri de aciune
farmacodinamic i anume:
n funcie de utilitatea terapeutic deosebim o aciune principal (caracteristic), utilizat
n terapie i o aciune secundar, care este rezultatul mecanismului de aciune a medicamentului;
dup modul de utilizare terapeutic:

aciune sistemic (general);

aciune local;
n funcie de mecanismul de aciune:

aciune direct (pe receptorii farmacologici);

aciune indirect (prin interferarea eliberrii, metabolizrii, recaptrii mediatorilor
fiziologici);
n funcie de selectivitate, aciunea poate fi:

specific (selectiv):

nespecific (neselectiv);
sub aspectul reversibilitii, deosebim:

aciuni reversibile (cu durat limitat);

aciuni ireversibile (cu durat nelimitat) o situaie de excepie;
n funcie de sensul aciunii deosebim:

stimulatoare (mimetic);

inhibitoare (litic);
n funcie de tipul de farmacoreceptor acionat de medicament:

aciune adrenergic (vizeaz receptorii adrenergici , );

aciune colinergic (vizeaz receptorii colinergici N, M);

aciune histaminergic;
20

aciune dopaminergic;

aciune serotoninergic;

aciune purinergic;
lund n considerare criteriul terapeutic, putem deosebi

aciune etiotrop (cauzal) combate cauza bolii;

aciune simptomatic trateaz un simptom al bolii;

aciune substitutiv substituie un deficit al unei substane endogene;

aciune patogenic se refer la mecanismul fiziopatogenic al bolii.
Medicamentele pot aciona:
la nivelul diferitelor aparate i sisteme;
la nivel celular;
la nivel molecular;

II.1.1. ACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR

Modul de aciune a medicamentelor la nivel molecular vizeaz dou modaliti:
prin mecanisme nespecifice care reprezint fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic.
Putem cita ca exemplu efectul antiacidelor gastrice, al substanelor folosite pentru corectarea strilor
de dezechilibru acido-bazic,
prin mecanisme specifice n cazul n care substana medicamentoas produce
modificri la nivelul unor structuri biologice sau intervine n procese fiziologice; mecanismele
specifice ale aciunii medicamentului pot decurge la rndul lor prin dou tipuri de interaciune ntre
substana medicamentoas i materia vie:
cnd substana medicamentoas intervine n anumite procese biochimice:
- la nivelul canalelor ionice (de exemplu, nifedipina);
- prin influenarea mecanismelor de transport specializat;
- prin inhibarea sau stimularea activitii enzimatice, acionnd direct asupra unei enzime
(de exemplu, inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei);
- prin influenarea unor procese de biosintez eseniale.
- cnd substana medicamentoas interacioneaz cu structuri biologice specializate
numite receptori specifici sau farmacoreceptori. Noiunea de receptori a fost introdus
de Langley i Erlich, receptorii fiind macromolecule proteice care au capacitatea de a lega
specific molecule mici (mediatori, medicamente) formnd complexe care comand
aciuni biologice. Legarea substanei active de receptori se face la nivelul unui situs de
legare (sediu), formarea complexului medicament-receptor (M-R) realizndu-se prin
stabilirea unor legturi (fore electrostatice, legturi ionice ntrite de puni de hidrogen,
fore Van der Waals care consolideaz complexul) ntre molecula de medicament i
suprafaa activ a moleculei receptoare. n unele cazuri poate interveni i legtura
covalent, care n mod obinuit conduce la formarea unor complexe stabile.

I I . 1 . 1 . 1 . E T A P E L E I NT E R A C I U N I I L I G A ND - R E C E P T O R . T I P U R I D E L I G A NZ I : M E D I A T O R I ,
A G O N I T I , A NT A G O NI T I , A G O N I T I P A R I A L I , A G O N I T I I NV E R I , A G O N I T I A N T AG O N I T I
n urma fixrii de receptori macromolecula receptoare poate suferi modificri
conformaionale care determin direct sau indirect modificri de permeabilitate sau ale activitii
enzimatice. La nivelul ligandului de asemenea se poate produce o modelare a structurii sterice, astfel
se explic cum acetilcolina (molecul flexibil) se poate adapta structurii ambelor tipuri de receptori
colinergici (nicotinici, muscarinici).
Aciunea substanei medicamentoase asupra structurii int determin apariia unui efect
farmacologic; acesta rezult n urma a trei etape farmacodinamice distincte (figura nr. 2):
21

 legarea medicamentului (mesager primar) de structura biologic int;

amplificarea rspunsului produs de medicament prin reacii enzimatice n cascad, prin
intermediul unor mesageri secunzi;

pharmacon
(mesager
primar)

semnal

Sistem amplificator
- mesageri secunzi;

biologic
primar

- reacii metabolice
de activare n cascad

Structura
biologic
receptoare

Sistem efector

contracie

secreie

efecte

$.

metabolice

Figura nr. 2 Reprezentarea schematic a succesiunii evenimentelor care decurg

dup interaciunea substanei medicamentoase cu structura biologic receptoare

rspunsul biologic, care caracterizeaz efectul farmacodinamic propriu-zis care poate fi

contractil, secretor, metabolic, de influenare a diviziunii celulare etc;
Medicamentele ca substane exogene, precum i mediatorii fiziologici ai receptorilor
constituie mesageri primi. n funcie de relaia existent ntre mediatorul fiziologic al unui
farmacoreceptor i medicament, distingem mai multe situaii (figura nr. 10) :
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor avnd o conformaie steric
corespunztoare;
Acest capacitate a unui medicament de a recunote o structur conformaional a unui
receptor i de a se lega de aceasta poart numele de afinitate; dup legare de receptor, medicamentul
poate determina modificri sterice care constituie mesajul biologic prim (efect denumit stimularea
receptorului), punnd n aciune sisteme amplificatoare n care sunt implicate mesageri secunzi i reacii
n cascad care vor conduce la efectul farmacologic (contracie, secreie etc.).
Aceast capacitate de a stimula receptorul, de a induce modificri conformaionale i a
determina modificri n cascad, ntr-un mod asemntor cu mediatorul fiziologic, mimnd aciunea
acestuia, poart numele de activitate intrinsec, noiune introdus de Ariens.
Un medicament care posed afinitate i activitate intrinsec, legndu-se de receptor i
mimnd efectul mediatorului fiziologic poart numele de agonist.
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor (posed afinitate), dar nu l
stimuleaz (nu prezint activitate intrinsec), mpiedicnd astfel legarea normal a mediatorului; un
astfel de medicament, care blocheaz receptorul, mpiedicnd legarea mediatorului fiziologic este un
antagonist competitiv; n cazul n care medicamentul are afinitate fa de receptor, dar se leag de
un alt situs dect locul de legare al mediatorului, provocnd modificri conformaionale care
mpiedic legarea mediatorului i efectele acestuia, este un antagonist necompetitiv.
22

II. 2. TIPURI DE RECEPTORI

Descoperirea receptorilor s-a datorat observrii specificitii chimice i fiziologice a aciunii
medicamentelor (Erlich). Prin descoperirea acestora, s-a putut determina relaia ntre concentraia
medicamentului i rspunsul farmacologic, precum i selectivitatea aciunii farmacologice.
Din punctul de vedere al localizrii, receptorii sunt situai la nivelul membranei plasmatice
sau sunt receptori nucleari (receptorii pentru hormonii steroizi i analogii acestora). Receptorii
membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice care moduleaz activiti enzimatice,
de transport ionic transmembranar prin deschiderea unor canale ionice etc., prin efectele
farmacologice declanate ca urmare a stimulrii lor.
II.2.1. RECEPTORI MEMBRANARI
Receptorii glicoproteici ai membranei plasmatice sunt foarte numeroi, unui mediator
fiziologic putndu-i corespunde mai multe tipuri de receptori i pot fi grupai n 4 grupe:
III.2.1.1. RECEPTORI MEMBRANARI CUPLAI CU PROTEINE G
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt recep
ori monomerici transmembranari, traversnd membrana plasmatic de 7 ori, formnd
astfel 7 helixuri transmembranare, fiind cunoscui i sub numele de receptori n serpentin. Ei sunt
cuplai cu nite proteine GTP-dependente (proteine G) care au o structur trimeric (proteine
heterotrimerice), fiind formate din trei subuniti , i . n form inactiv (cnd receptorul
corespunztor proteinei G nu este stimulat), proteinele G sunt legate de GDP, iar n stare activat
sunt legate de GTP.
Dintre cele trei subuniti funcionale ale proteinelor G, unitile i sunt nespecifice,
caracteriznd ntreaga familie a acestui tip de proteine reglatoare, pe cnd subunitatea , care difer
semnificativ de la o protein la alta, este strns legat de specificitatea receptorului i a ligandului
acestuia.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G alctuiesc un sistem de semnalizare format din
4 componente:
semnalul extracelular (semnalul biologic primar), reprezentat de ligandul endogen
(mediatorul fiziologic) sau exogen (medicament) care formeaz un complex cu receptorul;
receptorul membranar care este de fapt o protein receptoare care detecteaz ligandul
extraceluar (mediatorul fiziologic sau agonistul medicamentos);
proteina G, protein de cuplare cu funcii reglatoare, situat pe faa intracitoplasmatic a
membranei citoplasmatice, care este activat de receptorul membranar stimulat de ligand i care pune n
micare mecanismele efectoare;
efectorul care poate fi o enzim catalitic situat la nivelul membranei sau, mai rar,
intracitoplasmatic, implicat n formarea unui mesager secund; efectorul poate fi de asemenea un canal
ionic (canal de potasiu, calciu sau sodiu).
n momentul n care agonistul (mediator sau medicament) se leag de receptor, semnalul
extracelular produs de acest legare conduce la trecerea proteinei G situat pe faa intracelular a
membranei citoplasmatice din stare inactiv (legat de GDP) n stare activat (legat de GTP),
producndu-se totodat i disocierea complexului trimeric , prin migrarea subunitii la
nivel intracelular i activarea enzimei care conduce fie la formarea mesagerului secund (prin
stimularea enzimei productoare), fie la diminuarea cantitii de mesager secund (prin inhibarea
enzimei respective) i, implicit, la efectul farmacodinamic (figura nr. 3).
Adesea, efectorul enzimatic are mai multe etaje de amplificare, fapt care asigur ca semnalul
biologic primar (stimularea receptorului care activeaz mai multe proteine G reprezentnd primul
etaj de amplificare) s fie amplificat n cascad. Astfel, cel de-al doilea etaj de amplificare l constituie
formarea unui numr foarte mare de molecule de mesager secund de ctre enzima stimulat de
proteina G; mesagerii secunzi, la rndul lor, prin activarea unor protein-kinaze determin activarea
23

unui mare numr de enzime (al treilea etaj de amplificare); fiecare enzim determin transformarea
unui mare numr de molecule de substrat (al patrulea etaj de amplificare).
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt glicoproteine monomerice cuprinznd
Agonist

Receptor

GDP

GTP
T

Mesager
secund

Membrana citoplasmatic

Enzim
membranar

Canal ionic
(Na+, Ca2+ etc.)

Figura nr. 3 Schem prezentnd sistemul agonist-receptor

membranar-protein G-efector

secvene de 350-800 de aminoacizi . Deosebim mai multe tipuri de proteine G:

Gs (s de la stimulator) reprezint familia de proteine G care asigur cuplarea receptorului
stimulat cu adenilat-ciclaza (A.C.), mesagerul secund fiind n acest caz AMPc;
Gt sau transducine reprezint famila de proteine G specializate n fototransducie,
intervenind n mecanismul vederii.
Gi (i de la inhibitor) reprezint familia de proteine G care asigur, prin subunitatea i,
cuplarea negativ receptorului membranar cu adenilat-ciclaza (A.C.), astfel nct stimularea
receptorului de ctre agonist determin reducerea activitii adenilat-ciclazei i scderea cantitii
mesagerului secund AMPc;
Gq reprezint o alt familie de proteine G; subunitatea q, n form activ, legat de GTP,
determin stimularea enzimei fosfolipaza C (fosfoinozitidaz), care catalizeaz hidroliza
fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2) n ali doi mesageri secunzi diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfat, fenomen care conduce la contracia muchilor netezi i hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o de la other, adic alt tip dect Gs sau Gi) este o clas de proteine G abundente n
sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar, determin, prin schimbul GDP/GTP,
activarea proteinei Go, care prin subunitatea o conduce la nchiderea canalelor de Ca2+ voltajdependente; ionul de Ca2+ este, la rndul lui, un mesager secund, care are un rol deosebit de
important n procesele de excitaie i de contracie.
Ca exemple de receptori cuplai cu proteine G putem cita:
receptorii 1-adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinici AT1,
receptorii histaminici H1,y cuplai pozitiv printr-o protein Gq cu fosfolipaza C (PLC), avnd ca mesager
secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+;
receptorii adrenergici 2-presinaptici, receptorii M2-colinergici, receptorii 5-HT1-serotoninergici,
receptorii opioizi (, ), receptorii purinergi P1 (A1) cuplai negativ printr-o protein Gi cu adenilat ciclaza
(A.C.), activarea lor determinnd scderea cantitii mesagerului secund AMPc;
24

 receptorii -adrenergici (cu subtipurile 1 i 2), receptorii D1-dopaminergici,

receptori H2-histaminergici,
cuplai pozitiv printr-o protein Gs cu adenilat-ciclaza (A.C.),
activarea lor ducnd la creterea cantitii de AMPc;
II.2.1.2. RECEPTORII-ENZIME (RECEPTOR PROTEIN-KINAZE)
Receptorii care moduleaz activitatea unei enzime sunt receptori monomerici, care au n
general un singur helix transmembranar. Aceti receptori polipeptidici prezint un domeniu
extracelular de legare a liganzilor (hormoni endogeni, mai ales de tip proteic) i un domeniu
intracitroplasmatic enzimatic cu aciune catalitic care poate fi o tirozin-kinaz, serin-kinaz sau
guanilat-ciclaz. Caracteristica esenial care deosebete acest tip de receptor de celelelate
tipuri cunoscute este faptul c receptorul ntrunete att funcia receptoare (domeniul
extracelular), ct i funcia efectoare (domeniul intracelular).
Ca exemple de receptor-proteinkinaze se pot cita receptorul pentru insulin, EGF
(epidermis growth factor, factorul de cretere a epidermei), ANF (atrial natriuretic factor,
factorul natriuretic atrial).
Legarea mediatorului la suprafaa extern, extracelular a receptorului determin
modificri ale conformaiei sterice care duc la activarea domeniilor tirozin-kinazice
citoplasmatice, care produc fosforilarea resturilor tirozinice. Aceast activitate catalitic tirozinkinazic la nivel intracelular, determin, n cazul insulinei, favorizarea trasportului intracelular al
glucozei prin intermediul trasportorului specific (carrier), dar i transportul intracelular al
aminoacizilor, acizilor grai i ionilor de K+; totodat favorizeaz sinteza glicogenului i glicoliza.
II.2.1.3. RECEPTORII CUPLAI CU CANALE IONICE (NEUROTRANSMITTER-GATED ION
CHANNELS)
Receptorii cuplai cu canale ionice sunt macromolecule proteice, cu mai multe
subuniti structurale (sunt receptori de tip polimeric), care n poriunea extracelular
prezint situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist. Stimularea acestor receptori
induce modificarea strii funcionale a unui canal ionic asociat, prin modificarea strii
acestuia (favoriznd deschiderea sau nchiderea canalului, dup caz).
Sunt receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergi
receptorii GABAA (ai acidului -aminobutiric);
Receptorii N-colinergici, sunt cuplai cu canalele de Na+, iar activarea acestor receptori
produce permeabilizarea canalului, cu influx masiv de ioni de Na+, cu depolarizarea consecutiv a
membranei postsinaptice (potenial postsinaptic excitator - PPSE) i declanarea potenialului de
aciune.
n continuare, vor fi descrise mecanismele efectoare implicate n stimularea receptorilor Ncolinergici (ca tip de receptor al crui mediator este un neurotransmitor excitator) i a receptorilor
GABA-ergici (ca tip de receptor al unui neurotransmitor inhibitor).
Receptorii GABAA sunt, la rndul lor receptori cuplai cu canale ionice (pentru ionii de Cl).
Legarea agonistului (acidul -aminobutiric-GABA) determin stimularea receptorului care, la rndul lui,
provoac deschiderea canalelor de Cl., cu facilitarea influxului acestor ioni, fapt care conduce la
hiperpolarizare i inhibiie. Pe complexul receptorial GABA, se gsesc i alte situsuri, diferite de cel al
GABA, de care se leag ali liganzi.
Unii dintre aceti liganzi, care au situsuri de legare specifice (benzodiazepine, barbiturice) cresc
afinitatea GABA pentru receptori, favoriznd astfel legarea mediatorului fiziologic i facilitnd influxul
ionilor de Cl-, deci se comport ca nite efectori alosterici.

25

II. 2.2. RECEPTORI CU ALT LOCALIZARE (NEMEMBRANARI)

Exist mediatori fiziologici, precum i agoniti medicamentoi care au un coeficient de
repartiie lipide/ap suficient de ridicat, nct liposolubilitatea lor s le permit traversarea
membranelor biologice i ptrunderea n mediul intracelular i s stimuleze receptori specifici
intracitoplasmatici.
II.2.2.1. RECEPTORII PENTRU STEROIZI
Hormonii steroizi, avnd o structur chimic derivat de la nucleul sterolic, au un caracter intens
lipofil i difuzeaz cu uurin prin membranele celulare. Prin urmare, acetia pot strbate membrana
plasmatic a unei celule prin difuziune pasiv i se leag de receptori citosolici (figura nr. 4).
Hormon
steroidian

nucleu

receptor
membrana
citoplasmatic
celular

legare de ADN
complex cu
receptorul
citoplasmatic

Figura nr. 4 - Mecanismul de aciune al

hormonilor steroizi i receptorii implicai

ARNm
Sintez

ADN

Complexul hormon steroid-receptor citoplasmatic traverseaz membrana nuclear i

ptrunde n nucleul celulei, legndu-se de materialul genetic (ADN); astfel este stimulat transcripia
unor gene n nucleu, prin legarea de secvene de ADN din apropierea genelor a cror expresie o
controleaz. Secvenele de ADN interesate sufer consecutiv modificri conformaionale, activeaz
transcripia unor gene specifice alturate locului de legare a agonistului. Este iniiat transcripia, se
sintetizeaz ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este activat sinteza proteic i formarea unor
proteine specifice.
Proteinele specifice care se sintetizeaz astfel poart numele, n cazul corticosteroizilor, de
lipocortine, care pot fi clasificate n macrocortine (produse de macrofage) si lipomoduline (produse de
neutrofile). Rolul lor fiziologic este acela de a inhiba fosfolipaza A2, o enzim calciu-dependent.
Fosfolipaza A2 determin hidroliza unor fosfolipide membranare (mai ales fosfatidilcolina) i
formarea de acid arahidonic; n continuare de la acidul arahidonic pornete o cascad de reacii
metabolice, formndu-se derivai eicosanoidici cu funcii metabolice complexe: prostaglandine
(PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclin (PGI2) i tromboxani (TXA2) pe calea enzimatic a ciclooxigenazei
(COX), leucotriene (LTD4, LTC4, LTE4) pe calea 5-lipooxigenazei, precum i derivai epoxidici, sub
influena citocromului P450 (figura nr. 16).
Hormonii sexuali i hormonii tiroidieni acioneaz ntr-un mod asemntor prin activarea
transcripiei, dup ce n prealabil au traversat membranele, cuplndu-se cu receptori citoplasmatici i
ptrunznd n nucleu.
Mecanismul de aciune al steroizilor are cteva caracteristici definitorii:
efectul acestora necesit un timp de laten (cel puin de 30 de minute) necesar sintezei
de noi proteine (ceea ce explic latena efectului glucocorticoizilor n criza de astm bronic sau n
ocul anafilactic i necesitatea asocierii unei medicaii prompte);
efectul dureaz mult timp (ore, zile) dup ce concentraia agonistului a sczut la limite
nedectabile, datorit faptului c proteinele i enzimele sintetizate rmn active mai mult timp dup
ce au fost sintetizate;
26

 nu se poate face o corelaie strict ntre concentraia plasmatic a hormonului i

efectele farmacologice.
II.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE
II.4.1. CONSIDERAII GENERALE
Interaciunile medicamentoase apar la asocierea mai multor medicamente care se
administraz simultan. Diferite studii arat c bolnavilor tratai n mod ambulator li se recomand de
ctre medic administrarea a cca. 4,6 medicamente (valoare medie), dar n unele cazuri particulare,
numrul acestora poate fi chiar mai mare.
O serie de preparate farmaceutice asociaz mai multe medicamente n proporie fix.
Asemenea preparate sunt avantajoase, atunci cnd asocierea este raional.
De multe ori ns asocierile pot crete riscul reaciilor adverse, iar n plus asocierea
nici nu conduce la beneficii terapeutice sau poate fi chiar duntoare.
Extrapolarea rezultatelor farmacologiei experimentale de la animalele de experien la om nu
este n mod obligatoriu valabil, existnd variaii individuale mari, iar fenomenele constatate pentru un
medicament nu pot fi generalizate la toate medicamentele aceleiai grupe.
Interaciunile cele mai frecvente i semnificative din punct de vedere clinic se refer la
medicamentele deprimante centrale, antidiabetice, anticoagulante, antihipertensive, citostatice i
imunodepresoare.
Unele interaciuni medicamentoase pot aprea chiar naintea ptrunderii medicamentelor n
organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic (modificarea culorii, efervescen,
hidroliz, complexare etc.). Aceste interaciuni de orin fizico-chimic, care pot duce la inactivarea
substaneia active poart numele de incompatibiliti i reprezint obiectul de studiu al tehnologiei
farmaceutice.
III.4.2.
INTERACIUNI
MEDICAMENTOASE
DE
ORDIN
FARMACOCINETIC
Interaciunile medicantoase care au loc n cadrul etapelor farmacocineice pot avea consecine
importante asupra efectelor farmacologice, respectiv pentru eficacitatea terapeutic, innd cont de
faptul c modificrile farmacocinetice influeneaz disponibilul de substan activ la locul de aciune.
II.4.2.1. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE ABSORBIE
Dac interaciunea medicamentoas are loc n timpul procesului de absorbie, pot aprea
modificri n ceea ce privete cantitatea de substan absorbit sau modificarea vitezei de absorbie.
Modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt medicament se poate datora
inactivrii, formrii de complexe neabsorbabile n intestin, modificrii condiiilor locale gastrointestinale (pH, peristaltism, secreii fiziologice).
Modificarea cantitii de substan absorbit din doza administrat va avea repercusiuni i
asupra biodisponibilitii acesteia cu mrirea sau micorarea corespunztoare a ariei de sub curba
concentraiei plasmatice-timp (ASC).
n condiiile administrrii de doze repetate (la intervale egale de timp ) se modific i
concentraia n platou.
Creterea cantitii substanei absorbite poate avea drept consecin mrirea efectului i a
reaciilor adverse (pn la toxicitate). Scderea cantitii de substan absorbit poate duce la
diminuarea sau anularea eficacitii terapeutice.
Modificarea vitezei de absorbie conduce la obinerea unui timp de realizare a concentraiei
maxime i a unei valori a acestei concentraii diferite fa de condiiile uzuale, ceea ce determin
modificarea timpului de instalare a efectului, dar i a intensitii acestuia.
Modificarea de pH la nivelul stomacului sau a intestinului poate duce la ionizarea
medicamentelor, scznd absorbia acestora. De asemenea, medicamentele pot forma chelai sau
complexe greu absorbabile (de exemplu, tetraciclina formeaz chelai insolubili cu ionii de Ca2+, Mg2+,
27

Al3+, Fe2+, absorbia fiind mult diminuat). Unele substane, cum este colestiramina, o rin chelatoare
diminueaz absorbia multor medicamente administate concomitent.
Alte interferene pot aprea la nivelul proceselor de transport activ modificnd absorbia (de
exemplu, clorpromazina inhib transportul levodopei).
Administrarea concomitent a unor medicamente cu substane care accelereaz golirea
stomacului (metoclopramida, domperidonul) face ca acestea s realizeze mai repede concentraii
sanguine maxime.
II.4.2.2. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL DISTRIBUIEI MEDICAMENTELOR
Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecine aupra biodisponibilitii
substanelor intens metabolizate de ctre ficat.
Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz afinitii i concurenei medicamentelor
care se leag intens de proteine fa de situsurile de legare. Deplasarea depinde de afinitile relative ale
celor dou medicamente. De exemplu, fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice
anticoagulantele orale i antidiabeticele, mrindu-le fracia plasmatic liber i totodat riscul toxic.
Deplasarea de pe locurile de legare la nivelul esuturilor poate interveni n cazul unor interaciuni
medicamentoase. De exemplu, chinidina, verapamilul, nifedipina i amiodarona pot deplasa digoxina,
mrindu-i concentraia plasmatic.
II.4.2.3. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR
Inhibiia enzimatic - unele medicamente inhib enzimele metabolizante, mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice, inhibiia datorndu-se competiiei pentru locurile de legare ale
substratului pe enzim. Ca urmare cresc efectele farmacologice i riscurile toxice i se impune ajustarea
dozei (de exemplu, fenilbutazona, unele sulfamide, cimetidina, pot micora procesul de metabolizare
oxidativ a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei).
Inducia enzimatic - medicamentele cu proprieti inductoare asupra enzimelor microzomiale
metabolizante ale xenobioticelor (sistemul OFMM) provoac accelerarea metabolizrii acestora i
micorarea concentraiei plasmatice a medicamentelor care n mod normal sunt metabolizate de
enzimele respective. Dintre medicamentele inductoare enzimatice putem cita: fenobarbitalul,
carbamazepina, fenitoina, primidona, glutetimida, rifampicina, griseofulvina.
II.4.2.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI DE ELIMINARE A
MEDICAMENTELOR
n cadrul procesului de eliminare a medicamentelor pe cale renal poate interveni procesul
de competiie pentru transportul activ (de pild, ntre peniciline i probenecid; asocierea
probenecidului cu peniciline este util n practica clinic pentru mrirea concentraiei plasmatice a
antibioticului, prin inhibarea procesului de eliminare renal, la nivelul secreiei tubulare active).
Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, forarea
diurezei fiind o modalitate de tratament a intoxicaiilor medicamentoase.
Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentului; pH-ul acid
favorizeaz eliminarea substanelor bazice (amfetamina de exemplu) prin creterea gradului de
disociere i diminueaz eliminarea substanelor acide prin creterea reabsorbiei tubulare.
Alcalinizarea urinii poate favoriza eliminarea substanelor acide (de exemplu, a derivailor
barbiturici).
II.4.3.
INTERACIUNI
FARMACODINAMIC

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

n cazul n care asocierea a dou sau mai multe medicamente conduce la modificarea
cantitativ sau calitativ a efectului fa de administrarea separat, iar interaciunea are loc n
biofaz, putem vorbi de interaciuni medicamentoase de ordin farmacodinamic. Dac asocierea
conduce la creterea eficacitii i a intensitii efectului farmacodinamic, este vorba despre
sinergism de aciune medicamentos. Dac dimpotriv asocierea a dou medicamente conduce la un

28

rspuns biologic mult mai redus dect n cazul administrrii separate, atunci asocierea definete
fenomenul de antagonism.
II.4.3.1. SINERGISMUL MEDICAMENTOS
Sinergismul medicamentos reprezint fenomenul de mrire a rspunsului biologic (creterea
intensitii efectului farmacodinamic) la asocierea a dou medicamente. Putem vorbi de sinergism
aditiv, cnd asocierea medicamentoas conduce la un efect care este numeric egal cu suma
efectelor pariale ale medicamentelor asociate (de exemplu, preparate antinevralgice combinate):
n cazul n care efectul global depete suma efectelor pariale, sinergismul este supraaditiv
sau de potenare (de exemplu, clorpromazina n premedicaia narcotic):

E AB E A + EB
Importana practic a sinergismului medicamentos este reprezentat de posibilitatea folosirii

E AB > E A + EB
unor asocieri medicamentoase n practica clinic pentru nsumarea sau potenarea efectelor unor
medicamente utilizate n astfel de asocieri. De pild, pentru a obine un efect analgezic de calitate n
monoterapie este necesar folosirea unor doze relativ mari de aspirin (care produce iritaie gastric,
scade coagularea sngelui) sau de paracetamol (hepatotoxic). Folosirea unei asocieri
medicamentoase a celor dou medicamente permite folosirea de doze mai mici din fiecare, datorit
sinergismului, iar efectele secundare ale asocierii sunt neglijabile.
Nu ntotdeauna efectele sinergice sunt utile clinic. Trebuie evitate sinergismele toxice (de
exemplu, alcoolul asociat cu alte deprimante centrale, cloramfenicolul cu metotrexat datorit
riscului crescut de afectare a hematopoezei, antibioticele aminoglicozidice ntre ele datorit
nefro- i ototoxicitii).
II.4.3.2. ANTAGONISMUL MEDICAMENTOS
Antagonismul medicamentos este fenomenul de interaciune a dou medicamente, dintre
care unul diminueaz sau anuleaz efectul celuilalt. Putem deosebi mai multe tipuri de
antagonism:
A). ANTAGONISMUL FIZIC I CHIMIC
n intoxicaia acut cu alcaloizi se poate utiliza crbunele activ, care printr-un fenomen de
adsorbie la suprafa leag alcaloidul, mpiedicndu-i absorbia, fiind vorba de un antagonism fizic.
n cazul antagonismului chimic efectul unei substane este mpiedicat sau diminuat printr-o
reacie chimic de neutralizare sau complexare de ctre o alt substan folosit ca antidot. De pild,
n intoxicaia cronic cu diferite metale grele se folosesc diveri chelatori care formeaz cu ionul
metalic respectiv compleci solubili, netoxici, care se elimin pe cale renal. Astfel, n intoxicaia
acut cu Pb, Cd, Cr, Ni se folosete sarea de sodiu i de calciu a acidului etilendiamino-tetraacetic
(EDTA), n cea cu arsen, bismut, mercur, aur dimercaptopropanolul (B.A.L British Anti-Lewisite).
Intoxicaiile medicamentoase cu fier (datorit absorbiei masive dup lezarea membranei
intestinale), precum i hemosideroza sunt tratate cu un chelator specific pentru fier deferoxamina,
iar n cazul maladiei Wilson (acumularea patologic a ionului de Cu2+), se utilizeaz D-penicilamina.
Intoxicaia cu cianuri beneficiaz de aportul edetatului de cobalt (Kelocyanor), care fixeaz ionul CN-.
B). ANTAGONISMUL FUNCIONAL
Antagonismul funcional este definit ca fiind fenomenul de interaciune rezultat prin
asocierea a dou substane care acioneaz asupra aceleai structuri biologice, dar n sensuri opuse.
De pild, asocierea unor substane central-deprimante cu excitante centrale sau a unei substane
care mimeaz efectele simpaticului (simpatomimetic -de exemplu adrenalina) cu una care mimeaz
efectele parasimapticului (acetilcolina). Cele dou substane menionate produc efecte opuse asupra
inimii (stimulare n cazul adrenalinei, deprimare de ctre acetilcolin).
C). ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC
Antagonismul farmacologic poate fi considerat o variant a antagonismului funcional i este de
dou tipuri: competitiv i necompetitiv.

29

Antagonismul competitiv apare cnd cele dou substane asociate concur pentru ocuparea
aceluiai receptor, una comportndu-se ca agonist (caracterizat prin afinitate i activitate intrinsec),
cea de-a doua ca antagonist (caracterizat prin afinitate, lipsit de activitate intrinsec). Antagonismul
competitiv este reciproc complet (cele dou substane asociate i pot anula reciproc efectele),
reversibil i specific. Putem exemplifica acest tip de antagonism folosind acetilcoilna (agonist al
receptorilor M-colinergici), respectiv atropina (antagonist al acelorai receptori
Antagonismul necompetitiv
n cazul acestui tip de antagonism, substana antagonist se leag alosteric (n afara situsului
de legare a agonistului), blocnd receptorii fr a intra n competiie cu agonistul pentru acelai situs
de legare. Alteori antagonistul necompetitiv acioneaz prin alt mecanism dect agonistul, printr-o
alt verig sau ntr-un alt moment al desfurrii mecanismului de aciune, dar n sens opus sau pe
receptori diferii (n acest caz, antagonismul necompetitiv fiind o variant a antagonismului
fiziologic).
Antagonismul necompetitiv este ireversibil pentru c antagonistul se leag alosteric de receptor
modificndu-i conformaia spaial .
Importana practic a antagonismului farmacologic (competitiv sau necompetitiv) rezid n
posibilitatea utilizrii ca medicaie antidot n supradozarea unor substane pentru care dispunem de
antagoniti.

III. NOIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

III. 1. CONSIDERAII GENERALE
Principalele ramuri ale farmacologiei cu caracter fundamendal sunt: farmacocinetica,
farmacodinamia, farmacotoxicologia.
Farmacotoxicologia se ocup cu studiul reaciilor adverse ale medicamentelor.
Reaciile adverse sunt reacii cu manifestri nedorite, nocive organismului ce apar n urma
administrrii medicamentelor la doze terapeutice, n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic.
Reaciile adverse trebuie difereniate de efectele nedorite de ordin farmacodinamic (care
reprezint efecte secundare rezultate n urma mecanismului de aciune a unui medicament), precum
i de fenomenele de intoxicaie acut care sunt datorate unor doze mari, excesive, ce depesc mult
dozele terapeutice.
Factorii favorizani care ar putea duce la apariia acestor reacii advese sunt :
Strile patologice (insuficien renal, hepatic);
Tratament prelungit i intermitent;
Malnutriia;
Interaciunile medicamentoase (polimedicaia);
Diveri poluani ai mediului;
Particularitile farmacocinetice i farmacodinamice ale individului;
Vrsta naintat (polipatologie, polimedicaie);
Patologia iatrogen.
Clasificarea reaciilor adverse poate fi fcut n funcie de mecanismul de producere al
acestora. Astfel deosebim:
Reacii adverse de tip toxic, cuprinznd i efectele teratogene, mutagene i cancerigene;
Reacii de tip idiosincrazic (intoleran);
Reacii de tip alergic.
Tolerana i dependena la medicamente sunt fenomene care apar n practica medical,
nencadrabile strict n definiia dat reaciilor adverse.

30

III.2. REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

Reaciile adverse de tip toxic se caracterizeaz prin faptul c sunt dependente de doz (
gravitatea fenomenelor nocive produse fiind cu att mai mare cu ct doza este mai mare, dar n
limite terapeutice). Reaciile adverse de acest tip apar la admininistrarea anumitor medicamente la
persoane foarte sensibile, cu o reactivitate individual care se situeaz n extremitatea stng a
curbei Gauss de disribuie a variabilitii n populaie, dozele obinuite de medicament avnd efect
toxic (producnd tulburri funcionale sau leziuni ale diferitelor aparate i sisteme).
Printre factorii favorizani ai reaciilor toxice care depind de medicament putem aminti:
toxicitatea intrinsec mare i un indice terapeutic mic (tonicardiace, aminoglicozide);
biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariia unui efect puternic cu
consecine toxice;
interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (sinergism
de sumare sau de potenare).
Printre factorii care in de bolnav amintim:
reactivitatea individual;
diferitele stri patologice care pot modifica comportarea farmacocinetic (insuficiena
hepatic, insuficiena renal), ducnd la supradozarea medicamentului cu consecine nocive (de
exemplu, hipokaliemia crete toxicitatea digitalicelor, insuficiena renal i leziunile hepatice pot
duce la supradozare relativ; efectele toxice care apar la administrarea unor medicamente pot fi de
gravitate diferit la indivizii tratai n condiii similare; se pot produce tulburri funcionale sau
morfologice la nivelul diferitelor aparate i sisteme (S.N.C., aparat digestiv, respirator, sistem
cardiovascular, la nivelul ficatului, rinichiului, pielii, ochiului).
Reaciile adverse de tip teratogen i mutagen
Termenul de teratogen se refer la capacitatea de producere a unor malformaii majore.
Anumite substane administrate n timpul graviditii pot produce malformaii congenitale (efect
teratogen sau chiar moartea intrauterin a produsului de concepie) O serie de medicamente
administrate la gravide pot provoca malformaii la ft, chiar dac pentru mam nu sunt toxice.
Tipul malformaiilor i gravitatea acestora depind n mare msur de substana administrat
precum i de etapa ontogenezei.
Efectele mutagene duc la modificri permanente ale genotipului care ulterior, dup mai
multe generaii, pot determina afectarea fenotipului. Numrul mare de boli genetice se explic prin
acumularea genelor mutante (la nivelul celulelor reproductoare) datorit aciunii unor substane
chimice exogene. Principalele medicamente cu risc mutagen sunt: citostaticele folosite ca
anticanceroase i imunosupresivele.
Reacii adverse de tip cancerigen
Prin mutaia produs la nivelul unor celule exist uneori posibilitatea ca unele substane s
iniieze i s promoveze dezvoltarea de celule canceroase la nivelul esutului unde a avut loc procesul
de iniiere. Procesul este foarte complex i necesit o perioad lung de timp. Printre substanele
incriminate n aceste procese se pot aminti: gudronul de crbune, fumul de iagar, nitrozaminele
care se formeaz n prezena aciunii unor substane n stomac, citostatice alchilante, amine
aromatice.
III. 3. REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC (INTOLERAN)
III.3.1. CONSIDERAII GENERALE
Reaciile adverse de tip idiosincrazic sunt provocate de deficiene enzimatice nnscute care
interfer cu metabolizarea sau efectele farmacodinamice ale medicamentului.
Farmacogenetica este tiina care se ocup cu studiul variabilitii genetice a indivizilor, a
defectelor enzimatice care caracterizeaz un lan metabolic determinnd un rspuns anormal la
medicamente, precum i a consecinelor clinice ale rspunsului la medicamente.
31

Reaciile idiosincrazice au cteva caracteristici eseniale:

sunt nnscute fiind datorate unui defect enzimatic condiionat genetic i caracterizeaz
o grup de populaie la care este prezent respectivul defect (sunt erori nnscute de metabolism);
sunt independente de doz efectul advers de tip idiosincrazic semnalat n urma
administrrii unui medicament nu este corelat cu doza administrat;
caracterizeaz un grup de populaie la care este prezent defectul enzimatic; de aceea n
urma administrrii unui medicament capabil s produc reacii idiosincrazice distribuia unor
parametri farmacocinetici (concentraie sanguin maxim, timp de njumtire, prezena i
concentraia metaboliilor etc.) nu este unimodal de tip Gauss, ci bi-, tri- sau plurimodal, pe lng
populaia normal existnd i alte grupe care definesc genotipul sau genotipurile anormale.
Defectul enzimatic care conduce la apariia reaciilor adverse de tip idisincrazic se poate
caracteriza prin modificri structurale sau funcionale dup cum urmeaz:
prezena unei proteine anormale (datorat unor modificri n sintez) cu activitate
enzimatic deficitar sau chiar nul;
prezena unei proteine cu activitate catalitic normal, dar care are o stabilitate redus,
fiind foarte vulnerabil sub aciunea unor factori endogeni sau exogeni;
sinteza redus sau crecut fa de normal a enzimei respective;
alterarea mecanismelor de activare sau de reprimare a activitii enzimatice;
Reaciile idiosincrazice la medicamente se pot produce n timpul proceselor de baz ale
farmacocineticii medicamentului incriminat (reacii idisincrazice de tip farmacocinetic) sau interfera
cu efectul farmacodinamic al acestuia, modificndu-l calitativ sau cantitativ (reacii idiosincrazice de
tip farmacodinamic). Aceste reacii adverse constau n apariia sau exacerbarea unor boli dup
administrare de medicamente, n apariia unui efect farmacodinamic diferit calitativ sau cantitativ
(exagerat sau dimpotriv, diminuat) fa de indivizii normali sau n apariia unei rezistene la
medicament condiionat genetic. exemple: apneea toxic la suxametoniu datorat deficienei
pseudocolinesterazei, polimorfismul acetiltransferazelor (acetilatori leni, respectiv rapizi n cazul
metabolizrii izoniazidei), acatalazia (lipsa catalazei, cu imposibilitatea metabolizrii apei oxigenate),
intolerana la alcool determinat de deficitul de alcooldehidrogenaz, hemoliza acut la bolnavii cu
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (g-6-p-dh), rezistena la medicament condiionat genetic rahitismul rezistent la vitamina d (pentru tratarea acestui tip de rahitism care are aceleai manifestri
clinice ca i rahitismul carenial la copii sunt necesare doze mult mai mari dect cele uzuale),
rezistena la anticagulantele cumarinice (caracterizat prin absena rspunsului anticoagulant la doze
terapeutice)
III.4. REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC
Alergia medicamentoas este o reacie advers datorat interveniei unor mecanisme imune,
frecvena acestor reacii reprezentnd circa10% din totalul reaciilor adverse.
Alergia medicamentoas poate fi declanat de cantiti foarte mici de medicament sau dup o
sensibilizare prealabil. Diferenele individuale mari presupun o predispoziie alergic care este probabil
predominant de natur genetic.
Riscul sensibilizrii este mai mare n cazul aplicrii locale, frecvente i este mai redus n
cazul administrrii orale.
Alergia este, de regul, specific pentru o anumit structur chimic, dar poate cuprinde i
compui cu structur nrudit (n acest cau este vorba de alergie ncruciat). Medicamentele
alergizante pot fi:
macromolecule proteice sau polizaharidice;
structuri chimice simple, care funcioneaz ca haptene, determinnd sensibilizarea n
urma cuplrii cu proteine din organism; determinantul antigenic poate fi un metabolit al
medicamentului ca n cazul penicilinelor (derivai de tip penicilioil).

32

n funcie de mecanismul producerii i de manifestrile clinice, reaciile alergice se clasific n

4 tipuri principale:
III.4.1. Reacii alergice de tip anafilactic (de tip I)
Aceste reacii sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE (reagine) - care acoper
suprafaa mastocitelor i bazofilelor ducnd la eliberarea mediatorilor umorali: histamin, kinine,
prostaglandine, leucotriene, serotonin. Aceti mediatori vor aciona rapid la nivelul unor organe,
respectiv sisteme, producnd simptome caracteristice: vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale,
colaps, bronhoconstricie, respectiv bronhospasm, chiar sufocare, edem laringian. Evoluia este
rapid i poate fi letal dac nu se intervine prompt.
Manifestarea acut a reaciilor alergice de tip I este ocul anafilactic care se declaneaz
foarte repede, mai ales cnd medicamentul alergizant este introdus n organism pe cale injectabil
(de exemplu, n cazul penicilinelor). Este posibil, totui, i o alt cale de administrare.
O reacie asemntoare clinic este reacia anafilactoid, dar care se deosebete prin modul
de producere prin faptul c nu implic mecanisme imune. Medicamentul administrat va duce la
eliberare de histamin sau alte substane tisular active. Astfel de reacii pot aprea la administrarea
intravenoas de dextrani, morfin, D-tubocurarin.
III.4.2. Reacii alergice de tip citotoxic (de tip II)
Acest tip de reacii alergice survine n urma formrii de anticorpi IgG sau IgM
mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici ca urmare a interaciunii cu
medicamentul. Reacia dintre IgG i celulele sanguine purttoare de antigen determin liza
celulelor. Acest tip de reacii afecteaz cel mai frecvent elementele figurate ale sngelui,
cauznd anemie hemolitic, trombocitopenie, granulocitopenie (de exemplu anemia
hemolitic imun i autoimun poate fi produs la administrare de: rifampicin, sulfamide,
cefalotin, peniciline, fenacetin, PAS; trombocitopenia imun poate aprea la administrare
de sulfamide, diuretice tiazidice, tioamide, antitiroidiene; granulocitopenia imun se poate
produce la administrare de fenilbutazon, aminofenazon, tioamide antitiroidiene,
sulfamide).
Unele medicamente ca oxifenisatina, metildopa, fenilbutazona, izoniazida pot produce
hepatit cronic activ autoimun.
Tot ca reacii alergice de tip II pot fi considerate unele cazuri de lupus eritematos,
determinat (prin mecanism autoimun) la administrarea unor medicamente antiaritmice, a
hidralazinei etc.
III.4.3. Reacii alergice prin complexe imune (de tip III)
Aceste reacii se datoreaz formrii de complexe ntre anticorpi i antigenii circulani
IgG i IgM, aceste complexe solubile se fixeaz n vase mici, activeaz complementul i
determin fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice pot fi: febr, adenopatie, artralgii,
urticarie, edemul Quinque, glomerulonefrit. Astfel de manifestri pot aprea la administrare
de peniciline, sulfamide, nitrofurantoin, sruri de aur.
Un tip particular de vasculit imun sunt considerate reaciile cutanate grave de tip
eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson care pot aprea la tratament cu peniciline,
sulfamide, unele fluorochinolone, barbiturice, fenitoin.

33

III.4.4. Reacii ntrziate de tip celular (de tip IV)

Reaciilele ntrziate de tip celular sunt datorate limfocitelor T sensibilizate care elibereaz
limfokine, genernd infiltrate monocelulare perivenulare. Manifestrile clinice sunt de obicei
cutanate, cele mai frecvente fiind dermatita de contact, erupiile eczematoase etc.
Medicamentele care produc astfel de reacii sunt antibiotice utilizate local ca: gentamicina,
neomicina, unele sulfamide.
III.5. TOLERAN, TAHIFILAXIE
Tolerana reprezint o sensibilitate sczut sau diminuat fa de aciunile unor
medicamente. Ea poate fi de dou tipuri:
toleran nnscut sau congenital;
toleran dobndit sau ctigat;
IV.5.1. Tolerana nnscut
Tolerana nnscut poate fi o particularitate individual a unui grup care prezint
rezisten la anumite medicamente sau sensibiltate redus la aciunea unor medicamente (de
exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezint o grup de indivizi care au o sensibilitate redus la
aciunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiv a unor -blocante etc.), necesitnd
doze mari din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezint rezisten la
medicamentele metabolizate prin acetilare (izoniazida, hidralazina, procainamida), datorit
activitii crescute a N-acetil-transferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind
minore.
Se descrie i tolerana de specie, n cazul animalelor, acestea avnd un echipament
enzimatic capabil s metabolizeze rapid unele substane medicamentoase (de exemplu,
iepurele este rezistent la atropin datorit enzimei atropin-esteraz care metabolizeaz rapid
medicamentul).
III.5.2.Tolerana dobndit
Tolerana dobndit const n diminuarea progresiv a efectului n urma admninistrrii
repetate de medicament, meninerea efectului necesitnd creterea dozei.
Tolerana dobndit poate fi:
acut sau tahifilaxie;
cronic sau obinuin;
Tolerana acut sau tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz n
experiment acut dup administrri repetate de medicament, la intervale scurte, cu diminuarea
progresiv a intensitii efectului. Acest tip de toleran se caracterizeaz prin:
- reversibilitate dup ntreruperea tratamentului;
- instalare rapid;
- diminuarea treptat a efectului pn la dispariia total a acestuia;
- durat scurt, n cazul ntreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.
Mecanismul producerii tahifilaxiei:
- epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici sau a unor factori intermediari n mecanismul
de aciune;
- desensibilizarea (reglarea descendent down regulation);
Exemple: efedrina, nitriii, adrenomimeticele -stimulatoare etc.
Diminuarea efectului se datoreaz epuizrii depozitului tisular al unor ageni fiziologici
responsabili pentru aciunea medicamentului (diminuarea stocurilor de noradrenalin din
terminaiile simpatice n cazul efedrinei, respectiv a gruprilor tiolice n cazul nitriilor).
34

Efedrina acioneaz prin mecanism direct prin stimularea receptorilor i -adrenergici i

indirect prin eliberarea noradrenalinei din stoc.
Tolerana cronic (obinuina)
Tolerana cronic nseamn scderea treptat a efectului farmacologic n urma administrrii
repetate a medicamentului i necesitatea mririi dozei pentru obinerea aceluiai efect. n urma
creterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat s suporte chiar doze toxice dintr-o
anumit substan ca urmare a instalrii toleranei. Aceast form de obinuin se numete
mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)
Spre deosebire de tolerana acut, tolerana cronic se caracterizeaz prin:
- instalare lent, diminuarea efectului fcndu-se treptat;
- utilizarea dozelor crescnde pentru meninerea intensitii efectului;
- reversibiltatea fenomenului necesit o perioad de timp mult mai mare dup
ntreruperea tratamentului dect n cazul toleranei acute;
Instalarea toleranei cronice presupune:
- mecanisme farmacocinetice (scderea absorbiei, creterea vitezei de metabolizare,
creterea eliminrii etc.);
- mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptorilor, fenomene de
desensibilizare a receptorilor reglare descendent - down regulation);
- mecanisme fiziologice (prin modificri fiziologice, datorit apariiei unor mecanisme
compensatorii n organism).
Exemple:
Substanele cu aciune enzimo-inductoare (barbiturice) i cresc i propria metabolizare, cu
diminuarea progresiv a efectului, instalndu-se tolerana prin mecanism farmacocinetic.
Substanele care acioneaz agonist la nivelul receptorilor produc n timp reglarea
descendent a acestora (down regulation) prin scderea vitezei de sintez a receptorilor i
internalizarea acestora ducnd la apariia toleranei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu,
agonitii opioizi).
Tolerana ncruciat apare la medicamentele cu structur chimic nrudit i mecanism de
aciune asemntor, acionnd pe acelai substrat i sunt metabolizate de ctre acelai sistem
enzimatic. Tolerana se instaleaz de exemplu pentru un medicament, dar va aprea i pentru alte
medicamente cu structuri chimice asemntoare i mecanism de aciune similar.
III.6. DEPENDENA
Dependena este un fenomen complex ocupnd un loc cu totul aparte n cadrul reaciilor
adverse. Farmacodependena se caracterizeaz prin consumul abuziv, nejustificat al unor substane
care va duce la intoxicaia periodic sau cronic a organismului. Printre factorii care contribuie la
instalarea farmacodependenei pot fi:
- mediul social;
- substana administrat (profilul farmacocinetic, farmacodinamic i farmacotoxicologic al
acesteia);
- cantitatea administrat abuziv i frecvena administrrii substanei;
- reactivitatea individual;
Farmacodependena se caracterizeaz prin patru componente eseniale:
dependena psihic care reprezint o stare psihologic aparte, manifestat prin dorina
invincibil a individului de a consuma substana respectiv, acesta crendu-i o stare subiectiv plcut
(euforie), iar lipsa ei ducnd la disconfort psihic; dependena psihic depinde de factori de ordin
psihologic, social i de reactivitatea individului; individul va fi preocupat n permanen de procurarea
substanei respective, fiind contient c se expune unor riscuri, din cauza faptului c substana
consumat abuziv i duneaz att sntii proprii, ct i familiei i societii;
tolerana apare datorit administrrii frecvente a substanei incriminate ca urmare a
diminurii progresive a efectului, ducnd la necesitatea creterii dozei pentru obinerea efectului
ateptat; dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu dependena fizic, aceste fenomene putnd
aprea nc de la primele doze administrate; tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic, dar
35

de regul tolerana se produce prin mecanism farmacodinamic realizndu-se o scdere a reactivitii

neuronilor interesai ca urmare a interveniei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce
va duce la scderea efectului;
dependena fizic apare dup o anumit perioad de la instalarea dependenei psihice,
reprezentnd o stare patologic determinat de administrarea repetat a substanei respective;
instalarea dependenei fizice se explic prin intervenia unor mecanisme fiziologice compensatorii de
adaptare a organismului la aciunea medicamentului, prin modificri biochimice; se presupun
mecanisme ca:
- modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmitori sau modulatori ai
transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide);
- modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme
chimice de control retroaferent;
- sensibilizarea prin denervare chimic n periferie;
La ntreruperea administrrii substanelor respective apar tulburri suprtoare, simptome
caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinen, de retragere sau sevraj withdrawal
syndrom) care se datoreaz probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;
psihotoxicitatea este o alt caracteristic a dependenei reprezentnd starea de
intoxicaie cronic; aceasta se manifest prin tulburri psihice i somatice ducnd la decderea
progresiv a individului, tulburri de comportament cu aspect psihotic, precum i tulburri vegetative
grave; tratamentul dependenei estre foarte dificil, fiind implicai foarte muli factori, fcndu-se
numai n condiii de spitalizare, sub supraveghere medical sever.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) clasific farmacodependena n funcie de substana
activ care o genereaz, lund n considerare urmtoarele clase de compui:
- opioidele (analgezicele stupefiante naturale i de sintez);
- cocaina;
- amfetamina i derivaii acesteia;
- substanele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl, mescalina);
- hipnotice-sedative-anxiolitice;
- alcoolul;
- solvenii organici.
Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, narcomanie, toxicomanie sau
addicie.
O form mai puin grav de dependen este obinuina, habituaia sau acutumana.

36

IV. PROCESUL INFLAMATOR. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IV.1. SUBSTANELOR AUTACOIDE CU STRUCTUR LIPIDIC
Inflamaia este reacia de aprare a organismului n urma producerii unor leziuni.
Inflamaia poate fi : imunogen (poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, etc.) sau
neimunogen (rezultat din reacii antigen-anticorp).
Inflamaia se caracterizeaz prin: roea (rubor), cldur (calor), tumefacie (tumor), durere
(dolor), lezarea esuturilor.
Secvena n care apar aceste manifestri:
faza tisular i plasmatic: datorit spasmului vascular se produce vasodilataia vaselor
i capilarelor (rubor);
n teritoriile respective se intensific metabolismul local ceea ce duce la creterea
temperaturii locale (calor);
alterarea unor capilare duce la eliberare de histamin, serotonin, bradikinin ceea ce
are drept consecin vasodilataia capilar cu creterea permeabilitii capilare i
extravazare plasmatic care mpreun cu elementele celulare formeaz un exudat
inflamator (tumor);
diferenierea i proliferarea celulelor duc la disfuncia esutului cu liza celulelor care
invadeaz focarul inflamator i care duce la lezarea funciilor (functio lesa)
Forme ale inflamaiei:
1. Inflamaii alterative: predomin fenomenul de degenerescen cu necroz. Cel mai
frecent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.
Ex: hepatit, nefrit, encefalit.
2. Inflamaii exudativ-infiltrative: predomin fenomenele exudative i de migrare a
celulelor.
Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.
3. Inflamaii proliferative: caracterizate prin proliferarea intens a celulelor.
Ex: tuberculoz, sifilis.
Inflamaia poate evolua de la faza acut la subacut sau cronic. n inflamaiile acute
predomin fenomenele vasculare exudative iar n cele cronice fenomenele proliferative.
Tipuri de boli reumatice i colagenoze
Bolile reumatice sunt boli ale aparatului locomotor cu repercusiuni asupra ntregului organism.
La nivel biochimic se constat modificari ale spectrului proteic, n ficat predominnd proteinele
fazei acute cu creterea VSH-ului.
Reumatismul poliarticular acut: este o complicaie a unei infecii streptococice, i apare dup
desfurarea unui proces inflamator (ex.amigdalit streptococic netratat corect). Apare febra
reumatoid cu inflamaii articulare, cea mai periculoas fiind inflamarea vaselor cardiace.
Poliartrita reumatoid: este o boal general a usutului conjunctiv, cu manifestri
predominante ale aparatului locomotor. Are caracter progresiv, anchilozant i deformant. Reprezint
un proces autoimun n care organismul bolnav produce anticorpi mpotriva propriilor celule alterate.
Spondilita anchilopoetic: este o boal a adultului tnr care se manifest la nivelul articulaiei
sacro-iliace cu tendin de anchiloz osoas.
Reumatismul degenerativ (artroze,artropatii): se datorez uzurii articulaiilor care apar odat
cu vrsta. Sunt leziuni distructive ale cartilajelor la care se pot aduga modificri cu excrescene
osoase. Reumatismul degenerativ are o evoluie lent.
37

Spondiloza: este un reumatism vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei vertebrale.
Reumatismul abarticular: este inflamia prilor moi cu periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi antinucleari
(fa de proprii nuclei).
Ex: lupus eritematos diseminat
Poliartrita nodoas: este un proces degenerativ care afecteaz pereii arterelor.
IV. 2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS )
I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)
a. Acizi carboxilici: acid acetilsalicilic, diflunisal, enorilat.

Derivai de acid acetic:

- derivai de acid fenilacetic: diclofenac, alcofenac;
- derivai de carbociclici i heterociclici acetici: indometacina, sulindac, tolmetina, lanozolac,
ketorolac;

Derivai de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen;

Derivai de acid fenamic: ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofenamic, ac. niflumic, ac.
tolfenamic, etofenamat;
b. Acizi enolici:
- pirazolone: fenilbutazona;
- oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;

II. Antiinflamatoare neteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generaia a II-a):
Blocante selective: meloxicam, nalbumetona, etodolac, nimesulid;
Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.
Farmacocinetica
Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici
farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS acestea posed unele proprieti
generale comune:
aproape toi compuii sunt acizi organici slabi;
cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modific substanial
biodisponibilitatea;
sunt metabolizate n proporie ridicat unele prin mecanisme de faz I i II, iar altele numai
prin glucuronoconjugare direct (faza a II-a);
dei excreia renal este cea mai important cale de eliminare, aproape toate sufer variate
grade de excreie biliar i reabsorbie (ciclul enterohepatic);
cea mai mare parte sunt legate n proporie mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de
obicei de albumine.
Mecanism de aciune: mecanismul AINS, incomplet cunoscut cuprinde:
a)
diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX1,
COX2).
COX este o enzim ce exist n dou izoforme: COX-1 constitutiv i COX-2 constitutiv i
inductibil.
38

COX-1 este izoforma constitutiv, prezent n toate esuturile i care intervine n biosinteza de
Pg cu roluri fiziologice benefice, de protecie. Acestea sunt: PGI2 - anti-trombogen, antiaterosclerotic, citoprotectoare i PGE2 - bronhodilatatoare, citprotectoare gastric, natriuretic.
Inhibarea
COX-1 reprezint un mecanism generator de efecte secundare nedorite.
COX-2 este izo-form constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi, mduva spinrii).
COX-2 este ns i inductibil n toate esuturile, n prezena unor stimuli externi proinflamatori
(microorganisme, citokine i leziuni tisulare). COX-2 inductibil este implicat n biosinteza de Pg cu
rol inflamator i hiperalgic, att la nivel periferic, ct i la nivel medular.
Astel sunt: PgF1, PgE1.
Inhibarea COX-2 reprezint mecanismul aciunii antiinflamatoare a analgezicelor antipiretice i
a AINS.

b)
Variate AINS au, posibil, mecanisme adiionale de aciune incluznd:
inhibarea activrii celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile) cu
diminuarea formrii de endoperoxizi i radicali liberi;
diminuarea formrii i aciunii moleculelor de adeziune de ctre celulele endoteliale,
leucocite, plachete;
inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;
reglarea down a producerii de interleukin-1;
interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu;
inhibarea i a lipooxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen).
Farmacodinamie. AINS prezint urmtoarele aciuni:

aciune antiinflamatoare (relativ mai redus dect antiinflamatoarele streroidiene);

aciune analgezic: comparabil cu cea a paracetamolului;

aciune antipiretic (nu este util terapeutic);

aciune antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona);

inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona);

favorizarea nchiderii canalului arterial la nou nscut (indometacin).

Derivai de acid salicilic

Acidul acetilsalicilic
Farmacocinetica
Se absoarbe bine p.o., majoritar la nivelul stomacului i duodenului superior. Se absoarbe bine
chiar i de pe tegumente.
Biotransformarea prin hidroliza funciei ester, la acid acetic i acid salicilic este catalizat de
ctre esterazele intestinale, hepatice i sanguine. Timpul de njumtire al acidului acetilsalicilic la
salicilat este foarte scurt. Salicilatul este n continuare biotransformat n ficat, pa trei ci:
-prioritar prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
-glucuronoconjugare la fenolglucuronid i acil glucuronid;
-n mic masur, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ.
T1/2 al salicilatului este relativ scurt (2-4 ore), la doze de AAS mici i medii.
Atenie! Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, tip Michaelis-Menter,
realizndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chier la doze medii, analgeziceantipiretice, de AAS. Aceasta deoarece glicinoconjugazele i fenolglucuronoconjugazele au capacitate
anzimatic limitat T1/2 putnd ajunge la 15-30 ore.
Transportul n snge al AAS se face fie liber, fie legat de proteinele plasmatice, n proporii
relativ egale (de cca. 50%).
39

Metabolitul salicilat este legat de proteinele plasmatice intr-un procent nalt: 80-95%.
Difuziunea i distribuia au loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent.
Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular activ), sub form
de metabolii. pH-ul acid favorizeaz redifuziunea salicilailor nemetabolizai n timp ce alcalinizarea
urinii favorizeaz eliminarea salicilailor.
Aciuni:

analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a biointezei de

PGE1, ce contribuie la durerea din inflamatie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase
aferente, la aciunea algogen a histaminei i bradikininei);

antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);

antiinflamator, antireumatic puternic;

antiagregant plachetar, la doze mici, (inhibare a biosintezei plachetare de TXA2,

proagregant, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);

uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active a acidului uric;

hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.
Doze:

50-100mg- antiagregant plachetar;

500mg-1 g de 3Xpe zi- analgezic i antipiretic;
2-3g de 3X pe zi-antiinflamator, antireumatic.

Efecte secundare:
Aparat digestiv: efect ulcerigen prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de mucus
protector (mecanism de inhibare a biosintezei de PgI2 i respectiv PGE2 citoprotectoare);
microhemoragii gastrice apar la doze de 1-3g /zi.
Snge:

hipocoagulare (antiagregant la doze mici i hipoprotrominizant la doze mari), cu

favorizarea microhemoragiilor i anemiei;

hiperagregare plachetar la doze mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de

PGI2 antiagregante), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator: bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronic (mecanism de inhibare a
biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare).
Aparat renal: reducerea filtrrii glomerulare (inhibarea biosintezei de PGE2 vasodilatatoare),
i retenie hidrosalin.
SNC i analizatori:

euforie; tulburri de echilibru;

acufene (zgomote n urechi).

Reacii alergice

erupii cutanate, purpur, porfirie;

edem angioneurotic i laringean; oc anafilactic.

sindrom Reye (hepatit fulminant i edem cerebral) frecvent fatal, este precipitat la
copii sub 4 ani, tratai cu AAS ca antipiretic n infecii virale (grip, varicel, hepatit).
Intoxicaia acut:

iniial apare alcaloz respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu

hiperventilaie);

ulterior apare acidoz metabolic (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de

CO2);

produce convulsii, delir, chiar deces la copil (la 10g AAS).

40

Tratamentul intoxicaieise face cu perfuzie bicarbonatat, glucozat, hemodializ.

Contraindicaii

ulcer gastro-duodenal;

astm bronic;

diatez hemoragic;

sarcin (ntrzie travaliul, sngerare postpartum);

alergie la salicilai;

naintea unei intervenii chirurgicale este contraindicat (cu min.o sptamn

nnainte).
Indicaii:

algii moderate (nevralgii, mialgii,artralgii, cefalee, etc),

febr de etiologie divers (procese inflamatorii, infecii microbiene i virale acute);

afeciuni reumatismale inflamatorii;

afeciuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului miocardic).

Diflunisal - derivat fluorurat al acidului salicilic, cu efect antiinflamator, analgezic, slab
antipiretic.
Benorilat - esterul acetilsalicilic al paracetamolului. Reaciile adverse sunt asemntoare celor
produse de aspirin, dar riscul sngerrilor este mai sczut.
Metilsalicilatul este utilizat doar local datorit efectului revulsiv (produce hipertermie).
Derivai de acid fenil acetic
Diclofenac

este unul dintre cle mai active AINS cu tolerabilitate clinic deosebit;

se absoarbe repede i complet dar are BD doar de 52 % datorit primului pasaj

hepatic;

are aciune antiinflamatoare activ fa de fenomenele exudative i granulomatoase.

Efecte secundare:

uneori tulburri gastrointestinale (grea, diaree, dureri epigastrice);

sngerri degestive minore;

ocazional erupii cutanate;

posibile reacii anafilactoide.

Utilizri:

poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic;

artroze, reumatism extrarticular;

crize de gut,

stri inflamatorii dureroase postoperatorii posttraumatice;

dureri dup extracii dentare;

inflamaii dureroase n sfera genital.

Alclofenac cu eficacitate clinic cmparabil cu a indometacinei
Derivaii de acizi carbociclici i heterociclici acetici
Indometacina

inhib ireversibil sinteza de PG;

are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator,

41


n ginecologie se utilizeaz ca tocolitic (n iminen de avort),

la nou nscut cu canal arterial deschis ajut la nchiderea canalului arterial;

are BD bun: 90% p.o. i 80% rectal.

Efecte secundare:

tulburri digestive, ulcer;

tratamentul ndelungat poate duce la tulburri de vedere prin formarea de depozite

corneene, ducnd la lezarea retinei;

poate produce cefalee (efect secundar central nervos);

la btrni poate produce: ameeli, confuzie, erupii cutanate.

Contraidicaii:

la persoanele hipersensibile;

boal ulceroas,

copii, gravide;

pruden la btrni, parkinsonieni, epileptici.

Sulindac - prodrug al indometacinei. Are aciune uor mai slab ca indometacina, dar de
durat mai mare. Se administreaz o dat pe zi. Nu se utilizeaz la copii.
Tolmetina. Are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice (cu o poten mai
mare dect a acidului acetilsalicilic dar ceva mai mic dect a fenilbutazolei i indometacinei). Efectul
este rapid i de scurt durat.
Lanazolac -antiinflamator i analgezic.
Derivai de acid propionic
Ibuprofen

are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat;

are tolerabilitatea cea mai bun;

efectele secundare digestie apar cu o frecven mai redus dect la acidul

acetildsalicilic;

se utilizeaz n procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic.

iniial: 1,2-1,8 g/ zi, max: 2,4g/zi, apoi doza de intretinere: 0,6-1,2 g/zi.
Flurbiprofen indicat n afeciuni reumatice.
Naproxen

este un antiinflamator activ. n poliartrita reumatoid eficacitatea terapeutic eate

apropiat de cea a indometacinei.

este indicat n diferite afeciuni reumatice articulare i extraarticulare, artrit gutoas

acut, stri inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie), dismenoree, natere prematur.
Ketoprofenul are efecte antiinflamatorii i antipiretice marcate, comparabile cu ale
indometacinei.
Mecanism de aciune: inhib atat ciclooxigenaza ct i lipooxigenaza.
Este utilizat n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoetic, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii, reumatism extraarticular, ertrite acute.
Doze:150-200 mg/zi
Fenoprofen are proprieti antireumatice asemntoare ketoprofenului.

42

Derivai de acid fenamic (fenamai)

Acid flumfenamic

sufer o absorbie lent n tractul gastrointestinal, se leag n proporie mare de

proteinele plasmatice, este n majoritate metabolizat; Timpul de njumtire biologic este de
aproximativ 9 ore.

este antiinflamator i antipireti cu poten mare, analgezic slab;

reaciile adverse intereseaz sub 10% din bolnavi i sunt rareori severe;
Indicaii: PAR, afeciuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite superficiale.
Doze: 600mg/zi n 3 prize
Acid mefenamic

efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab;

reacii adverse: diaee, erupii cutanate, glomerulonefrit alergic, rareori reacii

sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie);

este indicat n boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice,

dentare, cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic - utilizat n PAR i n artroz (osteoartrit).
Acid niflumic utilizat n afeciuni reumatice, gut, dureri traumatice, afeciuni inflamatorii
n sfera ORL i ginecologie, tromboflebite.
Pirazolone
Fenilbutazona

administrat oral se absoarbe n proporie de 80-100%;

se leag de proteinele plasmatice n proporie mare (90-98%);

se metabolizeaz n ficat cu formarea a doi metabolii activi: oxifenbutazonaantiinflamator, gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric.

T1/2 este de circa72 ore (cel mai mare T1/2);

are efect predominant antiinflamator;

clinic este eficace n special n inflamaiile acute de tipul accesului de gut;

este greu de suportat, reaciile adverse fiind frecvente: neplcere epigastric, pirozis,
grea, vom, diaree, retenie hidrosalin, uneori cu edeme (necesitnd diet hiposodat),
decompensarea insuficienei cardiace, acazional cefalee, ameeli, nervozitate, insomnii,
depresie, reacii adverse sanguine.
Contraindicaii:

persoane n vrst (risc crescut de reacii adverse);

sarcin;

ulcer gastrointestinal sau antecedente ulceroase;

nefrite cronice;

cardiopatii decompensate sau cu risc de decompensare;

HTA, boli hepatice;

diateze hemoragice;

administrarea se face predominant intrarectal sau topic datorit toxicitii hepatice.

Oxicami
Piroxicam

dup administrare p.o. se absoarbe rapid i aproape complet;

se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%, iar timpul de njumtaire este

de 48 ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi;
43


are proprieti antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic i
antipiretic activ;

este bine suportat;

se utilizeaz n PAR, artroze, spondilit anchilopoetic, reumatisme extraarticulare,

artrit gutoas acut.
Piroxicam--ciclodextrin are absorbie p.o. bun, cu biodisponobilitate complet. Este
antiinflamator i analgezic intens.
Tenoxicam

oral se absoarbe complet, se leag n proporie de 99% de proteinele plasmatice;

este metabolizat aproape n totalitate, timpul mediu de njumtire este de 72 ore;

inhib ciclooxigenaza i inhib formarea de oxigen activ n focarul inflamator;

se utilizeaz n afeciuni reumatice articulare i extraarticulare, gut.

AINS BLOCANTE SELECTIVE SAU SPECIFICE ALE COX-2
BLOCANTE COX-2 SELECTIVE
Meloxicam - inhi puin selectiv COX-2; nu interfer (sau intefer puin n funcie de doz) cu
agregarea plachetar;

reacii adverse: diaree, dispepsie, grea, efect protrombotic;

se utilizeaz n : artroz (osteoartrit), PAR, spondilit anchilopoetic.

Nabumetona inhibitor selectiv de COX-2. se utilizeaz n artroze, PAR.
Etodolac este mai selectiv, indicele de inhibare COX-2:COX-1 fiind de 10:1.
Nimesulid

are absorbie digestiv rapid, metabolizare hepatic (principalul metabolit fiind

activ);

este inhibitor selectiv de COX-2 avnd aciune antiinflamatoare, analgezic i

antipiretic;

este indicat n inflamaii articulare i extraarticulare (ale esuturilor moi), dureri i

febr n inflamaiil acute ale cilor respiratorii superioare, cavitii bucale, apratului excretor,
dismenoree;

100-200mg de 2X/zi.
BLOCANTE COX-2 SELECTIVE
Se vor lua precauii speciale n prescrierea blocantelor selective de COX-2 n cazul bolnavilor
cu afeciuni cardivasculare n antecedente.
Rofecoxib a fost retras de ctre firma productoare datorit numeroaselor efecte secundare cardiovasculare.
Celecoxibul. Alimentele bogate n lipidei ntrzie absorbia. Femeile peste 65 ani realizeaz
concentraii plasmatice duble. La fel se ntmpl i n cazul insuficienei hepatice.
Se utilizeaz n boal artrozic, PAR, analgezic ndureri de intensitate moderat sever,
dismenoree primar.
Parecoxib
Dup administrare injectabil este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul ficatului formndu-se
valdecoxib cu aciune farmacodinamic. Se utilizeaz n dureri postoperatorii (tratament scurt).

44

V. CORTICOSTEROIZII
IV.1. SUBSTANELOR AUTACOIDE CU STRUCTUR LIPIDIC
Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), metabolitul activ al
cortizonului.
n condiii fiziologice normale corticosuprarenala secret zilnic 20 mg cortizol. Cantitatea cea
mai mare (70%) este secretat ntre orele 0-10, cu un maxim nte orele 5-9 i un minim n timpul
nopii (cu pusee secretorii n timpul meselor). n situaii de agresiune asupra organismului biosinteza
i secreia poate crete de cteva ori.
Mecanism de aciune:
Hormonii ptrund n celul, se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, complexul hormonreceptor ptrunde n nucleu, se leag de ADN i cromatin i determin sinteza unui ARN mesager
care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite lipocortine (macrocortine i lipomoduline) blocheaz PLA2 ,
mpiedicnd transformarea fosfolipidelor membranare n acid arahidonic.
Aciunea glucocorticoizilor se instaleaz lent, n aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
lipocortine.
Aciunile glucocorticoizilor :
Aciuni farmacologice specifice:
1.
Au aciune antiinflamatoare:
Au aciune antiinflmatoare mai intens dect AINS. Principalele caracteristici ale aciunii
antiinflamatoare a glucocorticoizilor:
- intensitatea aciunii este dependent de doz;
- reduc inflamaia indiferent de natura agentului cauzal: fizic, chimic, biologic.
- Sunt activi n toate fazele inflamaiei: exudativ, necrotic, proliferativ;
- Se acumuleaz n esutul inflamat unde:

inhib migrarea leucocitelor i procesul de fagocitoz;

stabilizeaz capilarele i le mpiedic permeabilizarea;

diminueaz formarea edemului local;

menine rpusul presor al vaselor la catecolamine.
- inhib fenomenele de regenerare n faza pfrolierativ a inflamaiei prin:

reducerea numrului fibroblatilor i a proliferrii lor;

reducrea frmrii colagenului;

limitarea proliferrii capilare.
2. Aciune imunodepresiv:
Glucocorticoizii au aciune imunodepresiv prin inhibarea producerii de citokine (interleukine,
interferon i , factor de necroz tumoral -TNF-), acestea fiind proteine care intervin n reglarea
sistemului imun, a limfocitelor T, B, i a monocitelor.
Prin urmare produc modificri importante n metabolismul limfocitelor. Inhib proliferarea
limfocitelor i transformarea lor n celule imunocompetente, astfel c la nivelul limfocitelor se
observ o scdere att a numrului acestora ct i a funciilor lor. Prin urmare rezult o imunitate
mediat celular afectat grav.
Datorit acestor proprieti se utilizeaz n boli autoimune (ex. LED- unde scade producia de
anticorpi mpotriva propriilor celule). Imunitatea mediat celular este grav afectat.
Sunt contraindicai n:
45

- infecii virotice grave;

- infecii micotice grave:;
- tuberculoz;
- alte tipuri de leziuni: sifilis.
3. Aciune antialergic:
Este consecina deprimrii procesului imun i a aciunii antiinflamatoare. Sunt utili n toate cele
patru tipuri de reacii alergice, fiind indicai ca medicaie de prim alegere. De asemenea cresc
efectul catecolaminelor prin inhibarea COMT.
Sunt indispensabili nainte i dup transplant de organ.
Se dau doze de ntreinere n profilaxia, pe timp ndelungat a reaciilor de respingere.
Aciuni metabolice
Metabolismul glucidic. Au aciune complex asupra metabolismului glucidic:

stimuleaz procesul de gluconeogenez hepatic (faciliteaz influxul aminoacizilor n

celule i a sintezei enzimelor implicate n acest proces);

stimuleaz formarea i depozitarea hepatic a glicogenului (crete activitatea

glicogensintetazei);

scad utilizarea glucozei n periferie;

asigur meninerea glicemiei fiziologice i aprovizionarea cu glucoz a esuturilor

glucozo-dependente (creier, inim, etc);
>>> Rezultatul acestor aciuni este creterea glicemiei ceea ce poate duce la instalarea diabetului
steroidic.
Metabolismul lipidic.
Favorizeaz procesele de lipoliz ducnd la creterea cantitii de acizi grai din plasma
sanguin . Acest lucru duce la creterea sintzei de colesterol n ficat, este favorizat esterificarea i
depozitarea lipidelor.
Administrai pe timp ndelungat glucocorticoizii determin o redistribuire caracteristic a
esutului adipos la nivelul trunchiului i feei, cu aspect cushingoid.
Metabolismul hidrosalin.
n afara aciunii glucocorticoidice propriu-zise au i aciune mineralo-corticoid: rein Na+ i
ap.
Favorizeaz apariia HTA, respectiv agravarea ei, apar edeme, scade diureza, produc cretere
ponderal.
Se poate instala hipopotasemie (manifestat prin astenie, mialgii, modificri EKG, favorizeaz
aritmiile ectopice).
Metabolismul calciului.

scad absorbia intestinal a calciului prin antagonism fa de calciferol;

cresc eliminarea urinar a calciului;

inhib activitatea osteoblastelor (efect imunodepresor) i favorizeaz activitatea

osteoclastelor ducnd la scderea calciului. Crete procesul de catabolizare a matricei osoase
cu apariia osteoporozei.
Efecte asupra diferitelor aparate i sisteme
Asupra tabloului sanguin:

cresc numrul eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor, polimorfonuclearelor;

scad numrul eazinifilelor, bazofilelor, monocitelor >>> limfopenie.

46

La nivelul circulaiei sanguine: au efect permisiv pentru catecolamine, mai ales n condiii de
stres, oc sau agresiune, favoriznd efectele adrenalinei i noradrenalinei edogene.
n felul acesta un debit cardiac bun menine microcirculaia tisular i o tensiune arterial
bun (n condiii de stres).
Creterea tensiunii arteriale se datoreaz i efectului mineralocorticoid.
La nivelul esutului muscular datorit hipokaliemiei apare senzaia de oboseal, datorit
catabolismului proteic scade masa muscular >>> apare miopatia cortizonic, striaiuni, vergeturi
cutanate (datorit scderii masei musculare).
La nivelul somacului: crete secreia clorhidro-peptic. Este inhiba sinteza de Pg (ce
formeaz mucusul protector)>>> apare ulcer.
La nivel SNC: scad concentraia GABA, prin urmare cresc excitabilitatea neuronal.
Apare: nervozitate, hiperecitabilitate, crize convulsive, sunt favorizate crizele epileptice, stres,
insomnie.
Toate acestea pot duce la instalarea psihozei cortizonice.
La nivelul sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian: administrai timp ndelungat
pot aciona inhibitor asupra acestuia instalndu-se o insuficien funcional a corticisuprarenalei.
Nu se adminisreaz:
- la copii, deoarece inhib hormonul somatotrop (ntrzie creterea);
- la gravide, deoarece au efecte teratogene.
Indicaii:
Ca medicaie de substituie
1.
Insificiena corticosuprarenal cronic (boala Addison)
Insuficiena corticosuprarenal este determinat de:
- leziuni structurale i funcionale ale CSR (insificien suprarenal cronic), frecvent se datoreaz
unor procese locale autoimune, infecioase, cancer, hemoragii, suprarenalectomie sau sindrom
imunodeficitar dobndit;
- leziuni structurale sau funcionale a hipotalamusului (insuficien suprarenal secundar), din cauze
puin cunoscute.
Se adminisrez cortizono naturali - hidrocortizon sau cortizon - administrai oral n doze
substitutive; n situaii de agresiune de diferite cauze se mresc dozele, la nevoie se administrez prin
injectare i.m. se administrez i un mineraloorticoid, dieta trebuie s conin suficient sare.
2.
Insuficiena corticosuprarenal acut. n mod obinuit apare pe fondul unei
insuficiene renale cronice n situaii de criz a organismului, la oprirea brsc a unui
tratament cortizonic de lung durat sau n urma suprarenalactomiei.
Fiind o situaie de urgen se administreaz preparate i.v de hidrocortizon sau preparate i.m. de
cortizon i glucoz 5% n soluie de ser fiziologic, n perfuzie i.v.; la nevoie se administreaz
adrenalin.
3.
Hiperplazia congenital a suprarenalelor
Face parte din grupul afeciunilor datorit tulburrilor genetice prin deficit enzimatic al
biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon i/sau aldosteron determin secreie crescut
de ACTH (prin feedback negativ) i/sau de angiotensin II; suprarenalele sintetizeaz cantiti
crescute de steroizi androgeni, cu efecte virilizante.
Se administreaz hidrocortizon sau cortizon, la nevoie i fludrocortizon acetat, care au aciune
supresiv asupra secreiei de ACTH; se normalizez i secreia de androgeni.
4.
La bolnavii cu sindrom Cushing n timpul i dup rezecia chirurgical a unei tumori
secretoare de hidrocortizon. Se administreaz doze mari de hidrocortizon.
5.
n scop diagnostic - testul de supresie prin dexametazon.
Glucocorticoizii cu poten mare, de obicei dexametazona, sunt folosii pentru inhibarea
secreiei de ACTH, necesar diagnosticrii sindromului Cushing (eliminarea urinar de metabolii ai
hidrocortizonului nu scade), i diferenierii hipercorticismului de origine hipofizar de cel prin cancer
suprarenal (n cancer nu are loc modificarea eliminrii urinare de corticosteroizi).
47

Indicaii ca ageni farmacologici (n boli neendocrine)

Indicaii corespunztoare aciunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
- poliartrita reumatoid. n cazuri grave care nu rspund la medicaia specific. Administrarea
glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticular n situaiile n care sunt afectate un
numr mic de articulaii printr-o inflamaie persistent;
- reumatism poliarticular acut. Doar n cazuri grave care nu rspund la tratamentul sprecific. Se
administreaz sistemic, la nceput doze mari, dup care se scad dozele;
- artrita acut gutoas. n unele cazuri glucocorticoizii pot fi utili n puseele acute, sau n asociere cu
colchicina n prevenirea recderilor.
Colagenoze. Diferite tipuri de colagenoze pot rspunde favorabil la doze mari de cortizoni:
lupus eritematos diseminat acut, nefrit lupic, lupus nervos-central, polimiozit, poliarterit nodos,
etc.
Boli hepatice i digestive. n general se recomand doze mari, care apoi se cad progresiv sau
doze relativ mici pe termen lung: necroz hepatic subacut, hepatit cronic activ, forme grave de
hepatit alcoolic, cazuri selecionate de ciroz, ileit (boala Crohn), colit ulceroas.
Boli renale: glomerulo-nefrit rapid progresiv, sindrom nefrotic (cazuri selecionate). n unele
cazuri este favorabil asocierea cu cititoxice (ciclofosfamid, azatioprin, clorambucil).
Stri infecioase. Medicaia cortizonic este util, chiar necesar n cazuri selecionate de
infecii garave, acionnd favorabil prin creterea capacitii organismuli fa de starea de criz i
efectul antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice i chimioterapice specifice infeciei respective,
esete obligatorie n: febr tifoid grav cu complicaii viscerale, infecii grave nsoite de oc,
tromboflebit toxic, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor i n meningita tuberculoas,
encefalite virotice.
Indicaii corespunztoare aciunii antialergice i antiinflamatoare
Reacii alergice grave: oc anafilactic, stare de ru astmatic i forme severe de astm bronic,
dermatoze alergice, rinit alergic, reacii alergice grave la medicamente, transplant de organe,
anemie hemolitic imun, purpur trombocitopenic idiopat, boli oftalmologice alergic i
inflamatorii.
Natere prematur
Stri de oc-colaps
Edem cerebral
Indicaii corespunztoare aciunii imunodepresive
Se utilizeaz n hemopatii maligne: leucemie acut la copii, limfoame maligne. Medicaia
cortizonic se asociaz medicaiei citotoxice specifice.
Efecte ecundare:

apariia edemelor determinate de retenia de sodiu. Crete tensiunia arterial,

dezavantaj n HTA i insuficien cardiac;

produc pierderi de K+. Aceast hipokaliemie poate fi nsoit de alcaloz datorit

eliminrii secundare a H+. Cresc glicemia cu apariia diabetului cortizonic. Tratamentul
necesit o alimentaie bogat n proteine;

cresc pofta de mncare datorit creterii sintezei clorhidropeptice i inhibarea

sintezei de prostaglandine. Acest lucru are drept consecin creterea n greutate, apariia
obezitii (sindrom Cusching iatrogen). Obezitatea este favorizat i datorit modificrilor n
metabolizmul lipidelor.

osteoporoza;

miopatia cortizonic striaiuni, vergeturi, datorit catabolismului proteic;

48


stimularea SNC datorit scderii concentraiei GABA: excitaie, insomniei, tulburri
nevrotice, psihotice. Apare psihoza cortizonic.

glucocorticoizii instilai frecvent cresc presiunea intraocular prin diminuarea

scurgerii umorii apoase. Apare glaucom cortizonic sau pot agrava un glaucom existent;

risc fetal: la gravide au potenial teratogen. La lehuze sunt contraindicai deoarece

trec n secreia lactat i pot inhiba creterea;

hipocorticism endogen cu insuficiena funcional a corticosuprarenalei, mai ales n

cazul preparatelor cu T1/2 lung;

cresc susceptibilitatea la infecii datorit deprimrii imunitii mediate celular.

Contraindicaii:
Contraindicaii absolute:
psihoz cortizonic;
infecii virotice grave;
osteoporoz avansat;
ulcer gastric i duodenal, faza acut.
Contraindicaii relative:
diabet zaharat;
HTA; insuficien cardiac;
ulcer;
sarcin;
osteoporoz.
Clasificare:
1.

2.

Dup poten:

Cu poten mic: cortizon, hidrocortizon;

Cu poten medie: prednison, metiprednisolon, prednisolon, triamcinolon;
Cu poten mare: dexametazona, parametazona, betametazona.

Dup raportul ntre efectul antiinflamator- glucoreglator (efect de tip mineralocorticoid).

Raport 1:1: cortizon, hidrocortizon;
Cu efect antiinflamator > efectul glucoreglator: prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon;
Cu efect antiinflamator >> efectul glucocorticoid (nu rein apa n organism) :
dexametazona, betametazona, parametazona.

3.

n funcie de timpul de njumtire biologic

Cu durat scurt de aciune (8-12ore): cortizon, hidrocortizon;
Cu T1/2 mediu (12-36ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon;
Cu T1/2 lung (peste 40 ore, pn la 72 ore): tramcinolon, dexametazon,
parametazon.
Compuii cu T1/2 lung se preteaz n procesele inflamatorii acute i nu se utilizeaz n
tratamentul de lung durat pentru c determin deprimarea marcat a sistemului hipotalamohipofizo-corticosuprarenal ducnd la risc de insuficiena funcional a corticosuprarenalei.
Corticosteroizii de tip 11-OH sunt activi ca atare, ei putnd fi administrai att topic ct i
sistemic. Cortizonul, prednisonul nu sunt activi ca atare, ei avnd nevoie de activare hepatic prin
hidroxilare.
Cortizon. Se utilizeaz ca atare i sub form de acetat.

49

Administrat oral se absoarbe uor, injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maxim
dup 2-4 ore). La nivel hepatic este bioactivat n hidrocortizon n 30-60 minute.
Se utilizeaz ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal. Doz atac: 200400mg, doza de ntreinere:25-75 mg.
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizeaz ca atare i sub form de esteri.
Administrat oral, se absoarbe uor. Se utilizeaz local i sistemic;
Are aciune antiinflamatoare de referin pentru glucocorticoizi.
Produce retenie salin marcat, de referin pentru corticosteroizi.
Se utilizeaz exclusiv n insuficiena corticosuprarenal cronic (boala Addison), oral, 20-60
mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.
Hidrocortizonul acetat - antiinflamator, antialergic i antipruriginos local; se administreaz prin
injectare local sau topic.
n preparate pentru administrare local se mai utilizeaz: hidrocortizon butamirat, HC-valerat,
HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu - ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau n perfuzie.
Este inactiv local, prin hidroliz metabolic devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizeaz n:

stri de oc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficien
respiratorie acut, ru astmatic, stri septice grave, com, encefalite i meningite acute, criz
addisonian;

n strile de oc se administreaz 10-20 mg/kg, o dat; n rest 100-200mg, la nevoie,

dozele se repet dup 4-6 ore.
Nu se recomand asocierea hidrocortizonului henisuccinat n perfuzie cu alte medicamente
existnd numeroase incompatibiliti.
Produi de semisintez
Prednison, Este ineficace administrat local. Forma activ biologic este prednisolonul.

potena antiinflamatoare este mai mare dect a hidrocortizonului (4X);

efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).

Se utilizeaz n stri de oc.
Doza: 30-60 mg/zi, doza de ntreinere: 5-10mg/zi
Prednisolon se administreaz topic (oftalmologie, dermatologie- unguente, colir) i sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizeaz rar pentru aciuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu i prednisolon fosfat de sodiu- utilizai i.v. n cazuri de criz.
Metiprednisolon - derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprieti apropiate cu acesta.
Gruparea CH3 duce la creterea potenei i aciunii antiinflamatoare.
Metiprednisolon acetat. Suspensie apoas cu caracter retard, se injecteaz i.m.
Metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobil a metilprednisolonului. Se utilizeaz n
urgene.
Triancinolon - derivatul 9-fluor 16hidroxi a prednisolonului.

restul de fluorur din poziia 9 duce la creterea activitii antiinflamatorii i scderea

efectului mineralocorticoid;

datorit T1/2 lung nu se preteaz n tratamentul de substituie;

efecte adverse: miopatie cortizonic;

Doza de atac: 8-30 mg, doza de ntreinere: 4-8 mg.

50

Parametazona -6-fluor, 16-metil prednisolon

are poten mare i efect de lung durat. Inhib marcat axul hipotalamo-hipofizocorticosuprarenal (nu se recomand pentru tratamente prelungite).

Doza de atac: 6-12 mg, doza de ntreinere: 2-6 mg

Dexametazona - 9--fluor, 16--metil prednisolon.

are aciunea antiinflamatoare cea mai mare (30X mai mare dect hidrocortizonul);

0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon;

nu determin retenie hidrosalin;

are aciune diabetogen mai intens dect restul glucocorticoizilor;

poate produce aritmii prin hipopotasemie i alcaloz;

Are T1/2 de 78 ore, prin urmare nu se utilizeaz n tratamentul de substutuie. Are

aciune frenatoare asupra secreiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea hiperfunciei
CSR.

Doza de atac: 2-6 mg, Doza de ntreinere: 0,5-1 mg

Se utilizeaz n cure de scurt durat:

dexametazon acetat - suspensie apoas;

dexametazon fosfat de sodiu - derivat hidrosolubil.

Betametazona Izomerul dexametazonei (16-metil-), cu proprieti similare. Se utilizeaz ca
atare local.

betametazon dipropionat i valerat (local);

betametazon fosfat de sodiu (i.v.).

asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat;

aceaste asocieri au avantajul unei aciuni cu instalare rapid (prin componenta hidrosolubil)
i de lung durat (prin suspensie).
GLUCOCORTICOIZI UTILIZAI EXCLUSIV LOCAL
Glucocorticoizii utilizai n dermatologie sunt utili datorit aciunii lor antiinflamatoare,
antialergice i antipruriginoase i sunt clasificai n 4 grupe n funcie de intensitatea aciunii lor
antiinflamatoare:
1. cu aciune slab: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon 0,1%;
2. cu aciune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid 0,05%,
fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon acetonid 0,025% etc.
3. cu aciune intens: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%, budesonid
0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%, metilprednisolon acetat 0,1%,
mometazon furoat 0,1%;
4. cu aciune foarte intens: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat 0,05%.

n oftalmologie se utilizeaz: hidrocortizon, hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau

fosfat de sodiu 0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon
sau dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%, medrison 1%.
Se condiioneaz sub form de soluii, suspensii, unguente simple sau n asociaie cu
antibiotice i/sau antiseptice.
Preparatele inhalatorii utilizate n astm bronic conin: beclometazon dipropionat, budesonid,
dexametazon izonicotinatz, flunisolid, fluticazon i triamcinolon acetonid.
Produsele otologice conin: hidrocortizon, dexametazon sau dexametazon fosfat, fluocinolon
acetonid sub form de soluii sau suspensii. Se administreaz n caz de otite.
51

VI. DOPAJUL MEDICAMENTOS (DOPING)

Dopajul medicamentos reprezint utilizarea unor substane medicamentoase n scopul de a

mri n mod artificial randamentul sportiv sau intelectual.
Dopajul este proscris n primul rnd din consideraii etice, deoarece favorizeaz
performanele sportive ale indivizilor dopai i nu ine seama de principiul egalitii anselor. Pe lng
consideraiile etice, utilizarea substanelor dopante, mai ales pe termen lung, expune consumatorul
la riscuri inacceptabile care decurg din reaciile adverse ale unei medicaii utilizate fr justificare
terapeutic.
Lista substanelor dopante i a metodelor de dopaj a fost adoptat de Comitetul
Internaional Olimpic (CIO) n aprilie 1989 i a fost inclus n Convenia mpotriva dopajului, n cadrul
Consiliului Europei, la Strasbourg. Romnia a ratificat Convenia mpotriva dopajului prin legea 171
din 1998.

Lista de referin a claselor farmacologice dopante cuprinde 6 grupe principale:

stimulante, narcotice (analgezice morfinomimetice), steroizi anabolizani, -blocante,
diuretice, hormoni peptidici i analogi. n tabelul nr. I sunt prezentate, n extras, principalele
medicamente, incluse pe lista substanelor dopante.

Tabelul nr. I - Clasele de ageni de dopaj i metodele de dopaj interzise de CIO

I. CLASE DE AGENI DE DOPAJ

A. STIMULANTE
Amfepramon
Efedrin
Metoxifenamin
Amfetamin
Etilamfetamin
Nicetamid
Benzamfetamin
Fendimetrazin
Pentetrazol
*
Cafein
Fenilpropanolamin
Pipradol
Cathin
Fenmetrazin
Pirovaleron
Clorfentermin
Fentermin
Propilhexedrin
Clorprenalin
Metamfetamin
Stricnin
i substane nrudite
Cocain
Metilefedrin
Dimetilamfetamin
Metilfenidat
*
pentru cafein, un eantion se consider pozitiv n cazul n care concentraia
n urin depete 12 g/ml

B. NARCOTICE (ANALGEZICE MORFINOMIMETICE)

Alfaprodin
Buprenorfin
Codein
Dextromoramid
Dextropropoxifen
Diacetilmorfin
(Heroin)

Dihidrocodein
Etilmorfin (Dionin)
Fenazocin
Levorfanol
Metadon
Morfin

52

Nalbufin
Pentazocin
Petidin
Trimeperidin
i substane nrudite

I. CLASE DE AGENI DE DOPAJ

C. STEROIZI ANABOLIZANI
Clostebol
Metenolon
Oximesteron
DehidroclormetilMetiltestosteron
Oximetolon
testosteron
Fluoximesteron
Nandrolon
Stanozolol
**
Testosteron
Mesterolon
Noretandrolon
i substane nrudite
Metandienon
Oxandrolon
**pentru testosteron, un eantion se consider pozitiv n cazul n raportul
testosteron/epitestosteron este mai mare dect 6

- BLOCANTE
Acebutolol
Alprenolol
Atenolol

Labetalol
Metoprolol
Nadolol

Oxprenolol
Propranolol
i substane nrudite

DIURETICE
Acetazolamid
Bendroflumethiazid
Bumetanid
Canrenon

Clortalidon
Diclofenamid
Acid etacrinic
Furosemid

Hidroclorodiazid
Spironolacton
Triamteren
i substane nrudite

HCG (gonadotropin
corionic uman)

ACTH (hormon adenocorticotrop, corticotropin)

HORMONI PEPTICI -I ANALOGI

STH
(somatotropin,
hormon de cretere)

II. METODE DE DOPAJ

A. DOPAJ SANGUIN
B. MANIPULRI FARMACOLOGICE, CHIMICE SAU FIZICE

III. CLASE DE SUBSTAE SUPUSE AUMITOR

RESTRICII
A. Alcool
B. Marijuana
C. Anestezice locale
D. Corticosteroizi
Clasa agenilor de dopaj stimulani cuprinde toate excitantele centrale de tip amfetaminic,
analepticele bulbare i medulare, simpatomimeticele cu efecte centrale. n ceea ce privete cafeina,
ea este supus unor restricii de ordin cantitativ, un eantion pozitiv este considerat ca atare
(dopant) n cazul n care concentraia cafeinei depete 12 g/ml.
Analgezicele morfinomimetice (narcotice) sunt interzise n sport nu numai datorit aciunii
farmacologice, ci i datorit riscurilor de dependen mari pe care le prezint aceste substane.
Clasa steroizilor anabolizani cuprinde toi derivaii cu aciuni de tip androgen i anabolizant.
Aceste substane sunt supuse n unele ri unui regim juridic foarte restrictiv, comparabil cu al
substanelor catalogate droguri de mare risc. Utilizarea steroizilor anabolizani este foarte frecvent
n sporturi care necesit for, prin favorizarea dezvoltrii masei musculare, a favorizrii balanei
azotate pozitive; n cazul brbailor, un aport exogen de testosteron poate fi difereniat de secreia
endogen, fiziologic, prin msurarea raportului testosteron/epitestosteron. n cazul n care acest
raport depete valoarea 6, eantionul va fi considerat pozitiv.
n plus, substanele cu efect antiestrogenic la nivelul snului (tamoxifen, utilizat pentru a
mpiedica ginecomastia indus de steroizii anabolizani) sau la nivel hipotalamic (clomifen utilizat la
sfritul unui ciclu de dopaj pentru a scdea efectul deprimant al androgenilor asupra axului

53

hipotalamo-hipofizo-testicular), precum i inhibitorii de aromataz (anastrazol, letrozol care

mpiedic conversia androgenilor n estrogeni) sunt considerate substane dopante numai la brbai.
Includerea medicaiei -blocante printre substanele dopante poate prea nejustificat,
innd cont de efectele cardiovasculare ale acestora i de legtura cu randamentul sportiv. Totui, n
anumite sporturi, cnd este necesar o coordonare perfect a micrilor i o nlturare a tahicardiei
produse de stres (tir, tragere cu arcul etc.), -blocantele pot favoriza performana sportiv.
Diureticele sunt incluse pe lista substanelor interzise de ctre Comitetul Internaional
Olimpic deorece sunt considerate substane mascante. Crescnd diureza , volumul de urin mare
poate aduce o alt substan dopant luat concomitent sub limita de detecie. n plus, prin
deshidratare, pot produce scdere n greutate, condiie important n anumite sporturi n care
concurenii sunt inclui n categorii de greutate.
Hormonii peptidici i analogi (gonadotropina corionic uman, ACTH, STH) sunt considerai
substane dopante pentru efectele asupra metabolismului. n plus, detecia acestora este mult mai
dificil n probe urinare, innd cont de structura lor peptidic, de procesele de degradare enzimatic
i de permeabilitatea la nivelul filtrriii glomerulare.
Lista impus de Comitetul Internaional Olimpic i adoptat de Consiliul Europei cuprinde i
dopajul sanguin (incluznd transfuziile sanguine, administrarea de eritropoetin), precum i
manipulrile farmacologice, chimice sau fizice (substituia probelor, diluarea eantioanelor urinare
etc.).
Exist i substane supuse anumitor restricii, a cror utilizare necesit justificare medical
(anestezice locale, corticosteroizi local) sau este acceptat n anumite situaii, cu exceptia cazului n
care sunt interzise de norme care difer de la ar la ar, considernd c nu influeneaz n mod
pozitiv performana sportiv (alcoolul, marijuana).

VII. ANDROGENII I STEROIZII ANABOLIZANI

In aceast grup de medicamente aparin hormonii androgeni naturali, precum i civa
steroizi de sintez cu proprieti virilizante i anabolizante.
Hormonii androgeni sunt secretai de testicul, dar n msur mai mic i de ovar i de
corticosuprarenale. Hormonii androgeni aconeaz pe receptorii specifici care aparin familiei
receptorilor pentru steroizi (traverseaz mebrana celular, se leag de un receptor citoplasmatic,
complexul androgen-receptor format ptrunde n nucleu, unde se leag de ADN i cromatin i
determin exprimarea anumitor gene determinnd activarea sintezei unor proteine specifice).
Testosteronul se transform la nivelul unor esuturi int (prostat, folicul pilosebaceu) sub
aciunea 5--reductazei n dihidrotestosteron, mai activ. La nivelul osului i muchiului striat
acioneaz mai ales ca atare, fr s fie metabolizat sub aciunea 5--reductazei. Pe de alt parte,
testosteronul este transformat sub aciunea aromatazei n estradiol (hormon estrogen), explicnd
astfel apariia unor efecte feminizante n caz de abuz (ginecomastie la brbai). Mai mult, dozele mari
de testosteron inhib axul hipotalamo-hipofizo-testicular prin feed-back negativ (att testosteronul,
ct i estradionul provenit din acesta sub aciunea aromatazei au efecte inhibitoare asupra axului
hipotalamo-hipofizo-testicular). Procesele de metabolizare la care este supus testosteronul sunt
detaliate n figura nr. 5:

54

Figura nr. 5 Metabolizarea androgenilor naturali

Androgenii naturali sunt:
testosteronul- sse
ecretat de celulele interstiiale (Leydig) ale testicolului;
androsteronul - un metabolit mai puin activ care se elimin prin urin.
Ambii hormoni sunt steroizi cu 19 atomi de carbon care se formeaz n celulele interstiiale
(Leydig) ale testicolului, n corticco
osuprarenal, ovar, placent.
Testosteronul ncepe s fie secretat n cantiti mari la pubertate (sub influena LH),
provoac maturarea organelor genitale masculine i dezvoltarea caracterelor sexuale caracteristice.
La rndul su testosteronul n cantiti mari, suprim secreia de gonadotrofinee..
Testosteronul i alti androgeni provoac 2 categorii de efecte: virilizante i anabolizante.
Efecte virilizante:
determin caracctterele primare i secundare ale brbatului.
Influeneaz dezvoltarea caracterelor sexuale masculine- morfologia i troficitatea
organelor sexuale.
Efectul androgenilor asupra testiculului difer cu vrsta, starea funcional i doza. La doze
mici stimuleaz spermatogenne
eza n insuficiena testicular de origine hipofizar (aciune
gametogen), la doze mari pot inhiba spermatogeneza - mpiedicnd secreia gonadotrofinelor
hipofizare.
Aciunea anabolizant
Este evident mai ales la nivelul muchilor striai i oaselor:
stimuleaz sinteza proteic mai intens n celulele int ale organelor receptoare;
Efectul anabolic se exercit asupra tramei proteice a osului i asupra muchilor striai;
Efectul anabolizant este antagonist aciunii glucocorticoizilor.
Alte aciuni metabolice

androgenii diminu adipozitatea care apare dup castrare i favorizeaz depunerea

glicogenului n muchi.
la diabetici, crete tolerana pentru glucide .

55

n doze mari produc retenie de ap i electrolii prin creterea reabsorbiei tubulare de

sodiu i clor (mai slab dect estrogenii).
Influeneaz pozitiv absorbia intestinal a calciului, i fixarea lui n oase, avnd efect
favorabil n creterea scheletului dar i n osteoporoz.
androgenii pot produce osificarea prematur a cartilajului epifizar la adolesceni.
Alte aciuni
androgenii- stimuleaz hematopoeza n special eritropoeza;
testosteronul contribuie la meninerea tonusului SNC caracteristic strii de sntate;
la meninerea libidoului ,
stimuleaz secreia glandelor sebacee;
pierderea prului de pe scalp i creterea prului pe corp.
Indicaii:
La brbai:
n insuficien testicular,
hipogonadism masculin, dup castrare,
climacterium masculin ,
tulburri circulatorii periferice,

sterilitate prin tulburri de spermatogenez,

osteoporoz (utilizarea la femei este limitat datorit aciunii virilizante)
La femei se poate utiliza n cazuri selecionate de neoplasm mamar.
Testosteronul se utilizeaz injectabil (sub form de enantat, fenilpropionat, propionat), gel
transdermic sau oral (sub form de undecanoat, evitnd n mare parte primul pasaj hepatic deoarece
este preluat de circulaia limfatic n urma absorbiei din intestin). Ali compui asemntori sunt
metiltestosteronul (administrat sublingual) i mesterolonul (care are avantajul de a deprima mai
puin axul hipotalamo-hipofizo-testicular, deoarece nu poate fi transformat n analogi de estradiol
sub aciunea aromatazei).
Contraindicaii:
- neoplasm de prostat,
- sarcin,
- hipersuprarenalism.
Precauii:
n HTA;
edeme;
insuficien hepatic, cardiac, renal;
epilepsie.
STEROIZII ANABOLIZANI - sunt derivaii semisintetici ai androgenilor, realizai cu scopul de
a reduce aciunea virilizant, dar cu pstrarea activitii anabolizante. Disocierea complet a acestor
2 proprieti biologice nu s-a reuit.
Anabolizantele favorizeaz:
regenerarea esuturilor,
vindecarea plgilor, n urma distrugerii unei mase tisulare mari.
amelioreaz eritropoeza n unele anemii cu regenerare slab, pot avea i efect
renotrofic.
Anabolizantele stimuleaz n primul rnd ,sinteza de proteine din aminoacizi, crend
un bilan azotat pozitiv, iar concomitent are loc o fixare sporit de P , Ca, K, Na n organism. Sub
efectul lor crete apetitul i greutatea corporal, se accentueaz troficitatea diferitelor esuturi,
astfel exercitnd un efect miotrofic - mrind masa unor grupe musculare (se utilizeaz abuziv n
scop de dopaj la sportivi, se dozeaz din urin). Intensific osteogeneza, favorizeaz formarea
matricei proteice i depunerea srurilor de calciu n oase. Pe baza acestui efect se pot utiliza
pentru uurarea vindecrii fracturilor i n tratamentul osteoporozei.
56

EFECTE SECUNDARE:
sunt evidente mai ales dup doze mari i tratamente prelungite;
aciunea androgenic virilizant are consecine nedorite la femei (hirsutism, hipertrofie
clitoridian, acnee, alopecie) i copii (pubertate precoce la biei, osificarea cartilajelor de
cretere cu statur mic definitiv la ambele sexe);
la gravide - masculinizarea ftului feminin;
poate prolifera cancerul de prostat.

CONTRAINDICAII:
cancer de prostat;
graviditate;
bolnavi hepatici;
precauii la bolnavii cardiaci i hipertensivi.
Reprezentani: metandienona (Naposim), nandrolona (decanoat Decanofort, Decadurabolin), noretandrolona, stanozolol, oximesterolona, oximetolona etc.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1.
2.
3.
4.
5.

Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacia), Farmacie clinic, vol. I, Editura Medical, Bucureti, 2006

6.
7.
8.

Leucua S, Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989

Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic R.A, Bucureti, 1999
Cristescu Carmen, Farmacie clinic general, Editura Mirton, Timioara, 2005
Dogaru Maria T., Vari C.E., Compendiu de farmacologie general, University Press, Trgu-Mure, 2003

Guyton A.C., Fiziologie. Fiziologia uman i mecanismele bolilor, ediia n limba romn sub redacia prof. dr. R.
Crmaciu), Editura Medical Amalteea, Bucureti, 1998
Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2004
Stroescu V, Farmacologie, ediia a V-a revizuit i adugit, Editura All, Bucureti 2010

57