Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
11-13. Fiziopatologia Diabetului Zaharat
11-13. Fiziopatologia Diabetului Zaharat
Diabet zaharat = boala metabolica cu evolutie cronica, caracterizata biochimic de tulburari ale
metabolismului glucidic (hiperglicemie bazala / tolerantei la glucoza), la care se adauga
tulburari ale metabolismului lipidic, proteic, hidro-electrolitic, acido-bazic, datorita deficitului
relativ / absolut de insulina
Clasificare etiopatogenica
- 2 mari clase clinice ale DZ: A, B, C
- clase cu risc statistic crescut
A. DZ clinic manifest
- simptome: poliurice, polidipsie, polifagie
- biochimic: hiperglicemie bazala (valoare a glicemiei det dimineata pe nemancate)
I. DZ de tip I (insulino-dependent) primar
- determinat genetic, patogenie autoimuna
- deficit mare, absolut de insulina
- debuteaza de regula in copilarie (diabet zaharat juvenil)
- tratament doar cu insulina
II. DZ de tip II (insulino-independent) primar
- deficitul de insulina este relativ
- tratament: medicamente antidiabetice, nu insulina
- are determinism genetic, nu are patogenie autoimuna
- se asociaza foarte frecvent cu obezitatea
- dupa 30-45 ani (DZ de maturitate)
III. DZ secundar
- nu este provocat genetic
- provocat de o serie de conditii patologice:
- boli endocrine cu exces de hh antagonici insulinei (hipertiroidism, hipercorticism)
- folosirea cronica in doze mari a unor medicamente cu potential diabetogen
(medicamente care in cadrul reactiilor adverse pot sa secretia de insulina la nivel
tisular): preparate cortizonice, diuretice tiazidice, anticonceptionale orale
- pancreatita acuta/cronica procesul inflamator poate afecta si celulele
Langerhans
B. DZ prin scaderea tolerantei la glucoza
- asimptomatica forma usoara, dar care poate evolua spre manifesta
- de multe ori formele manifeste pot debuta prin forme asimptomatice
- glicemia bazala este normala (rezervele de insulina pancreatica sunt suficiente)
- in conditii de suprasolicitare a secretiei pancreatice de insulina, rezervele nu mai sunt suficiente
si glicemia considerabil cu mult mai mult decat ar la un om sanatos toleranta la glc
- orice crestere glicemica secretia de insulina (post-prandial, dupa diferite agresiuni,
traumatisme, hemoragii, infectii, interventii chirurgicale) se descarca hormoni de stres:
catecolamine, cortizol, hh tiroidieni efecte hiperglicemiante, antagonice insulinei glicemia
mult mai mult
- test de toleranta la glucoza:
- se determina glicemia bazala
- se adm glucoza
- se determina glicemia din 30 in 30 de min timp de 2 ire
* rezultat normal: glicemia nu trece de 180, dupa 2 ore trebuie sa revina la normal
C. DZ gestational
- poate sa apara la unele femei gravide
- dispare de obicei dupa terminarea sarcinii
- se poate prezenta sub forme mai usoare ( toleranta la glucoza) / forme mai severe
- se datoreaza modificarilor hormonale care apar in sarcina si pot dezechilibra homeostazia
glicemica
Clase cu risc statistic crescut
- includ indivizii care intr-un viitor vor face cu mare probabilitate DZ (fie scaderea tolerantei la
glucoza, fie clinic manifest)
DZ de tip I (insulino-dependent)
- deficit absolut de insulina cu debut in copilarie/adolescenta
- clinic: poliurie, polifagie, polidipsie
- lipsa unui tratament corect frecvent complicatii cu cetoacidoze diabetice (coma diabetica
cetoacidotica moarte)
- deficitul sever de insulina tulburari metabolice manifestate clinic prin topirea t adipos si
muscular pacienti slabi
- patogenie autoimuna infiltrare limfoplasmocitara in pancreasul endocrin
- factori:
- genetici (99%) anumite gene predispozante la distrugerea autoimuna a cel
pancreatice
- maj sunt gene ale sistemului HLA din bratul scurt al crz 6, responsabile si de sinteza
MHC: genele HLA: DR2, DR3, QV2, QV4, QV7, QV8, B8, B15, A1 MHC I (p mb
tuturor cel nucleate, pentru recunoasterea ca self) + MHC II (unice pt individ)
- cu cat un individ are mai multe astfel de gene mostenite de la un parinte cu atat
riscul de DZI
- cel exprima MHC I modificat leaga autoAg si le expune intr-o forma
imunogena
- cel exprima MHC II expune Ag in forme imunogene
- se declanseaza raspunsul imun:
- RIU autoAc anti-pancreatici
- RIC activarea LTc invadeaza si distrug tesutul pancreatic
- distrugere autoimuna progresiva deficit absolut si pronuntat de insulina
- de mediu (1%) infectii virale cu virusuri care au tropism accentuat pt tesutul
(Coxsakie B, EBV, v. rubeolic, v urlian) alterari ale cel RIU, RIC
- uneori Ac-antivirali dezvoltati in organism pot reactiona incrucisat cu cel din cauza
unui mimetism molecular pe suprafata cel pot exista structuri de tip Ag
asemanatoare str din mb bazala
- distrugerea cel se poat asocia si in absenta unei susceptibilitati genetice
DZ de tip II (insulino-independent)
- deficit relativ de insulina
- debuteaza dupa 30-45 de ani
- nu are patogenie autoimuna, nu exista infiltrare limfoplasmocitara
- de obicei nu se complica cu ceto-acidoza
- are determinism genetic genele implicate sunt mai putin cunoscute (nu sunt cele din
sistemul HLA)
- se asociaza frecvent cu obezitatea in obezitatea datorata unor factori genetici (nu sunt
cunoscuti f bine) s-a constatat ca intrarea glucozei in celulele adipoase
hipertrofiate/hiperplaziate glicemia secretia pancreatica de insulina hiperinsulinism
in timp det feed-back negativ expunerea receptorilor tisulari pt insulina ( down
regulation) cerc vicios pana la epuizarea pancreasului hipoinsulinism
- alte conditii patologice:
- factori genetici care altereaza calitatea receptorilor pt insulina
- deficiente ale mesagerilor secundari
- produse anormale insulinice (insulina anormala nu se poate fixa de receptor)
- conversia a proinsulinei in insulina (proinsulina are doar 5% din capacitatea insulinei de a
se fixa pe receptor)
- excesul unor hh antagonici
DZ gestational
- in cursul sarcinii apar:
- secretiei de insulina din cauza unei hiperplazii a celulelor Langerhans sub influenta
excesului de estrogeni si progesteron
- rezistentei tisulare la insulina din cauza unui exces de hh antagonisti: glucocorticoizi,
h lactogen placentar
- cand glicemia > 180/dl plasma glucoza se elimina in urina definitiva (fiziologic glc se
reabsoarbe in totalilate) este depasita capacitatea tubulara de filtrare glicozurie
- glucoza este osmotic activa trage apa cu ea si o impiedica de la reabsorbtia diureza,
poliurie
- Na prin concentrare si este osmotic activ P osm EC mult trage apa se pierde prin
urina dezhidratare globala (IC, EC) P osm in centrul setei polidipsie
- polifagie patrunderea glucozei in neuronii foamei este insulino-dependenta (singurii)
patrunde mai multa glucoza si daca neuronii nu sunt stimulati senzatie de foame
permanenta
INSULINA SI METABOLISMUL PROTIDIC
- fiziologic are actiune pe sistemele insulino-dependente: ficat, t muscular
- sinteza proteica prin:
- sint de ARN si ADN-polimeraza (in mod normal prin formarea ribozei)
- formarea de legaturi peptidice intre aa
- o serie de factori de transcriptie ai unor gene implicate in sinteza proteica
- indirect activitatea Ciclului Krebs asigura energia necesara pt sint proteinelor
- catabolismul proteic activitatea unor enzime proteolitice lizozomale
- deficit de insulina (mai ales DZ sever) sinteza proteica + catabolismul
- topirea t muscular slabire importanta la care contribuie topirea t adipos
- eventualele leziuni tisulare + inflamatorii se vindeca foarte greu sau nu se vindeca
- productia de Ac riscul complicatiilor infectioase
- metabolsimul proteic uree, acid uric, creatinina
INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDIC
- in CN are urmatoarele actiuni asupra t adipos hepatic
- sinteza de AG: activeaza enzima cheie: Ac-CoA carboxilaza (este necesar si NADPH
insulina si suntul pentozo-fosfatilor)
- sinteza de colesterol: activeaza enzima cheie: HMG-CoA reductaza (hidroximetilglutaril
CoA reductaza)
+ indirect intensifica pe calea suntului pentozo-fosfatilor NADPH necesar sintezei
colesterolului
- sinteza de TG din AG + glicerol: activeaza trigliceridsintetaza
- lipoliza in tesutul adipos (liza TG): lipaza hormon-sensibila a tesutului adipos
- degradarea oxidativa a AG in ficat: orienteaza AG spre sinteza de TG si acilcarnitin-transferaza (preia AG citoplasmatici si ii transfera mitocondriilor degradare
ATP)
- sinteza de lipoproteine in ficat: sinteza de lipide + sint proteinelor si
apoproteinelor
- nivelul lipoproteinelor circulante nu ( nu nici nivelul lipidelor pe care le
transporta) pt ca insulina catabolismul periferic al acestor proteine
- metabolismul VLDL pt ca insulina lipoproteinlipaza endoteliala (cap din t
adipos)
- metabolismul LDL insulina expresia de receptori celulari pt LDL este bine captat
colesterol utilizat pt nevoi celulare
- deficit de insulina (mai ales DZ sever):
- lipoliza progresiv se elibereaza in circulatie mari cant de AG si glicerol:
- glicerol util in GNG in ficat glicemia
- AG ajung tot in ficat (in CN se utilizeaza pt ardere) se accentueaza degradarea
oxidativa Ac-CoA
- in mod normal Ac-CoA participa la:
- sinteza de AG
- cai insulino- sinteza de colesterol
dependente
- initierea ciclului Krebs ATP
- sinteza hepatica dde corpi cetonici cale metabolica insulino-independenta
- deficit de insulina + Ac-CoA in cantitate se forteaza sinteza hepatica de corpi cetonici =
cetogeneza
- acid acetoacetic
- acid -hidroxibutiric
- acetona volatila se elimina respirator miros specific de mere putrede
COMPLICATII ACUTE
CETOACIDOZA DIABETICA (forma extrema: coma diabetica acidotica)
COMA
CETOACIDOTICA
- pH < 7,45 (ajunge la 7,20) se creeaza toate conditiile pt instalarea comei cetodiabetice:
1. cetoacidoza severa:
- tonusul vascular hipotensiune accentuata perfuzia sanguina incusiv in
tesutul cerebral
- capacitatea contractila a miocardiocitelor DC accentuarea hTA si perfuziei
- inhiba majoritatea sistemelor enzimatice la nivelul celulei (caile metabolice celulare)
inclusiv t cerebral
- activitatea membranara a pompelor Na/K afectarea procesului electrogenic
cerebral
* deci la nivelul t cerebral: ischemie, inhibare enzimatica, dereglari electrolitice (afectarea
impulsului nervos)
2. hiperglicemie tulburari osmolare consecutive + tulburari electrolitice (Na, K) induse
de deficitul de insulina
- glicemia poate ajunge la 1000 mg/dl in coma glicozurie pierderi hidrice
renale f mari hipernatremie de Posm EC (pe seama glucozei, Na) atragerea
de apa din IC in EC apa se pierde prin poliurie dezhidratare globala partial
compensata de polidipsie, dar nu total dezhidratare globala agraveaza suferinta
celulara
COMA
- volemia perfuzia
- agravarea functiei metabolice (fara mediul apos nu au loc arderi)
- hipovolemia P de filtrare glomerulara insuficienta renala acuta agravarea
acidozei agravarea suferintei neuronale pierdere constienta coma
- daca nu se iau masuri paralizarea metabolica a centrilor nervosi dispare polidipsia
decompensare moarte
K - se pierd saruri de K pe cale urinara mai ales datorita hiperaldosteronismului
secundar ( perfuzia renala secretia de renina) reabsorbtia de Na,
excretia de K
- totusi, la inceput nivelul de K este (K iese din celula, desi pierderile renale sunt
mari)
- treptat K pt ca sectorul celular nu mai poate mentine nivelul de K
hipopotasemie tulburari ale ritmului cardiac performanta cardiaca si mai
mult perfuzia cerebrala
Na - initial hipernatremie de concentrare (relativa) nociva pt ca impreuna cu
hiperglicemia osmolaritatea dezhidratare celulara, inclusiv cerebrala
- in fazele avansate hiponatremie (Na intra in celule, dar nu mai este expulzat
corespunzator(afectarea pompei Na/K)) se observa tendinta de a osmolaritatii,
dar coma este deja avansata
DIABETICA HIPEROSMOLARA FARA CETOACIDOZA
Tulburari electrolitice
K - pierderi pe cale urinara datorita poliuriei osmotice + in sp hiperaldosteronismului
- poate exista si hiperpotasemie iese K din celule pt ca exista f mult K nefixat pe
proteinatul de K exista in apa IC iese odata cu apa atrasa in afara celulei datorita Posm
- cand pierderile continua, dar sectorul celular nu mai poate sustine potasemia
hipopotasemie aritmii DC hipoxia cerebrala
Na hipernatremie de concentratie pierderi renale de apa si mai putin de Na
impreuna cu glicemia hiperosmolaritate dezhidratare celulara efect negativ asupra
tesutului cerebral
- ramane la o val pt ca:
- nu exista pierderi suplimentare de Na pe cale renala sub forma de saruri
- nu se sechestreaza Na in sectorul IC (pompele mb nu sunt afectate osmolaritatea
este mult mai )
COMPLICATII CRONICE
- deriva, de fapt, din angiopatia diabetica = toate tulburarile vasculare (structurale si
functionale) care deriva din profundele perturbari metabolice celulare determinate de deficitul
cronic de insulina
- macroangiopatie = alterarea vaselor mari (artere mari si mijlocii)
- microangiopatie = aletarea arteriolelor si capilarelor
Macroangiopatia
1. Alterarile membranei lipidice
- deficit de insulina LDL + VLDL+chilomicroni, metabolizarea periferica a proteinelor
- LDL riscul de aterogeneza la un diabetic (forteaza mecanismele de intrare in cel peretilor
capilari acumulare de colesterol rigiditatea apar mai usor leziuni proces inflamator in
peretele endovascular
- LDL oxidat si glicozilat este mult mai usor captat de macrofage devin rapid celule spumoase:
- sunt chemotactice atrag monocite, neutrofile proces proinflamator
- maresc agregarea trombocitara
- acumularea de lipide in structura peretelui vascular:
- ingrosarea peretelui
- diminuarea lumenului
- fenomene trombogenice diminuare profunda
- rigiditatii peretelui arterial favorizeaza aparitia de microleziuni endoteliale care agraveaza
riscul de trombostenoza
2. Glicozilarea glicogenului din structura peretelui arterial
- nivel de glc glicozilarea colagenului (rct neenzimatica) densitatea retelei colagenice
rigidizarea peretelui vascular rezistenta vasculara TA + leziuni endoteliale
- la gradului de glicozilare contribuie LDL glicozilat se leaga de reteaua de colagen
grosimea retelei
3. Utilizarea de catre celule din peretele vascular a unor cai metabolice insulinodependentente in conditiile insulinei
- intrarea glucozei in celulele vaselor mari nu depinde de prezenta insulinei
- metabolizarea IC a glucozei pe calea glicolizei si a ciclului Krebs este insulino-dependenta
daca nu xista suficienta insulina nu functioneaza corespunzator se folosesc alte cai
metabolice insulino-independente
A. Calea poliolilor
- duce la formare de:
- sorbitol (prin enzima aldozo-reductaza)
- fructozo-1-fosfat (prin enzima sorbitol-dehidrogenaza)
- are loc in:
- celulele vaselor mari
- celulele tecii Schwann
- unii neuroni
- cristalin
- calea poliolilor duce la acumularea in locurile de mai sus a celor doua componente care sunt
osmotic active si atrag in celula apa celula se umfla degerescenta hidropica:
- contribuie la neuropatia diabetica
- sta la baza cataractei