DIABETUL ZAHARA T

Introducere
Principalul efect fiziologic al insulinei este mentinerea unui nivel scazut al glicemiei,
contracarand efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism.
Insulina regleaza nu nurnai metabolismul glucidic, dar influenteaza si celelalte metabolisme:
stimuleaza lipogeneza si inhiba lipoliza si stimuleza transportul transmembranar al arninoacizilor.
Are si efecte comune cu factorul de crestere insulin-like (IGF]), stimuland sinteza ADN-ului si
cresterea celulara.
Sinteza insulinei se realizeaza in celulele beta pancreatice. Initial se sintetizeaza 0 molecula mare preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragrnentului sernnal - pre (in cisternele reticulului
endoplasmatic) rezultand proinsulina. Proinsulina trece in aparatul Golgi, unde sub actiunea a doua
endopeptidaze este scindata intr-o molecula de insulina si 0 molecula de peptid C (CPE). Insulina
este stocata in granule1e celulelor pancreatice sub forma de hexarner cu Zn2+. In momentul
stimularii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este 0
molecula rara functie biologica care se secreta echimolecular cu insulina. Importanta dozarii acestui
peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (figl)

A.lnsulin biosynthesis --------------------------,

B cells

Preproinsulin

ft'

'\
:~:Nude8s
,.

Proinsulin

G)

Insulin

84AS

51 AS

,- ,

.':,.

"".~I~~'
~~1
,1&&!7

'-< .. ;~~:/

,~~ '.-

I ~-

Il

CD

104AS

CD)
Rough'
ER

fi!

Q)

~@(~

"r

~-Granules

Golgi apparatus

Exocytosis

eOOCi~

Signal
peptide

C peptide

@)

Figl. Sinteza insulinei

Secretia insulinei
este stimulata de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor,
hormonul de crestere, estrogenii, progesteronul, acetilcolina, adrenalina prin activarea
receptorilor beta adrenergici;
este inhibata de somatostatina si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici.
Dintre acesti factori, glicemia este eel mai puternic secretogog.
Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitata de 2 transportori specifici: GLUT]
si GLUT 2. GLUT] se gaseste la nivelul tuturor organelor interne si are 0 afinitate mare pentru
glucoza pe cand GLUT 2 se gaseste in celulele beta pancreatice si in ficat. Are afinitate mica
pentru glucoza ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la
concentratii serice mari ale glucozei. Totusi transportorii transmembranari ai glucozei nu
reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece nurnarul de receptori este mult mai mare
comparativ cu nurnarul de molecule de glucoza care intra ill celulele beta in conditii fiziologice.

Glucoza intracelular este convertita rapid la glucoza-o-fosfat (G6P) de catre glucokinazaenzima care are un Km inalt adica 0 afinitate scazuta pentru glucoza. Aceasta enzima reprezinta
etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic ~i implicit in reglarea secretiei de insulina.
G6P va intra rapid in glicoliza si ulterior ciclul Krebs, generand ATP. Cresterea concentratiei
de ATP va inchide canalele de K+ -ATP dependente ceea ce va determina depolarizerea celu1ei,
cu deschiderea canalelor de calciu si eresterea influxului aeestui ion. Concentratia creseuta
intracelulara de ea1ciu va determina migrarea granuleleor de stoeaj din citoplasma catre
membrana eu eliberarea continutului in spatiul extracelular (fig2). Aeeste canale de K+ -ATP
dependente au devenit 0 tinta terapeutica pentru subiectii cu hiperglicemie secundara unei
insuficiente secretii de insulina.
Dintre factorii stimulatori ai secretiei de insulina, 0 atentie deosebita se acorda incretinelor,
hormoni secretati la nivel intestinal In prezenta alimentelor. Acesti hormoni sunt GLP-l
(glucagon+like peptide 1) si GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) (fig.2).

I
I
I

K+

II
I

\$
AT?

glc

GG>':
__

--'iS!ljOO

G?

II

Ach

..

;,

SE,iocr. iil$u PepM

$.~

prQios

...~.

Fig. 2. Factorii care influenteaza secretia insulinei

GLP-l este secret at de catre eelulele enteroendocrine L din ileon si colon in principal, dar
secundar si de catre duoden si jejun In prezenta alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale
GLP-1 sunt ;- stimularea secretiei de insulina dependenta de glucoza
- inhibarea secretiei de glucagon

- inhibarea la nivel gastric secretiei acide

- inhibarea evacuarii stomacului, ceea ce va conduce la apritia senzatiei de satietate
si implicit la reducerea apetitului.
in consecinta GLP-l influentand secretia de insulina si de glucagon va determina scaderea
semnificativa a nivelului glicemiei postprandial.
Totusi efectul GLP-l asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de injumatatire
foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de 0 peptidaza numita dipeptidil peptidaza
IV (DPP IV).
GLP-l isi exerdita efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-IR) de tip
"serpentina", care traverseaza membrana celulera de 7 ori si care are ca mesager secund cAMP
si care va stimula protein kinaza A (PKA). Totusi exista si efecte ale GLP-l independente de
cAMP. Alte efecte ale GLP-l includ: proliferarea si expansiunea eelulelor beta pancreatiee, cu
reducerea apaptozei acestora; cresterea expresiei transportorului GLUT 2 cat si a glucokinazei la
nivelul celulelor beta pancreatice.
A.lnsulin:

signal transduction

-----------------------.
Insulin
receptor

Phosphatidylinositols

Glucose
Phosphatidylinositol
3-phosphate

Activated
transcription

"factors

"!;(w

Nucleus
Promoter"

~~

Protein kinase

Protein phosphatase

yActive

Inactive

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

Definitia diabetului zaharat

Un pacient este diagnostieat
simptome:

eu diabet zaharat (DZ), daca are unul din urmatoarele

Prezenta simptomelor c1asice: poliurie, polidipsie, cetonurie, scaderea rapids in greutate si

cresterea glicemiei;'
Cresterea glicemiei 2: 126mg/dl, la mai mult de 0 determinare;
ta testul de toleranta la glucoza orala (TTGO) -valorile sunt de tipul scaderii tolerantei la
glucoza (STG): la l h 2: 200mg/dl, la 2h 140-200mg/dl, cu glicemie ajeun normala,
sau curba de tip DZ;
Clasificarea diabetului zaharat
DZ tip 1 sau DZID
DZ tip 2 sau DZNID - 2a nonobez
~ - 2b obez
- MODY "maturity onset diabetes of the young" - se manifesta
parra la aprox.25 ani, dar mai frecvent intre 9-13ani. Se caracterizeaza printr-o disfunctie a
celulei beta insulinare pancreatice. Pacientii nu prezinta rezistenta la insulina. Este transmis
autosomal recesiv; defectele intalnite: defect de glucokinaza (gena ce se gaseste pe
cromozomul 9); defect pe cromozomul 20, care clinic se manifests cu scad ere a tolerantei la
glucoza, pana la semne clinice de DZ; 30% devin insulino- necesitanti.
e DZ secundar - in afectiuni ale pancreasului (inflmatorii, tumorale, etc)
- hemocrornatoza
- hormonal (endocrin) - hipersecretie de hormoni hiperglicemianti (adrenalina,
glucagon, cortizol, hormon de crestere)
- indus de medicamente (glucocorticoizii, diureticele)
- sdr. genetice
Gestational - se declanseaza pe timpul sarcinii si in general se normalizeaza dupa nastere,
Scaderea tolerantei la glucoza (STG)
Fiziopatologie
Toate tipurile de DZ se caracterizeaza prin deficit de functie a insulinei
Deficienta de insulina se caracterizeaza prin:
.
.scaderea
preluarii glucozei de catre [esuturi (in mod normal insulina stimuleaza
deplasarea transportorilor pentru glucoza, numiti si GLUT 4, din citoplasma la nivelul
membranei ); in consecinta celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza
ca material energetic;
creste productia de glucoza prin activarea gluconeogenezei ~i scade utilizarea
creste catabolismul proteinelor
creste lipoliza, furnizandu-se celulelor acizi grasi ca substrat energetic
In consecinta se produc urmatoarele modificari biochimice:
Hiperglicemie
Glicozurie
Diureza osmotica
Depletie de electroliti
Cresterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urina
Cresterea acizilor grasi liberi (AGL) in plasma
Activarea cetogenezei cu
Cetonemie si
Cetonurie
In final se instaleaza deshidratarea si acidoza

B. Effects

oHnsulin deficiency ~~~~-~~~-~-~~---~~~-~~

t~, '

Mu de-,md

Blood

othe-rim;\IUndepel'l.dent H5Sues

.
Adipose
,-ti5SL
'/
I

':'\..

-;;

""1'-'-

Ki ney

Urine

Glucose
-- .. _,:-;'
.

:-', .~.

"

,.

At1ions -"
ofketcne :
bodies .'
~llnsulin deficiency

Fig, 4 Efectele deficitului de insulina:

Efectele deficitului de insulina (Fig, 4) :

Asupra utilizarii glucozei - T glicogenoliza,

glucozei din ficat ~ hiperglicemie

- jgluconeogeneza

j eliberarea

Asupra metabolismului lipidic - j lipoliza ~ jeliberarea de AGL in sange,

jeliberarea de glicerol ~ material pt. GNG
rCresterea AGL in sange ~ ajung in ficat, unde sunt esterificati la trigliceride care sunt
exportate in sange sub forma particulelor VLDL~ excretia de VLDL, cu cresterea
trigliceridelor - principala modificare a metabolismului lipidic in diabetul zaharat. S-a
observat ca la diabetici CETP (proteina transportoare de esteri de colesterol) are
activitate crescuta si de aceea exista un transport accelerat de trigliceride din VLDL in
HDL si transport de esteri de colesterol din HDL in VLDL. In consecinta scade
cantitatea de colesterol esterificat din fractiunea HDL (scade HDL- colesterolul) cu
cresterea riscului aterogen. Acumulandu-se esteri de colesterol in fractiunea VLDL ~
creste si colesterolul total in sange. Mai mult, din VLDL~IDL~particule
LDL cu
concentratie mare de esteri de colesterol si cu diametru mic care sunt mai aterogene.
Particulele IDL, ca si chilomicronii remanenti au timp de rezidenta mai lung in sange
deoarece liporotein lipaza este deficitara, iar apoE este glicozilata, In conc1uzie
modificarile lipidice din DZ sunt:
Normal
Parametru
DZNID
DZID
HbA1c
3.5-5.7%
7,6 2,5%
8,62,4%
Cvpept.
1,12 0,68}l1L
0,0l0,01
0,7-1,8~L
0,2-0,6nmoI/L
CT
200- 220mgl d1
if
i
TAG
150-200mg/dl
N
iif
35-65mgldl
HDL-C
1
H
0,65-1,3 g/L
ApoB
if
i
CT/HDL-C
4
if
i
CETP
N
if
INSULINA
6-25mU/L
N/i/l
1

Efecte asupra metabolismului proteic

- sunt indirecte
- in mod normal insulina favorizeaza transportul aminoacizilor in celula (in special in tesutui
muscular), cu 1 aminoacidemiei si a pierderii renale a aminoacizilor. Transportorul pentru
aminoacizi e diferit de eel pentru glucoza,
- In DZ aminoacizii sunt utilizati pt gluconeogeneza si se pierd prin filtrul renal.
- Mai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatica a glucozei pe resturile de lizina
ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefuntionale ~i antigenice ~i sunt supuse usor oxidarii
rezultand proteine glicooxidate. De ex. LDL glicooxidate initiaza rapid procesele de formare a
celulelor spumoase. Aceste particule determina disfunctia endoteliului cu scaderea fibrinolizei;
. apo.A-glicata nu mai stimuleaza LCAT- aceasta va avea activitate scazuta si in consecinta formarea
particulelor HDL antiaterogene este deficitara; apoCn glicata nu mai stimuleaza lipoprotein lipaza-
are activitate scazuta si in consecinta trigliceridele plasmatice vor creste. Toate aceste fenomeme
vor initia un proces aterosc1erotic aecelerat la paeientul diabetic,
'Monitorizarea diabeticilor
Glicemia
Pt. diagnostic sunt necesare 2 deterrninari la care glicemia ~126mg/dl. Urmarirea tratamentului se
face ill functie de acest parametru. Idealla diabetiei ar trebui sa fie normala 70-11 Orng/dl in sangele
venos. De retinut ca in plasma valoarea glicerniei e ell 10-15% mai mare decat in sange total.

TTGO (testul de toleranta la glucoza orala)

Indicatii
-rude de gradul I si II cu diabet
-hiperlipemie- colesterol total 2: 240mg/dl, LDL-colesterol2:130mg/dl, TG2: 240mg/dl
-obezitate
-HTA
-hiperglicemie de sarcina
Precautii- nu se efectueaza la subiectii cu infectii intercurente (in faza acuta) sau in faza de
recuperare dupa 0 afectiune grava
- CI la traumatizati
- CI la subiecti sub corticoterapie sau tiazide
- CI in ulcer duodenal- dupa ingestia de glucoza h. intestinali se vor secreta in cone.
crescuta inducandu-se hiperglicemie;
- CI in caz de rezectie gastrica - absorbtia glc e mai rapida rezultand un peak hiperglicemic
mai rapid si mai inalt.
- CI in caz de valori scazute ale K si Mg - pot mima un DZ!
- in caz de post prelungit, TTGO trebuie amanat.
- CO, diuretice (sulfonamide, ac. etacrinic), laxative - pot da rezultate fals pozitive de tipul
STG;
Pacientul trebuie sa aiba 0 alimentatie Tara restrictie (eel putin 200mg glucide pe zi) cu eel putin 3
zile inaintea testului si sunt CI exercitiile fizice intense.
De asemena e CI fumatul in timpul testului.
Testul se efectueaza dupa un post de eel putin 4-Sh cand pacientul nu consuma decat apa.
Se recolteaza sange si urina;
Se administreaza 7Sg de glc. in 2S0-300ml de apa. In timpul testului pacientul trebuie sa stea intins
pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastrica .
Daca glicemia nu se poate masura imediat,

recoltarea sangelui trebuie efectuata pe TaF.

GIicozuria
Prezenta glicozuriei nu e suficienta pt. un diagnostic de DZ deoarece pot apare rezultate fals
pozitive, de exemplu la subiectii cu prag renal scazut. Pragul renal normal este 170-180mg/dl.
HbAlc (hemoglobina glicozilata)
Glucoza reactioneaza spontan, neenzimatic cu gruparile amino ale Hb rezultand Hb glicata. Nivelul
de glicare este proportional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au 0 durata de viata de 120 zile,
rezulta ca acest parametru reprezinta 0 masura a statusului glicemic pt. 0 peroada de aprox. 3 luni. E
indicat a se repeta de 2-3 luni. Normal 3-S.7%.
Proteine plasmatice glicate
Componenta cea mai abundenta -albumina- are T 112 de 10-IS zile. Ca marker al glicozilarii
neenzimatice a albuminei se foloseste fructozamina. Are avantaje fata de HbA]c mai ales in
diabetul gestational.

Autoanticorpii
-Ac anti Insulina - se intalnesc la 100% din copiii cu DZ mai mici de S ani;
- se intalnesc numai la 20% din adultii cu DZID
- in prezenta lor contraindicata dozarea insulinei

-Ac anti insule Langerhans- apar la 90% dintre subiectii cu DZID, frecvent cu cativa ani inaintea
instalarii DZ.
-Ac. anti glutarnat decarboxilaza (GAD)- prezenti la 70-80% dintre subiectii cu DZID, fiind
detectati cu cateva luni/ani anterior declansarii DZ. Se indica dozarea lor la rudele de gradul I al
unui diabetic insulinodependent. Daca persoana se depisteaza pozitiva, aceasta va declansa un DZ
care initial va fi cu scaderea rezervelor de insulina si secundar insulinodependent.
Microalbuminuria
Reprezinta pierderea renala de albumina peste nivelul normal admis
Nu exista 0 metoda standard
Colectarea urinii se face dupa 0 noapte de sornn
Exprimarea se face in mg/24h sau ca raport albumina/creatinina;
normal :S 20mg/24h
Parametru de detectare a instalarii nefropatiei cand valoarea devine 2:. 300mg/24h
S-a constatat ca un control riguros al DZ si al HT A si eventual ultilizarea inhibitorilor de enzima de
conversie intarzie instal area si progresul nefropatiei diabetice.
Corpii cetonici
Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul si acetona.
Se pot doza si cantitativ in sgv, fiind utili pt diferentierea comelor.
Insulina si peptidul C
Se dozeaza pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii
Pt a estima insulina reziduala la un pacient cu DZ
Pt a evalua modalitatea de raspuns a celulei beta pancreatice la subiectii cu Ac anti
insulina (suspecti de DZ gr.I)
Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic - cand
subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau
usor crescute, sau 0 curb a glicemica de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar
valorile insulinei si peptidului C sunt crescute
Dintre cei 2 pararnetri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de injumatatire
mai mare decat al insulinei si "sansa" de-al depista in ser este mult mai mare (T 1/2 a1
insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice
. din ser).

Complicatiile metabolice ale DZ

l.Cetoacidoza diabetica
-Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate aparea la pacienti care au omis 0 doza de Ins sau
doza de Ins devine insuficienta datorita hipersecretiei hormonilor hiperglicemianti sau a altar cauze
de stres (infectii, traumgtisme, exercitii fizice excesive, efort psihic intens)
-Semne clinice- deshidratare, cetoza, hiperventilatie
-Se datoreaza deficitului de insulina cu hipersecretia hormonilor hiperglicemianti
-Hiperglicemia- cresterea osmolaritatii plasmei ceea ce va determina deshidratare celulara ~1
diureza osmotica cu pierdere de Na, K, apa, Ca. - scade volumul plasmatic
- apar corpii cetonici care stimuleaza centrul vomei;
-apare acidoza metabolica cu falsa hiperkaliemie; este partial compensata prin hiperventilatie si
scaderea pC02 ; acidoza va determina influx de H+ intracelular cu iesirea K.
-paraclinic - Na - N/ scazut
- K - crescutIN

-ureea - crescuta secundar deshidratarii sau hipercatabolismului proteic

- statusul acido-bazic: - [C02 total]venos este f scazut/ -R..'1eOO sub 5 mmol/L
- in sgv arterial - pH, pC02 , p02 - acidoza metabolica cu
scaderea eompensatorie a pC02 .
2. Coma hiperglicemica noncetoacidozica hiperosmolara (CHNH)
In general sunt pacienti varstnici eu DZ tip 2. Au in general, functia renala compromisa si de aceea
pierderile de apa si electroliti sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet.
Se instaleaza hiperglicemie cu deshidratare si cresterea osmolaritatii plasmei dar cu cetonemie si
cetonurie absenta. Deshidratarea va determina redistribuirea circulatiei sanguine producandu-se
hipoxie in unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de NADH in mitocondrie care va
determina transform area acetoacetat in P hidroxibutirat si astfel cetonuria e absenta. Creste acidul
lactic.
Tratamentul e identic cu al comei cetoacidoziee cu exceptia faptului ca se administreaza solutii
hipotonice saline (si nu izotonice) + Ins
In general pacientii dupa acest episod acut nu necesita continuarea tratamentului cu insulina.
Deoareceau rise crescut de tromboza se administreaza anticoagulante.
3. Coma lactacidemica
Apare in cazuri extreme cand perfuzia unui [esut este afectata foarte mult datorita unei deshidratari
marcate sau datorita unor factori care precipita decompensarea metabolica (infectii severe, 1M)
Anoxia tisulara determina acidoza lactica
Acidoza lactica
Cetoacidoza diabetica
CHNH
>600
<200
>300
Glicemie mg/dl
Glicozurie
pozitiva
pozitiva
pozitiva
<16
>16
>16
"anion gap"
(N:8-16mmol/L)
>330
<320
Osmolaritatea plasmei
aprox.320
(N:::::320mosrnlkgH2O)
neg
Cetonemie/ -urie
poz
.' Negjjlhidroxibutiratprez)
<15
>20
HC03 (rnmollL)
<15
7,35-7,45
<7,25
pH
<7,35
35-45
<35
<35
pC02
>45
<35
Lactat (N<16mg/dl)
<35
>1,8
>1,8
Peptid C (N: 0,7- <0,7
1,8/lg/L)