IMUNITATE ANTIVIRALA

Raspunsul imun nespecific (innascut)

Efectori umorali: interferoni
Efectori celulari: celule NK

Raspunsul imun specific (dobandit)

Efectori umorali: anticorpi- limfocite B
Efectori celulari: celule imunocompetente-limfocite T/ APC

INTERFERONI
Patern recognision receptors
Legati de membrana-Toll like receptors -TLR (premiul Nobel, 2011)
Citoplasmatici RIG-I- gena inductibila de acid retinoic (DEAD-box
protein 58 )- motivul conservat Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD)- ARN
helicaza- implicata in legarea si alterarea structurii secundare a
ARN

PAMPs -pathogen-associated
molecular patterns

Sinteza de IFN

Efectele biologice ale IFN:

- antiviral, specific de specie, nespecific
fara de virus,
- anticelular inhib diviziunea celulelor
normale si canceroase,
- imunomodulator stimuleaz sau inhib
actiunea altor citokine.

MECANISMUL ACTIUNII ANTIVIRALE A IFN

Cuplarea IFN la receptori

recruteaz tirozinkinaze
din familia Janus care
fosforileaz proteinele
citoplasmatice STAT;
acestea migreaz n
nucleu activnd genele
inductibile de interferon

JAK- Janus kinase ( "Just another kinase") ;STAT -signal transducer and activator of transcription
ISGF3 -IFN-stimulated gene factor 3 (contine STAT1, STAT2 si un alt factor de transcriptie-IRF9
ISRE -IFN-stimulated response element ;ISGs -IFN-stimulated genes; GAS -gamma activated sequence

Efectori celulari in rezistenta naturala-CELULE NK

actioneaza optim in medii cu concentratii crescute de IFN-cooperare

Raspunsul imun specific (dobandit)-celule imunocompetente ce

prezinta receptori pentru determinantii antigenici
LB- Receptori pentru imunoglobuline

LT- TCR- T-Cell Receptor

Epitopi conformationali

Epitopi liniari

ACTIVAREA LIMFOCITELOR Bpoliclonala

ANTICORPI
MONOCLONALI

PREMIUL NOBEL PENTRU MEDICINA SI

FIZIOLOGIE 1984- Khler, Jerne, Milstein
"for theories concerning the specificity in development
and control of the immune system and the discovery of
the principle for production of monoclonal antibodies"

Actiunea antivirala a anticorpilor

Anticorpii actioneaz asupra virionilor liberi extracelulari - virus-neutralizare. Legarea structurilor

superficiale (anvelop, capsid) ale virionilor, produce modificri conformationale si impiedic adsorbtia,
internalizarea si decapsidarea virala.

Actiunea antivirala a anticorpilor asupra celulelor infectate viral

Complexe antigen- anticorp activeaza calea clasica a complementului si determina

citotoxicitate celulara mediata de anticorpi (ADCC)

EFECTORII RSPUNSULUI IMUN CELULAR:

Proteinele virale (mai ales cele din anvelop
sau capsid) nu sunt recunoscute ca atare de
TCR, clivare n peptide, unele cu rol
determinant n protectie - epitopi dominanti

APC-antigen presenting cells- Celule dendritice ,

macrofage
Limfocitele T helper (CD4+)
Limfocitele T citotoxice (CD8+)

PREMIUL NOBEL PENTRU MEDICINA SI FIZIOLOGIE 2011

"for discoveries concerning the activation of
innate immunity
Toll-like receptor
Toll-receptor

Bruce A. Beutler
The Scripps Research Institute,
La Jolla, CA, University of
Texas, Dallas, TX, USA

"for discovery of the dendritic cell

and its role in adaptive immunity"

Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman

Luxemburg

Rockefeller University,
New York, USA

PREMIUL NOBEL PENTRU MEDICINA

SI FIZIOLOGIE 1996

FENOMENUL DUBLEI RESTRICTII

ZINKERNAGEL - DOHERTY
CMH TCR - ANTIGEN PROCESAT

Peter C. Doherty

Rolf M. Zinkernagel

1/2 of the prize

1/2 of the prize

Australia

Switzerland

St. Jude Children's Research

Hospital Memphis, TN, USA

University of Zurich,
Institute of Experimental
Immunology
Zurich, Switzerland

b. 1940

b. 1944

"for their discoveries concerning

the specificity of the cell mediated
immune defence"

TCR recunoaste simultan antigenele virale procesate si

moleculelele complexului major de de
histocompatibilitate. Lanturi peptidice scurte (9-11
aminoacizi pentru CMH I, sub 21-25 aminoacizi pentru
CMH II) sunt prezentate de APC ntr-o nis format din
lanturile de proteine care alctuiesc antigenele CMH.

SELECTIA LIMFOCITELORTc=CD8+ -CMH I

Th =CD4+- CMH II

ROLUL LIMFOCITELOR Th
Exist dou subseturi de celule Thelper, dupa profilul citokinelor sintetizate:
Th1 - IL2 si IFN gama- regleaza RI celular
Th2 - IL-4, IL-5, 6, 10- regleaza RI umoral
Ag
Ag

APC

Antigen-presenting cell

Ag

Th2

IL4, 5, 6, 10
B cell

Th1
IL2 + IFN gama
Tc
cell

Granulocyte

Macrophage

NK
NK cell

IL1, TNFalfa, IFN

ROLUL LIMFOCITELOR Tc

Tc cell
Perforin
Ca++
polymerizes

Perforin
monomers

Tc cell

Polyperforin channels

Target cell

Target cell

Granzymes

LIMFOCITE T CITOTOXICE

Proteina TM ce apartine
familiei TNF

CELULE CE ASIGURA CITOTOXICITATEA IN INFECTIA VIRALA

MACROPHAGE

IMUNITATE ANTIVIRALA-COOPERARE

Patogenia infectiei virale- Raspunsul imun

RI secundar

tardiv, persistent,
anticorpii sintetizati sunt
de tip IgG , recunosc cu
mare specificitate un
anumit tip sau subtip de
virus.

RI primar

timpuriu, pasager,
anticorpii sintetizati
sunt de tip IgM, cu
afinitate redus fata
de virus

Memorie
imunologica=baza
vaccinarii

VACCINURI VIRALE
VACCINURI INACTIVATE
(ex: Vaccin antipolio inactivat -SALK 1952- administrare injectabila

VACCINURI VII ATENUATE

Virusuri antigenic inrudite cu agentul etiologic al virozei umane, dar nevirulente pentru om
(ex: vaccinia pt eradicarea variolei)
Tulpini virale natural atenuate (Ex: tulpina Max Theiler pt febra galbena)
Atenuare in laborator sub selectia presori fizici, chimici, biologici Ex: vaccin antipolio viu
atenuat- SABIN 1962- administrare orala
Tulpini atenuate prin pasaje seriale la temperaturi suboptimale
-Baza moleculara a atenuarii distincta pentru fiecare din cele 3 serotipuri de virus polio
-Numar mic de mutatii ce disting tulpina atenuata Sabin de serotipul natural
- Mutatii esentiale in IRES 5 NT- destabilizarea structurii secundare a ARN si VP1

AVANTAJELE VACCINURILOR VII

Induc raspuns imun global (celular, umoral si local)
Raspuns imun impotriva tuturor antigenelor
(inactivarea poate altera antigenicitatea)
Imunogene consecutiv administarii pe cale naturala
(pret scazut, acceptabilitate mare)
Imunogenitate crescuta dupa prima administrare ,
imunitate durabila

Capacitate de a disemina de la vaccinati la contactii

acestora- eliminarea virusului din colectivitate

DEZAVANTAJELE VACCINURILOR VII

Reversie la virulenta
PPAV -poliomielita paralitica asociata vaccinrii
1 in 2-3 milioane - polio paralitic asociat vaccinarii
(Risc ~ 8-10 cazuri/an in SUA- din 2000 exclusiv VPI)

Instabilitate la transport sau stocaj, in absenta lantului de frig

Interferare de catre virusuri cu care impart acelasi habitat
Reactii severe la imunosupresati
Reactogene-grad de atenuare al tulpinii virale
Contaminarea vaccinului cu agenti criptici din substrat cu
potential patogen sau oncogen?

1988 - 350 000 cazuri in 125 tari endemice

1988- OMS - Campania de eradicarea a poliomielitei vaccin trivalent oral Sabin

1994- Eradicare poliomielita in emisfera vestica-(1991 ultimul caz in Peru; 1979 ultimul caz in SUA)
2000- eradicare in 36 tari din Pacificul de vest ( inclusiv China and Australia)
2002 -eradicare in Europa
Polio endemica in :
- Nord Nigeria -epidemie 2003 27, 379 cazuri de PFA intre 2001-2007-reinfectia > 20 tari anterior polio free
- Nord India, granita PakistanAfghanistan (acoperire vaccinala insuficienta si eficienta neadecvata a
vaccin trivalent)
2006- 1874 cazuri in 4 tari (Pakistan, Afghanistan, Nigeria, India)
2011-467 cazuri (196 cazuri in tari endemice Pakistan, Afghanistan, Nigeria

STRATEGIE ERADICARE POLIO:

1. Mentinere nivel crescut de imunizare de rutina
2. Zile nationale de Imunizare- vaccinare tuturor copiilor <5 ani in cateva zile in sezon circulatie v. polio

3. Supravegherea tuturor cazurilor de PFA

4. Imunizarea selectiva, tintita a acelor comunitati care raman rezervoare de virus in tarile in care primele
3 elemente au redus semnificativ numar cazuri polio (mopping out activities)
In 2005 Initiativa Globala de Eradicare a Polio vaccin oral monovalent tip 1 ca booster de 4 x mai
eficient ca vaccin polio trivalent)
Incorporare pe termen lung post-eradicare a unui vaccin inactivat in programul extins OMS de imunizari

ROMANIA
Calendarul de vaccinari valabil de la 1 decembrie 2008
Varsta recomandata

Vaccin

Comentarii

Primele 24 de ore
4-7 zile

HepB
BCG

In maternitate

2 luni

DTPa IPV, HepB

Simultan

4 luni

DTPa IPV

Simultan

6 luni

DTPa IPV, HepB

Simultan

12 luni

DTPa IPV, RRO

Simultan

4 ani**

DTPa

7 ani (in cls. I)

RRO

Campanii scolare

9 ani (in cls. a III-a)

VPO

Campanii scolare

14 ani (in cls. a VIII-a)

dT, Rubeolic ***

Campanii scolare

 http://americanhistory.si.edu/polio/virusvaccine/index.htm
http://www.astdhpphe.org/infect/polio.html- polio facts- FAQ
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/polioandpostpoliosyndro
me.html
http://w3.whosea.org/EN/Section1226/Section1228.htm-

vaccin antipolio
http://www.post-polio.org/

Cello J, Paul AV, Wimmer E: Chemical synthesis of poliovirus cDNA: generation of

infectious virus in the absence of natural template. Science 2002, 297:1016-1018.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=A
bstract&list_uids=12114528- sintetizare virus polio in laborator