Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sedative Hipnotice
Sedative Hipnotice
Utilizare terapeutic:
pentru combaterea manifestrilor anxioase (n nevroze, n afeciuni medicale
cu component psihosomatic sau psihovegetativ)
n chirurgie ca premedicaie
ngrijirea postoperatorie
pentru a favoriza instalarea somnului
pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cnd contractura muscular
este secundar strilor de tensiune psihic).
De asemenea, se produce o cretere a timpului de reacie la stimuli care intereseaz att
reflexele condiionate ct i reflexele necondiionate. Aceasta poate determina o cretere important a
riscului de accidente dac sunt administrate unor persoane care desfoar activiti ce impun o
reactivitate prompt (de exemplu: oferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de asemenea
capacitatea de nvare i memorizare i implicit performanele intelectuale.
Efectul hipnotic const n producerea unei stri de somn din care bolnavul poate fi
trezit, foarte asemntor cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste
substane scad latena somnului, prelungesc durata total de somn (de obicei
moderat), cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe i numrul de treziri
peste noapte.
compuilor cu aciune de lung durat, poate duce la instalarea unor stri de nevroz
atribuite modificrii modelului electrofiziologic al somnului.
Situsul de legare al barbituricelor (BT) este diferit de cel pentru BZD sau
GABA fiind nc neclar definit dar se tie c barbituricele nu prezint
selectivitate pentru o anumite izoforme ale receptorului GABA acioneaz
pe toate tipurile de receptori GABAA.
Benzodiazepinele
Sunt compui care prezint un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat
cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot n poziiile l i 4 (mai rar l i 5 sau
2 i 3), cu substitueni 5-aril i 7-C1, CF3 sau NO2-.
BZD se mpart n:
agoniti faciliteaz aciunea GABA (diazepam) modulatori alosterici
pozitivi
antagoniti blocheaz aciunea BZD agoniste dar nu i pe cea a BT
(flumazenil)
agoniti de tip invers interacioneaz cu situsul BZD dar acioneaz ca
modulatori alosterici negativi cu reducerea aciunii GABA beta-carbolinele
(produc agitaie psihomotorie).
benzodiazepine
(diazepamul,
clonazepamul)
au
aciune
FARMACOCINETICA BZD
Din punct de vedere farmacocinetic BZD se absorb n general bine din intestin.
Diazepamul, medazepamul i triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se
leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Difuzeaz bine n creier; trec, prin
bariera placentar, i n lapte.
Benzodiazepinele
sunt
metabolizate
hepatic
dup
dou
modele
de
(oxazepam,
lorazepam)
sunt
inactivate
direct
prin
glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puin afectat de vrst sau hepatopatii
aceste benzodiazepine sunt de preferat n astfel de situaii.
Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte
se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul en-terohepatic.
sedare
slbiciune muscular
ataxie
cefalee
tulburri de vedere
vertij
benzodiazepine
(diazepamul,
clordiazepoxidul,
bromazepamul,
Barbituricele
Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic,
rezultat din condensarea ureii cu acid malonic)
Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (n 1903 de ctre Fisher i von Mering)
nu mai este folosit.
Actual sunt folosii numeroi derivai obinui prin diferite substituiri la C5, C2 sau la N-ul
nucleului de baz. Compuii activi ca hipnotice prezint radicali alifatici, aliciclici sau aromatici la C5;
numrul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. Prezena unor radicali asimetrici nesaturai
sau halogenai crete aciunea hipnotic. Substituentul 5-fenil confer proprieti anticonvulsivante.
Cnd radicalii substituenti au caten ramificat sau cu structur aliciclic aciunea este de scurt
durat. In general, modificrile structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului
hipnotic dar scurteaz inducia i durata aciunii i grbesc metabolizarea.
Dozele mari ar activa direct canalele de clor. n plus, barbituricele diminua aciunea
depolarizant a glutamatului (neurotransmitor excitator n SNC).
FARMACOCINETICA BT
n funcie de compus i de necesitile terapeutice barbituricele pot fi
administrate
intern,
intrarectal
sau
injectabil
intravenos
sau
intramuscular .
Absorbia barbituricelor este n general bun. Compui cu durat de aciune
scurt sau intermediar (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine
dect cei cu durat de aciune lung (fenobarbital).
Compuii liposolubili se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie
repede sistemului nervos, redistribuirea ctre alte esuturi se face relativ
repede, epurarea se realizeaz predominant prin metabolizare hepatic.
Compuii cu liposolubilitate redus se leag puin de proteinele plasmatice,
se distribuie mai lent la creier, redistribuirea ctre alte esuturi i apoi
epurarea este de asemenea mai lent.
Epurarea BT se face att prin metabolizare hepatic ct i prin eliminare
renal.
Barbituricele trec uor n sngele fetal. n proporie mic sunt secretate n
laptele matern.
Metabolizarea, predominant hepatic, se face n principal prin oxidarea
radicalului la C5 cu formarea de compui carboxi, hidroxi, ceto i prin
deschiderea nucleului barbituric. N-dezalchilarea compuilor N-metilai i Nglucozilarea reprezint ci metabolice secundare.
Metaboliii inactivi se elimin renal. Fenobarbitalul se elimin urinar 2030% nemodificat. Proporia eliminrii barbituricelor crete prin
alcalinizarea urinii, fapt important practic n tratamentul intoxicaiei
acute cu barbiturice.
Cantiti mici de barbiturice se elimin prin bil, fecale i secreia lactat.
Barbituricele, mai ales compuii cu timp de njumtire lung
(fenobarbitalul), au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale
i a altor enzime hepatice (excepie face secobarbitalul). Efectul se
instaleaz n cteva zile de la nceperea tratamentului i se menine un
timp (zile-sptmni) dup ntreruperea acestuia. Se produce o
10
cretere caracteristic a cantitii de citocrom P-450, glucuroniltransferaz, ALS-sintetaz (enzim mitocondriala cu rol n sinteza
porfirinelor),
aldehiddehidrogenaz.
Consecutiv
crete
viteza
concomitent,
precum
nsui
barbituricului
(autoinducie enzimatic).
se
asociaz
altor
medicamente
hipnoticul
scade
activitatea
11
nelinite i iritabilitate
Reaciile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatit (mai ales
erupii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave).
Toxicitatea acut este relativ mic, totui, intoxicaia n scop de suicidar sau prin
supradozare terapeutic (favorizat de dezvoltarea toleranei i de starea confuziv) este
frecvent.
o Insuficiena hepatic i renal marcate cresc toxicitatea, interfernd n
funcie de compus cu procesul de inactivare i eliminare.
o Dozele care produc intoxicaie grav sunt de aproximativ 20 de ori mai mari
dect cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse ntre 3 - 10 g, uneori mai
mari. Bolnavul prezint iniial o stare precomatoas (bolnavul i pierde
contiena i trece n somn anestezic superficial) care evolueaz ctre com,
cu deprimarea respiraiei i circulaiei.
o Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare.
o Dac doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator i
colaps circulator cu insuficien renal acut.
o Diagnosticul se pune n funcie de mprejurrile intoxicaiei i prin
determinarea compusului sau a metaboliilor si n snge sau urin.
13
Alte sedative
Benzoctamina are proprieti sedative, anxiolitice i hipnotice. Este bine suportat
chiar de btrni i nu deprim respiraia. Doza oral este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ
sau anxiolitic i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau intravenos
lent, 10 - 20 mg.
14
Alte hipnotice
Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern (5 10 mg, nainte de culcare). Grbete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea
somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Dei structural
diferit, mecanismul
aciunii
este
asemntor
benzodiazepinelor
la
nivelul
Zopiclona este folosit ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vrstnici i hepatici; nainte
de culcare). Are proprieti asemntoare benzodiazepinelor i acioneaz de
asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic,
miorelaxant i anticonvulsivant. Nu produce inducie enzimatic.
Bromizovalul este un sedativ i hipnotic, cu aciune slab, care se menine 4-5 ore.
Nu d efecte secundare.
Cloralhidratul (un alcool) are aciune hipnotic rapid (20-30 minute) i durat
medie (5-7 ore). Doza hipnotic este de l g. Produce un somn linitit, foarte
asemntor celui fiziologic deoarece practic nu influeneaz somnul paradoxal.
Are i efect anticonvulsivant. Dup administrare, cloralhidratul este convertit n
tricloretanol (C13C - CH2OH), care este cauza imediat a somnului. Acesta este
metabolizat n ficat i eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic, sub form de acid
urocloralic, ca acid tricloracetic sau ca atare. Se administreaz oral i n clisme
(asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante puternice).
Produce toleran rapid. Este contraindicat la cardiaci, n bolile hepatice i bolile
15
renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard, parenchim hepatic i renal).
Este actualmente puin folosit.
Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehid) este
un sedativ i hipnotic eficace care are i efecte anticonvulsivante. Are gust
neplcut i imprim un miros dezagreabil respiraiei. Este folosit rareori, mai ales n
stri de excitaie ale alcoolicilor i pentru combaterea convulsiilor acute. Este
contraindicat la pulmonari i hepatici.
16