INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE COMPLETARE:

1. INTERACTIUNI IN VITRO
- interactiuni intre substanta active excipienti/ incompatibilitati chimice - pot
sa apara in cursul procesului de fabricatie si sunt evitate prin reformulare cu utilizarea
unor tehnici rationale in procesul de preparare a medicamentului
- interactiuni in cazul asocierii medicamentelor in aceeasi seringa / perfuzie
reactii fizico chimice intre substante cu modificarea proprietatilor fizice / aspect si a
efectului terapeutic.
Ex:
* Heparina (anticoagulant) +
Gentamicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic)
Hidrocortizon (corticosteroid)
inactivarea heparinei
* Papaverina (alcaloid din opium, antispastic i vasodilatator slab) +
Aminofilina (metilxantina cu efect bronhodilatator, indicata in status
asthmaticus)
descompunerea papaverinei
* Tetraciclina + Peniciline
Hidrocortizon
formare de precipitat
* Adrenalina, Fenilefrina + Benzilpeniciline inactivare antibiotic
Interaciunile antibioticelor n soluii injectabile
Denumirea antibioticului
Aminoglicozide (Gentamicin
sulfat, Kanamicin, Streptomicin
sulfat)
Cloramfenicol
Lincomicina
Peniciline (benzilpenicilina sodic
/potasic, ampicilin, oxacilina,
carbenicilin)
Tetracicline
Cefalosporine

Combinri incompatibile
Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine
Aminoglicozide, Ampicilin sodic, Carbenicilin, Polimixina B,
Cefalosporine, Eritromicina fosfat
Kanamicina, Benzilpenicilina sodic /potasic, Eritromicina
Aminoglicozide, Lincomicina, Cloramfenicol, Cefalosporine (doar
cu benzilpenicilina sodic /potasic)
Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine,
eritromicina, Cloramfenicol
Aminoglicozide, benzilpenicilina sodic /potasic, Polimixina B,
Cloramfenicol, Lincomicina

Eritromicina fosfat
2. INTERACTIUNI IN VIVO

Cloramfenicol, Lincomicina

2.1 INTERACTIUNI FARMACOCINETICE MECANISME

A. la nivel de absorbtie a medicamentelor - in functie de mecanismul implicat,
pot sa apara:
- interactiuni fizico chimice: formare de complexe neabsorbabile, procese
de chelare, adsorbtie
Ex:
- carbune medicinal adsorbtia medicamentelor in caz de supradozaj / substante
toxice
- colestiramina (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice)
- antiacide alcalinizante, saruri de ioni (vezi suport LP Interactiuni
farmacocinetice)
- modificarea pH-ului gastro - intestinal
Ex:
- interactiuni ale:
medicamentelor antiacide,
blocante ale receptorilor histaminergici H2 (ranitidina, cimetidina,
famotidina, etc),
inhibitori ai pompei de protoni (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol,
etc) (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice).
- modificarea motilitatii gastro intestinale:
Deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite la nivelul portiunii
superioare a intestinului subtire, medicamentele care afecteaza procesul de golire gastrica
influenteaza absorbtia.
Ex:
*Propantelina (actiune anticolinergica reducerea motilitatii) reduce absorbia
Acetaminofen
*Metoclopramid (antiemetic, prokinetic) stimuleaza absorbtia Acetaminofen. Prin
acest mecanism, biodisponibilitatea Acetaminofen poate fi redusa / nemodificata.
Pe de alta parte, medicamente care reduc motilitatea intestinala (de ex.
Anticolinergice Atropina, Propantelina) stimuleaza absorbia altor medicamente prin
faptul ca produc o crestere a timpului pentru dizolvare si a timpului de absorbtie la
nivelul intestinului.
Ex:
*Propantelina stimuleaza absorbtia Hidroclorotiazidei (diuretic tiazidic) sau a
Dicumarol (anticoagulant).

- alterarea florei intestinale

Ex:
*Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa macrolidelor) distruge flora
intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv)
creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia.
*Tetraciclinele modifica flora intestinala saprofita producatoare de vitamina K
interfera cu absorbtia anticoagulantelor orale.
- alte mecanisme:
Ex:
Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce sindrom
de malabsorbtie intestinala; astfel, poate sa reduca absorbtia unor medicamente precum
Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic).
B. la nivelul transportului medicamentelor
1. transportul plasmatic al medicamentelor
In plasma, medicamentele circula sub forma de fractii libere si legate de proteine
plasmatice, cel mai frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in masura mai
redusa, 1 glicoproteinele plasmatice.
Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura intodeauna un
echilibru intre fractiile libere si cele legate de proteine. Pe masura ce fractiile libere
sunt metabolizate si eliminate din organism, molecule de medicament legate de
proteine devin libere si active, fiind ulterior metabolizate si excretate.
Interactiunile farmacocinetice intre medicamente la nivelul proteinelor plasmatice
transportoare este dependent de:
- Concentratia plasmatica de medicament
- Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare.
Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera de
medicament obtinuta in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre un
medicament cu afinitate mai mare este tranzitorie, fiind metabolizata si excretata.
Aceste interactiuni sunt importante insa pentru medicamente care:
- au volum de distributie redus
- timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare
- indice terapeutic redus
Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida
(antidiabetic oral).

2. transportul transmembranar al medicamentelor

Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelul
moleculelor transportoare: glicoproteina P (unul dintre cei mai importanti si
studiati transportori transmembranari studiati).
Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice,
avand actiune de pompa de eflux:
- absorbtie (la nivel intestinal), actioneaza ca bariera in absorbtia
medicamentelor;
- distributie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ;
- excretie (renala sau biliara).
Interactiuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) :
Gp P - Substrat pentru :
Amitriptilina
Amoxicilina
Atorvastatina
Carbamazepina
Chinidina
Corticoizi
Ciclosporina

Daunorubicina
Digoxin
Diltiazem estradiol lovastatin
Morfina
Fenitoin
Terfenadina
Verapamil

Inhibitori ai Gp P:
Amiodarona
Atorvastatin
Claritromicina
Ciclosporina
Diltiazem
Eritromicina
Fluoxetina
Suc de grapefruit
Usturoi

Ceai verde
Ketoconazol
Lovastatin
Quercetina (flavonoizi)
Ritonavir
Sertralina
Simvastatina
Verapamil

Inductori ai Gp P:
Amitriptilina
Doxorubicin
Dexametazona

Fenobarbital
Nefazedona
Sunatoare (Hypericum perforatum)

De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece

stimuleaza activitatea glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel
efluxul Digoxinei din enterocite spre lumenul intestinal.

la nivelul metabolismului medicamentelor

Cele mai cunoscute interactiuni la nivelul metabolizarii hepatice sunt cele care
implica reactiile de faza I sub actiunea izoformelor citocromului P 450:

CYP3A4

Interactiuni medicamentoase au mai fost descrise insa si in cazul altor forme de

metabolizare hepatica:
- reactii de faza I : hidroliza
Ex: Valproatul creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin
inhibarea enzimei epoxid hidrolaza (responsabila de degradarea Carbamazepinei)
- reactii de faza II : conjugare
Ex: Valproat de sodiu creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin
inhibarea glucuronoconjugarii Carbamazepinei.
Valproat si Carbamazepina sunt medicamente anticonvulsivante.

C. la nivelul excretiei medicamentelor

1. excretia renala a medicamentelor:
Interactiunile medicamentoase farmacocinetice la acest nivel pot surveni prin
urmatoarele mecanisme:
- modificarea fluxului sanguin renal:
Rata filtrarii glomerulare a medicamentelor este dependenta de fluxul
sangvin renal.
Antiinflamatoarele nesteroidine reduc excretia Litiului ca urmare a
inhibarii productiei de prostaglandine cu efect vasodilatator la nivel renal.
- modificarea pH-ului urinar
Ex:
*medicamente
acetilsalicilic

antiacide

reduc

excretia

Chinidinei

sau

Acidului

* alcalinizarea urinii creste excretia Metotrexat.

- interactiuni la nivelul proceselor tubulare renale: apar prin competitia
la proteina transportoare implicata
* Probenecid reduce excretia de penicilina, cefalosporine, Metotrexat,
chinolone, etc prin competitie la nivelul proteinei transportare OAT
* Probenecid poate inhiba activitatea glicoproteinei P localizata la nivel
renal.
2. excretia biliara a medicamentelor:
ex:
* Chimioterapice antibacteriene (Peniciline, Tetracilcine) modifica flora intestinala,
reducand astfel rata reabsorbtiei si, respectiv, concentratia plasmatica a medicamentelor
care prezinta circuit entero hepatic (contraceptive orale).
*Colestiramina poate stimula eliminarea unor medicamente (ex. anticoagulante orale)
prin legarea acestora la nivel intestinal si intreruperea circuitului entero hepatic.

2.2. INTERACTIUNI FARMACODINAMICE

1. interactiuni de tip sinergic: sinergism de sumare sau de potentare
ex:
*Atropina (anticolinergic) + Tioridazina (antipsihotic cu actiune de blocare a receptorilor
muscarinici) efecte antimuscarinice accentuate
*Agonisti 2 adrenergici (Salbutamol) + diuretice de ansa (Furosemid)/ diuretice
tiazidice (Hidrocloritiazida) hipokaliemie
*anti- histaminice H1 + medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central
(benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice) alterarea performantelor
psihomotorii, ameteli, depresie cardio- respiratorie
*Amiodarona + Disopiramida (antiaritmice) efecte aditive asupra prelungirii
intervalului QT si cresterea riscului de torsada varfurilor.
*chimioterapice antibacteriene aminoglicozidice (Gentamicina,
Ciclosporina, Vancomicina nefrotoxicitate crescuta

Kanamicina)

*suplimente care contin potasiu + medicamente economizatoare de potasiu (inhibitori

ECA, antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina ATII, diuretice economizatoare de
potasiu) hiperkaliemie
2. interactiuni de tip antagonic:
ex:
*antiinflamatoarele nesteroidiene antagonizeaza efectele antihipertensive ale IECA sau
ale diureticelor de ansa
*Vitamina K antagonizeaza efectele anticoagulantelor orale
*glucocorticosteroizii antagonizeaza efectul hipogliceminat al antidiabeticelor orale
*medicamente antipsihotice cu actiune de antagonist la nivelul
dopaminergici antagonizeaza efectul antiparkinsonian al Levodopa

receptorilor

2.3. INTERACTIUNI SPECIALE

1. medicamente alimente
mecanisme implicate: influentarea
medicamentelor

absorbitiei

si

sau

metabolizarii

2. medicamente alcool
influentarea absorbtiei medicamentelor
*Alcoolul crete secreia de acid clorhidric stomacal i faciliteazi evacuarea gastric la
doze mici, dar o ncetinete la doze medii i mari absorbia medicamentelor nedisociate
la pH acid este crescut.
*Consumul regulat de alcool declaneaz o inflamaie la nivel dicestiv i vasodilataie, cu
creterea debitului sanguin la acest nivel supradozare.
influentarea metabolizarii medicamentelor
*n intoxicaiile alcoolice acute, alcoolul provoac inhibiie enzimatic poteneaz
efectul terapeutic i crete riscul apariiei efectelor adverse (supradozarea relativ).
* Consumul cronic de alcool efect inductor enzimatic al alcoolului cu diminuarea
eficacitii tratamentului.
3. medicamente suc de grapefruit
Furanocumarinele sau naringenina din grapefruit inhibitori ai metabolizarii hepatice
(izoforma CYP3A4); inhibitori ai Gp P intestinal
ex:
*sucul de grapefruit creste biodisponibilitatea Terfenadinei si risc de aparitie sindromului
QT prelungit
*administrarea medicamentelor statine hipocolesterolemiante (Simvastatina, Pravastatina,
etc) in asociere cu sucul de grapefruit mialgii, sindrom de rabdomioliza
4. alte interactiuni
Allium sativa (usturoiul) reduce agregarea plachetara; in asociere cu warfarina creste
timpul de protrombina, creste INR
Hypericum perforatum (sunatoarea)
inductor al CYP3A4, Gp P reduce nivelurile plasmatice ale Ciclosporinei,
Tacrolimus, Digoxin, Amitriptilina, Simvastatina
inhiba recaptarea serotoninei sindrom serotoninergic in cazul asocierii
antidepresivelor (Sertralina, Trazodina, Nefazedona)
Ginko biloba reduce agregarea plachetara risc de hemoragii in cazul asocierii
anticoagulantelor (Warfarina)