Antibiotice mecanisme de

actiune si rezistenta la antibiotice

Remember mecanisme de
actiune antibiotice
Quinolone: ADN-giraza

Rifampina:
ARN-polimeraza ADN
dependenta

Principalele mecanisme de actiune - 1

(1) Distrugerea peretelui bacterian
Antibiotice beta-lactamice
Peniciline, cefalosporine si cefamicine, carbapeneme si
monobactami, combinatii inhibitori de beta-lactamaza/betalactamine

Glicopeptide
Vancomicina

Polipeptide
Bacitracina, polimixine

Antibiotice utilizate in tratamentul infectiilor cu

micobacterii
Izoniazida, etionamida, etambutol, cicloserina

Principalele mecanisme de actiune - 2

(2) Inhibarea sintezei proteice
Actiune pe ribozomii 30S
Aminoglicozide
Tetracicline

Actiune pe ribozomii 50S

Cloramfenicol
Macrolide
Clindamicina
Streptogramine
Oxazolidinone
www.microbelibrary.org

Principalele mecanisme de actiune - 3

(3) Inhibarea sintezei de acizi nucleici
Actiune pe replicarea ADN
Quinolone
Metronidazol
Actiune pe sinteza ARN
Rifampin (Rifampicina)
Rifabutin

Principalele mecanisme de actiune - 4

(4) Antimetaboliti
Sulfonamide
Trimetoprim
Acid paraaminosalicilic

Mecanismul (1):
DISTRUGEREA PERETELUI BACTERIAN

(1)Sinteza: activitatea antibioticelor

asupra peretelui celular la G+ si GPolipeptide
Glicopeptide

Gram pozitivi

Beta-lactamine

Gram negativi

BETA-LACTAMINELE

Clasificarea beta-lactaminelor
Monobactami: AZTREONAM
Dibactami:

- PENAMI (PENICILINE)
- INHIBITORI BL + PENAMI
- PENEMI
- CARBAPENEMI
- CEFEME (CEFALOSPORINE)
- CARBACEFEME
Tribactami: SANFETRINEM

Peniciline

Carbapeneme

Cefalosporine: mai rezistente la

penicilinaze, spectru antibacterian
mai larg, proprietati farmacokinetice
imbunatatite

DIBACTAMI:PENICILINELE (PENAMII)
Antibiotic

Spectru de activitate

Peniciline naturale (Penicilina G, Penicilina V)

Toti streptococii; activitate

minimala fata de stafilococi;
meningococi; majoritatea
anaerobilor G+

Peniciline rezistente la beta-lactamaze

(Peniciline M: nafcilina, meticilina, oxacilina,
cloxacilina, dicloxacilina)

Ca mai sus, dar cu activitate

crescuta pe stafilococi

Peniciline cu spectru extins

(Peniciline A: ampicilina, amoxicilina;
Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina;
Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina,
piperacilina)

Coci G+ si unii bacili G-

Beta-lactami cu inhibitori de beta-lactamaze

(amoxicilina/ ac.clavulanic, ampicilina
sulbactam, ticarcilina/ac. clavulanic,
piperacilina/tazobactam

Activitate ameliorata fata de

bacteriile producatoare de
beta-lactamaze (stafilococi si
unele G-); nu inhiba toate
beta-lactamazele

DIBACTAMI
PENAMI (PENICILINE)
1.
A.

PENICILINE BIOSINTETICE NATURALE

BENZILPENICILINA PENICILINA G f. 400.000 UI
actiune rapida
1.000.000 UI
5.000.000 UI

Spectru actiune (SA): Coci G +; Coci G -; Bacili G +

Utilizare terapeutica (UT): boli provocate de germeni sensibili
Farmacologie (FC): doar parenteral c% plasmatica eficienta
difuzeaza bine in tesuturi (exceptie LCR, ochi, seroase)
Reactii adverse (RA): alergice soc anafilactic
Administrare: i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie
Observatie:
! Cu ser fiziologic sau cu H2O distilata
!!! NU cu glucoza sau alte substante in siringa

B. FENOXIMETILPENICILINA PENICILINA V, OSPEN

cp. 400.000 UI
1.000.000 UI
Asemanatoare Penicilinei G cu actiune mult mai slaba
Observatie:
- pe stomacul gol cu o ora inainte de masa sau doua ore
dupa masa
- doze duble fata de Penicilina G;
- din 6 in 6 ore.
C. PROCAINPENICILINA EFITARD fl 800.000 UI
Asemanatoare Penicilinei G, dar de semidepozit
i.m. monodoza

D. BENZATINPENICILINA - MOLDAMIN,
RETARPEN fl. 600.000
1.200.000 UI
Asemanatoare Penicilinei G, dar de depozit
i.m. 1 doza/saptamana 2 3 saptamani
(teoretic!)
Observatie:
- NU dizolvata in H2O distilata
- NU i.v. (pericol de embolie pulmonara)
- NU la copii < 3 ani

2. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE PENICILINE M

- METICILINA
- OXACILINA
- CLOXACILINA
- DICLOXACILINA
- NAFCILINA
OXACILINA OXACILIN caps. 0,250; fl. 0,500
SA: stafilococi meticilinosensibili producatori de BL
UT: - infectii stafilococice ca monoterapie
- infectii stafilococice grave (endocardite septice) in
asociere cu un AG
FC: pe stomacul gol si parenteral c% sanguine eficiente
Adm: caps, fl.

3. AMPICILINE: PENICILINE A
- AMPICILINA
- AMOXICILINA
AMPICILINA caps. 0,250 g
fl. 0,250 g; 0,5 g
SA: CG +; CG -; BG
UT: boli provocate de acesti germeni
FC: oral si parenteral c% biliara inalta = ATB biliar;
se concentreaza renal
Adm: oral din 6 in 6 ore
i.m. din 6 in 6 ore
i.v. perfuzie
AMOXICILINA caps 0,250 g; 0,5g;
fl.
0,250 g
SA: asemanatoare Ampicilinei
UT: idem Ampicilina cu eficacitate mai mare

4. CARBOXIPENICILINELE
CARBENICILINA
TICARCILINA
Active indeosebi pe piocianic
TICARCILINA TICARCILINA fl. 1 g, 3 g
SA: Pseudomonas aeruginosa, Proteus,
Enterobacter, Serratia
UT: infectii cu germeni sensibili
Adm: i.m., i.v., i.v. perfuzie

5. UREIDOPENICILINELE
MEZLOCILINA
AZLOCILINA
PIPERACILINA
PIPERACILINA: PIPERACIL fl. 2 g, 3 g, 4 g
SA: Pseudomonas aeruginosa, Proteus,
Enterobacter, Serratia, enterococi
UT: infectii severe urinare, biliare, osoase,
meningiale
Adm: i.m., i.v.

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)

ACIDUL CLAVULINIC
SULBACTAM
TAZOBACTAM
ATB minore, activitate scazuta

BACTERIA

BL
Leg. betalactam

Leg. betalactam

N
ATB
minor

Principalele prod. comerciale

IBL +

BETALACTAMINE
1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN,
AMOXIKLAV
susp., caps., fl., la 8 ore
2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMENTIN
fl. (i.m., i.v.) la 6 ore
3. SULBACTAM + AMPICILINA
SULTAMICILINA
= UNASYN
susp, caps, fl.(i.m., i.v.)
la 8 ore

PENEMI
RITIPENEM fl. si caps

CARBAPENEMI
IMIPENEMI CILASTATINA : TIENEM
SA: ultralarg toate bacteriile
Mecanism de actiune (MA): asemanator se
fixeaza pe PBP2 efect bactericid rapid si
intens
FC: difuzeaza bine in tesuturi, LCR (90%), urina
Adm: i.v., i.v. perfuzie

CARBAPENEMI
Antibiotic

Spectru de activitate

Carbapenemi
Activitate antibacteriana larga fata de
(imipenem, meropenem, ertapenem) majoritatea bacteriilor G+ si Gaerobe si anaerobe, cu exceptia:
SARM, SERM, E.faecium,
anumiti bacili G(Burkholderia, Stenotrophomonas
Pseudomonas)

CEFEME - Cefalosporinele
Antibiotic

Spectru de activitate

Generatia I . Spectru ingust

(cefalexin, cefazolin, cefalotin,
cefapirin)

Bacterii G+ & unele G- (E.coli,

Klebsiella, Proteus)
(= P, Oxa, Ampi)

Generatia a IIa. Spectru extins

(cefaclor, cefuroxim, cefoxitin)

Bacterii G+ &
G- ameliorat
(Enterobacteraciae, Citrobacter,
Proteus)

Generatia a IIIa . Spectru larg

(cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefixim)

Bacterii G+ & G- spectru larg;

(= P, Oxa, A, Genta +
Pseudomonas) - CTZ

Generatia a IVa. Spectru extins

(cefepim, cefpirom)

Bacterii G+ & activitate usor

crescuta fata de G- BLSE +
comparativ cu CGIII

CEFEME CEFALOSPORINE
MA: asemanator Penicilinelor
SA: difera de la o generatie la alta
GENERATIA I
CEFAZOLINA (KEFAZOL)
CEFAZEDONA
CEFALOTINA (KEFLIN)
CEFAPIRINA
Spectru largit ca si spectrul Penicilinei G
Oxacilinei
Ampicilinei

GENERATIA A II-A
CEFUROXIMA (ZINNAT)
CEFOTIAM
CEFAMANDOL (MANDOL)
Spectru larg ca si spectrul

CEFOTEM
Penicilinei G
Oxacilinei
Ampicilinei
Gentamicinei
Metronidazol

GENERATIA A III-A
CEFOTAXIMA (CLAFORAN)
CEFTAZIDIMA
CEFTRIAXONA (ROCEPHIN)
CEFOPERAZONA
(CEFOBID)
Spectru ultralarg ce include spectrul Penicilinei G
Oxacilinei
Ampicilinei
Gentamicinei
Metronidazol
Ticarcilina
GENERATIA A IV-A
CEFPIROMA
CEFEPIMA
Spectrul foarte larg ce include si enterococul

CACIULA CIOBANULUI
O

CEF gen. I
CEF gen. II

A
BACTEROIDES
FRAGILIS

PIOCIANIC

CEF gen. III

PIOCIANIC

ENTEROCOC

SPECTRUL ANTIBACTERIAN AL CELOR 3 GEN. DE CEF

CARBACEFEME
LORACARBEF

MONOBACTAMI
AZTREONAM piocianic

TRIBACTAMI
SANFETRINEM spectru ultralarg G + si G -,
aerobi si anaerobi

Mecanismul de actiune al betalactaminelor

Beta-lactaminele inhiba formarea puntilor peptidice, prin blocarea PLP,

care in mod normal functioneaza ca transpeptidaze

GLICOPEPTIDELE

Vancomicina
Obtinuta initial din
Streptomyces
orientalis
Activa numai pe
bacterii G+
(molecula de
dimensiune mare, nu
poate depasi
membrana externa a
bacteriillor G -)
Folosita pentru
tratamentul
infectiilor cu G +
rezistenti la
Oxacilina

Vancomicina: Mecanism de actiune

Mecanism: Vancomicina inhiba formarea puntilor intre straturile de peptidoglican

Vancomicina se poate lega numai la D-Ala-D-Ala, nu si la D-Ala-D-lac

POLIPEPTIDELE

POLIPEPTIDELE
Bacitracina (peptide ciclice) izolata din Bacillus
licheniformis
Utilizata in aplicatii topice in infectii cu bacterii G+
Interfera cu defosforilarea si ciclizarea carrier-ului
lipidic responsabil cu mobilizarea precursorilor
peptidoglicanului

Polimixina (polipeptide ciclice) izolata din

Bacillus polymyxa
Interactioneaza cu lipopolizaharidele si fosfolipidele
din membrana externa, crescand permeabilitatea
Activa mai ales pe bacili G- (bacilii G+ nu poseda
membrana externa)

Distrugerea peretelui bacterian

Antibiotice pentru M. tuberculosis
Tintele actiunii isoniazidei (INH),
pirazinamidei (PZA), etambutolului
(ETH) si rifampinei (RMP) asupra M
tuberculosis:
INH inhiba sinteza acizilor micolici,
PZA inhiba sinteza precursorilor de
acizi grasi cu lant scurt
ETH interfera cu sinteza
arabinogalactanului,
RMP inhiba transcriptia prin legarea la
subunitatea beta a ARN polimerazei

Mecanismul (2)
INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE

Antibiotice care actioneaza asupra

initierii sintezei proteice

Antibiotice care actioneaza la

nivelul fazei de elongare

Aminoglicozidele
Structura:
Sunt aminozaharuri legate intre ele
prin inele glicozidice,
Origine:
Streptomyces: streptomicina,
neomicina, kanamicina,
tobramicina
Micromonospora . gentamicina,
Sisomicina
Derivati sintetici:
Amikacina din kanamycin
Netilmicina din sisomicina

Aminoglicozidele (AG): mod de

actiune
AG trec prin peretele celular si
membrana celulara, catre
citoplasma (mai ales la G-; nu
patrund prin membrana celulara a
streptococilor si enterococilor)
Se leaga ireversibil de subunitatea
30S a ribozomilor bacterieni si
blocheaza atasarea subunitatii 50S
la complexul de initiere
Rezulta producerea de proteine
aberante si citirea gresita a ARN

Mecanismul de actiune al
aminoglicozidelor

Met

Arg

Gly

Ser

Pro

Thr

1. Trecerea prin membrana citoplasmatica a bacteriilor G- (nu pot

strabate prin membrana citoplamatica a strepto- si enterococilor)
2. Legarea la subunitatea 30S
3. Citirea gresita a codonilor la nivelul ARNm
4. Inhibarea sintezei proteice

AMINOGLICOZIDE (AG)
SA: BG aerobi, coic G +
RA: ototoxicitate;
nefrotoxicitate !!!
Adm: parenterala

GENERATIA I
STREPTOMICINA activa pe BK
KANAMICINA
NEOMICINA
SPECTINOMICINA
GENERATIA A II-A
GENTAMICINA
TOBRAMICINA
GENERATIA A III-A
AMIKACINA

Tetraciclinele: mecanisme de
actiune
Origine
Tetraciclina, oxitetraciclina izolate din
Streptomyces
Minociclina, doxiciclina sunt sintetice

Antibiotice bacteriostatice cu spectru

larg
Spectru antibacterian similar cu
Macrolidele
(dar si Clamydia, Mycoplasma, Rickettsia)

Tetraciclinele: mecanisme de
actiune
Tetraciclinele blocheaza
translatia legandu-se
ireversibil la
subunitatea 30S si
deformand-o astfel incat
anticodonii
corespunzatori ARNt
care s-au incarcat nu se
pot alinia corect cu
codonii ARNm

Oxazolidinonele
O clasa noua de antibiotice; complet
sintetica
Spectru ingust de activitate (bacterii G+,
inclusiv VRE, MRSA)
Bacterii G-neg rezistente datorita
existentei pompelor de eflux
Mod de actiune: mecanism unic; interfera
cu complexul de initiere la nivelul
subunitatii 50S (domeniul V al ARNr 23S)

Oxazolidinone: mod de actiune

Inhiba formarea complexului de initiere prin legarea la

subunitatea ribozomala 50S (domeniul V al ARNr 23S),
afectand fazele preliminare ale sintezei proteice

Cloramfenicolul
Se leaga ireversibil de peptidil-transferaza
subunitatii ribozomale 50S si blocheaza
elongarea peptidului, interferand cu sinteza
proteinelor
Antibiotice bacteriostatic cu spectru larg
Interfera cu sinteza proteinelor in maduva
osoasa, determinand anemie aplastica
Utilizare clinica limitata in tarile vestice, datorita
efectelor nedorite
Rezistenta asociata producerii de
acetiltransferaza, care catalizeaza acetilare
radicalului OH din pozitia 3

Macrolidele
Eritromicina din Streptomyces erythreus
Structura de baza: inel lactona
Compusi cu 14 atomi de C: eritromicina, claritromicina,
roxitromicina, telitromicina (ketolide)
Compusi cu 15 atomi de C: azitromicina
Compusi cu 16 atomi de C: spiramicina, josamicina
Activitate:
Spectru larg: bacterii G+ si unele bacterii G-, incluzand
Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Rickettsia,
Neisseria
Azitromicina, Claritromicina sunt active asupra unor
mycobacterii

Macrolide: structura

Mecanismul (4)
ANTIMETABOLITI

Antimetaboliti
Sulfonamide

PABA

Trimetoprim

DHFA

PABA = Acid Para-Amino-Benzoic

DHFA = Acid Di Hidro Folic
THFA = Acid Tetra-Hidro-Folic

THFA

Mecanisme de rezistenta
1. Producerea de enzime
care distrug
si/sau modifica AB
Ex.
- beta-lactamaze,
- enzime care modifica
aminoglicozidele
2. Scaderea permeabilitatii
membranei
3. Eflux activ al antibioticului
din celula bacteriana
4. Modificarea tintelor
antibioticelor

Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveaza
sau distrug antibioticul
Beta-lactamaze
Principalul mecanism de actiune al antibioticelor
beta-lactam
S.aureus rezistent la penicilina
E.coli rezistent la ampicilina

(2) Producere de enzime care modifica

antibioticul
Aminoglicozide, cloramfenicol

Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care

degradeaza antibioticul efectiv sau il
fac inactiv

Enzime blocante carea ataca lanturile

laterale ale antibioticului, blocandu-l
functional
Ex. Unele Beta-lactamaze

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
universale
specifice

Quinolones, tetracyclines, chloramphenicol

Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara

care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.

Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor:
PLP modificate (SPRP = PRSP engl. =
Streptococcus pneumoniae Rezistent la
Penicilina)
PLP noi (MRSE, MRSA; transfer
orizontal gena mecA)
Modificari ale ribozomilor (S. pneumoniae
rezistent la macrolide)

Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE

PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si

Metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime
Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE,
AmpC)
BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de
activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism
la altul

Mecanism de actiune penicilinaze

Exemple: TEM -1 este o
penicilinaza frecvent intalnita la
Enterobacterii, activa asupra
Penicilinei G si cefalosporinelor
cu spectru ingust

Situs-ul de actiune al penicilinazelor

R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

Rezistenta la Ampicilina la E. coli

este cauzata in majoritatea
cazurilor de TEM - 1

1. Beta-lactamaze:
Clasa A serina
Clasa B zinc
Clasa C serina
Clasa D - serina

2.Transpeptidaze rezistente
la beta-lactamine

Spatiu periplasmic

Mex B

Mex A

Membrana interna
Membrana externa

OprM
3. Pompe de eflux pentru beta-lactamine
Rezistenta la Pseudomonas aeruginosa

Clasificarea beta-lactamazelor
dupa Ambler (criterii moleculare)
Gena ampC cromozomala,
cefalosporinaze; PLP
inrudite
Enzime care hidrolizeaza
oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze,
BLSE

Metaloenzime, grup tiol care

leaga Zn

PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)

MECANISME DE REZISTENTA
Glycopeptide:
Vancomicina
Teicoplanina

Mecanisme de rezistenta la
vancomicina

Rezistenta intrinseca (pentapetidul se termina cu D-Ala-D-Lac)

Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus
Sau cu D-Ala-D-Ser
Enterococcus gallinarum, Enterococcus caselliflavus
Rezistenta castigata
O ingrosare a stratului de PG si
Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac
Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de
la un microorganism la altul
Importanta
VRE - E. faecium, E.faecalis rezistent la Vancomicina
VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina
GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide
VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (MIC> 32 g/L; primul
caz clinic, SUA, 2002)

Vancomicina: mecanisme de
rezistenta

Mecanisme de rezistenta aminoglicozide

Modificare enzimatica a antibioticului
(mecanismul obisnuit)
Rezistenta de nivel inalt >50 enzymes identificate
Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic
Transfer de gene intre specii

Reducerea permeabilitatii peretelui celular

Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana
celulara depinde de respiratia aeroba)

Situsuri de legare ribozomale modificate (rar)

Rezistenta de nivel jos

Tetraciclinele: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta foarte raspandita
Pompa de eflux dependenta de energie
(cel mai frecvent)
Modificarea tintei ribozomale (protectie
ribozomala)
Modificari enzimatice

Rezistenta la oxazolidinone
Mutatie la nivelul ARNr 23S
Rezistenta rara; rezistenta incrucisata
improbabila
Deoarece ARNr 23S este codificat de mai
multe gene

Macrolide: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta intrinseca macrolidele
hidrofobe patrund greu prin membrana
externa (bacili G-)
Rezistenta castigata
Modificare ribozomala
Pompa de eflux
Inactivare enzimatica

Lincosamide
Initial izolate din Streptomyces
lincolnensis
Mod de actiune: se leaga de subunitatea
ribozomala 50S si blocheaza elongarea
Rezistenta: metilarea ARNr 23S
Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi
Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe

Streptogramine
Clasa de peptide ciclice produse de
Streptomyces spp.
Doua componente care inhiba sinergic sinteza
proteinelor (Quinpristindalfopristin)
Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic
Quinpristina initiaza eliberarea prematura a
peptidului
Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis.
Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE

Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie
(bacteriofag
dependenta)
2. Conjugare
(Factor F)
3. Transformare
(acizi nucleici liberi)

Microorganisme rezistente
prescurtari frecvent utilizate
ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina
70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)

SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la

glicopeptide (si la noi, 2002)
SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la
vancomicina
SARV, SERV = VRSA & VRSE = S. aureus si S.
epidermidis rezistent la Vancomicina
(MIC> 32 g/L; primul caz clinic descris in 2002 in SUA)

K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL

producing K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae
producatoare de beta-lactamaze cu spectru extins
SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la
penicilina

Microorganisme rezistente la Peniciline

antibiotice de rezerva
S.aureus rezistent la Penicilina (>95%) Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze
(Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.)
K.pneumoniae producatoare de BLSE Cefalosporine de generatia a IVa,
carbapeneme (Problema!!!: KPC)
E. coli rezistent la Ampicilina - Cefalosporine
S.pneumoniae rezistent la Penicilina (PLP
modificate) doze mai mari de Penicilina
SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina