I. Introducere I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor I.2.Receptori hormonali I.2.1.Receptori membranari I.2. 2.Receptori intracelulari I.3.

Transportul i reglarea secre iei hormonilor I.4. Mecanismul de ac iune al hormonilor I.4.1. Mecanismul de ac iune al hormonilor hidrofili I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi II.HORMONII VERTEBRATELOR II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II. 1.1.Hormoni pancreatici II.1.1.1.Insulina II.1.1.2. Glucagonul II.1.1.3. Somatostatina II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari II.1.2.1. Hormoni hipotalamici II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari II. 1.3.Hormoni care regleaz homeostazia calciului II.1.3.1. Parathormonul (PTH) II.1.3.2. Calcitonina II.1.3.3. Calcitriolul II.1.4.Hormonii glandei timus II.1.5.Hormonii gastro-intestinali II.1.6.Eritropoetina II.1.7.Inima- organ endocrin? II.2.Hormoni derivati de aminoacizi II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni) II.2.2. Hormoni suprarenalieni II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni II.2.3.Hormonii epifizei II.3.Hormoni sexuali II.3.1. Hormoni androgeni II.3.2. Hormoni estrogeni II.4.Hormoni tisulari II.4.1.Neurotransmitatori II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi II.4.2.1.Prostaglandinele(PG) II.4.2.2.Tromboxanii(TX) II.4.2.3.Leucotrienele(LT) III.HORMONII NEVERTEBRATELOR III.1.Hormonii crustaceelor III.2.Hormonii insectelor IV.FITOHORMONII

I.Introducere Introducerea termenului de hormon a fost f cut de E.Starling pentru a desemna acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substan e chimice elaborate de o celul sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) i care sunt transportat e prin sistemul circulator la o celul int care r spunde printr-o modificare a func iei sale. Celulele int sunt acele celule care sunt capabile s recepteze i s r spund la un mesaj hormonal. In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu secretie interna. In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor procese din organism ci,deseori, le pot inhiba. Dar,pentru ca termenulhormona intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor. Hormonii reprezint clasa de compu i chimici prin intermediul c rora se realizeaz principala cale de comunicare intercelular . Aceast comunicare se impune la organismele pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor func ii ale unor celule ndep rtate. Din aceste considerente aceast clas de compu i chimici se mai numesc i mesageri,reglatori chimici sau molecule semnal fiind sintetiza i i elibera i de anumite celule i care transport o anumita informa ie de la o celul la alta. Pentru acela i hormon, diferite celule pot r spunde diferit, n func ie de receptorul hormonal cu care a interac ionat hormonul. Coordonarea r spunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face att de sistemul hormonal cat i de sistemul nervos. Comunicarea nervoas se face ntr-un timp foarte scurt (milisecunde) pe cnd comunicarea hormonal se face intr-un timp mai ndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal. Sistemul format din hormonii produ i de glandele endocrine i esuturile (celulele) int alc tuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigur comunicarea ntre diferite esuturi (celule) componente ale organismului. In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele ,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

I.1.Definitia si clasificarea hormonilor Hormoni care respect defini ia clasic , c sunt .sintetizati si secretati de c tre celulele produc toare (endocrin ) i ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni endocrini. Hormonii paracrini, nu respect conceptul clasic de hormoni in sensul c sunt sintetiza i i secreta i de o celul , ac ionnd asupra celulelor invecinate, f r a ajunge n torentul circulator (ex. somatostatina produs de celulele D pancreatice, ac ioneaz asupra celulelor A sau B pancreatice invecinate). Hormonii autocrinl, sunt secreta i de c tre o celul n spa iul extracelular i de aici ac ioneaz ca mesager asupra propriei celule produc toare (ex. interleukina se sintetizeaz in limfocitele T i determin proliferarea lor). Hormonii paracrini i autocrini sunt considera i hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini pentru un esut i paracrini pentru alt esut. Neurohormonii sunt o categorie special de substan e chimice produse de c tre celulele nervoase eliberate n snge prin termina iile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator pn la celulele int . Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorit heterogenit ii structurale ct i variet ii r spunsului celular nu exist un criteriu unic de clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor. I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel: Clasificarea hormonilor dup solubilitate: a) hormoni hidrosolubili hormonii peptidici hormonii proteici hormonii deriva i din aminoacizi b) hormoni liposolubili (hidrofobi) - hormonii stcroizi - hormonii tiroidieni

Clasificarea hormonilor dup structura chimic : hormonii deriva i din aminoacizi: Tabelul 2.1 Hormonul Aminoacidul Locul de sintez precursor Dopamina Tyr hipotaiamus, medulosuprarenal medulosuprarenal medulosuprarenal , nervii periferici bazosofile, celule ce se regenereaz ficat, nervi simpatici glanda tiroid , esuturi periferice care realizeaz conversia T3 la T4

Epinefrina (adrenalin ) Tyr ;,.n-| liii-jfrina Tyr (noradrenalin ) Histamina His Serotonina 3,5,3 Triiodotironina Trp Tyr

hormoni polipeptidici, proteici i glicoproteici Tabelul 2.2 Hormonul Num rul de resturi aminoacidice Hormonul eliberator al 3 tireotropinei (TRH) Met-encefalina 5 Leu-encefalina 5 _______ Angiotensina 8 II _____ Vasopresina 9 (ADH) Oxitocina 9 Hormonul eliberator al 10 gonadotropinelor Somatostatin 14 Gastrina 17 Hormonul melanocitostimulator Secretina Polipeptidul intestinal 27 27 28

Locul de sintez Hipotalamus Hipotalamus Hipotalamus Snge Neurohipofiz Neurohipofiz Hipotalamus Hipotalamus Mucoasa gastric i duodenal Hipofiza anterior Duoden i jejun Duoden i jejun

vasoactiv (VIP) Glucagonul B-endorfma Calcitonina Colecistokinina Polipeptidul pancreatic Hormonul adenocorticotropic (ACTH, corticotropin ) I lormonul eliberator de 29 31 32 33 36 39 41 Celulele A(a) pancreatice Hipofiza anterioar Celulele C tiroidiene Duoden i jejun Celulele F pancreatice Hipofiza anterioar Hipotalamus

corticotropin (CRH) Peptidul inhibitor 43 gastric Hormonul eliberator al 44 hormonului de cre tere (GRH) Insulina 51 Factorul de cre tere epiderma! Factorul de cre tere asem n tor insulinei (IGF II) Somatomedina (IGF-I) Hormonul paratiroidian (parathormonul) Interleukine Prolactina Hormonul tiroidostimulator (TSH) Hormonul luteinizant (LH) Gonadotropina corionic (hCG) Hormonul foliculostimulator 53 67 70 84 Variabile 198 209 215 231 236

Duoden i jejun Hipotalamus Celulele B ((3) pancreatice Glandele salivare Ficat Ficat Celulele paratiroide Celulele albe din snge Hipofiza anterioar Hipofiza anterioar Hipofiza anterioar Placenta Hipofiza anterioar

 hormoni steroizi: estradiolul estrona testosterona 1.25 dihidroxicolecalciferolul cortisol aldosteron hormoni eicosanoizi (deriva i de la acidul arahidonic): prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 i PGH2) prostaciclina (PGL) - tromboxani (TX) leucotrienele (LT) Clasificarea hormonilor dup locul (organul) de producere: a) hormoni hipotalamici: -hormoni eliberatori ai tireotropinei(TRH) - hormoni eliberatori ai somatostatinei(GH-RIH) -hormoni eliberatori aigonadotropinelor(Gn-RH) -hormoni eliberatori ai corticotropinei (CRH) -hormoni eliberatori ai somatotropinei (GH-RH)

b) hormoni hipofizari: somatotropina (GH, growth hormone) - corticotropina (ACTH, adenocorticotripic hormone) gonadotropina (Gn) (LH, luteinizing hormone; FSH follicle stimulating hormone) - tireotropina, TSH (thyroide stimulating hormone) prolactina (PRL) c) hormoni gastrointestinali; gastrina, colecistokinina, secretina, etc. d) hormoni pancreatici; insulina, glucagonul e) hormoni trombocitari: tromboxan f) hormoni limfocitari: leucotrienele g) hormoni suprarenalieni: epinefrina, norepinefrina, corsitol, aldosteron h) hormoni din rinichi; renina i) hormoni din esutul miocardic atrial: polipeptidul natrinuretic Clasificarea dup interdependent sistem endocrin cu cel nervos Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice:

Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici i al i hormoni care provin (embriologic) din esut nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroid i multe celule ale mucoasei gastrointestinale) Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influen a i direct sau indirect de sistemul nervos (adenohipofiza, insulele pancreatice i paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elabora i n cortexul adrenalelor, tiroid i gonade, care sunt dependen i de hipofiza anterioar .

Majoritatea hormonilor sunt sintetiza i i secreta i n form activ . Exist i hormoni ce sunt sintetiza i i depozita i n glanda respectiv ntr-o form inactiv de pro-hormon sau chiar prepro-hormon, din care prin modific ri mici (proteoliz ) se elibereaz fragmentul pre- i apoi cel pro-, rezultnd hormonul activ. II ) In 1999,Prof.dr.D.C.Cojocaru clasifica hormonii astfel: 1) In functie de originea lor,hormonii se impart in doua clase:Hormoni propriu-zisi si hormoni tisulari. Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza. Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali. 2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei ,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali

3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase: a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni capabili sa-si indeplineasca functiile lor specifice. b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii reglatori ai hipotalamusului,hormoni hipofizari,hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali. d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba substante cu actiune hormonala. e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in trei clase: 1)hormoni metabolici 2)hormoni morfogenetici 3)hormoni cinetici sau organotropi 4)hormoni endocronicinetici I.2. Receptori hormonali Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns. Receptorii hormonali pot fi de dou tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulari I.2.1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteic i sunt componente ale celulelor int . Rceptorul hormonal trebuie s aib proprietatea c recunoa te hormonul, l fixeaz i apoi ini iaz evenimentele care se constituie drept r spuns celular specific, la mesajul hormonal. innd cont de faptul c n fluidul extracelular hormonii sunt prezen i n concentra ie mic (aproximativ 10 -15 10 -9mol/l) rezult c receptorii hormonali din membrana plasmatic trebuie s aib o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului fa de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali Hormonii ini iaz efectele lor biologice la nivelul celulelor int dup ce hormonul se leag la receptorul corespunz tor. Receptorii sunt proteine ce difer prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) i prin localizarea lor n celul . Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interac iunea hormon-receptor este aseamanatoare interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor. Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor. Legea hormonilor este ireversibila: In complexul hormon receptor se produc modific ri conforma ionale, care se transmit altor intermediari pentru ob inerea unui r spuns celular. n structura proteinei cu rol de receptor hormonal se afl cel pu in dou domenii active, unul pentru fixarea hormonului i cel lalt care transduce (prelucreaz i transmite) semnalul extern unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera r spunsul celular. Multe proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru echilibrul chimic, scris mai sus, ntre hormon i receptor se poate calcula constanta de disociere a complexului HR astfel:

Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare. Interac ia ntre hormon i receptor se realizeaz prin for e slabe, necovalente, asem n tor interac iei enzimei cu substratul. Hormonii hidrosolubili au receptori n membrana plasmatica. Intensitatea r spunsului celular la ac iunea unui hormon depinde de num rul de receptori i de gradul lor de ocupare cu ligandul. Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezint fenomenul de satura ie. Dac se reprezint frac iunea de receptori ocupa i n func ie de concentra ia hormonului liber (nelegat) se ob ine:

Curba ob inut este un arc de hiperbol . Palierul curbei corespunde ocup rii cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentra ia hormonului corespunz toare situa iei cnd 50% din situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numeric a lui Kd. Num rul de receptori de pe suprafa a unei celule variaz ntre 4 X l O3-105. De i specificitatea rceptorilor pentru anumi i hormoni este mare, este posibil ca un receptor s lege i alte substan e analoage. Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul dect hormonul specific, care se leag la un receptor iar legarea acestuia determin un r spuns celular. Prin contrast cu ace tia se definesc antagonistii, care sunt compu i chimici, al ii dect hormoni care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regul , exist o propor ionalitate ntre gradul de ocupare a receptorilor i intensitatea r spunsului biologic. Exist situa ii, pentru unii hormoni, la care r spunsul celular maxim este ob inut chiar atunci cnd numai o frac iune din receptori sunt ocupa i. Receptorii ce sunt ocupa i cnd concentra ia hormonului cre te peste cea corespunz toare ob inerii unui r spuns biologic maxim, se numesc receptori de rezerv .Num rul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de c tre nivelul concentra iei hormonului corespunz tor n snge. Sc derea num rului de receptori datorat cre terii concentra iei hormonului (n mod prelungit) determin o desensibilizare a esutului. Aceast situa ie cunoscut ca down regulation" este ntlnit la mul i hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situa ia n care cre te num rul de receptori la cre terea concentra iei hormonului este cunoscut ca up regulation". Prolactina i angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen. Fenomenul de down regulation" se poate explica prin aceea c sc derea num rului de receptori la o stimulare celular prelungit se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR) urmat de degradarea intracelular a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dat sc derii num rului de receptori este aceea c reprezint un mijloc de adaptare a r spunsului esuturilor int la prezen a unor concentra ii hormonale mai mari dect cele normale.

10

Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activit ii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reac ie catalizat de proteinkinaza specific . Mecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezint proprietatea c f r ligand (liber) nu este substrat al kinazei, deci nu se fosforileaz . Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se inactiveaz . Reac ia de fosforilare se produce la resturi de serin din structura complexului hormonreceptor. Complexul hormon-receptor dup fosforilare (inactivare) este internalizat prin endocitoza. In veziculele n care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat i astfel dac concentra ia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribui i pe membrana plasmatic asigurndu-se astfel recircularea lor. Receptorul P-adrenergic este o protein transmembranar care arc cap tul N-terminal n spa iul extracelular, iar cap tul C-terminal n spa iul citosolic. n por iunea extracelular prezint dou lan uri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagin ). n grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

Fig.2.3 Receptor -adrenergic (model) n membrana plasmatic Resturile de serin ce se fosforileaz n prezen a kinazelor specifice se g sesc n segmentul Cterminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare ntr-un buzun ra delimitat de elicele transmembranare i este localizat pe fa a extern . Se cunosc urm toarele tipuri de receptori membranari: Receptori lega i de proteinele G

11

Se numesc proteinele G deoarece fixeaz nucleotide cu guanin . Ace ti receptori din punct de vedere structural con in apte segmente elicoidale transmembranare asem n tor receptorului Padrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza mesagerilor secunzi(AMPc,GMPc, IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la ob inerea r spunsului celular.

Receptori lega i de canale ionice Fixarea li gndului (H) induce modificarea conforma ional a acestui tip de receptor, fapt ce va permite trecerea unor ioni specifici. Aceast trecere produce o modificare a poten ialului electric membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolin de la nivelul jonc iunilor neuromusculare. Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ s treac n interior, iar K+ n exteriorul celulei int . Receptori asocia i cu proteinkinaze tirozin specifice Ace ti receptori prezint proprietatea c au activitate intrinsec de tirozinkinaze (fosforileaz resturile de tirozin ) i n aceela i timp sunt substratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozin nu se face n mod curent n prezen a diferitelor kinaze, din aceste considerente aceast fosforilare este un eveniment" ce se asociaz cu procesul de proliferare celular . Receptorii insulinei i ai unor factori de cre tre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declan eaz autofosforilarea la

12

resturi de tirozin ce are drept consecin alterarea func iei sale. n ceea ce prive te receptorul insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer 2 2(Fig.2.5.).

Fig.2.5. Receptori asocia i proteinkinazelor tirozin specifice 1. receptor insulinic i IGF-1 . 2. receptor EGF i NGF 3. receptor PDGF i VEGF Subunit ile a sunt extracelulare, subunit ile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate de un segment transmenbranar, i apoi cap tul C-terminal n citoplasm . Pun ile disulfurice leag subunit ile a i p. Subunit ile P con in dou domenii ce prezint activitate proteinkinazic . Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lan urilor a. Prin aceast legare a hormonului de receptor se produc modific ri conforma ionale ale receptorului, urmate de autofosforilarea resturilor de tirozin din domeniul catalitic citosolic al subunit ilor .Prin reac ia de autofosforilare a receptorului cre te efeicien a acestuia ca proteinkinaz , astfel sunt fosforilate unele proteine celulare, care reprezint r spunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor de cre tere asem n tor insulinei (IGF-1), factorul de cre tere epidermal (EGF), factorul de cre tere al nervilor (NGF), factorul de cre tere derivat din pl cu e (PDGF), factorul de cre tere al endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modific ri conforma ionale ale acestuia care determin activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolic a receptorului. Fosforilarea resturilor de tirozin din proteinele int activeaz proteinele care induc proliferarea i diferen ierea celular . Activitatea tirozinkinazic persistent datorit muta iilor, face ca ace ti receptori s faciliteze i proliferarea malign (aberant ) a celulelor, situa ie ntlnit la diferite tipuri de cancere.

13

I.2.2 Receptori intracelulari Ace ti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi i tiroidieni. Ace ti hormoni fie penetreaz membrana plasmatic a esuturilor . int prin difuzie fie sunt ajuta i de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Exist posibilitatea ca unii receptori de acest tip s se g seasc i n citoplasm celulelor, dar n acest caz complexul hormon-receptor ce se formeaz n citoplasm trebuie s se transfere n nucleu. Pentru ace ti hormoni exist receptori ce fixeaz hormonul ntr-un domeniu dinspre cap tul C-terminal. In structura receptorului exist un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nuclear (ADN). C tre cap tul N-teminal al acestor receptori exist un domeniu imunogenic. Ca regul , numai complexele hormon-receptor se pot fixa pe anumite por iuni ale unei gene, denumite hormon-responsive element", de unde complexul format regleaz viteza de transcriere a genei. Por iunile de ADN la care se leag complexele receptor-hormon au fost eviden iate experimental, constatndu-se c glucocorticoizii, aldosterona, progesterona i androgenii se leag n aceela i loc pe ADN. n schimb hormonii tiroidieni i estrogenii au por iuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si chiar hormonul dup producerea r spunsului celular pot s se desprind din complex putnd fi astfel recirculate. I.3. Transportul i reglarea secre iei hormonilor Hormonii hidrosolubili circul liber n snge. Hononii hidrofili circul n snge liber sau lega i de proteine transportoare (horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativ de inactivare o perioad de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect num rul de molecule de hormon libere (active biologic). Via a hormonilor este relativ scurt , de la secunde pn la ore. In principal hormonii se catabolizeaz n ficat sau in rinichi. Reglarea secre iei de hormoni se face nprincipal mecanisme de tip feed-back. Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice. Tropinele hipofizare se g sesc n concentra ie invers proportionala cu cea a hormonului periferic reglat. Feedback-ul ntre adenohipofiz i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimuleaz eliberarea tropinelor sau inhiba elibererea acestora. Secre ia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feedback negativ att de concentra ia tropinei hipofizare ct si cea a hormonului glandei periferice.

14

I.4. Mecanismul de ac iune al hormonilor Hormonii i produc efectele la nivel celular fie prin reglarea func iei nucleare (reglare cantitativ ) fie prin modificarea activit ii unor enzime existente n celule (reglare calitativ ). I.4.1. Mecanismul de ac iune al hormonilor hidrofili Hormonii hidrosolubili nu pot traversa membrana celulelor int i interac ioneaz cu receptorii membranari. Fixarea hormonului pe receptor activeaz un sistem transductor care transform semnalul extern (mesagerul prim) ntr-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund reprezint hormonul n celul . Mesagerul secund este un compus chimic ce interac ioneaz n interiorul celulei, ini iind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secre iei, contrac iei, etc. Cu toate c hormonii sunt ntr-un num r mare totu i mesagerii secunzi, intracelulari sunt ntr-un num r redus. Formarea mesagerilor secunzi implic existen a unor sisteme transductoare a mesajelor externe. Pe ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde: - receptorul hormonal - sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector - sistemul efector care genereaz mesageri secunzi - ac iunea mesagerului secund asupra unor proteine int , care determin r spunsul biologic.

15

Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G. Proteinele G sunt proteine membranare ce cuplez func ional receptorii hormonali de sistemul efector generator de mesageri secunzi.

O situa ie patologic n care este incriminat proteina G este holera. Toxina holeric este o enzim produs de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea c anuleaz activitatea GTPhidrolazic men innd astfel subunitatea as n stare permanent activ , care genereaz continuu mesager secund (AMPc), activeaz permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale determinnd pierderi masive de ioni de Na+ i ap . Clinic se manifest prin scaune diareice, colici abdominale i deshidratare. Netratat este letal . Modul de ac iune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de ac iune al proteinelor G. Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt: -sistemul adenilat ciclazei -sistemul fosfolipazei C -sistemul guanilat ciclazei - sistemul tirozin-kinazei

16

Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs i Gi, adenilat ciclaza i fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzim situat n membrana celular a celulelor eucariote, fiind activat de Gs i inhibat de Gi. Sub ac iunea adenilat ciclazei din ATP se sintetizeaz AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a modifica activitatea unor proteine intracelulare.

Hormonii care activeaz adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina prin receptori P -adrenergici, etc. Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc. AMPc are o via scurt deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza este enzim ce catalizeaz aceast reac ie de hidroliza:

Fosfodiesteraza este activat de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc i este inhibat de hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai i cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explic efectul stimulator al acestor produ i, n sensul c pentru AMPc ele mimeaz n celul efectul hormonului prelungind ac iunea acestuia. Durata de via a AMPc depinde att de activitatea adenilat ciclazei ct i de cea a fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o protein reglatoare (la procariote) sau activeaz protein-kinaze specifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote) AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol de mesager secundar.

17

Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :

Semnal extern esut Glucagon Catecolamine (prin receptori ) Catecolamine (prin receptori 2) Parathormon TSH Gonadotropine (LH, FSH) ACTH Ficat Ficat esut adipos Os Tiroid Gonade Corticosuprare nal

R spuns

Glicogenolizii, gluconeogencz Glicogenoliz Lipoliz Hipercalcemie Secre ie de T4 i T3 Secre ie de hormoni sexuali Secre ie de cortisol

Protein kinazele AMPc dependente: Protein kinazele activate de AMPc sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I i II), avnd specificitate pentru resturile de serin sau treonin din proteina ce o regleaz . Proteinkinaza A este un reglatoare (R) Tetramerul R2C2 este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. Subunitatea reglatoare prin legarea a dou molecule de AMPc sufer o tranzi ie alosteric i se disociaz din complex:

. De i diver i hormoni determin formarea aceluia i mesager secund, totu i r spunsul celular poate fi mai mult sau mai pu in specific, depinznd de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A. De exemplu, prin fosforilare se m re te sau se mic oreaz activitatea catalitic a unei enzime. Dac proteina fosforilat este es ns i o kinaza are loc o amplificare n cascad a semnalului

18

ini ial. Fosforilarea poate modifica concentra ia unor metaboli i reglatori (exemplu: fructozo 2,6 bisfosfat, reglator al glicolizei i gluconeogenezei).

Fig. 2.7. Mecanismul de ac iune al hormonilor cupla i cu proteine Gs Fosfoproteinfosfatazele Aceste enzime catalizeaz defosforilarea proteinelor fosforilate de c tre proteinkinaza A. Prin aceast transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioar recept rii mesajului hormonal. Proteina-O-(P) +H2 O - > Protema-OH + Pi Stingerea semnalului hormonal care determin cre terea AMPc se poate realiza i pe alte c i, astfel: - autohidroliza GTP din ocs-GTP i inactivarea proteinei G - interven ia fosfodiesterazei care hidrolizeaz AMPc la AMP Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine i n procesele de diviziune celular , transcriere i traducerea unor gene, etc

19

Sistemul efector al fosfolipazei C Acest sistem efector este alc tuit din: -receptori hormonali, -proteine Gp, -fosfolipaza C - si proteinkinaza C. Fosfolipaza C (PLC), este o enziin din membrana plasmatic care catalizeaz reac ia de hidroliz a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:

Cei doi produ i de reac ie IP} i DAG ac ioneaz ca mesageri secunzi pentru hormonii ai c ror receptori sunt cupla i cu proteinele Gp. IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic n citosol. Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, r mne ancorat de membrana plasmatic de unde activeaz proteinkinaza C.

20

Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori otiadrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator al gonadotropinelor, etc. Proteinkinaza C este o protein ce se g se te n membrana plasmaticA. Prezint mai multe izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesit pentru activare i ioni de Ca2+. Are specificitate pentru resturile de serin sau treonin , dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A. Ca2+ mediaz efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase. Concentra ia citosolic este foarte mic , aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentra ia calciului extracelular este de 10 -3 M. Concentra ia calciului intracelular este men inut mic prin func ionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celul . Deasemenea n aceela i scop func ioneaz mecanisme ce depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i n reticulul endoplasmic i nu trebuie neglijat faptul c n mod natural membranele biologice au permeabilitate foarte mic pentru cationi. Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

Fig. 2.8. Mecanismul de ac iune al hormonilor cupla i cu Gp. Calmodulina, este o protein mic ce con ine 148 aminoacizi, fiind prezent n toate celulele eucariote. Poate fixa 4Ca2+/molecul . Fixarea celor 4Ca2+ de c tre calmodulin determin trecerea acesteia ntr-o conforma ie mai compact , activ , capabil s interac ioneze cu o alt protein n care induce o tranzi ie conforma ional i astfel se modific func ia proteinei. Complexul Ca2+-calmodulin regleaz : contrac ia musculaturii netede, activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic , regleaz activitatea unor proteinkinaze, interfera n celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activit ii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc. Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alc tuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc dependente. Guanilat ciclaza este o enzim ce prezint dou izoforme: una membranar i alta citoplasmatic .

21

Guanilat ciclaza membranar , are att func ie de receptor (domeniu cxtracelular) cat i func ie de sitem efector ce genereaz mesagerul secund GMPc. Factorul atrial natriuretic (un hormon ce con ine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele cardiace atriale la diverse semnale i ac ioneaz la nivelul rinichiului i a zonei glomerulare a medulosuprarenalelor. R spunsul celular ca urmare a ac iunii hormonale este reprezentat de cre terea volumului urinar, cre terea elimin rii de Na+, sc derea secre iei de renin i aldosteron. Guanilat ciclaza citosolic , este solubil i reprezint sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin i ac ioneaz asupra multor celule, fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediaz citotoxicitatea i este implicat n neurotransmisie. Monoxidul de azot se sintetizeaz de c tre un sistem enzimatic cu func ie oxidazic (NOsintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activeaz n celulele int guanilat ciclaza citoplasmatic cu formare de GMPc, care mediaz relaxarea mu chilor netezi. GMPc, este sintetizat prin reac ia catalizat de guanilat ciclaza din GTP i este descompus prin reac ia catalizat de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc n multe cazuri antagonizeaz cu cele produse de AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene (cu cornuri i bastona e). Semnalul luminos receptat de rodopsin prin intermediul unei proteine din familia G (transducina) determin activarea GMPc-fosfodiesterazei i are loc sc derea concentra iei intracelulare de GMPc. n urma acestui proces are loc nchiderea canalelor pentru Na+, cre te concentra ia acestora intracelular i are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui n senza ia de lumin .

I.4.2. Mecanismul de ac iune al hormonilor hidrofobi Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari, deci hormonii hidrofobi p trund n celula int prin difuzie i n citoplasm sau nucleu i g sesc receptorii specifici cu care formeaz complexul hormon-receptor. Legarea hormonului la receptor modific conforma ia receptorului, facndu-1 apt s interac ioneze cu o por iune din cromatina nuclear , n nucleu complexul hormon-receptor este recunoscut i legat specific de o anumit por iune a ADN-ului, numit element de r spuns hormonal. Interac iunea hormon-receptor-element de r spuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care va modula ini ierea transcrierii unor gene specifice, fie stimulnd ini ierea transcrierii, fie blocnd-o. Astfel, dac ini ierea transcrierii a fost favorizat , gene specifice din ADN vor fi transcrise sub form de ARNm care elibera i n citoplasm vor genera prin traducere, la nivelul ribozomilor, proteine cu func ii specifice.

22

Fig.2.9. Mecanismul de ac iune al hormonilor hidrofobi Dup acest mecanism ac ioneaz hormonii steroizi i tiroidieni. Complexul hormon-receptor dup interac ia cu receptorul i ob inerea r spunsului celular, sufer un proces de disociere, hormonul trece n snge de unde este luat de ficat i catabolizat, iar receptorul se recicleaz . Prin ac iunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimuleaz p trunderea aminoacizilor cu radical hidrofob i a glucozei n celule. II.Hormonii Nevertebratelor II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II.1.1. Hormonii pancreatici Pancreasul este reprezentat de dou organe diferite con inute n aceea i structur . Por iunea acinar are o func ie exocrin , secretnd n duoden enzime i ioni folosi i n procesul digestiv. Por iunea endocrin const din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F, secret fiecare cte un anumit hormon. Celulele B (70% din num rul total de celule) secret insulina, celulele A (25%) secret glucagon, celulele D (5%) somatostatin i celulele F polipeptidul pancreatic. Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei. II.1.1.1. Insulina Insulina este hormonul ce domin etapa anabolic a metabolismului. Este principalul hormon cu ac iune hipoglicemiant , favoriznd n perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub form de lipide, glucide i proteine. Insulina este incriminata n

23

ac iuni mitogene specifice factorilor de cre tere, influen eaz cre terea fetal , regenerarea esuturilor, etc. Structura Este o protein mic cu 51 resturi aminoacidice. Este format din dou lan uri polipeptidice, unite prin pun i disulfurice: lan ul A, format din 21 aminoacizi lan ul B, format din 30 aminoacizi. Cele dou lan uri sunt legate prin pun i disulfurice (A7-B7 i A2o-B 19), o a treia punte disulfuric leag restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferen ele cele mai mici sunt ntre insulina uman i cea de porc. n prezen a ionilor de Zn2+ insulina formeaz agregate (dimeri, tetrameri, hexameri). n pancreas insulina este sub form de hexamer. Biosinteza Insulina este sintetizat de c tre celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lan polipeptidic pre-pro-insulin (109 aminoacizi). Aceast etap are loc n ribozomi. Ulterior la nivelul reticulului endoplasmatic are loc ndep rtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi) numit pre" de la cap tul N-terminal. Apoi n aparatul Golgi este ndep rtat peptidul de leg tur C (31 aminoacizi) numit "pro" precum i dou dipeptide de la nivelul jonc iunii peptidului C cu cele 2 catene A i respectiv B.

24

Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei n insulina Complexitatea structural a proinsulinei este necesar stabilirii corecte a pun ilor disulfurice din insulina. Insulina, peptidul C i o cantitate mic de proinsulin sunt ncorporate n granulele secretorii i sunt eliberate mpreun n circula ie.

Reglarea secre iei

25

Principalul factor reglator al secre iei de insulina este glicemia., n mod normal, glicemia, este de 80-1 lOmg/dl. Secre ia de insulina este influen at de o serie de factori, unii activnd secre ia, iar al ii inhibndo. Factorii mai importan i care activeaz secre ia de insulina sunt: - prezen a aminoacizilor, n special arginina, lizina i leucina - cre terea glicemiei, r spunsul maxim n ceea ce prive te eliberarea de insulina se ob ine la o glicemic de 300-500 mg/dl - prezen a altor monozaharide ca manoz , fructoz - GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenal i jejunal la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explic faptul c glucoza administrat oral induce secre ia de insulina mai puternic dect glucoza administrat intravenos. Inhibitorii secre iei de insulina sunt: - somatostatina, produs de celulele D pancreatice, prin ac iune paracrin - adrenalina prin oc-receptori Metabolizarea Timpul de njum t ire al insulinei este de 3-5 minute, dup care este inactivat n ficat prin dou mecanisme: - desfacerea pun ilor disulfurice interlan printr-o reac ie de schimb cu glutationul, enzima reac iei fiind glutation-insulin transhidrogenaza: 4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lan ul A + lan ul B - hidroliza n prezen a unei proteaze specifice. Mecanisme de ac iune Insulina este un hormon important ce controleaz procesele fundamentale de stocare i mobilizare a rezervelor energetice. Nu exist un anumit esut int , specific pentru insulina. Toate celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribu ia ubicuitar a receptorilor insulinei i efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitar a acestor ac iuni, de aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de ac iune al insulinei: Insulina determin activarea unui sistem efector intracelular i formarea de mesageri secunzi. Mai mul i mesageri secunzi au fost suspecta i ca fiind mesageri intracelulari, independent de o protein G, prin activarea, printr-un mecanism nc neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub ac iunea fosfolipazei C se formeaz diacilglicerolul i glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formeaz inozitol-1 -fosfat i glucozamin . Mesagerii forma i activeaz o fosfoproteinfosfataza, enzim ce determin defosforilarea unor proteine. Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc. Insulina scade con inutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei fosfodiesteraze, cre te con inutul de GMPc. 2) Activitatea protein kinazic -tirozin specific a receptorului s u activat determin fosforilarea a cte dou resturi de tirozin din domeniul catalitic al subunit ilor p. Domeniul kinazic activat al

26

receptorului ini iaz o cascad de fosforil ri i defosforil ri care determin induc ia sau represia sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprim efectele celulare specifice insulinei. 3) Insulina determin prin endocitoz -exocitoz redistribuirea unor proteine ntre membrana plasmatic i citoplasm , proteine ce faciliteaz transportul substan elor nutritive n celul . Exemple n acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mic ), etc. Efectele insulinei, pot fi grupate n: efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic i proteic efecte asupra permeabilit ii membranelor celulare efecte de cre tere: proliferarea i diviziunea celular , diferen ierea celular , regenerarea (repararea) celular . a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic Una din modalit ile prin care insulina ac ioneaz ca hormon bipoglicemiant este favorizarea p trunderii glucozei din snge n esuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediaz transportul transmembranar de glucoza n esutul adipos, esutul muscular i altele. Acest efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ di veziculele intracelulare pe suprafa a celulei (fig. 2.11).

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de c tre insulina (pentru esuturile insulino-dependente

27

Exist i esuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange f r prezen a insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc. Insulina, indirect, favorizeaz influxul de glucoza n hepatocite. In aceste celule transportorul pentru glucoza func ioneaz ca o poart dependent numai de gradienrul de concentra ie a glucozei ntre spa iul extracelular i cel intracelular. n hepatocite insulina induce sinteza de glucokinaz . Fosforilarea rapid a glucozei n hepatocite determin influxul de glucoza n ficat i depozitarea ei ca glicogen sau convertirea n acizi gra i. Acizii gra i ncorpora i n triacilgliceroli, sunt exporta i ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mic ) n esutul adipos. In ficat, insulina reprim ac iunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzim determinant de vitez n gluconeogenez . Insulina favorizeaz toate c ile de utilizare a glucozei n mu chi, ficat, esut adipos.In esutul adipos glucoza furnizeaz glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor n biosinteza triacilglicerolilor. b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic In general pe metabolismul lipidic insulina exercit ac iuni antilipolitice i lipogenetice. Insulina faciliteaz influxul de glucoza n adipocite precum i transformarea glucozei n glicerolfosfat. Se activeaz lipoproteinlipaza care hidrolizeaz triacilglicerolii transporta i n VLDL sau chilomicroni. Este inhibat lipaza hormon sensibil . Insulina are ac iune anticetogenic (scade produc ia de acid acetoacetic i acid -hidroxibutiric) c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor Pe metabolismul proteic insulina faciliteaz transportul aminoacizilor cu radical neutru n mu chi i sinteza proteic . Insulina influen eaz sinteza unor proteine specifice, intervenind la nivelul transcrierii genelor. d) Efectele insulinei ca factor de cre tere Insulina stimuleaz proliferarea unor tipuri celulare, ac ionnd ca factor de cre tere. Att insulina ct i receptorul s u prezint analogie structural cu IGF (I i II, insuline-like growth factors). Receptorul insulinic prezint activitate proteinkinazic , asem n tor altor receptori ai factorilor mitogeni. Diabetul zaharat Absen a insulinei cauzat fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secre ie defectoas , fie prin lipsa de r spuns a receptorilor tisulari la insulina, determin diabetul zaharat. Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al insuficien ei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Se dezvolt n copil rie sau adolescen printr-un proces autoimun. Producerea IDDM este n general mo tenit sau poate fi rezultatul unei infec ii virale sau a unui episod traumatic. Deficien a de insulina poate fi prentmpinat prin injectarea de insulina. Secre ia de glucagon este crescut n aceast situa ie. Este favorizat proteoliza proteinelor musculare mai ales din mu chii scheletici, iar aminoacizii rezulta i sunt utiliza i pentru gluconeogenez hepatic , n mu chi glucoza este pu in utilizat . Cre terea concentra iei glucozei n snge este acompaniat de cre terea elimin rilor urinare de glucoza precum i pierderea de ap prin diurez osmotic .

28

Prin lipsa insulinei n esutul adipos este favorizat hidroliza triacilglicerolilor cu formare de glicerol pentru gluconeogenez hepatic . Concentra ia de corpi cetonici n snge n IDDM netratat cre te. Prin aceasta pH-ul sanguin scade ceea ce conduce la cetoacidoz diabetic . Acumularea de glucoza, corpi cetonici n snge i starea de deshidratare duc la cre terea osmolarit ii sngelui. Toate acestea pot conduce la modific ri n func ionarea creierului, care duc la com diabetic . Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Rezisten a la insulina este o caracteristic a obezit ii. Diferen a care se stabile te fa de diabetul de tip I este aceea c n acest caz nu se dezvolt cetoacidoz . De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte. II.1.1.2 Glucagonul Hormonul este sintetizat n celulele A pancreatice. Are ac iune antagonic insulinei, fiind hiperglicemiant. Asem n tor insulinei se sintetizeaz dintr-un precursor pre-pro-glucagon. Timpul de njum t ire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat n ficat. Factorul reglator al secre iei este glicemia. Secre ia de glucagon este stimulat de aminoacizi i agoni ti Padrenergici. Factorii care inhib secre ia de glucagon sunt glucoza i somatostatina. Glucagonul ac ioneaz n celulele int crescnd concentra ia de AMPc intracelular. Ac iunile metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei. Pe metabolismul glucidic este stimulat glicogenoliza i gluconeogeneza. Gluconeogeneza hepatic este stimulat prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza i glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se mic oreaz prin conversia enzimelor glicolitice n forme inactive. Pe metabolismul lipidic este stimulat lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. n hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor gra i i cetogenez . Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia. In diabet i inani ie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este sc zut. Ac iunii hipoglicemiante a insulinei i se opune ac iunea mai multor hormoni (adrenalin , cortisol, hormonul somatotrop). Exist astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct pentru c hipoglicemia este letal (afecteaz creierul). n mu chi metabolismul glucidic nu este influen at de glucagon. In diabet glucagonul produce o serie de complica ii n lan , ca de exemplu: inhib glicoliza i stimuleaz gluconeogeneza, mobilizeaz triacilglicerolii din esutul adipos, astfel esuturile utilizeaz mai mul i acizi gra i dect glucoza. II.1.1.3. Somatostatina Se nume te a a deoarece a fost descoperit nti n hipotalamus ca factor de inhibi ie a eliber rii hormonului somatotrop (hormon de cre tere). Ulterior a fost identificat i n pancreas (produs de ctre celulele D insulare), n tractul gastrointestinal, etc.

29

Este sintetizat sub forma unui precursor i dup unele prelucr ri se transform n hormon activ. Exercit ac iune paracrin , inhibnd secre ia de glucagon i insulina n celulele pancreatice vecine. Somatostatina ac ioneaz i n celulele din esuturile tubului digestiv reglnd activitatea secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid). II.1.2. Hormonii hipotalamici i hipofizari II.1.2.1.Hormonii hipotalamici Pentru mul i hormoni semnalul de ac iune al unui hormon i are originea n creier i se sfr e te n celulele int . Evenimentele ncepnd de la semnal (din exteriorul organismului sau din interior) i urm toarele pn la celulele int se produc ntr-o anumit succesiune ce determin amplificarea n cascad , astfel nct r spunsul celular s fie adecvat i corespunz tor semnalului primit. Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau amndou , n multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiz i n sfr it la glandele periferice care secret hormonul. De la hipotalamus care secret hormonii corespunz tori n cantit i foarte mici (ng) ace tia vor coordona sinteza i secre ia hormonilor hipofizari corespunz tori (ntr-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare n cascad a a semnalului transmis (Fig.2.12)

Substan ele eliberate de c tre termina iile fibrelor nervoase hipotalamice n capilarele eminen ei mediane sunt transportate prin sistemul vascular portal la hipofiz . Hormonii hipotalamici sunt peptide mici cuprinznd de la 3 resturi aminoacide (T-RH) la 44 resturi aminoacide (Gn-RH). Hormonii hipotalamici se mpart n 2 categorii: - RH (releasing hormone), hormoni de eliberare ce stimuleaz sinteza i secre ia hormonilor adenohipofizari.

30

- R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliber rii tropinelor hipofizare Tabel 2.3. Hormonii hipotalamici Denumirea Nr.de Hormonul hipofizar Acronimul hormonului aminoacizi asupra c ruia constituen i ac ioneaz "Hormonul 39 ACTH (LPH, CRH eliberator al MSH), endorfme corticotropinei Hormonul eliberator 3 TSH (PRL) TRH al tireotropinei Hormonul eliberator 10 LH, FSH GnRH al gonadotropinelor Hormonul eliberator 44 GH GH-RH al somatotropinei Hormonul care 14 GH (TSH, FSH, GH-RIH inhib eliberarea ACTH) somatotropinei (somatostatin ) Concentra ia hormonilor hipotalamici i a celor hipofizari corespunz tori, este reglat prin mecanism de feedback direct sau de c tre concentra ia plasmatic a hormonilor periferici. Mecanismul acesta const n urm toarele: un nivel sc zut al hormonului circulant constituie semnal pentru secre ia unui hormon hipotalamic eliberator (RH), ajuns la hipofiz prin sistemul vascular port, stimuleaz secre ia tropinei specifice, care ac ionnd la nivelul unei glande endocrine periferice ( int ) determin secre ia hormonului circulant. Cre terea concentra iei hormonului periferic, redreseaz un parametru biologic i n acela i timp inhib att secre ia de tropin hipofizar ct i secre ia de hormon de eliberare (RH) la nivelul hipotalamic. Exist i o bucl scurt inhibitorie ntre hipofiz i hipotalamus. II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari Hipofiza (glanda pituitar ) este situat la baza creierului (n aua turceasc ) i este alc tuit dintr-un lob anterior i unul posterior. Lobul intermediar la om este pu in dezvoltat. Lobul posterior mpreun cu nucleul paraventricular i supraoptic din hipotalamus cu conexiunile nervoase aferente formeaz neurohipofiza. Lobul anterior ocup dou treimi din hipofiz i mpreun cu sistemul vascular port care se formeaz din capilarele eminen ei mediane ce coboar pn la hipofiz anterioar formeaz adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transport hormonii hipotalamici la adenohipofiza. Hormonii adenohipofizari sunt de natur peptidic (numi i hormoni tropi sau tropine) regleaz dezvoltarea i func iile altor glande endocrine sau au rol n reglarea proceselor metabolice fundamentale din esuturile periferice.

31

Hormonii adenohipofizari sunt: - corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon) - somatotropina, hormonul de cre tere, GH (growth hormone) - gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculostimulator (FSH, follicle stimulating hormone) - prolactina, PRL, hormonul lactogen. Dup nrudirile structurale i func ionale se clasific n: a) grupa hormonilor somatotropi b) grupa hormonilor glicoproteici c) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintr-un precursor comun, pro-opiomelanocortina (POMC) a) grupa hormonilor somatotropi n aceast categorie intr hormonul de cre tere (GH) i prolactina. Somatotropina(sau Hormoni de crestere) Sinteza acestui hormon se face n celulele somatotrope care este cel mai abundent tip de celul adenohipofizar (35-40%). Hormonul uman este un polipeptid cu 191 de resturi aminoacide n structura sa. Ac iunile importante pe care le exercit sunt: -regleaz metabolismul general (glucidic, lipidic, proteic) imineral n esuturile periferice -controleaz cre terea postnatal , dezvoltarea scheletului i a esuturilor moi Ac iunile acestui hormon sunt mediate de IGF I i II sau somatomedine. Ac iunile hormonului de cre tere au ecou asupra metabolismelor mari, facilitnd procesele anabolice, biosintetice prin asigurarea de materii prime i surse energetice. In metabolismul mineral, faciliteaz : - cre terea oaselor prin pozi ionarea balan ei calciului, magneziului i fosfa ilor - asigur sinteza condroitinsulfa ilor, compu i esen iali n dezvoltarea cartilagiilor, etc. In metabolismul lipidic: cre te lipoliza crescnd astfel produc ia de acizi gra i liberi n snge. In metabolismul glucidic: ac ioneaz opus insulinei provocnd hiperglicemie. Hiperglicemia se realizeaz prin: - mic orarea utilz rii periferice a glucozei - stimularea gluconeogenezei hepatice - inhib glicoliza. In metabolismul proteic: - favorizeaz transportul intracelular al aminoacizilor - cre te sinteza de ARNm - accelereaz biosinteza proteic . Exist o reglare extrem de eficiet a producerii de hormon de cre tere prin mecanism feedback, prin hormonul circulant, dar i prin IGF I:

32

Secre ia de GH este pulsatil - GH-ul circulant inhib propria secre ie prin promovarea secre iei de somatostatin . IGH-I inhib prin acela i mecanism secre ia de GH. Factorii care stimuleaz secre ia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emo ii), antagoni tii p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul sc zut al IGF-I, estrogenii, glucagonul, vasopresina, etc. Factorii care inhib secre ia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatin , etc. Hipersecre ia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormal a oaselor la mini i mandibul ). Hiposecre ia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea cre terii, f r afectarea dezvolt rii psihice). Prolactina numit i mamotropin . Sinteza i secre ia acestui hormon se face de c tre celulele lactotrope hipofizare (10-25% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid cu 199 resturi aminoacide n structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic. Dopamina inhib sinteza prolactinei. Ac iunile prolactinei sunt: - ini iaz i ntre ine lacta ia - ac iunea lactogen a prolactinei se manifest dup na tere cnd scade nivelul estrogenilor i al progesteronei, care antagonizeaz efectul prolactinei. Hipersecre ia de prolactin la femei conduce la amenoree, iar la b rba i la impoten . b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH i LH) i tireotropina (TSH). To i hormonii glicoproteici au o structur dimeric ap. Cele dou subunit i sunt polipeptide, a are 96 resturi aminoacide, iar p are un num r variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH i LH i 110 resturi la tireotropina). Deasemenea con in resturi glucidice (a cuprinde 2 unit i oligozaharidice, iar subunitatea p con ine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH i LH i dou unit i oligozaharidice pentru FSH). Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurat numai de dimerul o.p, dar activitatea biologic apar ine numai subunit ii p.

33

Gonadotropinele (LH i FSH) Ambele gonadotropine controleaz func iile glandelor sexuale. Sinteza i secre ia lor se face de c tre celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei) Sinteza ambilor este promovat de c tre Gn-RH hipotalamic. Ac iunile FSH(Filotropinei) sunt: la femei: - promoveaz dezvoltarea foliculilor mamari preg te te foliculul pentru ovula ie mediaz eliberarea de estrogeni indus de LH la b rba i: ac ioneaz asupra celulelor Sertoli din testicul i induce sinteza proteinei transportoare de testosteron ABP (androgen binding protein) stimuleaz spermatogeneza Ac iunile LH(Lutropinei) sunt: la femei: stimuleaz sinteza de estrogeni, progesteron i ini iaz ovula ia la b rba i: stimuleaz sinteza testosteronei Hormonii placentari In urina femelelor gestante si a femeilor gravide au fost evidentiati o serie dce hormoni cu o actiune asemanatoare cu cea a hormonilor gonadotropi care au primit numele de gonadotropine urinare.Din punct de vedere structural ,ei sunt glicoproteine cu mase moleculare de aproximativ 30kDa cu o structura foarte asemanatoare cu cea a hormonului luteinizant. In seria gonadotropinelor utinare ,cea mai importanta este gonadotropina urinara corionica(human chorionic gonadotrophin-GCH)a carei molecula contine 231 resturi de aminoacizi si 55 resturi de monoglucide. In afara de GCH,placenta mai secreta si alti hormoni tisulari cum ar fi:hormonul lactogenic placentar (HPL) si tireotropina corionica(HGT),iar ovarele sintetizeaza relaxina. Hormonii placentari apar in urina incepand cu a 30-a zi de sarcina si atng valorile maxime in luna a-III-a(aproximativ in a70-a zi de sarcina) Functiile biochimice si fiziologice ale gonadotropinelor urinare sunt asemanatoare cu cele ale hormonilor gonadali de origine hipofizara.In cadrul unui ciclu uterin ,HCG favorizeaza implantarea ovulara,iar HPL activeaza continu biosinteza si secretia de insulina,chiar si in inanitie.In perioada de sarcina.HPL stimuleaza acumularea delactozei in lapte actionand ca un factor diabetogen,iar relaxina stimuleaza expulzarea fatului. Tireotropina Sinteza tireotropinei se face n celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism de feedback la care particip hormonul hipotalamic eliberator (TRH) ct i Ta i T4 hormonii glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhib att sinteza i secre ia TRH ct i pe cea de TSH. Deasemenea hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza de somatostatin ce inhib TSH. Ac iunile TSH sunt: -stimuleaz sinteza T3 i T4 de la nivelul glandelor tiroide -activeaz toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC)

34

Spre deosebire de ceilal i de pn acum, ace ti hormoni se sintetizeaz dintr-un precursor polipeptidic ce con ine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizeaz n celulele corticotrope din adenohipofiz , ct i n celulele din creier, placent , testicul, etc. Polipeptidul este prelucrat sub ac iunea unor peptidaze cu specificitate pentru leg turile peptidice formate ntre aminoacizii bazici (lizin , arginin ). Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate n continuare, prin metilare, acilare, amidare, etc. astfel nct activitatea biologic a acestora este stimulat sau inhibat . Prin aceste prelucr ri i transform ri rezult peptide active din punct de vedere biologic cum sunt: ACTH, endorfme, encefaline i dinorfine (fig. 2.14.)

Printr-o prelucrare primar se ob ine peptidul N-terminal, ACTH i P-LPH (hormon lipotrop). Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat n continuare la y-LPH i p-endorfin . De remarcat c p-endorfina n adenohipofiz se inactiveaz prin acetilare. Unele specii care au lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formeaz melantropina (MSH, hormonul melanocitostimulator). Melanotropina are rolul de a dispersa pigmen ii melanici n celulele melanofore, determinnd nchiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este un mijloc de ap rare). Func iile MSH la om probabil apar in ACTH i y-LPH. n ceea ce prive te rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune c are rol n reglarea activit ii steroidogenetice a ACTH-ului. Corticotropina (ACTH) Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologic este localizat n segmentul N-terminal ntre aminoacizii 1-24. reglarea sintezei i secre iei de ACTH se face de c tre hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Cre terea concentra iei hormonului glandei periferice (cortisol) inhib att secre ia de CRH ct i pe cea de ACTH. Secre ia ACTH prezint un bioritm (maximum secre iei are loc ntre ora l i 4 noaptea). Ac iunile ACTH mai importante sunt: -controleaz dezvoltarea cortexului adrenalelor i sinteza de steroizi -activeaz etapa ini ial a steroidogenezei de transformare a colesterolului n pregnenolon

35

-n condi ii de stres stimuleaz adrenalele, determinnd sinteza de cortisol, ce are efecte metabolice adaptative - n esutul adipos stimuleaz lipoliza -stimuleaz captarea glucozei i aminoacizilor n mu chi - stimuleaz secre ia de insulina n pancreatice -endorfina Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra func iei creierului au fost identificate. Unele dintre aceste substan e sunt prezente i n alte regiuni ale corpului, ndeplinind diverse func ii n procese legate de: comportament, memorie, nv are, durere, somn, etc.Endorfinele sunt neuropeptide cu ac iuni asem n toare morfinei (substan activ extras din opiu cu efect analgezic i euforic). Denumirea ar sublinia provenien a ,.endogen " a acestora i efectul asem n tor morfinei". Dou pentapeptide au fost descoperite ini ial Met-encefalina i Leu-encefalina. Apoi s-au mai descoperit: - endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezult prin prelucrarea unor precursori. POMC formeaz -endorfina i Met-encefalin . Precursorul proencefalina A, formeaz Met-encefaline i Leu-encefaline. Distribu ia acestor endorfine se face diferen iat n diver i neuroni, endorfmele formndu-se diferen iat n diferite arii ale creierului. II.1.2.3. Hormonii neurohipofizari Hormonii neurohipofizari sunt vasopresina i oxitocina. Structural ambii hormoni sunt monopeptide ce difer doar prin dou resturi aminoacidice. Vasopresina sau hormonul antidiuretic (HDH) are; caracter bazic foarte pronun at (Arg-vasopresina), avnd punctul izoelectric de 10.9. Sinteza hormonilor neurohipofizari se face sub forma unor precursori n hipotalamus, vasopresina n nucleul supraoptic, iar oxitocina n nucleul paraventricular. In urma prelucr rii acestor precursori rezult vasopresina, neurofizina II, oxitocina i neurofizina I. Hormonii maturi mpreun cu neurofizinele corespunz toare sunt apoi transporta i de-a lungul axonilor i depozita i n hipofiza posterioar . Hormoni neurohipofizari au via biologic scurt , avnd timpul de njum t ire de 2-4 minute. Sunt cataboliza i n esuturile periferice, iar vasopresina poate fi eliminat ca atare urinar. II.1.2.3.1.Vasopresina Ac iunile vasopresinei sunt mediate de AMPc. Ac iunile biologice ale vasopresieni sunt: - particip la homeostazia osmolarit i i a volumului fluidului extracelular. Mecanismul este reprezentat de cre terea permeabilit ii pentru ap a membranei luminale a epiteliului tubular renal (probabil prin cre terea num rului de canale pentru ap ) - glicogenoliza hepatic - eliberarea de ACTH n hipofiza Vasopresina prin reten ia de ap restabile te volumul i concentra ia sngelui. Cre terea volumului fluidului extracelular sesizat de osmoreceptorii din hipotalamus i baroreceptorii din sistemul circulator sunt stimuli pentru vasopresina. Secre ia anormal de ADH poate conduce la situa ia patologic de diabet insipid care este caracterizat de excre ia unui volum de urin diluat . Diabetul insipid primar datorat unei sinteze

36

i secre ii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de c tre o tumor , infec ii sau poate chiar i ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat n cantitate normal , dar celulele tinta sunt incapabile de r spuns din cauza unui defect la nivelul receptorilor. Defectele de secre ie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales pulmonar), ct i cu tumori cerebrale, infec ii pulmonare sau hipotiroidismul. Vasopresina sau hormon antidiuric (ADH)este o nonapeptida a carei structura primara difera putin de la o specie de mamifere la alta ,denumirera acesteia depinzand de restul de aminoacid din pozitia 8. II.1.2.3.2.Oxitocina(OC) Actiunile biologice ale oxitocinei sunt: -exercit ac iune contractil asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la femeia gestant i facilitnd expulsia f tului - contrac ia celulelor mioepiteliale i ejec ia laptelui. Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei supraoptici. La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.

II.1.2.3.3.Hormonii neurohipofizari si comportamentul Hormonii neurohipofizari se regasesc si in alte zone ale encefalului unde functioneaza ca neuro-modulari. Se pare ca oxitocina ar avea,din acest punct de vedere,oactiune asupra proceselor membranare,antagonista actinii hormonului antidiuretic. Astfel,unii autori considera ca in timp ce ADH favorizeaza memoria ,oxitocina ar fi un hormon amneziat.Aceasta ipoteza a fost emisa in urma unor experimente pe sobolani care au fost invatati a nu intre intr-o camera obscura printr-un socelectric suferit la intrare.Rezultatele au fost pozitive la subiectii carora li s-a injectat subcutanat ADH si negativ la cei carora li s-a administrat oxitocina .

II.1.2.3.4.Neurofizinele Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe:

37

a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei. b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta. Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ 20kDa,iar precursorul VLDV-neurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei. II.1.3.. Hormonii care regleaz homeostazia calciului In organismul uman se afl IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este n oase i din i sub form de hidroxiapatit insolubil . Calciul din oase, pe lng rolul structural, reprezint o surs de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare. Calciul plasmatic este alc tuit din 3 frac iuni: - Ca2+difuzabil, ionizat, care reprezint aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activ , intervenind n excitabilitatea neuromuscular , n coagularea sngelui i n mecanismele de osifiere, secre ie celular , etc. - Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu molecul mic (citrat, fosfat, etc.). - Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este n concentra ie de aproximativ 1000 de ori mai mic dect concentra ia calciului extracelular (10 -3M). Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctua iile ample i rapide ale calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare (din mitocondrii i reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprins ntre 8.5-11 mg/dl. n ciuda fluctua iilor n aport, excre ie i depozitare a calciului n oase, concentra ia calciului n fluidul extracelular i calcemia sunt men inute la valori aproximativ constante. Homeostazia calciului extracelular este asigurat de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferol) calcitonina II.1.3.1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH) Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate n partea posterioar a capsulei tiroidiene. Structur , biosintez , controlul secre iei PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25 resturi aminoacidice i este ndep rtat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi n structur i este ndep rtat n aparatul Golgi. PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat n granule de depozit sau poate fi degradat de c tre peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secre iei se face la nivelul degrad rii intraglandulare. Viteza degrad rii PTH este n func ie de calcemie. Hipercalcemia accelereaz degradarea, iar hipocalcemia diminueaz degradarea. Eliberarea hormonului n snge este stimulat de sc derea calcemiei. Metabolism i ac iuni biologice Timpul de njum t ire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc n esuturi periferice, n special n ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de njum t ire mult mai mare (20-40 de minute).

38

Ac iunile biologice ale PTH sunt: - prin interac ia cu receptorii din membrana celulelor int PTH cre te concentra ia de AMPc intracelular - are ac iune hipercalcemiant , stimulnd eliberarea calciului i ionilor fosfat din oase - la nivel renal cre te reabsorb ia calciului pn aproape de 100% i inhib reabsorb ia ionilor fosfat (ac iune fosfaturic ). Efectele osoase i renale cresc calcemia f r o cre tere corespunz toare de fosfa i - la nivel intestinal, PTH favorizeaz absorb ia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizeaz transformarea 25-hidroxi D3 inactiv n1, 25 dihidroxi D} activ , prin activarea l hidroxilazei renale. PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, r spunsul osos este n schimb mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele asupra rinichiului. II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele D Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D. Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOPamina. Structur , biosintez i reglarea secre iei Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice n structur . Este sintetizat sub form de pre-pro-hormon. ntre resturile aminoacidice l i 7 are o punte disulfuric . Secre ia de calcitonina depinde de concentra ia plasmatic a calciului ionizat. Concentra ia tisular a calcitoninei sufer varia ii circadiene. Secre ia de calcitonin este stimulat de calciu din gastrin . Nu prezint un control hipotalamo-hipofizar.

Calcitonina de porc i bou, precum i cea uman este o polipeptid ce con ine 32 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,4 kDa. Timpul de njum t ire este de aproximativ 16 minute, iar concentra ia plasmatic normala se situeaz n jurul valorii de 60 ng/1. La cap tul C-terminal al catenei se afl un rest de cistein care formeaz o punte disulfidic intracatenar cu restul Cys? (fig. 19),

Experimental s-a constatat o secre ie de calcitonina ca r spuns la hipercalcemia provocat , stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca2+). Calcitonina ac ioneaz n mod specific asupra sistemului osos n sensul inhibi iei catabolis-mului la acest nivel, n timp ce osteogeneza nu este modificat . Aceste dou fenomene conjugate explic hipofosfatemia i hipocalcemia provocate de ac iunea calcitoninei.

39

In acela i timp ns , calcitonina ac ioneaz i la nivel renal unde inhib activitatea 1-ahidroxilazei determinnd o accelerare a excre iei urinare de calciu, fosfat, sodiu i potasiu. La nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizeaz absorb ia calciului. Dup cum este cunoscut, un rol extrem de important n metabolismul fosfo-calcic l joac i vitaminele D. Aceasta nseamn c se realizeaz o ac iune conjugat a parathormonului, calcitoninei i vitaminelor D n bilan ul fosfo-calcic. Se pare c aceast conjugare are loc la nivelul modul rii activit ii 1-oc-hidroxilazei, enzim ce catalizeaz conversia 25-hidroxicolecalciferolului, format la nivel hepatic, n 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma cea mai activ a vitaminei D3. Bilan ul fosfo-calcic asigur un echilibru optim ntre aportul i eliminarea calciului i a fosforului n a a fel nct s realizeze o mineralizare normal a scheletului. Absorb ia este favorizat de vitaminele D i parathorinon cure ac ioneaz ca doi factori sinergici, iar eliminarea acestor ioni este controlat de trei factori: a) vitaminele D care stimuleaz reabsorb ia lor n tubul proximal, cletcrminnd astfel o diminuare a fosfaturiei i calciuriei, b)partathormonul care are o ac iune opus la nivelul tubului proximal dar care favorizeaz reabsorb ia calciului i c)calcitonina care inhib reabsorb ia Ca i P0 4 3-, determinnd cre terea calciuriei i fosfaturiei. Ac iuni biologice Calcitonin are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune cre terii calciului i fosfatului n plasm : la nivel osos inhib resorb ia osoas la nivel renal m re te secre ia urinar de calciu, fosfa i, sodiu i potasiu Deficitul sau excesul de calcitonin nu produce tulbur ri ale metabolismului calciului, prin contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.
II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3 i din denumirea sa rezult c este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul). Structur , biosintez i reglarea secre iei Activitatea biologic a vitaminei D provenit din alimente, n organismul uman, este rezultatul combin rii efectelor deriva ilor hidroxila i ai vitami 2 (ergocalciferol) i D 3 (colecalciferol). Vitamina D3 este sintetizat n organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol n vitamina D 3este o reac ie de fotoliz ce are loc n stratul malpighian al epidermului sub ac iunea radia iilor ultraviolete. Etapele transform rii colesterolului n vitamina D 3sunt prezentate n figura 2.22.

40

41

7-dehidrocolesterolul se transform n colecalciferol printr-o reac ie neenzimatic , n piele, sub ac iunea radia iilor UV (la lumin ). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea leg turii dintre atomii de carbon 9 i 10. Transformarea colecalciferolului n 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slab biologic se face n ficat sub influen a 25-hidroxilazei, o enzim mitocondrial care necesit prezen a oxigenului i NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou n circula ie i la rinichi sufer o nou hidroxilare sub ac iunea l a-hidroxilazei i se formeaz 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activ biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol n 24, 25 dihidroxicolecalciferol, forma biologic inactiv se face tot la nivel renal. Reglarea secre iei de calcitriol se face prin: -mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhib propria sa formare prin activarea l a-hidroxilazei stimuleaz sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 hidroxilazei. Metabolism i ac iuni biologice Timpul de njum t ire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat n rinichi prin hidroxil ri suplimentare n pozi iile 23, 24, 26. Se elimin prin bil . Ac ioneaz la nivel intestinal unde cre te absorb ia calciului i a fosfa ilor. Ac ioneaz asem n tor hormonilor steroizi la nivel nuclear, stimulnd sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu. La nivel intestinal stimuleaz absorb ia calciului i fosfa ilor. Acest proces are loc n 3 timpi (Fig.2.23.): 1) traversarea marginii n perie a membranei microvilare 2) transportul prin celul 3) traversarea membranei bzie Stimuleaz mobilizarea calciului din oase, ac iune opus calcilomnci care inhib eliberarea calciului probabil prin cre terea glicozil rii diferitelor glicoproteine din esuturi.

42

43

II.1.4.Hormonii glandei timus

Timusul este o gland de origine endobranhial care atinge 35-38 grame la pubertate dup care regreseaz la adult dar nu se atrofiaz complet. Limfocitele precursoare T dobndesc propriet i imunologice depline dup trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu ac iune hormonal , de natur polipeptidic . -Timozina este o polipeptid ce con ine 28 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,1 kDa. Ea este sintetizat sub form de pro-timozin (113 resturi de aminoacizi, M = 12 kDa) care, paradoxal, este adev ratul hormon. Deoarece pro-timozina se ntlne te i n alte organe i esuturi (splin , pl mni, ficat, rinichi etc.) se consider c ea nu este un hormon specific doar timusului. Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptid cu masa molecular de 860 Da. Activitatea sa nu se manifest dect dup eliminarea factorului seric inhibitor Timulina este reprezentat de secven a Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asp si deriv probabil de la o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse ntre 48 -54kDA. Timopoietina II este un alt factor cu ac iune hormonal secretat de timus a c rei molecul con ine 49 resturi de aminoacizi. S-a demonstrat c n afar de rolul s u imunologic, timusul joac i un rol endocrin pn la maturitatea sexual . Acest rol este ndeplinit de factorii aminti i mai sus i este orientat asupra secre iei hipofizare de GH, LH i ACTH, precum i asupra secre iei de glucocorticosteroizi de c tre corticosuprarenale. Aceste ac iuni au fost demonstrate, printre altele, prin experimente de timectomie la obolani de o lun cnd s-a observat o sc dere brusc a concentra iei plasmatice de ACTH i corticosteron i o cre tere a nivelului sanguin de LH i testosteron.
II.1.5.Hormoni gastro -intestinali

Diferite segmente ale tubului digestiv con in 15 tipuri de celule "endocrine" capabile s sintetizeze i s secrete polipeptide cu ac iune hormonal care ndeplinesc mai multe func ii. n primul rnd ele ac ioneaz n sensul regl rii activit ii glandelor exocrine. Astfel de func ii snt ndeplinite de gastrin (ce ac ioneaz la nivelul stomacului), colecistokinin pancreozimin (pentru vezica biliar ) etc. Gastrina este o decapeptid secretat sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi. Activitatea hormonal este determinat de fragmentul C-terminal. Gastrin este secretat de celulele G din ansa gastric i zona proximal ii duodenului. Principala sa func ie const n stimularea secre iei ionilor de H+ de c tre celulele parietale piinir-un mecanism AMPcdependent .Gastrina mai activeaz motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul piloric i sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastrointestinale i a pancreasului.La rndul ei, secre ia de gastrin este stimulat de polipeptidele i aminoacizii de origine alimentar , factori de natur nervoas , factori gastrici etc. Secretina este o polipeptid monocatenar cu 27 resturi de aminoacizi secretat de celulele S din duoden. Ea stimuleaz secre ia apei i a bicarbona ilor i diminueaz secre ia ionilor de Cl- la nivelul celulelor epiteliale ale canalelor intra-pancreatice, secre ie ce nu depinde de

44

sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimuleaz secre ia de pepsin i tonusul sfmcterului esofagian inferior i inhib motilitatea gastric . Cel mai important factor care stimuleaz biosinteza secretinei l reprezint pH-ul sucului duodenal. Colecistokininapancreozlmina (CCKPZ) este o polipeptid monocatenar cu 33 resturi de aminoacizi secretat de celulele peretelui duodenal. Fragmentul absolut indispensabil activit ii hormonale este cel situat la extremitatea C-terminal .CCK -PZ stimuleaz contrac ia vezicii biliare i secre ia a-amilazei de c tre celulele acinoase pancreatice. In acela i timp ea activeaz secre ia pepsinei i a ionilor de H + nivel gastric, motilitatea intestinului sub ire i a colonului, secre ia de insulina, glucagon i calcitonin etc.
II.1.6.Eritropoetina Plasma sanguin a mamiferelor anemice con ine un factor capabil s activeze eritropoeza dac este administrat unui animal normal. Aceast substan , care este secretat de rinichi, a primit numele de eritropoietin . Exist ns o secre ie ini ial de eritropoietin la nivelul ficatului n timpul vie ii fetale, iar n rinichi ea este secretat la nivelul aparatului juxta-glomerular. Eritropoietina nu este activ dect n prezen a serului sau plasmei sanguine fie datorit faptului c sngele con ine un activator al unui factor de origine hepatic , fie datorit faptului c plasma neutralizeaz un inhibitor al eritropoietinei. Mecanismul de ac iune al eritropoietinei const n stimularea receptorilor membranari care declan eaz transcrip ia genei p-globulinelor, iar secre ia acestui hormon este reglat , la rndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxin , androgeni, insulina, prolactin , sistemul renin angiotensin etc.). II.1.7.Inima-organ endocrin? O serie de celule prezente n atrii secret un hormon hipotensiv de natur polipeptidic a c rui molecul con ine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic atrial (ANF) sau atriopeptid .

este sintetizat sub forma unui precursor ce con ine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar conversia acestuia n hoimon activ se realizeaz prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de la extremitatea N-terminal i icspcctiv 127-152 de la cea C-terminal .

45

Atriopeptida interac ioneaz cu receptorii s i specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine i hipotalamus, iar mecanismul de ac iune este AMPc-dependent. Ac iunea atriopeptidei const n stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii glomerulare, a natriurezei prin ac iunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are i o ac iune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II i catecolaminelor. Concentra ia sa normal n snge oscileaz ntre 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul s u de njum t ire este de 2,5 minute. De i excre ia renal de sodiu este favorizat , n principal, de ACTH, n cazul ANF nu exist nici o ac iune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurnd func ionarea normal a musculaturii netede din pere ii arteriali. De aceea, presiunea arterial normal reprezint rezultatul echilibrului ntre secre iile de ADH i ANF i, implicit, al ac iunii lor sinergice asupra excre iei sodiului i antagoniste asupra musculaturii vaselor sanguine. II.2.Hormoni derivati de la aminoacizi

Din aceast clas fac parte hormonii, pentru a c ror biosintez , se utilizeaz diferi i aminoacizi n calitate de precursori. Hormonii deriva i de la aminoacizi snt sintetiza i i secreta i de c tre glanda tiroid , medulosuprarenale, epifiz etc.
II.2.1 Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni) Glanda tiroid este a ezat n partea anterioar a gtului, fiind alc tuit din 2 lobi uni i printrun istm. Foliculii tiroidieni sunt unit ile func ionale ale tiroide, fiind alc tui i dintr-un strat de celule e piteliale care delimiteaz un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o solu ie concentrat de tireoglobulin . Tireoglobulina este o glicoprotein ce con ine n structura sa multe resturi de tirozin . Glanada tiroid secret 2 hormoni: tetraiodotironina i triiodotironina .Tetraiodotironina se mai nume te i tiroxin .

Tiroida este o gland impar , localizat n zona anterioar a regiunii laringo -traheale i are o mas de 25 -30 grame la om (adult). Glanda tiroid are un metabolism specific i un mecanism de reglare asem n tor cu cel ntlni la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excep ia faptului c este strict dependent i de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce p trunde n organism n cantit i extrem de diverse de la o zi la alta, n func ie de diet . Din aceast cauz tiroida este capabil s stocheze o anumit cantitate de hormoni pe care-i sintetizeaz n vederea asigur rii continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosintez a hormonilor tiroidieni se afl sub controlul adenohipofzei (prin intermediul hormonului tireotrop TSH). Mai exist ns i un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care ns nu este pe deplin elucidat.

46

Mult timp s-a considerat c glanda tiroid secret doar hormoni iodura i. Ast zi se cunoa te ns faptul c tiroida mai produce i un hormon cu structur polipeptidic numit calcitonin , cu rol n metabolismul calciului . Hormonii tiroidieni iodura i snt deriva i ai tirozinei. Doi dintre ace tia prezint activitate hormonal : 3,5,3' - triiodtironina (T3) i 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina (T4).

47

Structura hormonilor tiroidieni se caracterizeaz prin existen a radicalului difenil eter. n pozi i i le petra fal de oxigenul eteric se ntlnesc un hidroxil fenolic i respectiv un rest de alanin. Cele dou nuclee benzenice formeaz ntre ele un unghi de aproximativ 120, iar conforma ia cea mai stabil este atunci cnd planurile nucleelor aromatice snt perpendiculare unul pe cel lalt. Glanda tiroid mai con ine i doi deriva i iodura i ai tirozinei, f r activitate hormonal , care joac un rol extrem de important n procesul de biosintez a hormonilor tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) i respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)

Au mai fost identifica i n tiroida i al i aminoacizi iodura i, n cantit i mult mai mici, printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina i respectiv 3,3',5'triiodtironina. Nici unul din ace ti deriva i nu posed activitate hormonal . Ei snt considera i ca fiind produ i secundari ai reac iilor de iodurare a tiroglobulinei. Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentar . Pentru om se consider c aportul optim este de aproximativ 200 g/zi. In unele regiuni muntoase el poate sc dea foarte mult (sub 10 g/zi) din cauza concentra iei sc zute n ap i sol, n timp ce n alte zone geografice poate fi mult mai mare dect cel normal (pn la 1000 g/zi). Cea mai mare parte a iodului alimentar este sub form de iodur (I -). Celelalte forme se transform n iodur la nivelul intestinului sub ire. Dup absorb ie, odul r mne n compartimentul extracelular n cea mai mare parte, fiind vehiculat de snge. Glanda tiroid

48

posed un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pomp de iod. In condi ii fiziologic normale, se stabile te un gradient de concentra ie cnd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare dect n plasm , iar fata de alte organe i esuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea i concentrarea iodului se realizeaz printr-un transport activ deosebit de eficient (25 grame tiroid , adic 1/3000 din masa corpului fixeaz 1/3 din ntreaga cantitate de iod din organism) ceea ce face ca tiroida s capteze zilnic aproximativ 100 g de iod. Aceast etap de concentrare a iodului se afl sub controlul TSH, dar poate fi blocat de anionii perclorat (CIO4 -) i tiocianat (SCN-) care snt inhibitori competitivi. Ast zi se tie cu precizie c fenomenul acumul rii iodului in glanda tiroid se realizeaz prin transport activ dar nu este elucidat nc natura transportorului implicat n acest proces.
.2) Oxidarea iodului Prima transformare pe care o sufer iodul n glanda tiroid l constituie oxidarea iodurii n iod elementar de c tre o peroxidaz tiroidian a c rei ac iune este cuplat cu cea a glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H 2O2 . Oxidarea iodului are loc pe suprafa a apical a celulelor tiroidiene unde este localizat tireoperoxidaza care catalizeaz reac ia: Sistemul peroxidazic ce folose te H2O2 drept agent oxidant se formeaz intracelular, sub ac iunea unei oxidaze NADPH-dependente:

49

Oxidarea iodurilor se realizeaz foarte rapid, n cteva minute datorit activit ii crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil i cianuri care snt inhibitori ai peroxidazei.

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului)

Imediat dup oxidare, iodul elementar este ncorporat n tiroglobulin (TGB), componenta proteic major a tiroidei In acela i timp, tiroglobulin reprezint suportu molecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocat n lumenul ibliculilor ntr-o concentra ie de 20 30% sau chiar mai mult. Tiroglobulina este o glicoprotein iodurat cu un coeficient de sedimentare de aproximativ ! 9 S i o mas molecular de 660 kDa, avnd molecula format din dou subunit i identice de 330 kDa. Componenta glucidic reprezint 8 - 10% din molecul i con ine dou tipuri de unit i heteropolizaharidice; una din ele are o mas molecular de aproximativ 1000 Da i con ine N-acetil-glucozamin i manoz , iar cealalt , cu masa molecular de 3000 Da con ine, n principal, galactoz , fucoz i acid siaic n pozi ii terminale. Cele dou subunit i se leag de catenele polipeptidice prin leg turi (3-glicozidice ce se formeaz ntre resturi de

50

asparagin i de N-acetil-glucozamin . Cercet ri efectuate n dou mari laboratoare (Roche n Fran a i Pitts-Rivers n Marea Britanic) au demonstrat faptul c biosinteza hormonilor tiroidieni are loc n patru etape principale: a) captarea i concentrarea iodurilor n tiroid (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod elementar, c) ncorporarea iodului molecular n tiroglobulin i d) proteoliza tiroglobulinei.
I+ generat anterior atac nucleele aromatice ale resturilor de tirozin ale tireoglobulinei i formeaz monoiodotirozina (MIT) i diiodotirozina (DIT), astfel:

Aceast etap se mai nume te i organifierea iodului deoarece iodul anorganic intr prin acest proces n componen a unui compus organic. 4) Incorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeaz, de asemenea foarte rapid sub form de MIT t DIT i, mult mai lent, sub forma celorlal i deriva i iodura i ai 1 irozi nei. Halogenarea tirozinei are loc sub ac iunea iod-peroxidazei, substratul reac iei fiind reprezentat de amino-acidul legat n catena polipeptidic a tiroglobulinei i nu tirozina liber . Dac formarea MIT i DIT la nivelul resturilor de tirozina din structura tiroglobulinei se realizeaz n cteva minute, condensarea acestor deriva i pentru formarea hormonilor tiroidieni se desf oar mult mai lent, timp de cteva ore. Triiodtironina (Ta) se ob ine prin condensarea unui radical MIT cu un radical DIT, iar prin condensarea a doi radicali DIT se formeaz tiroxina (T4). Tiroglobulina ce con ine cei doi hormoni este apoi reabsorbit prin endocitoz de c tre celulele tiroidiene din spa iul intracelular formnd vacuole ce fuzioneaz cu lizozomii. Cuplarea MIT cu DIT formeaz Ti si DIT cu DIT formeaz T4 Aceast cuplare se desf oar tot pe tireoglobulin i tot n prezen a tireoperoxidazei, astfel:

51

n aceast form cu hormonii sintetiza i, dar ancora i n strucluni proteic , tiroglobulin r mne n coloid ca rezerv de hormoni tiroidieni pn va avea loc stimularea hormonal a tiroidei prin TSH care va induce elapa urm toare. 5) Eliberarea T 3 i T 4din tiroglobulin este denumita si proteoliza tiroglobulinei. In aceast etap este nevoie s p trund tireoglobulin din coloid n celulele tiroidiene. Suprafa a apical a celulelor nglobeaz pic turi de coloid i prin endocitoz pic turile sunt internalizate. Urmeaz fuziunea pic turilor de coloid cu lizozomii i hidroliza tireoglobulinei. Aminoacizii rezulta i prin hidroliza lizozomal vor intra n fondul metabolic celular. Se formeaz T 3 i T 4 care se elibereaz n snge, iar MIT i DIT se deiodureaz n prezenta unei deioduraze NADP-dependent i iodul este recuperat ca I - i recirculat. Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni, se face de c tre proteine-transportoare, astfel: - TBG (thyroxine binding protein), glicoprotein ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai mare pentru T 4. Leag i transport aproximativ 70% din hormonii tiroidieni. Sinteza acestei proteine este stimulat de estrogeeni si inhibat de androgeni i glucocorticoizi - TBPA (thyroxine binding prealbumin), leag numai T 3 capacitate mai mic dect TBG. - Serumalbumina transport 10% din T4 i 30% din T3,are afinitate mica dar capacitate mare. Metabolism Timpul de njum t ire pentru T 4 este de 6-7 zile i de 1.5 zile pentru T 3 Calea major de matabolizare a hormonilor tiroidieni eslc ilcuuliiMic.i progresiv la nivelul esuturilor periferice ca: ficat, rinichi, mu chi, ele. Prin monodeiodurare T4 conduce la doi compu i T 4 hormonal mai mare dect T4 i r T 3 biologic inactiv. Aproximativ 30%din T 4 formeaz T3 i 50% trece in r T3 . T3 rezultat prin dcioclniarca periferici contribuie ntr-o propor ie de 80-90% la realizarea nivelului plasmatic de T3 circulant. Distribu ia T4 spre formareaT 3 sau r T3,depinde de activitatea 5 i 5' deiodurazei i constituie un mecanism de reglare a concentra iei hormonilor tiroidieni circulan i. T 4 n propor ie de 20%

52

se metabolizeaz i pe alte c i. Asfel, se conjug cu acid glucuronic sau acid sulfuric i este eliminat prin' bil sau fecale. Prin transform ri ale catenei laterale (prin transaminare i decarboxilare oxidativ ) T3 i T4 dau na tere la acizii triiodo- i tetraiodo-tiroacetic, cataboli i solubili, excretabili prin urin :

T3 format prin deiodurare din,T 4 sau captat ca atare din plasm are afinitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru receptorul tiroidian dect T4. r T3 este un agonist (mimeaz ac iunea hormonului dar r spunsul s u este de intensitate slab ). Din acesat cauz 5-deiodurarea lui T4 este considerat inactivare. Ac iuni biologice Func ia metabolic general a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de ardere prin care se ob ine energie metabolic i c ldur . Favorizeaz la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate n sinteza 2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favoriznd astfel oxigenarea esuturilor. La concentra ii normale sau mici hormonii tiroidieni manifest efecte anabolizante. La concenta ii mari manifest efecte catabolizante. Cre te viteza metabolismului bazai, se mic oreaz rezervele energetice glucidice i lipidice, iar catabolismul proteic se intensific . Nivelul colesterolului scade n hipertiroidism. Mecanismul de ac iune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizeaz transcrierea genelor pentru: - pompele de Na+/K+-ATP-az (consum mult ATP) - hormonul de cre tere - unele proteine ale lan ului respirator. Reglarea secre iei Sinteza i eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH), care la rndul s u se afl sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH. Nivelul circulant al T3 i T3 se regleaz prin feedback negativ, n special pentru T3. Somatostatina inhib secre ia de TSH. Secre ia de somatostatin este stimulat de concentra ii mari de T3 Reglarea hormonilor tiroidieni circulan i se face i prin transformarea T4 n T3 i r T3. Conversia T4- r T3 este favorizat n inani ie pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.

Hiperfunc ia tiroidian (hipertiroidismul) determin apari ia bolii Basedow (gu a exoftalmic ) care se manifest prin accelerarea metabolismului bazai, hipertrofia tiroidei, exoftahnie, tahicardie, tremur turi ale extremit ilor i o sl bire puternic a organismului. In formele acute, concentra ii foarte crescute ale hormonilor tiroidieni provoac starea de tireoloxicoz care poate fi chiar letal .

53

Hipofunctia tiroidian (hipotiroidismul) Se manifest n mod diferit, n func ie de vrsta la care intervine. Astfel, dac hipotiroidismul intervine n copil rie, el determin apari ia bolii numit cretinism care se manifest prin stoparea dezvolt rii staturo-ponderale i intelectuale, napoierea fizic se manifest i prin dispropor ii ale diferitelor p r i ale corpului (capul mare, membrele scurte etc.). La pubertate este stopat i dezvoltarea organelor genitale. La adult, hipotiroidismul induce apari ia bolii numit mixedem care se manifest prin sc derea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltra ii ale tegumentelor cu substan e de natur muco-proteic , sc derea randamentului fizic i intelectual, obezitate, tulbur ri neuro-psihice etc. n regiunile muntoase n care solul i apa snt s race n iod exist probabilitatea apari iei hipotiroidismului secundar care determin boala numit gu endemic . Ea se manifest printr-o puternic hipertrofie a glandei tiroide, n formele grave glanda putnd avea chiar m rimea unui cap de copil. Mecanismul de ac iune al hormonilor tiroidieni este n strns interdependen cu principalul lor rol biochimic -accelerarea reac iilor de oxidare celular . Stimularea cre terii concentra iei oxidazelor celulare se realizeaz printr-o ac iune relativ lent a hormonilor tiroidieni asupra transcrip iei i una relativ rapid asupra transla iei, n ultima instan , efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial. Impactul mitocondrial este posibil datorit faptului c hormonii tiroidieni p trund n celulele int unde se leag reversibil de o protein nuclear non^histonic asociat cu cromatina. Afinitatea receptorului fa de T3 este de 4 ori mai mare dect fa de T4. Interac iunea T 3 (T 4 ) receptor constituie etapa ini ial a mecanismului de ac iune care, dup 4-20 ore de laten , este urmat de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia n citoplasm i, n fine, activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).
Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilor Efectul Perioada de laten Durata efectului (ore) (ore) 4-6 22 Biosinteza ARNm 40 Activarea ARN-poIi- 10-12 merazei A 56 Activarea ARN-poli- 18-20 merazei B Incatenarea amino- 18-24 40-45 acilor 40 Biosinteza fosfolipide- 12-16 lor n microsomi Activarea cnzitnelor 20-30 50-60 mitocondriale

Degradarea hormonilor tiroidieni se realizeaz prin transaminare cu formarea deriva ilor pimvici corespunz tori. Prin decarboxilarea acestora se formeaz deriva ii acetici care r mn nc mult timp sub form legat deoarece afinitatea lor fa de proteinele nucleare este foarte mare. Activitatea glandei tiroide prezint multiple corela ii glandulare i umorale. Astfel, TSH stimuleaz toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului

54

molecular, hidroliza tiroglobulinei i eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor tiroidei de c tre TSH se realizeaz la nivelul a dou tipuri de receptori: receptorul adenilatciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secre iei hormonilor tiroidieni i receptorul Cadependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare. Func iile tiroidei snt n strns interdependen i cu func iile cortico -suprarenalelor sau cele gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimuleaz catabolismul cortizolului, iar pe de alt parte activitatea tiroidian cre te n momentul ovula iei. Hormonii tiroidieni mai stimuleaz catabolismul insulinei i poten eaz ac iunile catecolaminelor.
II2.2. Hormonii suprarenalieni Glandele suprarenale (adrenale) sunt alc tuite din dou regiuni distincte, r.iu- au structuri, func ii i origini embriologice diferite. Zona cortical (90%) arc o structur epitelial , iar medulara (10%) este de origine nervoas . II.2.2.1. Hormonii medulosuprarenalieni Zona medular este alc tuit din celule cromafine (feocromocite). Celulele cromafine au origini embriologice comune cu celulele ganglionare ale sistemului nervos simpatic. Celulele cromafine se g sesc i n pl mni, intestin, ficat (celulele cromafine ectopice). Hormoni elabora i de medulosuprarenal se numesc catecolamine. Medulara mpreun cu sistemul nervos simpatic i parasimpatic alc tuiesc sistemul neuroendocrin - simpatoadrenal - ce are rol n adaptarea organismului la diverse solicit ri. Numele de catecolamine provine de la elementul de structur comun i anume nucleul catecol (ortodifenol) i func ia aminic . Catecolaminele sunt: dopamina, noradrenalina (norepinefrina) i adrenalina (epinefrina).

Dopamina se g se te n anumite regiuni ale sistemului nervos central, avnd rol de neurotransmi tor la nivelul termina iilor nervoase dopaminergice. Dopamina este absent n snge. Noradrenalina reprezint aproximativ 20% din secre ia total a medulosuprarenalei. ndepline te rolul de neurotransmi tor la nivelul termina iilor nervoase postganglionare simpatice, iar sngele cuprinde o frac iune de noradrenalina eliberat pe aceast cale i care nu a fost recaptat la nivelul sinapselor. Noradrenalina din celulele ectopice este sintetizat in situ" sau captat din snge. Adrenalina reprezint aproximativ 80% din secre ia total medulosuprarenalian . Nu se sintetizeaz n celulele ectopice, dar poate fi captat din plasm .

55

Biosinteza catecolaminelor Precursorul catecolaminelor este tirozina. Transformarea tirozinei n adrenalin cuprinde 4 reac ii: - transformarea tirozinei n DOPA (3,4, dihidroxi fenilalanin ), sub ac iunea unei monoxigenaze (tirozin hidroxilaza) - decarboxilarea DOPA la dopamin ntr-o reac ie piridoxal-fosfat-dependent - o nou hidroxilare la nivelul catenei laterale sub ac iunea hidroxilazei dependent de ascorbat i Cu2 + rezultnd noradrenalin - formarea adrenalinei, prin metilarea la azot a noradrenalinei sub ac iunea unei metil

transferaze specifice

56

Biosintez catecolaminelor se realizeaz prin utilizarea n calitate de precursor a tirozinei. La rndul ei, tiiozina poate pioveni din rezerva de aminoacizi a organismului, sau se poate forma prin hidroxilarea enzimatic a fenilalaninei. Sub ac iunea tirozinhidroxilazei hepatice, tirozina este oxidat ntr-o reac ie ireversibil cu form are de dihidroxifenilalanin (DOPA). O parte important din cantitatea de DOPA astfel format serve te la biosinteza pigmen ilor melaninici . Restul se decarboxileaz cu formare de DOP-amin care prin hidroxilare la catena lateral formeaz adrenalina. La acest nivel intervine o enzim specific numit N- metiltransferaza care metileaz gruparea aminic a noradrenalinei cu formare de adrenalin . Procesul de biosinteza a catecolaminelor prezint un mecanism de reglare la nivel molecular prin faptul c adrenalina i noradrenalina func ioneaz ca inhibitori alosterici ai tirozin-hidroxilazei realiznd astfel o inhibi ie de tip feed back. n condi ii fiziologic normale, organismul unui adult secret y.ilnic 6 10 mg de catecolamine, iar concentra iile plasmaticc normale se situeaz n jurul valorii de 0,5 ug/1 pentru adrenalin i respectiv 3-5 g/1 n cazul noradrenalinei. Degradarea catecolaminelor se face foarte rapid n cazul hormonilor exogeni administra i intravenos (n cazul adrenalinei exogene de exemplu, timpul de njum t ire este de doar 10 - 20 secunde). Catecolaminele endogene se degradeaz mai lent, fiind apoi eliminate pe cale renal sub form liber sau sub form sulfo- i respectiv glucurono-conjugat . Catabolismul catecolaminelor se realizeaz n dou etape: Etapa de 3-oxometilare are loc sub ac iunea catecol-O -metil-transferazei (COMT) care transform adrenalina n 3-oximetil-adrenalin sau metadrenalin , iar noradrenalina n normetadrenalin ; COMT este o enzim cu masa molecular de 24 kDa prezent n citosolul hepatocitelor i celulelor renale i posed o activitate catalitic foarte nalt . Etapa de dezaminare oxidativ are loc sub ac iunea monoaminoxidazei (MAO) specifice. Aceast etap se realizeaz mult mai lent, iar produsul de degradare (acidul 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic sau acidul vanil-mandelic)se elimin prin urin . Aceste etape de degradare snt distincte, metilarea putndu-se realiza att naintea ct i dup dezaminarea oxidativ . De aceea, inhibitorii specifici ai MAO nu pot bloca degradarea catecolaminelor, n schimb ei inhib catabolismul serotoninei cerebrale.

57

Reac iile ce au loc sunt:

MAO opereaz transform ri ale grup rilor aminice care prin oxidare la grupa imino trec n aldehide i apoi n acid. Noradrenalin prin aceea i succesiune de transform ri formeaz acela i produs final (acidul vanilmandelic) Catabolismul noradrenalinei se realizeaz astfel:

58

Acidul vanilmandelic se elimin prin urin i dozarea lui d indica ii asupra metabolismului catecolaminelor. La bolnavii cu feocromocitom (tumor a medulosuprarenalei) cre te foarte mult nivelul urinar att cel al metanefrinelor ct i al acidului vanilmandelic. Catabolismul adrenialinei se realizeaz n mod asem n tor. i n aceast situa ie se poate realiza mai nti dezaminarea oxidatv i apoi metilarea produsului intermediar ob inut sau, se realizeaz mai nti metilarea adrenalinei dup care are loc metilarea:

Catecolaminele din circula ia sanguin i cele eliberate la nivelul sinapselor din sistemul nervos central pot fi recaptate de c tre celule pentru a fi stocate sau degradate, In primul caz este vorba de neuronii adrenergici din SNC i sistemul nervos vegetativ cnd se ntrerupe stimularea stimularea adrenergica datorit absentei unei activit i enzimatice extracelulare similare cu acetilcolinesteraza. In cel de-al doilea caz,se realizeaz transportul catecolaminelor n in tesuturile periferice cxtra-neurale (mu chi netezi, inim etc.) i degradarealor rapid
Rolul biologic al catecolaminelor Principalele efecte pot fi impartite in doua categorii in functie de natura receptorilor acestor hormoni. Efecte de tip .Adrenalina are efectele cele mai puternice ,ea actionand sinergic cu noradrenalina si fenilefrina ,iar fentolamina are actiune antagonista. Principalele efecte de tip constau in actiunea vasoconstrictoare cu cresterea presiunii arteriale ,actiunea asupra contractiei uterului si vezicii urinare ,stimularea eliberarii de acetilcolina la nivelul muschilor scheletici etc. Aceste efecte sunt datorate existentei a doua tipuri de receptori specifici :receptori 1 Care sunt Ca-dependente si intotdeauna post sinaptici,specifici pentru muschii netezi respectiv receptori 2 ce pot fi post-si pre-sinaptici,specifici sistemului nervos central.In acest din urma caz este implicata si actiunea inhibitoare a AMPC. Efecte de tip .Efectele de tip sunt diverse ,ele manifestandu-se la nivelul mai multor organe si tesuturi.Astfel,la nivelul inimii ,catecolaminele manifesta un efect inotrop pozitiv cu crestsrea frecventei contractiilor ,un efect cronotrop pozotiv.Se mai observa si o crestere a excitabilitatii si conductibilitatii cardiace. Asupra vaselor sanguine ,catecolaminele manifesta o actiune vasodilatatoare,iar la nivelul sistemului respirator o actiune bronhodilatatoare. La nivelul muscular ,acesti hormoni actioneaza in sensul relaxarii uterului ,vezicii urinare,si sfinctereelor

59

inestinale ,iar in muschii striati este stimulata glicogenoliza.Catecolaminele manifesta si o actiune lipolitica la nivelul tesutului adipos. Adenalina are si unele efecte metabolice si fiziologice specifice. La nivelul cardiac are loc o crestere a fortei sistolice si a debitului cardiac,iar efectele asupra vaselor sanguine sunt diferite,in functie de tesut sau organ. La nivelul musculaturii netede ,adrenalina manifesta o actiune bronhodilatatoare puternica,o actiune de inhibare a tonusului si peristaltismului intestinal cu spaeme ale sfincterelor ,splenocontractie si crestere diurezei. Cresterea brusca a secretiei de adrenalina are repercursiuni imediate asuora sistemului nervos central ,in special prin stimularea hipotalamusului cu cresterea secretiei de ACTH hipofizar,cand se instaleaza starea de stres.A cest efect a fost demonstrat prima data cand ,in urma injectarii de adrenalina,s-a instalat o stare de anxietate.Din punct de vadere metabolic,adrenalina stimuleaza hiperglicemia ca urmare a activarii glicogenolizei la nivel hepatic. Reglarea activit ii medulosuprarenalelor Medulosuprarenala este singura gland endocrin supus unui control preponderent nervos. Principalii centri nervo i adrenalino-secretori snt localiza i la nivel bulbar, excitarea lor determinnd o secre ie abundent de catecolamine. Un exemplu al regl rii pe cale nervoas a secre iei de catecolamine l reprezint reglarea presiunii arteriale. R spunsul medulosuprarenalei la modificarea presiunii arteriale nu este ns un r spuns direct. Aceste oscila ii ac ioneaz asupra unor receptori aortici specifici. Reac ia umoral este tardiv i ea urmeaz r spunsului nervos. Medulosuprarenala nu este esen ial pentru via , dar f r secre ia medular organismul se adapteaz greu la diver i factori stresan i. Rolul catecolaminelor, prin ac iunile de la nivelul sistemului circulator ct i asupra metabolismului energetic sunt implicate n adaptarea organismului la agresiuni interne sau externe, fizice sau psihice (frig, emo ii, hipoglicemie, fric , etc.). Adrenalina n principal mediaz efectele metabolice ce au ca rezultat cre terea consumului de ATP, i de oxigen i eliberarea de c ldur . In ficat este stimulat glicogenoliza i gluconeogeneza, care asigur glucoza pentru men inerea glicemiei i asigurarea combustibilului pentru creier. Inhibi ia insulinei reduce consumul de glucoza n esuturile periferice. II.2.2.2.Hormonii corticosuprarenalieni Por iunea cortical a suprarenalei este alc tuit din 3 zone distincte histologic: - zona extern (zona glomerular ) produc toare de mineralocorticoizi - zona median (zona fasciculat ) produc toare de glucocorticoizi - zona intern (zona reticulat ) produc toare de hormoni androgeni. Structural, hormonii corticali sunt steroizi (corticosteroizi) ce con in n molecul 21 atomi de carbon (C21) cei minerale- i gluco-corticoizi, iar hormonii androgeni con in 19 atomi de carbon (C 19). Din categoria steroizilor ce exercit ac iuni hormonale fac parte: cortisolul (glucocorticoid), aldosterona (mineralocorticoid), dehidroepiandrosterona i androstendiona (androgeni). n biosinteza steroizilor precursorul utilizat este colesterolul, ce poate fi procurat din urm toarele surse: -sinteza de novo" -captare din LDL ( -lipoproteine)

60

-din rezervele de acilcolesterol ale glandei. Etapa ini ial n biosinteza steroizilor, comun pentru to i steroizi, este transformarea colesterolului n pregnenolon sub ac iunea unei enzime ce con ine citocromul P 450. Aceast transformare are loc n mitocondrie. Prin hidroxil ri succesive la C 22 i C 20 i sub ac iunea unei enzime (desmolaz ) i a citocromului P450, a oxigenului i a NADPH + H+ se scindeaz leg tura C 22-C 20 eliberarea aldehidei izocaproice i formarea pregnenolonei (Fig. 2.15).

61

Aceast etap este reglat de ACTH n suprarenal i de c tre LH n testicule i ovare. Controlul secre iei prin ACTH implic : - cre terea capt rii de LDL. ca surs de colesterol n zona fasciculat - stimularea eliber rii colesterolului din esteri i inhibarea depunerii sale ca ester - activarea conversiei colestrol pregnelonon Calea care duce la cortisol ncepe fie prin hidroxilarea la C 17 (sub ac iunea 17 - hidroxilazei) i formarea 17 -pregnelonon fie prin ac iunea combinat a unei dehidrogenaze i a unei 4 izomeraze ( 5 izomeraza) cu formarea de progesteron . 17 - hidroxilarea are loc numai n zona intern . Alte dou hidroxil ri la C 21(sub ac iunea 21-hidroxilazei) i la C11 (sub ac iunea 11 -hidroxilazei) se formeaz cortisol. Calea care duce la aldosteron nu implic hidroxilarea la C 17Prin hidroxilare la C 21 i apoi la C 11se formeaz 11-dezoxicorticosterona ca ac iune mineralocorticoid slab i respectiv corticosterona cu ac iune glucocorticoid . Sinteza de steroizi C 19 este cantitativ redus i f r semnifica ie, n acest sens pregnenolona prin hidroxilare la C 17urmat de oxidare i deta area C 20 i C 21 (sub forma unei molecule de acid acetic) se formeaz 17 -dehidroepiandrosterona sau 17 - hidroxiprogesterona se transform analog n androstendion . Compu ii C 19 ob inu i n cortex nu au activitate hormonal ca atare dect dup transformarea n testosteron i dchidrotestosteron n esuturile int (fig. 2.16).

62

Cortisolul Frac iunea liber este cea activ biologic. Cortisolul este vehiculat (70%) de c tre CBG (cortisol binding globuline) sau transcortin i serubalbumina vehiculeaz 15%. Timpul de njum t ire pentru cortisol este de 1.5-2 ore. Dup unele remanieri (hidrogenarea dublei leg turi la C4 i reducerea grup rii cetonice de la Cs) are loc conjugarea cu acidul glucuronic i eliminarea prin urin a produ ilor de conjugare. Reglarea secre iei se face prin urm toarele mecanisme: prin feedback pe axul hipotalamo-hipofizar. Aceasta nseamn c cre terea concentra iei de cortisol plasmatic inhib secre ia de CRH (hipotalamic) i de ACTH (adenohipofizar) varia ie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins la trezirea din somn, iar nivelul minim seara factorii de stres mediaz pe c i nervoase eliberarea de CRH i ACTH care -stimuleaz

63

secre ia de cortisol. Evalund efectele se poate concluziona c r spunsul la stres, mediat de cortisol, este mai lent dect cel mediat de catecolamine, dar cu implica ii mai profunde n metabolism. Mecanism de ac iune Cortisolul ac ioneaz la nivelul genomului celular prin intermediul receptorilor intracelulari prezen i n mai toate celulele. Cortisolul stimuleaz sinteza unor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina) care inhib procesul de sintez a eicosanoizilor (cu ac iune proinflamatoare). Deasemenea cortisolul represeaz sinteza unor proteine cheie care accentueaz procesele inflamatorii (ex. interleukina1). Ac iuni biologice n metabolismul intermediar exercit multiple ac iuni anabolice i catabolice, n func ie de natura esutului, a st rii organismului (nutri ie sau foame) n func ie de concentra ia altor hormoni, etc. Ac iunea cea mai clar este stimularea gluconeogenezei hepatice i efluxul glucozei urmat de hiperglicemie. Ac iunile sale metabolice sunt antagonice insulinei. Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor periferice (lipoliza trigliceridelor din esutul adipos, proteoliza proteinelor din mu chii scheletici, etc) cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza hepatic (glicerol, aminoacizi). La nivel hepatic stimuleaz gluconeogeneza prin aport crescut de substrat (aminoacizi, glicerol) precum i prin induc ia enzimelor gluconeogenetice. Efectul hiperglicemiant al cortisolului este i rezultatul reducerii p trunderii de glucoza n esuturile insulino-dependente ( esutul muscular i adipos) prin mic orarea afinit ii receptorilor pentru insulina n mu chi i esutul adipos. Cortisolul exercit ac iune imunosupresoare. Este antiinflamator mai puternic dec t aspirina. Lipocortina stimulat de cortisol, inhib fosfolipaza AI, ntrerupnd astfel cascada arahidonatului i produc ia de prosteaglandine i leucotriene (ce sunt mediatori ai r spunsului inflamator) Aidosterona Este hormonul corticosteroid (mineralocorticoid) ce particip la men inerea homeostaziei hidrice i electrolitice. Sinteza sa este controlat n principal de angiotensin i ntr-o m sur mai mic de concentra ia plasmatic a potasiului (K+) i de ACTH. Circul n snge liber nu legat de serumalbumine care au afinitate mic dar capacitate mare de legare. Reglarea secre iei Se face prin urm toarele mecanisme: -sistemul renin -angiotensin prin concentra ia ionilor de potasiu (K+)

Sistemul renin -angiotensin are un rol important n reglarea volumului fluidului extracelular i a presiunii arteriale. Renina este o enzim proteolitic sintetizat i secretat de celulele juxtaglomerulare (renale). Aceste celule sunt nzestrate cu baroreceptori. In plasm renina ac ioneaz asupra unei proteine plasmatice angiotensinogen (globulin sintetizat de ficat i secretat n snge). Angiotensinogenul n prezen a reninei pierde un decapeptid de la cap tul N-terminal, numit angiotensina I. Angiotensina I, sub influen a unei enzime (enzim de conversie) este transformat hidrolitic n angiotensina II prin pierderea a 2 aminoacizi de la cap tul C-terminal al angiotensinei I.

64

Angiotensina II este o substan vasoactiv foarte puternic producnd constric ia arteriolelor. n zona glomerular , angiotensina II determin eliberarea aldosteronei. Cre terea concentra iei plasmatice a aldosteronei determin reten ia de sodiu i secundar cre terea volumului i a presinuii sngelui. Angiotensina II ac ioneaz foarte scurt, fiind degradat rapid sub ac iunea angiotensinazei (Fig.2.17). Sinteza aldosteronei este promovat att prin stimularea transform rii colesterol pregnenolon ct i prin stimularea transform rii corticosteronei n aldosteron .

Enzim de conversie este eliberat de membrana plasmatic a celulelor endoteliului vascular i inhib prin proteoliz peptide din clasa kininelor (ex. bradikinina), . antagoniznd astfel ac iunea vasodilatatoare a acestora. Bradikinina produce relaxarea mu chilor netezi. Angiotensina II stimuleaz secre ia de aldosteron i produce vasoconstric ie arterial . Prin aceste ac iuni men ine volumul i presiunea arterial . O alt cale de reglare a secre iei de aldosteron este prin concentra ia ionilor de potasiu (K+) (Fig.2.18.)

65

Reglarea secre iei de aldosteron prin concentra ia ionilor de potasiu (K+) este un sistem independent de sitemul renin -angiotensin . O u oar cre tere a Kalemiei stimuleaz secre ia de aldosteron care prin ac iune kaliuric va restabili valaorea kalemiei. Sc derea kalemiei inhib secre ia de aldosteron . Ac iuni biologice ale aldosteronei Particip la men inerea homeostaziei hidrice i electrolitice. La nivel renal, determin reabsorb ia de Na+, antrennd prin aceasta reten ia osmotic de ap i eliminarea renal a H+, K+, NH4+. La nivelul genomului celular, aldosteron induce sinteza unei proteine care este responsabil de transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare. La nivelul tubilor renali ac iunea aldosteronei const n stimularea transportului transcelular de sodiu din lumenul tubilor n spa iul intersti ial, acest transport se face prin permearea pasiv a membranei apicale. Cnd reabsorb ia sodiului nu se face concomitent cu reabsorb ia unei cantit i corespunz toare de ap , atunci concentra ia sodiului cre te, iar cre terea presiunii osmotice va activa eliminarea hormonului antidiuretic. Acesta ac ioneaz la nivel renal asupra pompei de ap , crescnd reabsorb ia renal de ap . Aldosteron este inhibat de c tre hormonul natriuretic atrial. Aldosteron regleaz i transportul electroli ilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i sudoripare. II.2.3.Hormonii Epifizei

Epifiza, sau glanda pineal este localizat n zona posterioar a diencefalului (epitalamus). Aceast localizare n centrul creierului a condus n decursul timpului la diverse specula ii asupra rolului epifizei. Astfel, Descartes considera acest organ ca fiind "sediul" sufletului. Abia la sff itul secolului XIX s-a f cut o corelare ntre tumorile epifizare infantile i macrogenitosomie (pubertate precoce), n 1898, Heubner consider pentru prima dat glanda pineal ca fiind gland endocrin i i atribuie un rol inhibitor asupra sexualit ii.

66

Ast zi se cunoa te cu certitudine c aceast ac iune antigonadotrop reprezint unul din factorii importan i ai blocajului prepubertar ai func iilor gonadotrope. Epifiza secret un hormon major, numit melatonin (MT) prin intermediul c ruia glanda pineal i exercit func iile fiziologice specifice.
II.2.3.1.Metabolismul melatoninei

Pinealocitele sintetizeaz melatonin utiliznd triptofanul n calitate de precursor. Calea biosintetic a melatoninei implic ac iunea a dou enzime cheie: N-acetil-transferaza care transform serotonina n acetilserotonin i respectiv hidroxiindolOmetil transferam care converte te acetilserotonin n melatonin . Acetil -transferaza reprezint un factor liinitant al procesului biosintetic deoarece activitatea sa este blocat la lumin . De aceea, la toate speciile, biosintez propriu-zis a melatoninei are loc n timpul nop ii. Reac iile enzimatice prin care pinealocitele sintetizeaz melatonina snt urm toarele:

67

II.2.3.2.Rolul biologic al melatoninei

Descoperirea melatoninei i a situsurilor sale de legare (n spe cele cerebrale i hipofizare) au reorientat cercet rile biochimice i fiziologice asupra func iilor glandei pineale. Melatonina prezint trei func ii principale, total diferite din punctul de vedere al transform rilor biochimice pe care le stimuleaz i al efectelor fiziologice, n primul rnd ea ac ioneaz ca antagonist al MSH prin reglarea pigmentogenezei. In copil rie, melatonina inhib dezvoltarea organelor sexuale, aceast func ie fiind anulat complet la pubertate cnd ncep s ac ioneze hormonii gonadali. Un alt rol important al melatoninei l reprezint ac iunea de mediere ntre radia iile luminoase, sistemul nervos central i diferite func ii biochimice i fiziologice cu realizarea ritmului circadian.
II.3Hormonii sexuali Androgenii sunt hormoni testiculari, iar estrogenii i progestinele sunt hormonii ovarieni. II.3.1. Hormonii sexuali masculini (androgeni) Hormoni sexuali masculini sunt sintetiza i n celulele intersti iale (Leydig) din testicul. Testosterona este principalul hormon androgen testicular al turi de dihidrotestosterona care se secret n cantit i mai mici. Testosterona i dihidrotestosterona sunt steroizi C 19 i au structurile:

Biosinlez , secre ie si transport Testosterona se sintetizeaz n celulele intersti iale prin acelea i reac ii intermediare ca i sinteza corticosteroizilor. Etapa limitant de vitez este cea de transformare colestrol > pregnenolon . Transformarea pregnenolonei n testosteron are loc pe dou c i diferite prin ordinea n care ac ioneaz 17 -hidroxilaza i cuplul 3 -hidroxisteroid-dehidrogenaza i 5 - 4 izomeraza (Fig.2.19.). Calea major (la om) de formare a testosteronei trece prin progesteron . Dihidrotestosterona se formeaz n testicul sau esuturile periferice prin ac iunea unei 4 -reductaze NADPHdependent . Dup sintez , testosterona se elibereaz n snge de unde transportul plasmatic este asigurat de o globulin cu afinitate mare pentru testosteron (SHBG, sex hormon binding protein) i afinitate mic pentru estrogen. Estrogenii stimuleaz sinteza acestei proteine, iar hormonii tiroidieni o scad.

68

Metabolismul si reglarea secre iei Testosterona este catabolizat rapid n ficat i alte esuturi, la produ i inactivi sau cu activitate slab . Principalii cataboli i urinari ai testosteronei sunt androsterona i etiocolanolona (17cetosteroizi). Ace ti cataboli i se elimin prin urin ca sulfo i glucuronoconjuga i.

Secre ia de testosteron este reglat prin axul hipotalamo-hipofizar. Hipotalamusul prin hormonul eliberator al gonadotropinelor hipofizare LH i FSH. FSH controleaz spermatogeneza, iar LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele intersti iale. Cre terea concentra iei testosteronei prin feedback negativ, inhib secre ia de LH, FSH i GnRH. Ac iunile biologice ale androgenilor: -controleaz apari ia i men inerea caracterelor sexuale -primare i secundare masculine -controleaz spermatogeneza

69

-stimuleaz sinteza proteic , fapt ce duce la pubertate la -dezvoltarea oaselor i a esutului muscular. II.3.2. Hormonii sexuali feminini (estrogeni i progestine) Principalii hormoni estrogeni sunt: estradiolul, estron i estriol iar hormonul gestagen este progesterona. Pe lng biosinteza de la nivelul ovarului, estrogenii se mai formeaz n cantit i mici n adrenale, testicul, ficat, piele, n timpul gesta iei unitatea feto-placentar sintetizeaz cantit i mici de progesterona. Biosinteza i structur Precursorii estrogenilor sunt testosterona i androstendiona. Estrogenii sunt sintetiza i prin acelea i reac ii intermediare ca i androgenii. Transformarea androgenilor n estrogeni are loc sub ac iunea unui sistem enzimatic denumit aromataz . Procesul debuteaz prin hidroxilarea la C19dup care urmeaz ndep rtarea acestui atom sub form de bioxid de carbon i apoi aromatizarea nucleului A. Prin aromatizarea testosteronei se formeaz 17 estradiol. Estrona i estradiolul se transform una n cealalt n prezen a unei 17 -reductaze. Progesterona se ob ine ca mai nainte fiind intermediar n sinteza celorlal i hormoni steroizi (Fig.2.20).

70

Estrogenii sintetiza i sunt elibera i n snge i transporta i la esuturile int de o globulin specific (sex-hormon-binding globulin). Progesterona se leag de aceea i protein transportaore ca i cortisolul. Degradarea estrogenilor se face n ficat. Catabolitul principal este estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo- sau glucurono-conjugat. Sinteza i secre ia hormonilor ovarieni este reglat de gonadotropinele hipofizare LH, FSH, ct i de factorul de eliberare hipotalamic Gn-RH. LH stimuleaz produc ia de estrogeni i progesteron de c tre ovar, controlnd ciclul ovarian. FSH stimuleaz produc ia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni. Ac iuni biologice ale estrogenilor Controleaz dezvoltarea aparatului reproduc tor feminin apari ia i men inerea caracterelor secundare de sex regleaz ciclul ovarian, fecundarea, gesta ia, na terea i lacta ia Progesterona intervine n men inerea gesta iei i dezvoltarea glandei mamare. Reglarea hormonula a ciclului menstrual. Modific rile ciclice din cadrul proceselor fiziologice snt adesea guvernate hormonal. Un exemplu n acest sens l ofer ciclul aparatului genital feminin, care se desf oar foarte diferit la diversele specii animale. Ciclul la roz toare a avut astfel o importan deosebit pentru studiul experimintal al hormonilor sexuali i gonadotropi; Cele mai importante teste biologice se efectueaz la aceste animale ( oarece, obolan, iepure), n cele ce urmeaz ne vom referi ns numai la fenomenele observate n specia uman .

Fig.56-Ciclul menstrual.Cele 4curbe reprezinta ,de sus in jos:concentratia relativa a hormonilor hipofizari si activitatea ovariana( dedesubt),concentratia relativa a hormonilor sexuali ,starea fuctionala a mucoasei uterine pe cere acestia o determina si excretia metabolitilor hormonali(paralele concentratiei sanguine a hormonilor

71

respectivi)Dupa W.Dirscherl-Homonii sexuali,in Ammon si Dirscherl ,Fermente, Hormone,Vitamine,ed.a-III-a vol.II.Edit.Georg Thieme,Stuttgart.1960

Ciclul genital al femeii este caracterizat prin maturizarea periodic a foliculilor n ovar si prin modific ri periodice ale mucoasei uterine ( i vaginale N. T.}, n momentul hemoragiei menstruale se elimin n mare m sur stratul superficial al acestei mucoase. Noul ciclu este declan at de hipofiz, care secret FHS i apoi LCSH;Primul dintre ace ti hormoni ac ioneaz direct pe cerulele germinative, activnd maturizarea unui nou folicul. Sub influen a celui de al doilea hormon, foliculul ncepe s prodiic estradiol; pe m sur ce cre te concentra ia de ICSH, apare pe prim plan ac iunea luteinizant ". Gnd este realizat un anumit raport ICSH/FSH, are loc ovula ia (ruperea foliculului) i se formeaz corpul galben (fig. 56). In timp ce hipofiza ac ioneaz n primul rnd asupra ovarului, procesele de la nivelul -uterului snt dirijate de hormonii sexuali. Estrogenii determin formarea noii mucoase (faz proliferativ ), proces care se termin cu pu in nainte de oviula ie.Estrona ac ioneaz n acela i timp pe hipofiza, blocnd secre ia de FSH i stimnlnd produc ia deprolactin i ICSH,care declan eaz ia rndul s u formarea progesteronului. Acesta asigur transformarea mucoasei uterine n starea de pregraviditate i preg te te nidarea ovulului fecundat (faz secretoare). Att timp ct nu nceteaz producerea progesteronului, aceast din urin stare se men ine ca atare. In cazul n care ovulul este fecundat, corpul galben se transform ntr-un corp galben de sarcin , i produc ia progesteronului cre te, fiind preluat ulterior de c tre placent . Dac fecunda ia nu are loc corpul galben se atrofiaz , deoarece secre ia hormonului luteotrop hipofizar nceteaz ; probabil c n aceast faz lipse te influen a stimulant a estro-genilor asupra eliber rii de LTH din hipofiza. n afar de aceasta proges-teronul inhibeaz producerea IGSH. Regresiunea corpului galben reduce ;mucoasa uterin de tip secretor nu se poate men ine n absen a progesteronului i este eliminat sub forma menstrua iei. O dat cu sngerarea menstrual , mucoasa revine n faza ini ial , noul f olicul pe cale de maturizare produce estrona necesar prolifer rii i ciclul rencepe. In desf urarea acestui proces intervine n primul rnd stimularea alternativ a ovarului prin hipofiza i retroac iunea hormonilor ovarieni asupra hipofizei. Blocarea ovulului. Dupa cum am men ionat, secretia gonadolropinelor hipofizare este puternic influen at de steroizii circulan i. In acest mod este posibil ca prin administrarea unor astfel de compu i sa se inhibeze In mare m sur eliberarea hormonilor gonadotropi. Pe acest principiu se bazeaz metoda anticoncep ional hormonal ", care este deja folosit pe scar larg n dirijarea na terilor. Preparatele folosite n acest scop con in un gestagen activ pe cale oral , care franeaz activitatea hipofizar ; cum nu se mai poate produce ICSH,nu se mai ajunge la ovulatie in plus, se adaug un estrogen care stimuleaz endometrului.Intreruperea mcdica iei determin o hemoragie de supresiune. In acest mod este ntre inut un ciclu oarecum artificial.

72

II.4.Hormoni Tisulari Denumirea de, hormoni tisulari" se aplic unei clase de substan e care posed o serie de nsu iri comune cu hormonii produ i de glande specializate, dar care folosind criterii foarte stricte nu pot fi considera i hormoni. In 1967 Prof. P Karlson clasifica si caracterizeaza hormonii tisulari astfel: Intr-o prim grup de hormoni tisulari vom ncadra substan ele active produse de tubul digestiv; acestea nu iau na tere n glande anumite, ci n mucoas , dar p trund n torentul circulator, ajungnd astfel la organul efector (motiv pentru care au fost considera i adesea hormoni adev ra i). O a doua grup cuprinde compu i ca histamina, acetilcolina, serotonina i altele, produ i n multe esuturi, n care i exercit pe loc ac iunea, n acest caz se poate vorbi numai ntr-un sens foarte larg de hormoni i ar fi mai bine s se g seasc pentru toate aceste substan e, importante din punct de vedere farmacologic, o alt denumire, separat . Hormonii" tubului digestiv stimuleaz activitatea glandelor digestiei. Deosebim n aceast grup : a) Secretina, al c rei studiu de c tre Bayliss i Starling a dus la ncet enirea cnvntului de hormon", este produs de c tre mucoasa duodenal , sub ac iunea chimului acid venit din stomac; substan a stimuleaz secre ia de ap i bicarbonat! a pancreasului. Din punct de vedere chimic, secretina face parte dintre polipeptide; a fost ob inut n stare pur , iar structura este par ial cunoscut . b) Gastrina, format n zona piloric , stimuleaz secre ia sucului gastric. De curnd a fost izolat din stomacul de porc n form pur , fiind o protein cu dimensiuni relativ mici, care con ine 107 molecule deamino-acizi. Au fost descrise i peptide mai mici, cu ac iune identic . c) Coleeistokinina pancrcozimina ia na tere de asemenea n duoden. Ac iunea colecistokininic const n stimularea contrac iei veziculei biliare ( i deci a excret rii bilei). Pancreozimina m re te secre ia enzimelor pan-creatice. Ambele activit i par a fi legate, dup cele ce tim pn n prezent, de o aceea i substan , cu structur polipeptidic . Existen a unei serii de alte substan e este presupus , dar diferi ii compu i nu snt suficient caracteriza i din punct de vedere chimic i farmacologic, pentru a-i discuta aici. Hormonii" tisulari cu ac iune local regleaz pe numeroase c i tensiunea arterial i contrac ia musculaturii netede. Angiotensina I (denumire mai recenf , rezultat din contractarea vechilor denumiri angiotonin " i hipertensina") este un decapeptid, care ia na tere sub ac iunea unei proteaze, renina renal ; prin scindarea n continuare a nc doi aminoacizi se formeaz angiotensina II, care reprezint probabil substan a activ propriu-zis . Structura angiotensinei este cunoscut i sinteza ei realizat , n doze mai mari ac ioneaz n sens hipertensiv (hipertensiune .,renal " N. T.); importan a ei fiziologic pare s constea ns mai degrab n reglarea activit ii corticosuprarenale : cantit i infime de angiotensina II stimuleaz produc ia de aldosteron. Despre histamin s-au scris volume ntregi. Substan a poate fi eviden iat constant n esuturi (piele) i n bazofilele i mastocitele mamiferelor, n care exist ns sub o form legat , inactiv . Principalele sale ac iuni snt: dilatarea capilarelor sanguine, cre terea secre iei gastrice i fenomene care corespund ocului anafilactic. Se presupune c histamin ar contribui la reglarea irig rii locale a organismului normal.

73

Ba particip de asemenea n producerea reac iilor alergice; de aici importan a terapeutic a unor substan e care blocheaz ac iunea biologic a histaminei antihistaminicele. Histamin este produs prin decarboxilarea enzimatic a histidinei, fiind catabolizat de diaminooxidaz (o flavoprotein ), pn la aldehid i NH 3 i astfel inactivat . Reac ia corespunde dezamin rii oxidative a aminoacizilor. Serotonina (5-hidroxitriptamin , enteramin ) este larg r spndit n regnul animal i vegetal, lund na tere din triptofan prin hidroxilare n pozi ia 5 i decarboxilare (succesiunea invers a acestor dou reac ii,trecand peste triptamin , a putut fi exclus ). Serotonina exercit o ac iune vasoconstrictoare, fiind eliberat de exemplu n cursul hemostazei din trombocite n ser; n afar de aceasta se ntlne te n mucoasa intestinal , sti-mulnd perisbaltismul (este produs de celulele argentafine, a c ror tumoare carcinoidulprezint simptomele unei intoxica ii cu serotonin N. T.), n plus, serotoniana a fost g sit i n sistemul nervos central" unde pare s intervin n anumite func ii psihice, nc insuficient precizate)

Tiramina cre te tensiunea arterial i stimuleaz musculatura nated (de exemplu, a uterului). O importan mai mare prezint Hidro-tiramina, (dopamin ), care se formeaz prin hidroxilarea i apoi decarboxilarea tiiozinei. Aceasta este pe de o parte substan a-mam a adrenalinei i noradrenalinei ;pe de alt parte reprezint , poate, al turi de nor-adrenalin- , un alt mediator eliberat la nivelul termina iilor nervilor simpatici, adrenergici . In sfr it, amintim i acidul -aminobutiric (GABA), produs de de decarboxilare al acidului glutamic. Aceast substan ia na tere n primul rnd n creier. Func ia sa nu este cunoscut n am nunt, dar pare s fie vorba de o ac iune blocant asupra sinapselor, n sistemul nervos exist att decarboxilaza, care produce acest compus, cit i transaminaza care l degradeaz . Iar in 2005,Prof.r.D.C Cojocaru imparte hormonii tisulari in neurotransmitatori si hormoni derivati de la acizi grasi,care la randul lor sunt clasificati in prostaglandine,tromboxani si leucotriene.Acestia sunt caracterizati astfel: II.4.1.Neurotransmitatori Neuronii snt capabili s sintetizeze substan e fiziologic active ale c ror celule int snt reprezentate fie de celulele vecine, fie de celule aflate la distan relativ mare de a-lulde produc toare. In func ie de locul ac iunii, aceste substan e se numesc iieurotransmi tori dac ac ioneaz asupra celulelor vecine i respectiv neurohormoni dac ac ioneaz la distan . Aceste substan e pot avea att ac iune excitatoare ct i inhibitoare. Din categoria neurotrans-mi torilor fac parte catecolaminele (analizate pe larg n cap.hormpni medulosuprarenali )acetilcolina, serotonina, acidul glutamic, acidul yaminobutiric, glicocolul .a.

74

Acetilcolina este mediatorul majorit ii sinapselor i termina iilor nervoase In afar de aceasta exercit i o ac iune hipotensiv . Acetilcolina este esterul acetic al colinei ce se sintetizeaz din acetil-CoA i colin sub ac iunea colin-acetiltransferazei (numit i colin transacetilaz ):

Acetilcolina este larg r spndit n termina iile nervoase parasimpatice i ale nervilor motori din sistemul somatic. Rolul biologic al acctilcolinei este datorat capacit ii acesteia de a uieri o reac ie de hidroliz a leg turilor esterice sub ac iunea pseudocilinesterazei (sau colinesterazei nespecifice), enzim localizat preponderent n snge (plasm ), ficat i musculatura neted i respectiv a acetilcolinesterazei ntlnit n esutul nervos i snge (eritrocite). Acetilcolina este un neurotransmi tor important pentru termina iile nervoase parasimpatice, sinapsele din ganglioni, termina iile nervoase din medulo suprarenal precum i pentru sinapsele din sistemul nervos central. Serotonina este 5 hidroxitriptamina i se sintetizeaz prin utilizarea triptofanului n calitate de precursor:

Serotonina se ntlne te n mucoasa intestinal , snge, splin , esutul nervos etc., iar func iile sale biologice nu snt nc pe deplin elucidate. Se presupune c Serotonina reprezint mediatorul chimic al peristaltismului intestinal i c ar fi implicat n procesul coagul rii

75

sanguine. Rolul de mediator chimic ;il serotoninei este demonstrat i de faptul c diminuarea concentra iei sanguine a acesteia este nso it de instalarea st rii de migren . Acidul glutmnic i acidul y-aminobutiric se g sesc preponderent n creier., primul fiind precursorul imediat al celui de al doilea:

Acidul glutamic este un neurotransmi tor important mai ales la nevertebrate, iar acidul yaminobutiric este un mediator al inhibi iei n sistemul nervos central. Dintre neurohormoni, cei mai importan i snt DOP-amina i noradrenalina (descrise pe larg n cap. 11.2.2.), histamiria .a. Histamina rezult prin decarboxilarea enzimatic a histidinei:

Histamina se g se te n toate esuturile n concentra ii ce variaz de la o specie la alta, mai pu in sub form liber i mai mult sub form legat , probabil de heparin . Func iile biologice ale histaminei nu snt nc pe deplin elucidate. Ast zi se cunoa te cu precizie c histamina stimuleaz secre ia acid la nivel gastric, realizeaz activitatea sistemului nervos central mpreun cu serotonina i catecolaminele etc. Se consider c histamina mai este implicat n medierea unor st ri de alergie prin implicarea sa n apari ia senza iilor de mnc rime la nivelul pielii.
II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi

Acizii gra i polinesatura i cu 20 de atomi de carbon n molecul snt precursorii unor substan e biologic active reunite sub denumirea generic de eicosanoizi. Cei mai importan i reprezentan i ai acestei clase snt prostaglandinele, tromboxanii i leucotrienele.
II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)

Ini ial, prostaglandinele au fost identificate n plasma seminal , iar ulterior n aproape toate organele i esuturile. Biosinteza prostaglandinelor se realizeaz prin utilizarea n calitate de precursori a acizilor gra i nesatura i cu 20 de atomi de carbon i cu cel pu in 3 leg turi duble n molecul , n 1960 s-a demonstrat c acidul arahidonic, sub ac iunea omogenatelor de vezicule seminale de berbec, poate fi transformat n prostaglandinele PGE2. Ulterior s-a clarificat mecanismul conversiei acizilor gra i nesatura i n prostaglandine, existnd dou c i metabolice distincte: calea endoper oxizi lor i calea metabolic de tip lipoxigenazic. In prima cale, , cnd se utilizeaz de exemplu acidul arahidonic ca precursor., acesta se transform mai nti n doi endoperoxizi instabili (PGG2 i PGH2) care trec rapid n prostaglandinele PGE2, PGF2 i PGD2.

76

Intermediarii endoperoxidici determin agregarea ireversibil a trombocitelor i contrac ia mu chilor netezi ai sistemelor respirator i vascular. In calea metabolic de tip lipoxigenazic, acidul arahidonic trece n acid 12- L hidroxieicosa-5,8,10,14-tetraenoic (HETE). Aceast cale metabolic nu este inhibat de aspirin sau de indometacin cum se ntmpl n calea endoperoxidazi c . Pn n prezent au fost izolate i caracterizate 16 prostaglandine clasificate n 6 grupe (li, A, B, C i D), n func ie de gruparea func ional din nucleul ciclopentanic al moleculei La acestea se mai adaug cteva prostaglandine ob inute prin sintez chimic . Prostaglandinele ndeplinesc mai multe func ii n organism. In func ionarea sistemului nervos central, prostaglandinele formeaz un flux aproape identic cu cel al catecolaminelor i indolalchilaminelor din structurile simpatice. Se pare c ele ndeplinesc rol de mediatori chimici la nivelul sinapselor din sistemul nervos central, fiind sintetizate sub ac iunea unor stimuli nervo i i apoi, dup ce i-au ndeplinit rolul, se inactiveaz fie la nivel cerebral, fie la nivel medular sau chiar periferic. La nivel renal, n celulele zonelor medulare, unele prostaglandine (PGA2, PGE2, PGF2 etc.) prezint o ac iune antihipertensiv i antidiuretic . Prin utilizarea de esuturi adipoase s-a pus n eviden faptul c PGE2 i PGF2 particip la mecanismul de reglare a lipolizei prin care i exercit efectele metabolice unii hormoni glandulari. La baza acestui mecanism st capacitatea prostaglandinelor de a stimula activitatea adenilat-ciclazei din membrana adipocitar , provocnd n felul acesta cre terea concentra iei celulare de AMPc, a activit ii lipaze i a fosforilazei A din esutul adipos
II.4.2.2.Tromboxanii(TX)

Din punct de vedere structural, tromboxanii snt asem n tori cu prostaglandinele, cu deosebirea c ciclul pentanic este nlocuit cu un heterociclu hexaatomic cu un heteroatom de oxigen. Precursorul tromboxanilor este reprezentat tot de acizii gra i polinesatura i. De exemplu, acidul arahidonic trece n PGG2 sub ac iunea unei endoperoxidsintetaze specifice dup care PGG2 trece n PGH2. Sub ac iunea, prostaciclinsintetazei, PGfy formeaz prostaciclina (PG2) care trece m tromboxanul TXA? sub ac iu nea tromboxan-sintetozei. Rolul biologic al romboxanilor const n ac iunea vasoconstrictoare i stimularea agreg rii plachetare fiind astfel implica i n hemostaz . Tromboxanii din seria 1X2 ac ioneaz ca antagoni ti ai prostaciclinei. Intre ac iunile PGI2 i TX2 exist un echilibru dinamic, iar perturbarea acestui echilibru st la baza patogeniei infarctului de miocard. Aceste ac iuni snt demonstrate i de inciden a bolilor de inim . Astfel, la eschimo i, datorit consumului de ulei de pe te bogat n acid 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic care este precursorul tromboxanilor din seria TXs, se constat o inciden foarte sc zut a bolilor cardiovasculare.

77

II.4.2.3.Leucotrienele(LT) Ace ti deriva i eicosanoidici se sintetizeaz prin utilizarea acidului arahidonic n calitate de precursor. Acesta se transform n acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care formeaz leucotrienele din seria LTA4. Acestea genereaz apoi leucotrienele altor serii (LTB4, LTC4 etc.). Leucotrienele joac un rol important n calitate de mediatori chimici n procesele inflamatorii i n ocul anafilactic. Ac iunea vasoconstrictoare la nivelul musculaturii bronhice pe care o manifest leucotrienele este mult mai puternic (de pn la 1000 de ori) comparativ cu ac iunea histaminei i prostaglandinelor. III.HORMONII NEVERTEBRATELOR Hormonim reprezinta o clasa de substante biologic active specifice nu numai mamiferelor. Ele se intalnesc si la alte animale ,inclusiv la nevertebrate,in prezent,cel mai bine studiati sunt hormonii crustaceelor si cei ai insectelor. III.1.Hormonii Crustaceelor La crustacee,hormonii regleaza o serie de procese biochimice si fiziologice specifice acestor vietuitoare dintre care mai importante sunt reprezentate de reglarea proceselor de degradare si biosinteza,a cresterii si dezvoltarii caracterelor sexuale.etc. Fenomenul de naparlire caracteristici crustaceelor este influentat de 3 hormoni importanti:hormonuil naparlirii, hormonul inhibitor al naparlirii si respectiv hormonul accelerator al naparlirii . Hormonul naparlirii este sintetizat in organele Y ,iar rolul sau principal il constituie declansarea naparlirii.In acelasi timpel are rolul de acontrola mobilizarea calciului din vachea crusta in vederea reutilizarii la formarea celei noi. Hormonul inhibitor al naparlirii este sintetizat de organele X ale ganglionilor terminali si are o actiune opusa celei exercitate de hormonul naparlirii . Acesta functie se realizeaza prin actiunea de inhibitie exercitata supra organelor Y care ,in felul acesta,intrerup elaborarea unor noi cantitati de hormon al naparlirii. Hormonul accelerator al naparlirii are o actiune aparte ,in sensul ca el stimuleaza organele Y de asintetiza hormonul naparlirii la un moment determinat,concomitent cu intreruperea actiunii hormonului inhibitor.Aceleasi organe Y elaboreaza si hormonul gonadotrop cu rol in dezvoltarea gonadelor. Gonadele sinusale si organele postcomisurale ale crustaceelor sintetizeaza si secreta o serie de hormoni cu structura polipeptidica numiti hormoni cromatoforotropi ,al caror rol principal il constituie reglarea concentrarii si respectiv dispersarii pigmentilor in cromatofori. III.2.Hormonii Insectelor Ca si in cazul crustaceelor ,in organismul insectelor se sintetizeaza o serie de hormoni cu rol de control metabolic si de reglare a diferitelor procese fiziologice specifice lor cum ar fi cresterea ,naparlirea,metamorfoza etc.Din acest domeniu foarte larg alegem, pentru exemplificare, hormonii insectelor, care snt i cei mai bine studia i. Celulele neurosecretoare din din creier secreta trei hormoni principali cu rol de reglare si de control:hormoni protoracotropic(ecdisiotropina),hormon de activare si bursiconul.

78

Ecdisiotropina-are rol reglator asupra glandei protoracice controland astfel secretia ecdisonelor de catre acesta. Hormonul de activare regleaza biosinteza si secretia hormonului juvenil la stadiul larvar. Bursiconul-determina inchiderea culorii si intarirea cuticulei la insectele mature. Ciclul de dezvoltare a insectelor trece, pn la adult, printr-o seric de naparliri (naparlirea larvar , iar n grupa insectelor holometabolc i n prlirca pupei); exemplul cel mai cunoscut este metamorfoza omid -pup -fluture. La determinarea acestor transform ri intervin trei hormoni, dup cum reiese din figura 57. Fiecare n prlire este indus de c tre celule neurosecretoare ale creierului, care produc un hormon cu rol in stimularea glandei proloracale ; aceasta secret hormonul de n prlire pro-priuzis, numit Ecdisona. Ecdisona este un hormon cu structura steroidica . Ecdisona se imparte in doua categorii: ecdisona si -ecdisona.Pentru prima data si ecdisona au fost identificate in pupele de Bombix mori. Ac iunea izolat a ecdisonei asupra epidermului duce la metamorfozarea larvei n pup i a pupei n fluture. N prlirca larvar (larva In larv ) necesit In plus interven ia unui alt hormon, secretat de corpii ala i (hormon juvenil"), care dirijeaz formarea caracterelor larvare. Pentru realizarea stadiului de larv snt necesari deci doi hormoni, in timp ce pentru dezvoltarea ulterioar este suficient numai primul din ei. Hormonul juvenil(HJ) numit si hormon larvar ,este reprezentat de mai multi esteri ai metanolului cu acizii sesquiterpenici. Rolul biologic hormonilor juvenili consta in stimularea gametogenezei si inhibitia metamorfozei datorita faptului ca stopeaza trecerea larvei in pupa si respectiv in insecta adult. Dintre hormonii aminti i a putut fi izolat pn n prezent n form cristalizat pur numai ecdisona (Butenandt i Karison). Clarificarea structurii acestei substan e a dus la constatarea surprinz toare c vorba de un derivat steroidic. Formula desf cut , prezentat la mite recunoa terea unei rela ii strnse cu colesterolul. La larvele de musc , ecdisona determin formarea pupei, prin ac iunea ei asupra metabolismului tirozinei (Karlson).

Primul efect decelabil este activarea anumitor gene; aceast descoperire a avut o mare importan pentru concep iile noastre asupra mecanismului de ac iune a hormonilor .

79

Hormonul juvenil a fost obtinut sub forma unei substante liposolubila ,eventual poate tot un steroid.La diferite vertebrate au fost evidentiate substante cu actiune asemanatoare ;in doze mari sunt active si farnesolul si derivati sai. Feromonii Karlson i Luscher au denumit astfel o grup de substan e active care mijlocesc o corela ie umoral ntre indivizii unei aceleia i specii. Exemplul clasic folosit n aceast privin l constituie substan ele de atrac ie sexual de la insecte, care snt emise de femel i atrag masculii, adesea la distan e foarte mari. La fluturii de m tase, substan a ia na tere n glandele odorifere, de unde poate fi extras i ob inut n stare pur . Este vorba, din punct de vedere chimic, de un alcool cu dou duble leg turi (Eutenandt, Hecker i Stamm).

Dispozi ia steric la nivelul dublelor leg turi este foarte important pentru determinarea ac iunii biologice. Feromonul poate f i perceput de c tre mascul cu ajutorul mirosului ; probabil c snt suficiente doar cteva molecule pentru o celul senzorial , pentru a declan a reac ia biologic (Schneider) . IV.FITOHORMONII Factorii de cre tere ntlni i n regnul vegetal poart i denumirea de fitohormoni In lumea vegetal se ntlnesc o serie de substan e ale c ror mecanism de ac iune i rol biologic snt asem n toare cu ale hormonilor din lumea animal . Ei poart numele de hormoni vegetali sau fitohormoni i regleaz diferite etape ale morfogenezei i diferite func ii fiziologice ale plantelor. Fitohormonii cunoscu i n prezent au fost clasifica i n 5 grupe n func ie de structura lor chimic : auxinele, giberelinele, citokininele, grupa acidului abscisic i etilena.

80

Auxinele se sintetizeaz preponderent n punctele de cre tere de unde se r spndesc n toat planta i n special n tulpin , unde inhib dezvoltarea mugurilor laterali. Auxin st de asemenea la baza diverselor tropisme ale plantei. Cel mai important reprezentant al acestei clase este acidul indolil-3-acetic pentru biosinteza c ruia se utilizeaz triptofanul n calitate de precursor:

Acidul indolil -3 acetic mai poate fi sintetizat i pe o alt cale:prin transaminare, triptofanul este convertit n acid indolil--3-piruvic care prin decarboxilare formeaz aldehida indolilacetic . Ultima reac ie (cea de oxidare a aldehidei) este comun cu cea a c ii descrise mai sus. Giberelinele se ntlnesc n cantit i mari n semin ele imature, n prezent se cunosc peste 60 de gibereline care, din punct de vedere structural, snt diterpenoide tetraciclice (fig. 26). n procesul de biosinteza, care este deosebit de intens n plastide, se utilizeaz n calitate de precursor acidul mevalonic.

81

Biosinteza giberelinelor este inhibat de substan e specifice numite retardan i a c ror acliune determin deci indirect oprirea cre terii tulpinii Citokininele snt fitohormoni implica i n reglarea diferitelor procese fiziologice pe parcursul ntregii ontogencze a plantelor superioare. In calitate de precursor pentru biosinteza citokininelor se utilizeaz izopentenilpiro-fosfatul i ATP-ul, acesta din urm furniznd att baza azotat (adenina) ct i energia necesar prosecului biosintetic. Din clasa citokininelor, cel mai intens studiat este zeatina:

Principala func ie a citokininelor const n stimularea diviziunii celulare i, ca to i fitohormonii, particip la reglarea proceselor fiziologice pe parcursul ntregii ontogeneze a plantelor superioare. Acidul abscisic este un alt fitohormon ce face parte din clasa sesquiterpenelor, ce poate fi sintetizat prin utilizarea n calitate de precursor fie a acidului mevalonic, fie a carotenilor. Structura sa chimic este urm toarea:

Cantitatile cele mai mari de acid abscizic se intalnesc in frunzele batrane,fructele coapte,seminte.etc.Principalaactiune biologica a acidului abscizic este aceea de a inhiba cresterea plantelor,fenomen prin care se pregateste planta pentru repaus. Etilena (CH2=CH2)este o hidrocarbura nesaturata pe care plantele o sintetizeaza plecand de la S-adenozilmetionina care,prin dezamagire si decarboxilazare enzimatica trece in 5-tiometiladenozina ,etilena si acid formic.Actiunea sa biologica consta in accelerarea coacerii fructelor si imbatranirea fruzelor si tulpinilor.

82