ANTITROMBOTICE

Planul Lucrarii

Antitrombotice I. Definiie i generalitii. II. Clasificare:

A. Anticoagulante:

Definitie si generalitati. Clasificare.

B. Antiagregante Plachetare:

Definitie si generalitati. Clasificare.

C. Fibrinolitice:

Medicamente cu actiune fibrinolitica III. Concluzii III. Bibliografie

2

Antitrombotice
Tromboza I. Definitie si generalitati:
Tromboza consta in aderarea trombocitelor la peretele intern al vaselor sanguine. Trombocitele sunt fragmente granulate de megacariocite ce au viata maxim 10 zile. Trombocitele actioneaza asupra contractiei vasculare si retractiei cheagului de sange , format la locul hemoragiei si intervine in procesul coagularii. Trombocitoza este cresterea numarului de trombocite peste cifra normala . Trombopenia este scaderea numarului de trombocite peste cifra normala. Prin tromboza se intelege formarea unui cheag sanguin , numit trombus , in interiorul unui vas pe care risca sa-l obtureze sau in interiorul unei cavitati cardiace. In patologie se intalnesc sindroame de hipercoagulare cu fenomene de tromboza si/sau embolie. Tromboza este de doua feluri : venoasa si arteriala. In tromboza venoasa se produce amorsarea coagularii cu formarea trombusului rosu avand un schelet de fibrina in ochiurile caruia se depun trombocite si eritrocite. Tromboza arteriala este declansata de o leziune a endoteliului urmata de formarea trombusului alb plachetar.

II . Clasificare:
Medicamentele antitrombotice se clasifica in trei grupe, dupa mecanismul de actiune: A.Anticoagulante (cu doua subgrupe):

naturale de sinteza
B.Antiagregante plachetare C.Fibrinolitice

A.Anticoagulante
I.Definitie si generalitati: Anticoagulante sunt medicamente care diminua sau impiedica procesul coagularii sangelui. Coagularea reprezinta transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila. Anticoagulantele sunt folosite pentru prevenirea formarii trombusului si a extinderii unui trombus deja existent. Eficacitatea anticoagulantelor este evidenta in tromboze venoase. Efectele sunt mai slabe in trombozele arteriale in care predomina trombocitele. Sunt utile pentru prevenirea formarii trombusului in chirurgia cardiaca si pentru reducerea aparitiei mortalitatii dupa infarctul miocardic.
4

Contraindicatii la anticoagulante : diatezele hemoragice; ulcer gastro-duodenal; afectiuni hepatice grave; insuficienta renala cu hematurie; graviditate; tuberculoza pulmonara cavitara; hemoroizi care sangereaza; unele traumatisme si interventii chirurgicale. II. Clasificare: Anticoagulante: a) naturale: Heparina Calciparina(heparinat de calciu) Hirudina(hirudoid) Fraxiparine (nadroparina) Clexane(enoxaparina) Clivarin(reviparina) b) de sinteza: Antivitaminele k: Cumarinice si indandionice Acenocumarol Dicumarol
5

a) Anticoagulante naturale
Heparina (Tromboparine,Vetren): Se gaseste in organism, mai ales in granulatiile metacromatice ale mastocitelor , celule din peretele vaselor mici, precapilare , din plamani , ficat , splina , rinichi. Intervine in mentinerea starii fluide a sangelui . Este un anticoagulant fiziologic , natural, care are actiune si in vitro. Concentratia heparinei in sange, in conditii normale este de 0,01-9 mgla%. Aceasta concentratie creste in : soc anafilactic , leucemii , dupa iradiatii.Administrata oral, ca medicament , nu se absoarbe. Dupa injectare absorbtia este rapida dar poate fi si intarziata prin asociere cu vasoconstrictoare. Durata actiunii anticoagulante este proportionala cu doza administrata : dupa 15 mg de heparina efectul anticoagulant dureaza o jumatate de ora , dupa 60 mg dureaza 3-4 ore. Actiunea anticoagulanta a heparinei se instaleaza rapid si apare numai dupa combinarea cu un factor plasmatic numit coheparina. Actiunea heparinei : impiedica reactia trombinei cu fibrinogenul impiedica transformarea protombinei in trombina impiedica fromarea tromboplastinei impiedica aglutinarea si deci ruperea plachetelor sanguine
6

 previne formarea trombilor si poate contribui la scaderea volumului trombilor recent formati prelungeste timpul de coagulare dar nu modifica timpul de sangerare impiedica deteriorarea peretilor vasculari actioneaza numai asupra coagularii sangelui intarzie dezvoltarea aterosclerozei inhiba reactiile antigen-anticorp,reactie care implica prezenta complementului Indicatii terapeutice: heparina este indicata in tromboflebite, tromboze si embolii arteriale, infarct miocardic, in chirurgia cardiaca si vasculara, arteroscleroza, transfuzii de sange este utila ca anticoagulant in hemodializa prin rinichi artificiali si in chirurgia cardiaca Efecte adverse: heparina este anticoagulantul fiziologic , complet netoxic in cazul administrarii intramusculare poate determina aparitia de sangerari la locul injectiei poate produce rareori reactii anafilactice care se manifesta prin febra, frison, urticarie,hipotensiune in supradozari sau in prezenta unei plagi deschise exista riscul ca heparina sa produca hemoragii renale, cerebrale, digestive. Contraindicatii:

 nu se utilizeaza in primele 48 ore dupa operatii sau dupa nastere hemofilie, icter, hemoragii postoperatorii avort iminent, suspiciune de hemoragie cerebrala,anevrism cerebral leziuni ulceroase ale tubului digestiv ulcer de gamba, fibrom hemoragic, plagi hipertensiune severa, insuficienta hepatica severa Prudenta: la bolnavii alergici (asmatici, cu urticarie, rinite etc.) Administrare: calea ce mai buna este cea intravenoasa dupa injectare absorbtia este rapida administrata oral nu se adsoarbe se injecteaza 500-7500 u.i. la 4 ore sau 10000 de u.i. la 6 ore sau 15000 de u.i. la 8 ore doza si intervalul se aleg in functie de greutatea bolnavului, foma clinica a afectiunii tratate. Calciparina: are efecte asemanatoare heparinei sodice poate fi administrate subcutanat, efectele durand 12 ore Indicatii: este utila in cazurile care necesita administrarea prelungita a heparinei pentru prevenirea si tratamentul tromboemboliilor
8

Administrare: subcutanat 500-10000 u.i. la 12 ore este conditionata in fiole de 1 ml cu 25000 u.i. Hirudina: este substanta anticoagulanta din secretia bucala a lipitorii Hirudo medicinalis se foloseste local, sub froma de crema sau gel , ca anticoagulant si antiinflamator Unguente ce contin heparina Lioton gel: Indicatii: sindromul varicos si complicatiile lui flebita varicoasa post chirurgicala, edeme traumatisme si contuzi, hematoame subcutanate afectiuni traumatice musculo-tendinoase si capsuleligamentare Administrare: local , de 3-4 ori pe zi Contraindicatii: hipersensibilitate cunoscuta la produs
9

Antiflebitic: Indicatii: tratamentul bolilor venoase profilaxia flebitelor tratamentul leziunilor post traumatice ale articulatiilor si tesuturilor moi Contraindicatii: persoanele alergice la substantele din care este compus in infecti bacteriene si fungice ale pielii,varicela ulcer vericos , reactii vaccinale Hepathrombin: Indicatii tromboza venoasa superficiala , tromboflebita flebita , sindrom prevaricos , postflebitic leziuni postraumatice , tendovaginita Contraindicatii: alergie la unul din compunenti produsului ulcere de gamba care sangereaza Efecte adverse: pot sa apara reactii alergice pe tegumente Clexane:
10

Indicatii: profilaxia bolii tromboembolice venoase , in chirurgia generala si/sau ortopedica profilaxia tromboembolismului venos , afectiuni medicale acute , insuficienta cardiaca / respiratorie infectii severe si bolile reumatismale tratamentul anginei pectorale instabile si al infarctului miocardic non-q , in asociere cu acidul acetilsalicilic. profilaxia coagularii in circuitul extracorporal, in timpul sedintelor de hemodializa Contraindicatii: hipersensibilitate la enoxaparina, heparina sau alte heparine cu greutate moleculara mica hemoragie sau risc de hemoragie legate de tulburari ale hemostazei antecedente de trombocitopenie afectiuni organice cu risc de hemoragie endocardita infectioasa acuta nu se injecteaza intramuscular Administrare: 20mg enoxaparina sau 40mg/zi la pacienti cu risc tromboembolic moderat (7-8 zile) 40mg/zi la cei cu afectiuni medicale (minim 6 zile) subcutanat , in doza unica-1,5 mg/kg sau in doza de 1mg/kg la 12ore ( 10 zile ) 1mg/kg la 12 ore in infarctul miocardic ( 2-8 zile )
11

 1mg/kg pentru prevenirea coagularii in circuitul extracorporal Efectele adverse : trombocitopenie, hemoragii reactii locale : -dureri , iritatia pielii la locul injectarii -hematoame la locul injectarii -noduli -reactii cutanate alergice localizate si sistemice -cresterea asimptomatica si reversibila a numarului plachetar Clivarin: Indicatii: profilaxia trombozelor si tromboembolismului impiedicarea coagularii in cursul hemodializei Contraindicatii: la pacieti cu alergie cunoscuta la reviparina sodica Precautii: hemoragii , nu se administreaza intramuscular nu se amesteca cu injectii sau infuzii Administrare: tratamentul general este de 5-7 zile Greutate corporala Doza de clivarin Cantitate
12

35-45 kg 46-60kg /61kg

2864anti-xa 2/zi 3436antixa 2/zi 5153anti-xa 2/zi

0,5 ml 0,6 ml 0,9 ml

Efecte adverse : incidenta crescuta a sangerarilor reactii alergice:greata , cefalee , febra , dureri in membre etc. la locul injectarii-reactii tisulare locale Fraxiparine: durata de actiune de 3 ore.Are actiune antitrombotica imediata si prelungita. Indicatii: profilaxia bolii tromboembolice, infarct miocardic in chirurgia ortopedica si generala subcutanat , intramuscular in hemodializa , in tratamentul profilactic sau curativ Administrare: 7500 u. cu 2-4 ore inainte de interventie, apoi 7500 u./zi in chirurgia generala si profilaxia bolii tromboembolice 100 u./kg cu 12 ore inainte de interventie , apoi 100 u./kg/zi 3 zile si 150 u./kg/zi-min. 10zile , in chirurgia ortopedica Vessel Due: Indicatii

13

 patologie vasculara cu risc de tromboza Administrare : 1-2cp/zi la distanta de mese 1 fiola/zi intramuscular sau intravenous este indicat sa se inceapa tratamentul cu fiole si a se continua cu comprimate dupa 15-20 zile

Contraindicatii: hipersensibilitate individuala la produs, heparina sau heparin-like diateze si boli hemoragice Efecte adverse: la comprimate-tulburari gastrointestinale : greturi,varsaturi la fiole-durere,senzatie de arsura hematom la locul de injectare

b)Anticoagulante de sinteza:
Antagonisti si vitaminei K: Anticoagulantele orale-cumarinice si indandionice-sunt substante chimice de sinteza. Actiunea anticoagulantelor orale: actioneaza ca antimetaboliti ai vitaminei k
14

 actiunea anticoagulanta este influentata de numerosi factori: persoanele debile, hepaticii sunt mai sensibili; in insuficienta renala actiunea este prelungita femeile care alapteaza sunt mai rezistente hormonal avand efect protector Administrare: administrat 6 saptamani scade mortalitatea in infarctul miocardic in afectiuni cardiace reumatismale poate fi utila pentru prevenirea emboliilor la bolnavii cu fibrilatie arteriala in tromboza venoasa si pulmonara sunt utile pentru prevenirea trombozei postoperatorii Dicumarol: este un produs natural, izolat din trifoiul fermentat. in prezent se obtine pe cale sintetica Administrare: oral 300 mg in prima zi , 200 mg a doua zi si 25- 150 mg/zi ca doza de intretinere Efecte adverse : tulburari gastrointestinale Acenocumarol (Trombostop , Sintrom) : Actiunea terapeutica :

15

 medicatia anticoagulanta previne prin scaderea coagulabilitatii sangelui , formarea si extinderea trombusului este un anticoagulant care prezinta atat avantajele anticoagulantelor cu actiune rapida : efect prompt dar reversibil cat si pe cele ale anticoagulantelor cu actiune prelungita : efect constant impiedica sinteza protombinei si a proconvertinei , fiind astfel un antagonist al vitaminei K1 are actiune asupra sintezei proconvertinei pe care o inhiba rapid si pentru perioada indelungata Indicatii: Profilactic: prevenirea trombozelor postoperatorii, postpartum, infarct miocardic acut, fibrilatie arteriala Curativ: tromboflebite , flebotromboze , trombangeita obliteranta , arterioscleroza obliteranta , tromboza coronariana, infarct miocardic , embolii pulmonare , retinopatii vasculare Administrare: intr-o singura priza/zi doza de atac variaza intre 12-18 mg/zi, iar doza de intretinere intre 26mg/zi pentru intretinerea unei coagulabilitati intre 10% si 30 % se va administra zilnic o doza de : 2mg pentru timp de protrombina de 15%-25% 3mg pentru timp de protrombina de 25%-30%

16

 4mg pentru timp de protrombina de 30%-35% 5mg pentru timp de protrombina de 35%-40% 6mg pentru timp de protrombina de 40%-45% Contraindicatii: insuficienta hepatica sau renala grava, boala ulceroasa, sarcina sau lactatie, interventii neurochirurgicale nu se administraza concomitent cu alte medicamente sub forma de intramusculare sau subcutanate Efecte adverse: fenomene hemoragipare Tratamente anticoagulante in infarctul miocardic: 1.Prevenirea extinderii trombului coronarian duce la imbunatatirea evolutiei infarctului 2.Atat prevenirea trombozelor venoase ale extremitatilor inferioare cat si prevenirea formarii trombilor murali intracardiaci duc la prevenirea emboliilor 3.Actiunea favorabila asupra socului febrei , durerii ajuta la imbunatatirea evolutiei infarctului 4.Conversiunea moleculelor mari lipoproteice in molecule mici duce la ameliorarea tulburarilor de metabolism in arteroscleroza.

17

B.Antiagregante plachetare
I.Definitie si generalitati: Plachetele sanguine , trombocitele sunt elemente sanguine cu rol in coagularea sangelui, hemostaza si formarea trombusului sanguine.Contin mitocondrii, lizozomi, sisteme tubulare, serotonina, tombostetina, antiplasmina (intarzie dizolvarea cheagurilor), prostaglandine. Agregarea plachetara are rol esential in tulburarile tromboembolice.Plachetele au fost implicate si in patogenia arterosclerzei.Plachetele sanguine se formeaza in maduva osoasa. II.Clasificare:

18

Substantele folosite in terapeutica cu scopul de a diminua sau a impiedica agregarea plachetelor sunt : Antiinflamatoare nesteroidiene: cea mai active si larg folosita este aspirina Dipiridamol si Lidoflazina Uricozurice: sulfinpirazona Heparina , Ticlopidina Compusi adenilici Prostaciclina Stabilizatori de membrana, anestezice locale antihistemice Antagonisti ai serotoninei Derivati de imidazol, (imidazol, daxoxiben) Diverse:clafibrat, metilxantine, imao Indicatii terapeutice: accidente ischemice plachetare infarct miocardic prevenirea accidentelor trombotice la bolnavii cu proteze valvulare, sindrom Raynaud trombocitoze Acidul acetilsalicilic (Aspirina): Administrare : ca antiagregant plachetardoze dispuse intre valori largi de la 81 -325 mg / zi la 2 zile aceasta doza scade semnificativ riscul infarctului miocardic, dar creste putin riscul socului hemoragic Trombo Ass:
19

Indicatii: reducerea riscului unor ocluzii coronariene in cazuri de infarct miocardic in antecedente reducerea aparitiei ocluziilor vasculare dupa interventii chirurgicale Administrare: 1-2cp/zi in zilele de tratament pot fi prescrise doze mai mari Contraindicatii: hipersensibilitate la salicilati ulcer gastric si duodenal tendinta de sangerare, insuficienta renala nu se administreaza in ultimele 3 luni de sarcina administrarea prenatal poate duce la sangerari prelungite pentru mama si copil in primele 6 luni de sarcina si in cursul alaptarii poate fi luat numai in doza mica, unica , numai la recomandarea medicului Efecte adverse: reactii de hipersensibilitate , tulburari gastrice sangerari gastrointestinale oculte prelungirea timpului de sangerare declansarea atacului de astm Interactiuni:

20

 administrari concomitente cu alte medicamente poate duce la cresterea sau scaderea afectelor acelor meidicamente Aspenter: Indicatii : profilaxia recidivei infarctului miocardic tratamentul infarctului miocardic acut tratamentul anginei pectorale instabile pentru mentinerea revascularizarii dupa angioplastie profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii Contraindicatii: alergie la aspirina sau la alte componente ale produsului intoleranta la antiinflamatoare nesteroidiene diateze hemoragice ulcer gastric sau duodenal in evolutie Precautii: pacientii cu teren alergic episoade de ulcer gastro-duodenal afectiuni cu risc hemoragic insuficienta cardiaca Administrare: 1 cp de 1-4/zi pentru profilaxia si tratamentul accidentelor coronariene 1-2cp/zi pentru profilaxia accidentelor ischemice cerebrale Efecte adverse: sangerari diverse-hematemeza,melena
21

 hemoragii digestive oculte iritatie gastrica reactii alergice: urticarie, edeme , astm Sulfinpirazona (Arturan) : Indicatii: diminua adezivitatea si agregarea plachetelor este puternic uricozuric antiinflamator mediu, analgezic slab este indicat in tromboza venoasa , dupa infarct miocardic accidente ischemice cerebrale Dipiridamol (Persantin ): Se asociaza cu aspirina in doze mici in afectiuni tromboembolice, migrene , tulburari vasculare periferice.Are actiune coronarodilatatoare-dilata mai ales vasele mici Indicatii: cardiopatie ischemica cronica profilaxia tromboembolismului dupa inlocuirea valvelor cardiace asociat cu aspirina in tratamentul diverselor actiuni tromboembolice in administrarea intravenoasa produce vasodilatatie coronariana importanta in examinarea ecocardiografica utilizari in asociere cu aspirina : -limitarea evolutiei complicatiilor diebetului zaharat ; -stadiile initiale ale dolii Kawasaki;
22

-profilaxia migrenei; -tulburarile vasculare periferice Contraindicatii: pentru administrarea intravenoasa: criza de angina pectorala infarctul miocardic acut recent hipotensiune arteriala angina instabila tulburari de coagulare Efecte adverse: tulburari digestive ameteli,slabiciuni,inrosirea fetei Administrare: oral: -adulti 300-600mg/zi in 3 prize -copii-5mg/kg corp/zi parenteral: -intravenos -560mg/kg corp timp de 4 minute in echocardiografie -750-840 mg/kg corp Plavix: Din punct de vedere farmacodinamic inhiba selectiv si ireversibil receptorii placherari ai ADP , care au rol determinant in activarea si agrearea trombocitelor.

23

Dupa intreruperea tratamentului agregarea plachetara si timpul de sangerare revin treptat la valorile initiale , in general intr-un interval de 5 zile. Indicatii: reducerea evenimentelor arterosclerotice la pacientii cu antecedente de boala arterosclerotica infarct de miocard Administrare: oral , 75 mg/zi Efecte adverse: manifestari hemoragice , hematologice , gastrointestinale Ticlid: Substanta activa este ticlopidina.Din punct de vedere farmacodinamic inhiba agregarea indusa de ADP si prelungeste timpul de sangerare, efectul este proportional cu doza administrata Indicatii: in prevenirea si corectarea tulburarilor trombocitare Administrare: oral : 250 mg de 2 ori pe zi in timpul meselor Efecte adverse: produce fenomene dispeptice , alergii
24

Contraindicatii: asocierea cu anticoagulante orale , aspirina Dextran70: Indicatii: in profilaxia trombozelor dupa interventii chirurgicale Administrare: intravenos 500-1000 ml/zi Contraindicatii: trombopenie , insuficienta cardiaca , renala , edem pulmonar congestie cutanata,urticarie, febra, frison

C.Fibrinolitice
Fibrinoliza este procesul care duce la descompunerea enzimatica a fibrinei.Are o evolutie analoaga cu a coagularii.

25

Medicamentele cu actiune fibrinolitica sunt:

Streptokinaza Urokinaza Stanozolol Reteplaza

Streptokinaza:
Are actiune fibrinolitica. Plasmina obtinuta ca urmare a efectului streptokinazei produce depolimerizarea fibrinei din exudate favorizand dizolvarea cheagurilor. Actiunea fribrinoliticelor este mai evidenta asupra trombilor venosi si de la nivelul membrelor si este mai redusa asupra trombilor arteriali si a celor cu alte localizari. Cel mai putin influentati sunt trombii din creier , maduva spinarii , retina . In embolii pulmonare produce tromboliza mai
26

repede decat heparina. Nu este utila daca se incepe tratamentul mai tarziu de 3-5 zile de la inceputul emboliei. Indicatii: tromoflebite , infarct miocardic tromboze si embolii ale arterelor periferice embolii pulmonare Administrare : intravenos- initial 250000-5000000 u dizolvate in ser sau glucoza 5% injectata lent (10-20 minute) doza de intretinere dupa doza de atac este de 100000 u, o ora in perfuzie intravenos, pana la obtinerea efectelor favorabile efectele favorabile apar dupa 24-72 ore pentru embolie pulmonara , 72 ore pentru tromboza venoasa profunda nu se vor depasi 3-4 zile Efecte adverse: sunt frecvente mai ales daca nu este bine purificata febra , greturi . colici abdominale, leucocitoza hipertensiune arteriala reactii alergice , tulburari renale Contraindicatii: a)Absolute: diatezele hemoragice hemoragiile manifestate si recente retinopatia diabetica, endocardita lenta
27

septicemia cu streptococ accidentele vasculare cerebrale recente hipertensiune arteriala colita ulceroasa , pancreatica stari postoperatorii pana la 7 zile

b)Relative: tuberculoza pulmonara activa hepatopatiile active, varsta peste 70-80 ani sarcina pana in saptamana a -16-a tratamentul cu heparina sau dicumarina

Urokinaza:
are actiune asemanatoare streptokinazei produce efecte favorabile in embolia pulmonara daca este administrate la inceputul evolutiei nu este antigenica , nu produce reactii alergice Indicatii: embolie pulmonara , infarct miocardic trebuie administrate la inceputul evolutiei Administrare: doza initiala este de 4400 u.i./kg timp de 10 minute intravenos doza este urmata de perfuzie cu 44000 u.i./kg/ora timp de 12 ore

28

Stanozolol:
are ca sinonomin Androstanazolul are efecte anabolice si androgene la doza de 5mg/zi oral doza dubla are efect fibrinolitic este indicat in boala Raynaud refractara la alte tratamente

Reteplaza:

activeaza plasminogenul trecandu-l in plasmina , care degradeaza fibrinogenul si fibrina. scade fibrinogenul plasmatic cu 60-80% Indicatii: tratamentul trombolitic al infarctului acut de miocard in primele 12 ore de la debut. Administrare: injectat intravenos lent (max 2 minute ) in dublu bolus de cate 10 u , la interval de 10 minute de la debutul primei injectii Contraindicatii: diateza hemoragica , tumori cu risc de hemoragie ulcer peptic in puseu, pancreatita acuta pericardita , rinopatie diabetica Efecte adverse: hemoragie, aritmii ,hipotensiune.

29

III.Concluzii
Antitromboticele sunt medicamentele ce actioneaza impotriva trombozei.Tromboza este aderarea trombocitelor la peretele intern al vaselor sanguine.

30

Prin tromboza se intelege formarea unui cheag sanguin , numit trombus , in interiorul unei cavitati cardiace. Trombocitele, fragmente granulate de megacariocite , actioneaza asupra contractiei vasculare si retractiei cheagului de sange si intervine in procesul coagularii. Tromboza este de doua feluri: venoasa si arteriala. Medicamentele antitrombotice se clasifica in trei grupe: 1)Anticoagulante cu doua subgrupe: naturale de sinteza 2)Antiagregante plachetare 3)Fibrinolitice Anticoagulantele sunte medicamente care diminua sau impiedica procesul coagularii sangelui. Eficacitatea anticoagulantelor este evidenta in tromboze venoase. Agregarea plachetara are rol esential in tulburarile tromboembolice. Plachetele sanguine sunt elemente sanguine cu rol in coagularea sangelui , hemostaza si formarea trombusului sanguin.Acestea se fromeaza in maduva osoasa. Fibrinoliza este procesul care duce la descompunerea enzimatica a fibrinei , avand o evolutie analoga cu cea a coagularii.

31

IV.Bibliografie
1.Memomed 2007, editia a XI-a, Dumitru Dobrescu , Victoria Subtirica , Liliana Dobrescu , Emanoil Manolescu , Anca Dragan , Simona Negres 2.Farmacoterapie practica , volumul II, Dumitru Dobrescu 3.Manual de medicina interna pentru cadre medii, editia a VI-a, Corneliu Borundel 4.Medicina in familie , Editura Medicala ,Bucuresti 1975

32