Anatomie Pathologique

PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G.
MAN Capitolul I GENERALITAI
1. ANATOMIA PATOLOGIC I PRACTICA MEDICAL Anatomia patologic reprezint studiul modificrilor morfologice ale organelor n cursul proceselor patologice. Ea se bazeaz pe analiza celulelor i a esuturilor prin diverse metode, n principal bazate pe analiza morfologic. Anatomia patologic are un scop diagnostic. Ea permite aprecierea prognosticului bolilor, evaluarea rezultatelor tratamentului i o mai bun nelegere a cauzelor i mecanismelor bolilor. Demersul anatomiei patologice se bazeaz pe o analiz semiologic a crei interpretare se sprijin pe un raionament analog. Aceast analiz compar morfologia esuturilor normale cu cea a esuturilor patologice (afectate de boal). Diferena de aspect ntre Normal i Patologic poart numele de LEZIUNE. Leziunea este deci o alterare morfologic (cauz sau consecin a unui proces morbid) decelabil printr-un mijloc oarecare de observaie (macroscopic respectiv microscopic). Aceast definiie exclude modificrile funcionale ale normalului. O leziune elementar este o unitate lezional corespunztoare alterrii morfologice ale unei structuri considerate izolat. Asocierea leziunilor elementare realizeaz un ansamblu lezional sau o grupare de leziuni care permite formularea unui diagnostic. Aceste lezini anatomopatologice sunt confruntate cu datele clinicie: este vorba de corelaia anatomo-clinic. Dialogul cu clinicianul este indispensabil pentru a permite o interpretare sintetic, care duce fie la un diagnostic de certitudine sau la unul de probabilitate, fie la un diagnostic incert. Buletinul anatomo-patologic descrie diferitele leziuni iar concluzia sa afirm un diagnostic, sau propune o ipotez diagnostic orientat prin intermediul datelor clinice. n anumite cazuri buletinul anatomo-patologic poate furniza indicaii asupra potenialului evolutiv al leziunilor i permite orientarea prognosticului prin cunoaterea cazurilor asemntoare anterioare i a evoluiei lor. Marile clase de leziuni (leziunile fundamentale) sunt urmtoarele: procesul inflamator, tulburrile circulatorii, distrofiile (tulburrile de metabolism), procesul tumoral i anomaliile congenitale. nelegerea cauzelor i mecanismelor leziunilor fundamentale observate reprezint scopul cercetrii medicale aplicative. Astfel, anatomia patologic constituie o rspntie interactiv ntre: clinic, biologia medical i imagistica macro- i microscopic, att pentru diagnosticul bolilor ct i pentru progresul continuu al cunotiinelor medicale.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. LOCUL ANATOMIEI PATOLOGICE N CADRUL METODELOR DE DIAGNOSTIC (histopatologia i citopatologia) 1. Demersul diagnostic Acesta urmeaz aceleai etape ca i demersul clinic. Informaiile clinice in loc de anamanez, semiologia leziunilor celulare i tisulare este echivalentul semnelor clinice. Anatomo-patologul trebuie s integreze ansamblul modificrilor morfologice observate i al informaiilor clinice ntr-un grup lezional cunoscut permind un diagnostic. 1. Materialul de studiu 1. Prelevrile citologice: studiul citopatologic Recoltarea celulelor izolate poate constitui: - un examen de depistare, fcut de manier sistematic n absena simptomelor, ntr-o populaie particular susceptibil de a fi atins de o afeciune (mai ales tumoral), - un examen diagnostic, - o metod de supraveghere post-terapeutic.
Recoltarea se realizeaz: - prin raclaj (frotiu) al unei mucoase (col uterin vagin) sau la nivelul pielii, - prin puncionarea unui lichid normal sau patologic lichid cefalorahidian, snge, ascit, lichid pleural) examinat dup centrifugare, - prin recoltare a unui produs de secreie, urin, lavaj bronhiolo-alveolar examinat dup centrifugare, - pri citopuncia, cu ac fin, a unui organ plin sau a unui chist, cteodat sub ghidaj (fie ecografic fie tomodensitometric). - prin apoziia pe o lam a unui fragment tisular nainte de fixarea sa.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. Prelevrile tisulare: studiul histopatologic Biopsia reprezint prelevarea unui fragment de esut de la o fiin vie. Ea permite examinarea unei pri (biopsie parial) sau a ntregului (biopsie de exerez) unei leziuni. Ea este realizat: - sub control vizual, cu ajutorul bisturiului sau a diverselor pense, la suprafaa corpului sau n cursul endoscopiilor (esofagian, gastric, bronic, celioscopie etc.) - cu ajutorul acului (puncie-biopsie) n organelle profunde: ea poae fi atunci dirijat sub control ecografic sau computer-tomografic. De obicei se nsoete de o recoltare de celule pentru examne citologic. Piesa operatorie este rezultatul unui act chirurgical cu rezecia unuia sau mai multor orgae. Studiul su comport un bilan macroscopic al leziunilor (numr, sediu, aspect) care pot face obiectul fotografiilor macroscopice i realizarea prelevrilor necesare examenului icroscopic. Examenul extemporaneu este o tehnic rapid care permite, n cursul unei interenii chirurgicale, de a realiza un rezultat histopatologic n mai puin de 20 de minute. El se fectueaz prin congelarea unui fragment tisular, secionare i coloraie simplificat. Este mai puin precis dect tehnica histopatologic standard, cu care trebuie obligatoriu completat, dup intervalul obinuit de fixare i dup procedura de rutin (includere la parafin, secionare, colorare HE). El este indicat atunci cnd rezltatul su poate modifica actul chirurgical (dimensiunea limitelor de exerez a unei tumori, determinarea gradului de infiltrare tumoral metastatic -de exemplu ganglionare- sau natura unei leziuni descoperite pe parcursul interveniei etc.) Autopsia (sau necropsia) este un examen efectuat la un pacient decedat (la cererea medicilor i al familiei) pentru precizarea leziunilor responsabile de simptomele observate, pentru stabilirea cauzelor medicale imediate ale morii i pentru eventuala apreciere a efectului tratamentelor aplicate . Autopsia medico-legal este realizat de ctre un medic legist la cererea organelor judiciare. Prelevarea pieselor de la animale poate face obiectul studiilor de anatomie patologic, fie n medicina veterinar fie n cursul unor experimente care s modeleze patologia la om.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN 2. Metode de studiu 3. Studiul citologic Fixarea celulelor etalate pe lame se face: - prin uscare n aer (ca d exemplu n tehnica hematologic), - prin vaporizarea unui spray, - prin imersia ntr-un fixator lichid (alcool-eter). Fixarea imediat, la momentul prelevrii, este indispensabil pentru prezervarea celulelor la care numai o bun conservare permite studiul citologic ulterior. Coloraia lamelor se face: - prin tehnica May-Grunwald-Giemsa (MGG) utilizat n hematologie, - prin diverse asocieri de colorani nucleari i citoplasmatici (Papanicolaou, Harris-Shorr), - eventual prin coloraii speciale derivate din tehnicile histochimice utilizate n histopatologie, ca de exemplu tehnica PAS, coloraia Gram, coloraia Ziehl, impregnarea argentic Grocott etc (n determinarea agenilor patogeni) sau prin tehnici imunohistochimice utiliznd anticorpi marcai. 4. Studiul macroscopic al pieselor operatorii sau necroptice Este unul din timpii importani ai examenului anatomopatologic, care poate singur orienta ctre un anumit diagnostic. Examenul cu ochiul liber (macroscopic) al modificrilor tisulare i viscerale (dimensiuni, greutate, culoare, form, consisten etc.) necesit o bun cunoatere a anatomiei i se face n corelaie cu informaiile clinice. El permite aprecierea extinderii leziunilor i ale eventualelor efecte terapeutice (de exemplu necroza secundar chimio- sau radioterapiei). Poate fi completat de alte tehnici: coloraii macroscopice, fotografii, radiografii, injecii vasculare etc.
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Studiul macroscopic permite, n vederea examenului microscopic, prelevrile tisulare orientate, adaptate problemelor diagnostice previzionate. naintea fixrii esuturilor se poate proceda la: - apoziiile pe o lam care permit un studiu citopatologic, - prelevri pentru tehnici speciale: congelare, fixare adaptat microscopiei electronice, trecerea pe medii de cultur celulare, citogenetica etc. 5. Studiul n microscopia optic Examenul la microscopul optic este indispensabil naintea oricrei alte tehnici mai complexe. Nu este realizabil dect dup mai multe etape: - Fixarea permite conservarea morfologic a structurilor tisulare i celulare. Fixatorii cei mai utilizai sunt formolul i lichidul Bouin (amestec picro-formol). Oricare ar fi fixatorul utilizat, fixarea trebuie s se fac precoce, ntr-un volum suficient de fixator (cel puin de 10 x volumul piesei) ntr-un recipient suficient de mare pentru a nu deforma proba. Organele goale sunt n prealabil deschise i splate, organele pline, voluminoase, pot fi tiate n buci. - Incluzia n parafin necesit o etap de nfurare prealabil prin trecerea fiecrei probe printr-o serie de solveni care le deshidrateaz (i dizolv grsimile intratisulare) permind impregnarea parafinei n esut. Ea const din confecionarea unui bloc de parafin pentru fiecare prob n parte prin orientarea corespunztoare a fragmentului pe direcia seciunii. - Secionarea cupelor din blocul de parafin la microtom permite realizarea unor seciuni fine de 3-5 microni grosime pentru fiecare prob. Aceast grosime permite luminii microscopului s traverseze proba i evit suprapunerile celulare. Seciunea este depus i lipit pe o lam de sticl. Multiple seciuni succesive pot fi realizate din acelai bloc (seciuni seriate). - Colorarea permite evidenierea specific a diferitelor structuri tisulare i celulare. Coloraia uzual asociaz totdeauna un colorant nuclear (hematein, hematoxilin) i unul citoplasmatic (eozin, eritrozin); la acestea se 5
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN adaug adesea un colorant al esutului conjunctiv (safranina) ceea ce realizeaz coloraie tricrom. Examinarea la microscop se face dup montarea peparatului sub lamel (ceea ce permite conservarea ulterioar a lamelor timp de cel puin 30 de ani conform legislaiei n vigoare). - Durata minimal a tehnicii este de 2-3 zile, dar de fapt este foarte variabil n funcie de:: a. dimensiunea probei: anumite piese operatorii necesit 2-3 zile de fixare, b. natura probei: necesitatea decalcifierii prealabile a esuturilor osoase sau calcificate, c. coloraiile speciale, necesare pentru cazuri frecevente, pot dura mai multe zile, d. urgena anumitor diagnostice, care impune scurtarea la maxim a diferitelor etape ale tehnicii. 6. Tehnici particulare Poate fi vorba de coloraii speciale, fcute pe seciuni obinute dup includerea la parafin i care pun n eviden: - fierul: coloraia Perls, - fibrele de colagen: puse n eviden prin coloraiile tricrome i mai specific prin roul Sirius, - fibrele de reticulin: impregnare argentic, - membranele bazale: PAS (Periodic Acid Schiff), - fibrele elastice: orcein, - glicogenul: PAS, - mucina: PAS, albastru Alcian, - granulele de sercreie neuroendocrin: impregnare argentic Grimelius, - melanina: impregnare argentic Fontana, - amiloidul: rou de Congo, tioflavina examinat n lumina ultraviolet, violet de Paris etc.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - ageni infecioi: germeni (coloraie Gram), bacilli tuberculoi (coloraia Ziehl), auramina examinat n lumin ultraviolet, ciuperci (PAS, impregnare argentic Grocott), virusul hepatitic B (orcein modificat dup Shikata). - Coloraia albastru de toluidin este utilizat pe cupe de examene extemporanee i pe cupe semifine (incluzii n rin pentru microscopia electronic). - Se folosete de asemenea examinarea n lumin polarizat (pus n eviden de corpi strini birefringeni, birefringena din amiloidoz i n lumin ultraviolet).
Cercetarea altor elemente poate necesita tehnici diferite: - utilizarea fixatorilor particulari: AFA, glutaraldehida (ultrastructura) - seciuni la ghea: sunt cupe de esut prospt congelate realizate pe un microtom rcit la -20C (criostat). Dup secionare i colorare, lamele sunt observate direct (fr a fi montate). Aceast tehnic permite realizarea examenelor extemporanee per-operatorii. Evitnd fixarea esuturilor i includerea sa n parafin, tehnica extemporanee poate fi folosit i la: punerea n eviden a grsimilor (pe care am vzut c solvenii necesari includerii la parafin le dizolv) studiul histo-enzimologic (patologie muscular) evidenierea depozitelor extracelulare ale imunoglobulinelor i a complementului (biopsii renale sau cutanate) anumite studii imunohistochimice i de biologie molecular (hibridizarea in situu, PCR) deoarece congelarea esuturilor permite conservarea integritii situsurilor antigenice i a acizilor nucleici.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Imunohistochimia permite identificarea in situ, pe cup histologic, a unui antigen celular i tisular. Aceast tehnic este bazat pe o reacie specific antigen-anticorp utiliznd anticorpi mono- sau policlonali conjugai cu o substan fluorescent sau cu o enzim care reacioneaz cu substratul su, rezultnd o coloraie uor de urmrit la microscopul optic n lumin alb i ultraviolet. Aceste tehnici sunt efectuate pe cupe de parafin sau de congelare (la criostat, plecnd de la piese proaspete, nefixate, congelate prin imersie n azot lichid). Interesul imunohistochimiei este: - diagnostic care uureaz identificarea i clasificarea tumorilor, graie anticorpilor dirijai contra: filamentelor intermediare: vimentina ( celule mezenchimale i sanguine), keratinele (celule epiteliale), neurofilamente (neuroni), gliofilamente (celule gliale), desmin (celule musculare striate) un tip celular: celula limfoid, (antigen pan leucocitar), celule endoteliale, celule neuroendocrine (cromogranin) un antigen specific de organ (antigenul prostatic-specific PSA) un agent infecios (virus citomegalic, herpesvirus, papilomavirus, virusul Ebstein Barr, pneumocystis Carinii, toxoplasma et.) o secreie hormonal precis (tiroglobulina, gastrina serotonina, somatostatina, insulina, VIP)
- prognosticul: exist Ac dirijai contra proteinelor nucleare exprimate n timpul proliferrii celulare, permind aprecierea activitii proliferative a tumorilor maligne - terapeutic: Ac anti-receptori estrogenici i progesteronici permit studul caracterului hormonosensibil a anumitor tumori maligne, de tipul cancerului mamar. Microscopia electronic se face dup fixarea unor foarte mici fragmente (mai puin de un mm) n glutaraldehid. Aplicaiile 8
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN sale sunt limitate la studiul anumitor patologii (boli neuromusculare, patologie renal, tumor slab difereniate, anumite patologii legate de suprasolicitare i stress). 3. REMARCI Tehnicile complementare sunt costisitoare n timp i bani. Utilizarea lor trebuie s fie selectiv i justificat, necesitnd o cooperare bun intre clinician i anatomopatolog. n msura n care diagnosticul unui mare numr de afeciuni se bazeaz pe examenul histopatologic patologul are nevoie de informaii clinice detaliate: vrst, sex, simptomatologie, antecedente, tratamente, tip i sediu al prelevrii etc. pentru interpretarea cea mai prcis-posibil a seciunilor i formularea diagnosticului. Cauze de eroare pot exista (prelevare insuficient sau de proast calitate, defecte de fixare, analiz morfologic inexact). Ele trebuie cunoscute clinicianului. Confruntrile anatomo-clinice sunt indispensabile pentru a conduce la diagnosticul cel mai precis.
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Capitolul- II PATOLOGIE VASCULAR (I) Patologia vascular cuprinde leziunile sau modificrile funcionale ale vaselor i inimii, ct i rsunetul lor asupra viscerelor. CONGESTIA Este creterea cantitii de snge coninut n vasele unui organ sau esut. Aceast cretere rezult: - dintr-un aflux exagerat de snge arterial, este congestia activ - dintr-un obstacol n calea ntoarcerii venoase, este congestia pasiv sau staza.
Congestia activ Cauze Toi factorii ce provoac o vasodilataie arterial reprezint cauze ale congestiei active - toxine microbiene, hormoni - factori nervoi Congestia activ poate fi legat de o hiperactivitate funcional (muchii sportivului, tiroida hiperactiv din boala Basedow etc.) Aspect morfopatologic Congestia activ se traduce prin roeat i o cretere a temperaturii locale. Tipul este cel ntlnit n exantemul din bolile infecioase (pete roii care dispar la vitropresiune). Microscopic, exist o vasodilataie i o turgescen endotelial. Consecine Hipetermia accentueaz aportul materiilor nutritive i a oxigenului, deci metabolismul celulelor i multiplicarea lor. Se cunoate rolul acestora n mecanismele de reparaie tisular (aplicaia practic este simpatectomia pentru cicatrizarea
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN plgilor atone). Vasodilataia poate avea i consecine defavorabile - n sindroamele grave ale bolilor infecioase (hemoragie prin eritrodiapedez, purpur, alveolit hemoragic) - n cursul edemelor simple sau alergice (edemul Quincke) - cnd antreneaz o decalcifiere osoas dup traumatisme locale (algodistrofie). Congestia pasiv Are consecine mult mai grave. Cauze Congestia pasiv se poate datora: - unui obstacol mecanic pe circulaia de retur compresie prin tumor, printr-un uter gravid obstrucie venoas printr-o tromboz altrarea peretelui venos: insuficien valvular a varicelor (congestie pasiv localizat sau regional).
- n cazul cardiopatiilor stenoz mitral antrennd o staz n circulaia pulmonar insuficiena cadiac dreapt, responsabil de o congestie pasiv periferic (congestie pasiv sistemic). Aspect morfologic Caracterele congestiei pasive o disting clar de congestia activ: rceal a zonei, tent albstrie sau rou-violacee a organelor interesate (cianoz), adesea tumefacie datorit edemelor de staz. Consecine 11
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ncetinirea curentului venos antreeaz o insuficien de aport de oxigen sau hipoxie. Edemul de staz sau transsudatul este datorat hipertensiunii venoase i modificrilor permeabilitii capilare, prin leziunile endoteliale secundare hipoxiei. Staza venoas poate antrena alterri parenchimatoase (steatoz hepatic, atrofie cutanat n caz de varice) i n majoritatea leziunilor de necroz. Exemple Ficatul cardiac Este consecina unei insuficiene cardiace. El rezult din hipertensiunea din atriul drept, care antreneaz o congestie n sistemul cavei inferioare, n particular n venele suprahepatice. n ficatul cardiac cu evoluie progresiv ficatul este clinic mrit de volum i sensibil. Compresiunea sa prin peretele abdominal antreneaz o turgescen a jugularelor (reflux hepato-jugular). Macroscopic, ficatul este hipertrofiat, rou nchis. Pe seciune se scurge snge negricios din venele suprahepatice beante. Suprafaa de seciune prezint o alternan de zone rou-nchise, centrate de vene centrolobulare i de zone mai clare: este ficatul muscad. Microscopic, creterea presiunii venoase se repercuteaz prin venele supra-hepatice pn la nivelul lobulilor i determin abordul unei dilataii a venulelor hepatice i a sinusoidelor, apoi a focarelor de hemoragie. Extinderea acestor leziuni depinde de intensitatea stazei. La nceput limitate la zona centrolobular, aceste focare hemoragice confluez apoi cu cele ale lobulilor vecini i se nsoesc de necroz a hepatocitelor. Nu rmne dect o mic band de parenchim n jurul spaiilor porte: este lobulul invertit. Steatoza se poate asocia i ea acestor leziuni. ntr-un stadiu tardiv poate surveni scleroza centrolobular, dar niciodat o ciroz adevrat. Ficatul cardiac acut rapid mortal reprezint o variant anatomic, caracterizat prin rapiditatea constituirii leziunilor i prin intensitatea lor extrem. O obstrucie suficient de brutal a venei cave inferioare sau o nceinire brusc a curentului circulator antreneaz o hemoragie ntins i o necroz parenchimatoas masiv. Plmnul de staz 12
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Se datoreaz unei insuficiene cardiace stngi (stenoza aortic sau mitral) care antreneaz o hipertensiune sanguin n plmni. Rezult o dilatare capilar i un transsudat. n faza acut, plmnii au o tent rou-negricioas pe seciune. Macroscopic, alveolele sunt pline de lichid de edem i de hematii. n cazul unei evoluii prelungite plmnii devin voluminoi, de culoare roie cu tendin la brun. Este aspectul de induraie brun. Microscopic, cavitile alveolare conin edem, hemoragie i macrofage ncrcate de hemosiderin: sunt celulele cardiace. Staza prelungit antreneaz fibroza pereilor alveolari i o hipertensiune alveolar.
TROMBOZA Se numete tromboz coagularea sngelui n cavitile vasculare (artere, vene, capilare sau caviti cardiace) n timpul vieii. Aceast definiie elimin cheagurile post-mortem i cheagurile de hemostz extravascular. Rezultatul trombozei este trombul. Aspectul morfologic al trombului Macroscopic trombul este ferm, uscat, aderent (ceea ce l difereniaz de cheagul post-mortem). a) n funcie de structura sa microscopic se disting trei varieti: - Trombul rou, excepional, este un cheag identic cu cel obinut prin coagularea brusc a sngelui in vitro. Este un cheag de coagulare, format dintr-o reea fibrinoas insernd elementele figurate ale sngelui. El nu se formeaz dect dup injectarea accidental sau experimental a unei substane coagulante (snge heterolog, eter) sau toxice (venin de arpe). - Trombul rou este frecvent. Este un cheag de conglutinare, format din plachete sanguine i fibrin. Totdeauna mic, el se observ n capilare i n arterele mici. - Trombul mixt este mai frecvent. Este format din trei poriuni: capul, la locul de implantare a cheagului, albicios, e format din plachete conglutinate
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN corpul, parte intermediar, stratificat, este format dintr-o alternan din zone albe i roii datorate tulburenei circulatorii antrenat de tromboz. Zonele albe sunt cheaguri de conglutinare plachetar i fibrinoas. Zonele roii sunt formate dintr-un coagul fibrino-cruoric. coada, roie, este format exclusiv dintr-un cheag de coagulare. Ea prelungete trombul pe o lungime mai mare sau mai mic. b) n funcie de topografie, se disting trombi parietali i obliterani. Trombul parietal apare n zone cu circulaie sanguin rapid: artere mari, inim. El nu este implantat dect pe o poriune a circumferinei vasului cruia i ngusteaz lumenul. - trombul mural aflat n contact cu zona de infarct miocardic - tromb valvular n cadrul unei endocardite - tromb aortic pe o ulceraie aterosclerotic. Trombul obliterant este localizat n vasele mici i mai ales n vene, crora le obstrueaz lumenul. Eoluia anatomic a unui tromb Organizarea trombului este evoluia obinuit. Din momentul formrii cheagului, celulele conjunctive al intimei, histiocite i fibroblaste, se mobilizeaz penetrnd reeaua de fibrin i se multiplic. Ele induc formarea de fibre de collagen, care nlocuiesc reeaua de fibrin. Pornind de la vasa vasorum, apare n acelai timp o mpingere a vascularizaiei ce trimite capilarele de-a lungul mediei, n estul conjunctiv neoformat. Aceste vase de neoformaie pot fi, n cazuri rare, funcionale i asigur o repermeabilizare parial a zonei trombozate. Ramolismentul puriform se observ n trombii voluminoi, bogai n leucocite. Acetia lichefiaz fibrina graie enzimelor lor proteolitice. Cheagul se transform n lichid glbui vscos, ce amintete aspectul puroiului, dar fr piocite. Acest tip de ramolisment este frecvent n trombozele atriale. Ramolismentul purulent, datorat infectrii primitive sau secundare a cheagului de ctre germeni, antreneaz o dezintegrare a trombului i uneori o embolie septic. Mobilizarea cheagului este accidentul evolutiv major i antreneaz 14
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN embolia. Calcificarea este i ea posibil (n cazul varicelor). Liza spontan a cheagului, excepional, s-ar datora fibrinolizei. Liza terapeutic este obinut prin strepto- sau urokinaz. Cauzele trombozelor Factorul determinant este alterarea traumatic sau inflamatorie a peretelui vascular (placa de aterom, leziuni de arterit sau feblit), care antreneaz o modificare a regimului circulator i favorizeaz conglutinarea plachetelor sanguine. Factorii favorizani sunt: - ncetinirea circulaiei (sludge), care explic frecvena trombozelor venoase (arterele au o circulaie mai rapid). Ea se daoreaz imobilizrii prelungite la pat, sau unei insuficiene ventriculare drepte, unei compresiuni vasculare, sau unei dilataii venoase cu insuficien valvular consecutiv (varice). -regimul de curgere turbionar a sngelui, observat de exemplu n cazul anevrismelor, n varice sau pe o plac de aterom. - sindroamele de hipervscozitate sanguin (anemii hemolitice, hemoconcentraie, poliglobulie, hiperplachetoz, gamapatii, crioglobulinemie, hiperlipemie i anumite procese inflamatoare sau imunologice). Varietti topografice de tromboze tromboza venoas E situat mai ales la membrele inferioare, dar i n venele profunde (pelvine, porte, mezenterice). Cauzele sale sunt variate: obstetricale, chirurgicale, medicale. Consecinele sunt: - locale : edemul, leziunile trofice, complicaiile trombozelor profunde (tromboza portal). - generale : embolia. thromboza arterial Se datoreaz leziunilor parietale importante (aterom, endarterit). Este larg rspndit, mai frecvent n coronare i arterele cerebrale. Consecinele sale sunt infarctul i gangrena. 15
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN tromboza cardiac - trombul mural n contact cu un infarct miocardic - tromboza atriului stng n cursul stenozei mitrale (pseudomixom) - tromboza vascular a endocarditelor. coagularea vascular diseminat-CID Este formarea de multiple tromboze n vasele patului capilar, morfologic normale, fr cauz local evident, n cursul accidentelor obstetricale, emboliilor grase, septicemiilor, leucemiilor, microangiopatiilor. Ea se nsoete de un sindrom de consum al factorilor de coagulare (coagulopatie de consum), adic a tombocitelor, fibrinogenului etc. cu accidente hemoragice i fibrinoliz. Microscopic, exist multiplii trombi fibrino-palchetari n arteriole, venule i capilare.
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Capitolul III PATOLOGIE VASCULAR (II) EMBOLIA Embolia este migrarea intravascular a unui corp strin urmat de oprirea sa brusc ntr-un vas al crui calibru este insuficient pentru a-l lsa s treac. Corpul strin se cheam embol. El este reprezentat cel mai adesea de un cheag sanguin. Emboliile se datoreaz unor mecanisme variate i pot avea consecine dramatice, n funcie de natura i sediul emboliei. Diferite tipuri de emboli Trombi (cheag sanguin fibrinocruoric) Eprezint 95% din emboli. El poate fi mobilizat: - precoce cnd este puin aderent - secundar, n zilele 5-10, prin fistul purulent. Punctul su de plecare este: - cel mai adesea venos (membre inferioare, micul bazin) cu rsunet pulmonar - rareori arterial periferic, deoarece trombozele sunt lent eolutive i adesea organizate - cteodat aortic - cteodat cardiac. Poate fi vorba de un tromb mural dezvoltat ntr-un ventricul stng pe un infarct miocardic, fie de o tromoboz a atriului stng deasupra unei stenoze mitrale, sau de o vegetaie valvular pe fond de endocardit. Emboliile sut atunci arteriale, periferice sau viscerale, n marea circulaie. Embolii de alt natur Sunt mai rare
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - embolii microbiene (septicopioemii, abcese) - celule canceroase, aflate la originea metastazelor - embolii gazoase, din cursul unei rupturi vasculare sau dup decompresiune brusc (boala chesonierilor, accidente de scufundare) - embolii ateromatoase, pornind de la o plac aterosclerotic ulcerat - embolii lipidice (grase), excepionale, dup injecia de substane uleioase pe cale endovenoas - embolii ale mduvei osoase dup fracturi sau intervenii ortopedice, sau dup manevre de masaj cardiac - embolii parazitare. Ci de diseminare Embolul parcurge de obicei direcia curentului sanguin. Detaat dintrun tromb venos periferic, el atinge inima dreapt, apoi artera pulmonar, unde se oprete, n trunchiul sau n ramificaia intraparenchimatoas. Embolul format n inima dreapt sau n aort se oprete ntr-un trunchi arterial din marea circulaie. Consecinele emboliilor consecinelor locale sunt: : - perturbri circulatorii legate de obstrucia vascular (cel mai frecvent infarcte) - legate de naura embolului un embol septic antreneaz un abces metastatic sau un anevrism prin liz microbian a peretelui vascular un embol neoplazic poate fi la originea unei metastaze tumorale. conseciele generale Sunt mai ales datorate emboliilor pulmonare: moarte subit, prin embolie masiv, dar i prin emboli numeroi de talie mic.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ISCHEMIA Este termenul fiziopatologic care desemneaz o diminuare a aportului sanguin arterial ntr-u teritoriu al oragaismului. Principlalele sale cauze locale sunt: - tromboza - embolia (embolia arterei sylviene duce la un ramolisment cerebral) - stenoza arterial (a carotidei interne). Principala sa cauz general este starea de oc cu scderea debitului cardiac. Consecina sa cea mai grav este necroza tisular. Aceasta nu este totui constant. Rsunetul unei ischemii asupra organismului depinde: - de rapiditatea instalrii sale - de sensibilitatea esutului - de posibilitatea unei circulaii compensatorii - de intensitatea i durata ischemiei De exemplu, leziunile coronare pot antrena o ischemie: - pasager traduse prin angin pectoral - prelungit provocnd un infarct miocardic. INFARCTUL Acest termen creat de Laennec pentru descrierea unei leziuni pulmonare, vine din verbul infarcir, a umple de snge. Actuamente este definit ca fiind "un focar circumscris de necroz ischemic datorit unei obliterri arteriale (sau unei insuficeine circulatorii), cu sau fr infiltrare hemoragic. Necroza ischemic (sau de coagulare) este necroza tisular datorit unei opriri totale sau unei diminuri a circulaiei arteriale. Cauze Cauzele locale ale obstruciei arteriale sunt mai ales: - tromboza, adesea asociat leziunilor aterosclerotice - embolia, fibrinocruoric sau nu Cauzele generale sunt hipoxia, ocul hipovolemic. 19
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Diferite tipuri de infarct Infarctul poate fi : - alb (anemic) cnd zona necrozat este exsanguinat - rou (hemoragic) cnd necroza este infiltrat cu snge.
Infarctul alb Este un teritoriu de necroz exsanguinat datorit obliterrii unei artere terminale, ca de exemplu n rinichi sau n splin. E vorba de o necroz de coagulare, cu conservarea contururilor tisulare. Infarctul renal Este un exemplu tipic i frecvent de infarct alb. - macroscopic, exist o zon triunghiular cu baza la cortical i vrful ctre hil. Este albglbui, uscat, bine delimitat de parenchimul sntos, fa de care se delimiteaz tranant prin culoarea sa caracteristic. - microscopic, necroza de coagulare se caracterizeaz prin conservarea arhitecturii tisulare, pierderea colorabilitii nucleiloor, omogenitatea citoplasmei, adesea intens colorate de ctre eozin. n esutul sntos din jurul infarctului exist o congestie capilar i o eritrodiapedez, traduse prin apariia unui lizereu congestiv, vizibil uneori macroscopic. Pornind de la aceast zon congestiv, polimorfonuclearele (PMN) i macrofagele migreaz ctre zona necrozat pe care o invadeaz. Evoluia se face n mod normal ctre organizarea conjunctiv, dup resorbia materialului necrozat. Ea duce la formarea unei cicatrici retractile. Alte exemple de infarct alb Ele pot interesa: - splina - encefalul
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN extremitile (gangrena)
Infarctul rou Este un focar de necroz ischemic n care apare consecutiv o inundare sanguin, provenind de la o circulaie anastomotic. Infarctul pulmonar Este un infarct rou prin embolia sau tromboza unei artere pulmonare. - macroscopic, la nceput exist un focar roucongestiv, slab delimitat, de consisten suficient de ferm. Dup 48 de ore aspectul caracteristic este cel al unui focar rou-negricios, foarte dens, cu baza la pleur (dac este periferic), sau triunghiular dac e situat n plin parnchim pleural (comparat cu o truf). - microscopic, necroza de coagulare distruge esutul pulmonar cu conservarea desenului reelei alveolare. Secundar, lumenele alveolare sunt invadate de un infiltrat hemoragic. Resorbia ncepe ctre ziua a 7-a, cu apariia unui granulom inflamator i organizarea conjunctiv care evolueaz ctre apariia unei cicatrici fibroase, retractate, adesea pigmentate cu hemosiderin. O complicaie fecvent este suprainfecia, care realizeaz aspectul infarctului supurat. Obstrucia arterei pulmonare provoac: - prin iritarea plexurilor neurovegetative ale peretelui su o vasoconstricie arteriolar. Rezultatul imediat este o anoxie i o necroz ischemic a cavitilor alveolare - prin fenomen reflex deschiderea anastomozelor (unturilor) normal inchise ntre artera bronic pe de o parte i artera i vena pulmonar pe de alt parte.
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Anoxia celulelor endoteliale ale capilarelor alveolare antreneaz o vasodilataie reflex. Aceasta, asociat cu deschiderea anastomozelor, permite inundarea cu snge a teritoriului necrozat. Alte infarcte viscerale sunt roii, n mod constant sau nu - la pacienii cu insuficien cardiac, infarctul de miocard, renal sau splenic sunt cteodat transformate din infarcte albe n roii datorit stazei - infarctul cerebral poate fi hemoragic - infarctul intestinal este datorat cel mai adesea unei obstrucii ateromatoase a arterei mezenterice superioare sau a ostiumului ei. Macroscopic, segmentul interesat capt forma unui burjon violaceu, nchis, ferm i neted, nsoit de o interesare triunghiular a mezenterului i de o reacie peritoneal serosanguinolent. Infarctul miocardic n mod particular important prin marea sa frecven i gravitate, el se datoreaz cel mai des aterosclerozei coronariene. Topografia sa este deteminat de sediul obstruciei vasculare. E vorba cel mai frecvent de infarcte ventriculare stngi, anterioare, anteroseptale sau posterioare. Infarctele venticulare drepte sunt excepionale. Dimensiunea infarctului e prin definiie egal sau mai mare de 2 cm2. Este vorba cel mai adesea de inarcte albe. Extensia n grosimea peretelui ventricular este variabil, permind a se face distincia ntre infarcte sub-endocardice, sub-epicardice sau transmurale. Complicaiile infarctului miocardic sunt: - locale, tromboza parietal, ruptura peretelui sau a unui pilier, anevrismul ventricular - embolia (pornind de la un tromb mural), tulburri de ritm, insuficien cardiac. Morfopatologie - Infarctul de miocard nu e vizibil nici macroscopic nici la microscopul optic mai devreme de 24 de ore. 22
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Modificrile sunt enzimatice i ultrastructurale n aceast perioad. - Infarctul constituit e vizibil dup 48 de ore. - macroscopic, apare sub forma unui focar slab delimitat, mai pal sau mai brun, uneori mrginit de un picheteu hemoragic, de consisten moale, omogen, cu dispariia aspectului fasciculat al miocardului normal. - microscopic, este caracterizat de o necroz a fibrelor miocardice, fie necroz de coagulare (fibre miocardice mai eozinofilice, dispariia striaiilor i nuclei picnotici) fie necroz de lichefaie (balonizarea fibrelor miocardice). Aceast necroz se nsoete de o reacie inflamatorie interstiial, edem, congestie, aflux de PMN i cteodat eritrodiapedez. n anumite cazuri, intensitatea infiltratului polinuclear poate fi responsabil de liza celular i de dezintegrarea focarului de necroz putnd antrena o ruptur cardiac. - Evoluia infarctului se face, pornind din sptmna a 2-a, ctre cicatrizare: - macroscopic, cicatrice fibroas, focar albicios, indurat, cteodat mutilant. - histologic, dup deterjarea fibrelor necrozate, organizarea esutului cojunctiv duce la o fibroz depopulat de infiltrat inflamator i cu dispariia fibrelor miocardice. Aceast cicatrice fibroas paote fi reponsabil de micorarea grosimii peretelui miocardic i poate antrena o ectazie (anevrism) de ventricul stng. INFARCTIZAREA HEMORAGIC Este o necroz de tip hemoragic consecuiv unei obstrucii venoase. Ea se observ n numeroase organe (pulmon, splin, rinichi, intestin, testicul). Carateristicile sale macroscopice, histologice i evolutive sunt acelea ale unui infarct rou. Exemplul cel mai frecvent este infarctizarea hemoragic intestinal prin tromboz a venei mezenterice. APOPLEXIA
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Este un focar de infiltraie hemoragic, cu sau fr necroz, fr obliterarea sau lezarea vascular, prin perturbarea circulaiei funcionale. Aceast leziune se observ principal n perioada de activitate funcional: - n pancres, n cursul digestiei - n aparatul genital feminin. Este apoplexia tubo-ovarian, caractersitic perioadei ovulare. HEMORRAGIA Este ieirea sngelui n afara lumenului vascular. Ea poate fi: - extern - intern: tisular, interstiial, sau intra-cavitar. Ea poate: - fi datorat unei rupturi vasculare, traumatic sau spontan (prin creterea butal a presiunii arteriale ntr-un vas cu perete lezat) - apare fr soluie de continuitate a peretelui capilar, prin eritrodiapedez, n caz de staz circulatorie important, sau n anumite inflamaii hemoragice. Hemoragiile tisulare realizeaz: - purpura, format din mici pete hemoragice, punctiforme, pe piele, mucoase, seroase - peteii, mici hemoragii de talie variat ale pielii i mucoaselor - echimozele, peteii mai ntinse - hematoamele, colecii sanguine importante. Evoluia unei hemoragii tisulare se face n mod normal ctre resorbie, cu att mai lent cu ct hemoragia este mai ntins, prin intermediul unei reacii inflamatorii. Aceasta este o inflamaie acut, format printr-un aflux de polinucleare i are loc n cteva ore. Dup cteva zile, distrucia hematiilor elibereaz hemosiderina care este fagocitat de cte macrofage sau apare sub form liber n esuturi.
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Alte posibilii evolutive sunt: - formarea unei cicatrici fibroase, pigmentate, de hemosiderin. Aceast fibroz poate conine i calciu (noduli sidero-calcari). - nchistarea unui hematom important printr-o scleroz periferic (chist hematic) - suprainfecie prin diveri germeni, dnd natere la abcese cu centru hemoragic. OCUL Este o stare de deficit circulator acut antrennd o proast irigaie sanguin a esuturilor i conducnd rapid la o anoxie tisular. Dup circumstanele etiologice se disting urmtoarele forme de oc: - hemoragic - traumatic - operator - cardiac - infecios - prin pierdere de lichid extracelular (arsuri ntinse) - toxic. Toate aceste forme etiologice au n comun proprietatea ocului de reducere brutal a volumului de snge circulant prin diminuarea: - returului venos la inima dreapt (ocul hipovolemic) - debitului cardiac stng. Consecinele viscerale ale ocului rezult dintr-o jen a irigaiei normale tisulare, care provoac o anoxie sau cel puin o hipoxie rapid: - n somac i intestin, exulceraii hemoragice net delimitate (ulcer de stres), cauz a hemoragiilor digestive - n rinichi, necroz tubular acut cu ruptura membranei bazale a tubilor renali i edem interstiial. Celulele epiteliale se 25
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN necrozeaz i descuameaz formnd cilindrii granuloi i pigmentai de hemolobin dezintegrat - n encefal, leziuni de ischemie tranzitorie regresiv sau definitiv. Ele se pot nsoi de leziuni de coagulare intravascular diseminat nsoite de edem i/sau hemoragie.
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Chapitre IV GENERALITES SUR LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE
DEFINITION Le processus inflammatoire est l'ensemble des phnomnes ractionnels dclenchs, dans un organisme vivant, par l'agression d'un agent pathogne . Ce processus normal comprend des phnomnes qui mettent en uvre des processus de dfense immunologique : - phnomnes locaux dont rend compte l'tude d'un fragment tissulaire - phnomnes gnraux, exprims cliniquement par la fivre et ventuellement laltration de ltat gnral et biologiquement par le syndrome inflammatoire C'est un phnomne omnitissulaire qui normalement tend limiter et rparer les effets de l'agression. Il prend fin avec la rparation de la lsion. Il ne peut se drouler que dans un tissu vascularis (donc, pas dans certains tissus normalement avasculaires, comme le cartilage, la corne). La rponse inflammatoire est l'origine de la scrtion de mdiateurs, qui peuvent tre pro ou anti-inflammatoires. Ces mdiateurs peuvent modifier ou entretenir la rponse inflammatoire. PRINCIPALES CAUSES DE L'INFLAMMATION De nombreuses causes vont dclencher l'inflammation . Il existe des agents pathognes exognes et endognes, dont le mode d'action n'est pas univoque. Agents pathognes exognes - causes physiques: traumatisme, chaleur, froid, radiations ionisantes... - causes chimiques
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN caustiques, toxiques, histamine ... corps trangers - causes biochimiques : allergnes ou toutes substances antigniques notamment alimentaires - agents infectieux, pouvant agir localement ou distance par l'intermdiaire de toxines : microbes, virus, parasites, champignons Agents pathognes endognes - causes trophiques : troubles de la vascularisation, de l'innervation (voir les chapitres XI et XII) - lsions dgnratives - perturbations mtaboliques (ure, goutte...) - conflit immunitaire (cest--dire auto-immunit, dficit immunitaire, dysimmunit), complexes antigne-anticorps (chapitre VIII) - toutes lsions non-inflammatoires y compris les tumeurs, lathrome On remarque - que les causes infectieuses (micro-organismes) ne constituent qu'une petite partie des causes de l'inflammation - que certaines causes dterminent des lsions dont la morphologie est particulire, d'o la notion d'inflammation spcifique (chapitre V) - quun mme agent pathogne peut donner des ractions inflammatoires diffrentes selon le terrain - que plusieurs causes peuvent tre associes dans le dclenchement de la raction inflammatoire.
LE DEROULEMENT DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE Le processus inflammatoire est une squence d'vnements. L'agression due l'agent pathogne dclenche la raction inflammatoire. Ces phnomnes aboutissent une phase de rparation et la cicatrisation.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les premires tapes Les vnements initiaux sont trs difficiles saisir. Schmatiquement, le contact entre l'agent pathogne et lorganisme peut enclencher les phnomnes suivants, qui ne sont pas exclusifs entre eux processus dlimination complte ou non du pathogne par des cellules de dfense non spcifiques, cellules NK, macrophages, mastocytes, cellules de Paneth, qui produisent des protines directement toxiques pour le pathogne (ex : dfensines des cellules de Paneth, protines granulaires toxiques des mastocytes et des NK, substances vaso-actives (histamine, srotonine), ) capture du pathogne et prsentation de ses antignes par une cellule situe la frontire entre lextrieur et lorganisme. Cette frontire est situe au niveau des pithliums (digestifs, bronchiques). Les cellules impliques peuvent tre des cellules pithliales, des cellules de Langerhans, des lymphocytes intrapithliaux. Au cours de cette interaction des mdiateurs (cytokines pro-inflammatoires, chimiokines inductibles) sont produits qui vont dune part activer des cellules endothliales et mononucles, dautre part attirer (chimiotactisme) les cellules inflammatoire au site du conflit. lsions cellulaires : elles peuvent tre primitives induites par le pathogne ou secondaire lies aux mdiateurs pro-inflammatoires (TNF) et/ou aux cellules inflammatoires elles-mmes quand elles ont t attires et actives. Dans tous les cas, des phnomnes dauto-amplification ou au contraire de suppression modulent lintensit de cette rponse. Quel que soit l'agent pathogne, les lsions cellulaires peuvent comporter - une tape rversible, lie des perturbations mtaboliques ( chapitre IX) - une tape irrversible, avec des altrations nuclaires : pycnose (rtraction et hypercolorabilit du noyau), caryolyse (dissolution des constituants du noyau qui devient peu colorable puis invisible), caryorrhexis (fragmentation du noyau). des altrations cytoplasmiques ( chapitres VII, IX et XII). 29
Ces lsions sappellent mort cellulaire programme non physiologique ou apoptose , se traduisant par une fragmentation de l'ADN (corps apoptotiques), observe dans des conditions trs varies : - atrophie hormono-dpendante, - cytotoxicit due aux lymphocytes T (rejet de greffe), - hpatite virale (corps de Councilman)... Les corps apoptotiques peuvent tre phagocyts par des macrophages sans autre raction inflammatoire. Lapoptose peut dans dautres conditions tre physiologique (embryogense). En pathologie inflammatoire, lapoptose est lie au dclenchement dans le cytoplasme de la cellule cible, par le TNF ou les protines cytotoxiques, dune cascade dactivation enzymatique (les caspases ) qui in fine clive lADN de cette cellule. La raction inflammatoire Cette tape est sous-tendue par la scrtion de mdiateurs (chimiokines, cytokines) par les diffrentes cellules participant la rponse inflammatoire (cellules pithliales, cellules polynucles, cellules mononucles, cellules endothliales). Ces mdiateurs exercent leurs effets par lintermdiaire de rcepteurs spcifiques (rcepteurs de chimiokines, de cytokines) permettant lattraction (chimiotactisme) et lactivation (prolifration, diffrenciation) des cellules inflammatoires avec des phnomnes de rgulation soit pour amplifier soit pour arrter la rponse inflammatoire. Deux systmes cellulaires sont fondamentaux pour la mise en place de la rponse inflammatoire les cellules endothliales Elles sont la frontire entre le sang et les tissus ; elles sont impliques dans le chimiotactisme et le trafic cellulaire. Quand elles sont actives, elles expriment des molcules dadhrences spcifiques de ligands prsents sur les cellules inflammatoires et elles scrtent des chimiokines attirant ces cellules inflammatoires. Leur activation se traduit morphologiquement par un aspect turgescent. les cellules polynucles et mononucles Elles saccumulent au site de linflammation, ce qui se traduit morphologiquement par un infiltrat . Il est commode de schmatiser la raction inflammatoire en deux phases successives troitement lies :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la phase vasculo-sanguine - la phase cellulaire.
Les ractions vasculo-sanguines : phase exsudative (voie 1 du tableau I) Nous n'aborderons pas les phnomnes hmostatiques qui se produisent quand l'agent pathogne a dtermin une lsion vasculaire. Les ractions vasculo-sanguines comportent : - la congestion active - l'dme inflammatoire - la diapdse leucocytaire .
) La congestion active Elle est due une vasodilatation survenant aprs une brve phase de vaso-constriction qui favorise l'hmostase. Elle est artriolaire puis capillaire, d'o une augmentation du dbit sanguin local mais un ralentissement circulatoire. A l'examen microscopique, il existe une distension des capillaires qui apparaissent gorgs de sang, bords par un endothlium turgescent. Cette congestion active est dtermine par - un mcanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) - un mcanisme chimique. Parmi les substances action vasodilatatrice, on peut citer - l'histamine, d'origine mastocytaire - la srotonine, mastocytaire et plaquettaire - les kinines - les prostaglandines.
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L'action de l'histamine mastocytaire n'explique que les ractions vasculaires prcoces. Elle est relaye notamment par les kinines. ) L'dme inflammatoire Cest un phnomne actif d au passage, partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est li l'augmentation de la pression hydrostatique et surtout l'augmentation de la permabilit de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules. L'dme a pour consquence : - de diluer le foyer inflammatoire - de limiter ce foyer par une barrire fibrineuse (fibrinogne) - de concentrer sur place les moyens de dfense humoraux (immunoglobulines, complment, lysozyme) et d'apporter les mdiateurs chimiques - de ralentir le courant circulatoire par hmoconcentration, ce qui favorise le phnomne suivant, la diapdse leucocytaire.
Ldme inflammatoire dans une cavit s'appelle un exsudat, riche en protines, ce qui l'oppose au transsudat, pauvre en fibrine, d'origine mcanique (chapitre XI). ) La diapdse Les cellules endothliales forment l'interface entre le sang circulant et les tissus. Elles jouent un rle important en physiologie dans la circulation, le peuplement et le homing des cellules mononucles dans les organes lymphodes secondaires (ganglions, tube digestif, poumon, etc). Ces phnomnes, qui prennent place pendant la vie embryonnaire et se poursuivent la vie durant, sont dpendants des systmes des chimiokines constitutives et de leurs rcepteurs. Certains couples chimiokines/rcepteurs ne sont exprims que dans certains tissus, permettant une
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN spcificit tissulaire du homing. Dans le dveloppement de la rponse inflammatoire, notamment dans la diapdse et les phnomnes qui la prcdent, dautres mdiateurs entrent en jeu, en particulier le groupe des chimiokines inductibles. La diapdse leucocytaire est la traverse active des parois vasculaires par les leucocytes. Elle a surtout t tudie sur les polynuclaires mais intresse aussi les lymphocytes et les monocytes circulants. Elle est favorise par le ralentissement circulatoire, la turgescence endothliale, l'afflux leucocytaire. Elle dbute par la margination des leucocytes qui adhrent la paroi endothliale. Les polynuclaires mettent ensuite des pseudopodes, s'infiltrent entre les cellules endothliales, puis traversent la membrane basale modifie par une dpolymrisation. Des mdiateurs chimiques, en particulier les cytokines "pro-inflammatoires" (comme l'IL1) et le TNF activent les cellules endothliales. L'augmentation de l'expression leur surface de certaines molcules d'adhsion (slectine, ICAM1, V-CAM) permet l'adhrence des leucocytes. Les leucocytes migrent ainsi de faon spcifique vers le site inflammatoire, car seules les cellules endothliales actives expriment les molcules d'adhsion responsables du ralentissement des leucocytes puis de leur adhsion. Morphologiquement, la diapdse leucocytaire entrane la formation de manchons de polynuclaires autour des vaisseaux dilats. Elle permet la phagocytose. L'rythrodiapdse est un phnomne pathologique traduit par le passage d'hmaties hors des vaisseaux, ce qui dtermine des hmorragies interstitielles. Elle implique des lsions des parois capillaires. Elle est importante dans certaines inflammations (chapitres VII et VIII). ) La phagocytose Cest l'incorporation, par une cellule, de substances trangres qui sont soumises une digestion par les enzymes cellulaires. Il existe 2 types de phagocytose, la microphagocytose assure par les polynuclaires neutrophiles et la macrophagocytose assure par les histiocytes-macrophages. La microphagocytose intervient plus prcocment bien que les 2 phnomnes
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN puissent tre associs. Les polynuclaires phagocytent en rgle les dbris de petite taille et les germes microbiens dont ils s'approchent grce leurs mouvements ambodes et leur chimiotactisme positif induit par les produits de la lyse cellulaire et tissulaire, les fractions du complment, les facteurs bactriens solubles, les facteurs de coagulation. Au cours de ce phnomne actif de microphagocytose, ils s'accolent la substance phagocyter, puis l'englobent dans une vacuole cytoplasmique. Il se forme ainsi un phagosome dans lequel sont dverses les enzymes lysosomiales (phagolysosome) qui digrent la substance trangre. La microphagocytose est une arme double tranchant, elle peut avoir : - une action bnfique due la digestion de l'agent pathogne - une action nocive par libration, dans le milieu environnant, du contenu enzymatique cytotoxique. par lyse de la cellule phagocytaire et formation d'un amas de tissus ncross et de cellules altres ou tues (pus, chapitre III). par dissmination de corps bactriens non lyss par les polynuclaires. Dans les inflammations graves, la production excessive de cytokines (comme IL1, TNF , IL6) peut tre responsable de manifestations systmiques.
Les ractions cellulaires ) Gnralits Qu'elles succdent au stade prcdent ou qu'elles semblent survenir d'emble, les ractions cellulaires ont pour consquence d'amener sur place
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - des lments essentiels aux processus de dfense immunologique (lymphocytes, plasmocytes) - des cellules doues d'activit phagocytaire vis-vis de substances ou de dbris qui n'ont pu tre absorbs par les polynuclaires. Ces cellules macrophagiques sont d'origine histiocytaire. Cette macrophagocytose s'associe la microphagocytose dj dcrite pour raliser l'ensemble des phnomnes de phagocytose. - des cellules de soutien, les fibroblastes. Les possibilits d'adaptation des cellules se traduisent par 3 phnomnes : - la diffrenciation est une modification morphologique et/ou fonctionnelle d'une cellule qui aboutit un comportement physiologique diffrent. C'est un mcanisme trs rpandu qui peut tre physiologique ou pathologique. Ces cellules deviennent des cellules effectrices sous la dpendance de cytokines. - le chimiotactisme est la facult, pour certaines cellules, de se dplacer sous la dpendance de chimiokines et de molcules dadhrence; elle va de pair avec la diffrenciation (mobilisation des histiocytes fixes du tissu conjonctif). - la prolifration est l'augmentation des divisions cellulaires. Elle peut se faire sur place ou distance (moelle osseuse ou ganglions). Elle est surtout due l'apparition dans le foyer inflammatoire de substances qui activent la division cellulaire sous la dpendance de facteurs de croissance. Les ractions cellulaires sont associes une nognse vasculaire, faite de vaisseaux endothlium turgescent qui se dirigent vers le foyer inflammatoire. ) Infiltrat avec des cellules inflammatoires prdominance macrophagique et lymphocytaire (voie 2 du tableau I) Les macrophages activs vont produire des cytokines 35
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (comme IL12). Celles-ci jouent un rle essentiel dans la mise en place d'une rponse immunitaire de type cellulaire avec accumulation des lymphocytes T et production de cytokines de type "Th1" comme l'Interfron gamma . Les cytokines scrtes par les lymphocytes activent souvent en retour les macrophages et augmentent la production d'IL1, de TNF et d'IL12. L'infiltrat inflammatoire peut de plus contenir de nombreux polynuclaires osinophiles. Dans cette rponse les cellules effectrices sont majoritairement des lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL). ) Infiltrat avec des cellules inflammatoires prdominance lymphocytaire et plasmocytaire (voie 3 du tableau I) Cette voie comporte le recrutement de lymphocytes particuliers scrtant des cytokines de type "Th2" (notamment IL4) et induisant une rponse immunitaire de type humoral avec scrtion d'immunoglobulines par les plasmocytes qui correspondent aux cellules effectrices. ) Infiltrat mlang Exemples d'inflammations - voie 1 avec infiltrat inflammatoire prdominance de polynuclaires neutrophiles : certaines infections ventuellement bactriennes (appendicite, salpingite, pneumopathie aigu, abcs) - voies 2 et 3 avec accumulation de cellules mononucles : certaines infections virales (hpatite virale), rejet aigu d'allogreffe, certaines inflammations allergiques (asthme).
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RESULTATS DE L'INFLAMMATION A partir des trois voies de l'inflammation aigu (tableau II), plusieurs volutions sont possibles. Elles dpendent : - de la gravit de l'inflammation, de l'importance de l'infiltrat inflammatoire - de la nature de l'agent pathogne causal - des caractristiques propres l'hte, en particulier son tat immunitaire - des dgts tissulaires, surtout de la ncrose engendre par l'agent pathogne ou par la raction inflammatoire qui dpasse son rle bnfique.
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Dans la voie 1, il peut y avoir : - rsolution, ventuellement restitution ad integrum - auto-entretien de l'inflammation aigu, ncrose des polynuclaires et abcdation - apparition d'un infiltrat de cellules mononucles la voie 2 ou 3) - fibrose Dans la voie 2, il peut y avoir : - rsolution, ventuellement restitution ad integrum - auto-entretien et accumulation de cellules mononucles, raction de type hypersensibilit retarde, formation d'un granulome pithliode - fibrose Dans la voie 3, il peut y avoir : - rsolution, ventuellement restitution ad integrum (passage
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - auto-entretien et accumulation de lymphocytes et de plasmocytes, scrtion d'immunoglobulines et hypergammaglobulinmie priphrique - fibrose Dans ces trois voies, s'il a exist une ncrose, la cicatrisation se fait par l'intermdiaire d'un tissu conjonctif appel bourgeon charnu . Il comprend : - des cellules, les unes diapdses, les autres mobilises sur place, formant une population dense et polymorphe, le granulome inflammatoire fait de polynuclaires neutrophiles et parfois osinophiles, de lymphocytes et plasmocytes, d'histiocytes, de fibroblastes. - de nombreux capillaires , souvent dilats, congestifs
- une substance interstitielle abondante, dmateuse Le terme de granulome inflammatoire (ou, sous forme simplifie, de granulome) peut tre complt pour prciser : - la cause de la lsion : granulome corps tranger ( chapitre VI). - la population cellulaire prdominante: granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome pithliode. A partir du bourgeon charnu ou blastme de rgnration se fera la cicatrisation (chapitre IV).
Rappel Les molcules d'adhsion sont des protines exprimes la surface d'une cellule, capables d'assurer une adhsion slective, voire spcifique, entre deux cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire en inter-agissant avec un nombre limit de molcules appeles ligands. Elles mettent en relation les milieux extra et intracellulaires. Il existe cinq familles principales : - les cadhrines,
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la super famille des immunoglobulines: famille N-CAM, famille de l'ACE, protines d'adhsion endothliale (ICAM1, ICAM2, V-CAM), protines d'adhsion leucocytaire, - les intgrines, - les slectines, - les CD44.
Les cytokines sont des facteurs solubles produits par les leucocytes et agissant localement ou distance. On distingue : - les cytokines "pro-inflammatoires" (IL1, IL6, TNF) - les cytokines immunorgulatrices "Th1" (IL2, interfron ) induisant une rponse immunitaire de type cellulaire - les cytokines immunorgulatrices "Th2" (IL4, IL10 qui a un effet anti-inflammatoire majeur) induisant une rponse immunitaire de type humoral. Les chimiokines sont fonctionnellement classes en constitutives (rle dans le peuplement normal en cellules mononucles des tissus) et inductibles (rle dans linflammation). Il existe deux grandes classes chimiques : les CC et les CXC chimiokines. Les cytokines et les chimiokines exercent leurs effets par lintermdiaire de rcepteurs.
CHAPITRE IV - Rsum Le processus inflammatoire est lensemble des phnomnes ractionnels (vasculaire, cellulaire et humoral) dclenchs dans un organisme vivant par lagression dun agent pathogne. Il ne peut se drouler que dans un tissu vascularis. Les causes de linflammation peuvent tre exognes (physiques, chimiques, biochimiques, infectieuses) ou endognes (trophiques, dgnratives, mtaboliques, immunologiques, tumeurs). Le processus inflammatoire est une squence dvnements : 40
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - phase initiale : limination et/ou capture du pathogne, entranant des lsions cellulaires (ncrose, apoptose) - raction inflammatoire proprement dite. La raction inflammatoire se droule dans le tissu conjonctif. Elle met en jeu des phnomnes cellulaires (cellules endothliales, polynuclaires et cellules mononucles, connatre leurs rles) et humoraux Elle se droule en 2 phases successives troitement lies : 1) phase vasculo-sanguine (exsudative) congestion oedme diapdse phagocytose (microphagocytose par les polynuclaires) 2) phase cellulaire (lymphocytes, plasmocytes, macrophages) diffrentiation (adaptation des cellules) chimiotactisme (mobilisation) prolifration Selon la prdominance de tel ou tel phnomnes, on distingue plusieurs types dinflammation : prdominance de lymphocytes et macrophages (cytokines+++) = rponse immunitaire de type cellulaire prdominance de lymphocytes et plasmocytes =rponse immunitaire de type humoral). On peut distinguer : - linflammation aigu dans laquelle prdomine les phnomnes vasculaires et les polynuclaires - linflammation chronique dans laquelle prdomine la raction cellulaire (connatre la notion de granulome). Les rsultats de linflammation dpendent de nombreux facteurs et vont de la gurison totale avec retour ltat normal initial (restitutio ad integrum), lautoentretien du processus qui devient chronique, la destruction totale du tissu ou au dveloppement dune lsion dite bourgeon charnu . Chapitre - V LES DIFFERENTES FORMES DE L'INFLAMMATION
Le droulement du processus inflammatoire est toujours le mme : - ractions vasculo-sanguines (exsudatives), ventuellement accompagnes de ncrose - ractions cellulaires (phase productive) - remaniements du tissu conjonctif aboutissant la cicatrisation et pouvant saccompagner de fibrose (sclrose )
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Le processus inflammatoire est modul par de multiples facteurs qui dpendent de l'agent pathogne, du terrain, de la prdominance de l'un des phnomnes lmentaires et de la dure de lvolution. VARIETES MORPHOLOGIQUES Inflammations aigus, exsudatives Caractrises par la prdominance de la raction vasculaire, elles ont gnralement un dbut brutal et une volution brve. - L'inflammation congestive est fugace, rapidement rsolutive. Elle se traduit par une simple congestion artriolaire et capillaire (rythme solaire). - L'inflammation dmateuse est caractrise par la prsence dans le tissu interstitiel dun exsudat pauvre en fibrine (urticaire). - L'inflammation fibrineuse comprend une exsudation plasmatique riche en fibrine. La coagulation de la fibrine peut aboutir la constitution de dpts solides (fausses membranes de l'angine diphtrique, alvolite fibrineuse du stade d'hpatisation rouge de la pneumonie). - L'inflammation fibrino-leucocytaire associe un exsudat fibrineux et un afflux leucocytaire par diapdse (alvolite fibrino-leucocytaire de l'hpatisation grise de la pneumonie). - L'inflammation hmorragique comporte une infiltration d'hmaties extravases. Cette rythrodiapdse est la consquence d'une fragilisation de l'endothlium. Elle est due l'agent pathogne lui-mme (syndrome grave des maladies infectieuses) ou une perturbation vasculaire prexistante avec stase (alvolite hmorragique du poumon cardiaque). - L'inflammation gangrneuse est caractrise par une ncrose tissulaire extensive en rapport avec des obstructions vasculaires et/ou des infections germes anarobies (appendicite, cholcystite). - L'inflammation purulente est caractrise par limportance de la diapdse leucocytaire et de la ncrose, aboutissant la formation de pus , constitu : de dbris ncross de polynuclaires normaux et altrs 42
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN de cellules ayant des proprits phagocytaires : polynuclaires et macrophages (chapitre II). Linflammation purulente est souvent secondaire une inoculation bactrienne dans les tissus ou les organes, soit directe, soit par septicmie. Elle peut aussi tre aseptique, secondaire une ncrose tissulaire. Elle se dveloppe : - dans une cavit prexistante (plvre, articulation...), c'est un empyme . - dans un tissu plein, sous-cutan ou profond. La suppuration est dabord diffuse, mal limite, c'est la phase phlegmoneuse . Elle peut ensuite se collecter et former un abcs . La constitution dun abcs va donc passer par deux phases : - La phase phlegmoneuse est marque par des phnomnes vasculaires et exsudatifs importants : congestion, dme, diapdse. Le foyer atteint est large, prolong par une lymphangite. A la palpation la lsion est uniformment indure. - La phase de collection est caractrise par une ncrose suppure . La lsion est circonscrite. Le pus occupe le centre d'une poche inflammatoire qui prsente, de dedans en dehors, les diffrents aspects du processus inflammatoire. A ce stade la palpation permet de reconnatre la prsence dune masse liquidienne (fluctuation), et de poser lindication dun drainage chirurgical. On distingue alors microscopiquement : une zone centrale, constitue par le pus, et dans laquelle toute structure tissulaire a disparu une paroi, qui comprend deux zones concentriques : membrane pyogne interne, coque fibreuse externe.
La membrane pyogne correspond aux phnomnes de rparation avec apparition de macrophages, nognse vasculaire et prolifration fibroblastique, associs des phnomnes vasculaires (congestion, dme, diapdse). Sa formation permet la limitation et la collection du foyer purulent. La coque fibreuse va spaissir progressivement si labcs nest pas dterg. L'volution de l'abcs est favorable ( chapitre IV) aprs dtersion spontane ou chirurgicale avec parfois une cicatrice fibreuse. L'volution peut tre dfavorable
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - si les phnomnes de ncrose l'emportent sur les mcanismes de collection, la lsion reste un phlegmon , sans possibilit de traitement chirurgical. - la fistulisation n'aboutit qu' une dtersion insuffisante et ne permet pas une bonne cicatrisation. - si la dtersion n'a pas lieu, il existe une production exagre de collagne aboutissant l'enkystement de la ncrose, qui peut se calcifier.
Inflammation prdominance cellulaire Qu'elle succde au stade prcdent ou qu'elle semble survenir d'emble, cette inflammation est caractrise par la prdominance des cellules mononucles (lymphocytes, plasmocytes, histiocytes). C'est une inflammation productive qui saccompagne dune multiplication des fibroblastes et des vaisseaux. Certains agents pathognes entranent une raction cellulaire particulire, faite de cellules pithliodes, gantes et lymphocytaires. Ceci ralise le granulome tuberculode ou raction folliculaire (chapitres V et VI), substrat de l'inflammation granulomateuse . En certains cas, la rptition des processus de dfense immunitaire aboutit l'accumulation de cellules immunocomptentes, c'est--dire de lymphocytes et de plasmocytes. C'est le cas des maladies dites auto-immunes (chapitre VIII). La raction macrophagique qui se dveloppe au contact de corps trangers non rsorbables (matriel de suture chirurgicale, cristaux) est une raction histiocytaire presque pure. Les histiocytes macrophages constituent de volumineux lments plasmodiaux qui englobent le corps tranger (chapitre VI).
Inflammation chronique Elle est caractrise par la prdominance de la fibrose . Les stades initiaux sont discrets ou inapparents. La fibrose est d'aspect et d'intensit varis. Elle peut tre mutilante, dtruisant l'architecture gnrale de l'organe (cirrhose hpatique). Elle peut tre systmatise, se dveloppant le long des cloisons conjonctives normales prexistantes (chapitre IV). Les diffrents types volutifs
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'inflammation peuvent tre ainsi schmatiss.
VARIETES EVOLUTIVES Il existe cliniquement des affections - brves, violentes, voluant rapidement, dites aigus - plus prolonges - tranantes, torpides, dites chroniques. Le plus souvent, le schma clinique et la structure histologique sont superposables (maladies infectieuses cliniquement aigus et caractrises par des phnomnes exsudatifs). En revanche, parfois, des lsions aigus s'ajoutent une maladie chronique. CHAPITRE V - Rsum Le droulement du processus inflammatoire : - est toujours le mme (phase vasculo-sanguine et phase cellulaire, remaniements du tissu conjonctif), - mais linflammation peut revtir diffrentes formes dpendant de lagent causal, de lhte, de la prdominance de telle ou telle raction et de la dure de l'volution. On distingue des varits morphologiques ( connatre): - des inflammations aigus, exsudatives : congestive, oedmateuse, fibrineuse, fibrino-leucocytaire, hmorragique, gangrneuse purulente (connatre la dfinition et les caractres morphologiques et volutifs de labcs). - des inflammations prdominance cellulaire (notion dinflammation granulomateuse connatre) - des inflammations chroniques dans lesquelles prdomine la fibrose.
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Chapitre - VI LES RESULTATS DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE
SANS DESTRUCTION TISSULAIRE IMPORTANTE, RESTITUTION INTEGRALE 46
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Condition rarement ralise, qui est observe aprs une inflammation minime. AVEC DESTRUCTION TISSULAIRE Ncrose et extension de l'inflammation L'inflammation aboutit souvent une destruction plus ou moins tendue des tissus o elle se droule. Ces lsions sont le rsultat de l'action de l'agent pathogne et de l'volution secondaire du processus inflammatoire. La ncrose peut tre due :
- l'agent pathogne virus germes (staphylocoque dor en particulier)
- l'inflammation elle-mme: enzymes protolytiques - des troubles circulatoires destruction des vaisseaux thrombose compression vasculaire.
Rgnration tissulaire et cicatrisation La rgnration tissulaire est le processus qui aboutit la reconstitution plus ou moins parfaite d'un tissu aprs une destruction.
Conditions de cicatrisation
deux conditions sont ncessaires : dtersion et coaptation.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN La dtersion est l'limination des dbris tissulaires ncross. Elle se fait : - par les macrophages, si la ncrose est peu abondante - par traitement chirurgical (dbridement dune plaie, incision dabcs ) ou mdical (pansements) - par vacuation spontane, fistulisation la peau ou dans un conduit naturel. Elle doit tre complte et saccompagner dune dsinfection: rle nfaste dun drainage dfectueux et dun traitement antibiotique inadapt. Son moment est capital. L'incision d'un abcs doit tre faite au stade de fluctuation, lorsque l'abcs est collect. Si l'incision est pratique trop tt, la cicatrisation se fait mal. Si l'incision est pratique trop tard, il existe dj une coque fibreuse qui va galement perturber la cicatrisation ( chapitre III). La coaptation est l'accolement des bords de la perte de substance aprs dtersion. Elle peut tre spontane dans les tissus riches en fibres lastiques: peau, poumon. Elle peut tre ralise chirurgicalement: suture aprs limination de la ncrose. D'autres facteurs influent sur la cicatrisation. - dure de l'inflammation: cicatrisation rapide des inflammations courtes, difficile des inflammations torpides - rptition des phnomnes ncrotiques, entravant le droulement normal du processus inflammatoire - localisation : cicatrisation trs rapide des plaies du cuir chevelu, trs lente des plaies de la peau pr-tibiale - conditions de vascularisation et d'innervation : cicatrisation difficile et volution torpide des plaies chez les artritiques, les paraplgiques - facteurs gnraux : ge, carences vitaminiques, facteurs hormonaux, traitement corticode
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - rgnration excessive aboutissant un bourgeon charnu exubrant, botriomycome ou pseudo-tumeur inflammatoire ncessitant un nitratage voire une exrse - perte de substance cutane trs tendue imposant une greffe. Rsultats de la cicatrisation cicatrisation normale Le bourgeon charnu ou blastme de rgnration est un tissu conjonctif jeune, qui ralise l'organisation du foyer inflammatoire. Il est initialement constitu par les lments du granulome: polynuclaires, histiocytes, plasmocytes. A partir du 7me jour, apparaissent des fibroblastes qui vont laborer du collagne, puis des cellules endothliales qui vont former des capillaires. Ces novaisseaux sont nombreux et forment un ventail perpendiculaire la surface. Au cours de l'volution, les lments cellulaires se rarfient et le collagne se densifie. Dans un bourgeon charnu cutan ou muqueux, les tapes de cette volution sont visibles de la profondeur vers la surface. Le bourgeon charnu est un tissu conjonctif jeune banal. Il peut voluer en un tissu fibreux cicatriciel, mais il est dou d'une grande plasticit, pouvant servir de matrice pour la rparation de tissus conjonctifs spcialiss : cicatrisation parfaite du tissu musculaire lisse utrin aprs csarienne ; reconstruction osseuse aprs cal fracturaire. Cicatrisation pathologique, fibrose (scleros = dur) ou sclrose
Elle se dfinit comme l'augmentation de la trame conjonctive d'un tissu. Elle peut tre : - jeune : ferme, peu dense, trs cellulaire, riche en lments inflammatoires
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - ancienne : dure, trs peu cellulaire, surtout constitue de fibres collagnes. Au maximum est constitue la sclrose hyaline (hyalin: aspect vitreux et homogne, de coloration osinophile) - atrophique : remplaant un tissu spcialis en le rtractant (cicatrices de pylonphrite, d'infarctus du myocarde ). Cette sclrose quand elle est trs tendue peut tre dsastreuse sur le plan structural et fonctionnel. - hypertrophique : chlode - mutilante : cirrhose, sclrose d'enkystement d'un abcs - systmatise : fibrose portale hpatique. Une fibrose constitue peut : - rester stable - saggraver sous laction rpte des agressions - rgresser, rarement, si sa cause disparat.
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La sclrose est en gnral d'origine inflammatoire, mais elle peut galement tre due d'autres causes : en particulier vieillissement tissulaire, cause mtabolique, raction au processus tumoral.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les tissus pithliaux et l'inflammation Les cellules pithliales, si elles n'entrent pas directement dans la raction inflammatoire qui est uniquement conjonctive, en sont souvent la cause, et en subissent toujours les consquences. Les tissus pithliaux ne participent pas directement au processus inflammatoire Le dveloppement du bourgeon charnu cre un lit vasculaire qui va permettre la rpithlialisation d'une plaie cutane ou muqueuse. Celle-ci se fait par glissement des cellules pithliales qui se divisent sur les berges. Les tissus pithliaux peuvent tre responsables de l'inflammation Dans le foie, la ncrose des hpatocytes (cellules pithliales) est suivie dune rgnration avec raction inflammatoire minime ou nulle si l'agression est de courte dure. La gurison est sans squelles. Si au contraire l'agression est chronique ou rpte (alcoolisme, hpatite virale), la ncrose pithliale entrane une importante raction inflammatoire du tissu conjonctif et lvolution vers la cirrhose dfinie par: - la perte de l'architecture lobulaire normale du foie, avec destruction partielle du parenchyme hpatique, - la prsence de nodules de rgnration hpatocytaire et d'une sclrose cicatricielle mutilante. Microscopiquement - les nodules de rgnration sont fait de traves hpatocytaires irrgulires. Ils ont perdu les connexions vasculaires et biliaires normales du lobule hpatique et ne sont pas centrs par une veine centro-lobulaire. - la sclrose annulaire entoure les nodules de rgnration. Elle contient des cellules inflammatoires, de nombreux vaisseaux et des noductules biliaires . il en rsulte un bouleversement de l'architecture, avec en particulier disparition des espaces portes.
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Les tissus pithliaux peuvent subir des modifications Mtaplasie La mtaplasie est une anomalie acquise rsultant de la transformation d'un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction diffrentes, normal quant son architecture, mais anormal quant sa localisation. - elle peut tre physiologique (mtaplasie dciduale du chorion cytogne de l'endomtre). - elle est en fait le plus souvent pathologique, lie soit un processus inflammatoire, soit une cause toxique, chimique ou hormonale. - elle est rarement directe se produisant partir de cellules adultes dj diffrencies. Dans la cavit buccale, la transformation de la muqueuse malpighienne normale en une muqueuse malpighienne kratinise sappelle leucoplasie. - elle est le plus souvent indirecte. La nouvelle diffrenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. - elle va donner naissance un tissu morphologiquement diffrent : mtaplasie pithliale: mtaplasie malpighienne d'un revtement cylindrique (bronche , endocol utrin, vsicule biliaire), mtaplasie intestinale d'une muqueuse gastrique au voisinage d'un ulcre. mtaplasie conjonctive: mtaplasie osseuse du cartilage, mtaplasie mylode de la rate.
- elle peut tre rgressive et aboutir un tissu simplifi : transformation d'un pithlium de type gastrique en un pithlium de type intestinal au cours des gastrites chroniques ou au voisinage d'un ulcre (= ddiffrenciation). 53
La mtaplasie n'est pas une lsion prcancreuse ( chapitre XV). Rgnration hyperplasique La rgnration hyperplasique est l'augmentation de la masse d'un organe ou d'une portion d'organe due une augmentation du nombre de ses cellules. Elle peut tre d'origine inflammatoire, hyperplasie papillomateuse de la peau ou des muqueuses malpighiennes, nodules de rgnration des cirrhoses .
CHAPITRE VI RESUME L'inflammation aboutit souvent une destruction plus ou moins tendue des tissus et la rgnration tissulaire aboutit une reconstitution plus ou moins parfaite. Si la raction inflammatoire est conjonctive, la ncrose d'un tissu pithlial peut tre l'origine d'une inflammation dont l'importance et l'volution sont fonction de la rptition de l'agression. La cicatrisation ncessite : - l'limination complte des dbris tissulaires ncross (dtersion) - l'accolement des bords de la perte de substance (coaptation). Au cours d'une cicatrisation normale , il existe un bourgeon charnu (connatre la dfinition et savoir le dcrire) comportant des cellules inflammatoires (polynuclaires, histiocytes, plasmocytes), des fibroblastes et des novaisseaux. Lors d'une cicatrisation pathologique, il existe une augmentation de la trame conjonctive du tissu aboutissant une fibrose qui peut rester stable ou s'aggraver. Par exemple, dans le foie, l'agression chronique ou rpte des hpatocytes est suivie d'une rgnration des cellules pithliales avec une raction inflammatoire du tissu conjonctif plus ou moins importante pouvant aboutir une cirrhose (nodule de rgnration, sclrose mutilante). La mtaplasie (connatre la dfinition) peut tre dorigine inflammatoire, toxique, chimique, hormonale ou tre physiologique. Les lsions inflammatoires peuvent entraner des mtaplasies pithliales et/ou conjonctives. La rgnration pithliale hyperplasique (connatre la dfinition dune hyperplasie) observe aprs une inflammation peut raliser sur la peau ou les muqueuses malpighiennes, une hyperplasie papillomateuse.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Chapitre VII LA TUBERCULOSE
La tuberculose est un exemple d'inflammation spcifique
Une inflammation est dite spcifique : - quand elle comprend des lsions morphologiques vocatrices d'une cause ou d'un groupe de causes : ncrose caseuse de la tuberculose, raction folliculaire, cellules gantes corps trangers, aspects de certaines viroses - quand il est possible de mettre en vidence, dans les tissus, l'agent causal, parasites, champignons, germes, corps tranger. La tuberculose runit l'ensemble des lsions tissulaires qui sont en rapport avec la prsence et l'activit du bacille tuberculeux dans l'organisme. HISTOGENESE DES LESIONS TUBERCULEUSES Arrive du bacille tuberculeux dans un tissu Elle dclenche une raction inflammatoire aigu - une congestion active, - un dme inflammatoire, - une diapdse leucocytaire, - des ractions cellulaires avec apparition de cellules macrophagiques. Il s'agit donc d'une raction inflammatoire d'aspect non spcifique, mais dans laquelle le bacille tuberculeux peut tre mis en vidence par des colorations spciales : - la coloration de Ziehl , qui comprend :
- la coloration par l'Auramine . En lumire ultra-violette, les bacilles tuberculeux ont une fluorescence vert argent. Evolution de la raction inflammatoire aigu exsudative a - L'inflammation peut rgresser et disparatre sans laisser de trace, ralisant une gurison parfaite. Cette volution est
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN exceptionnellement spontane, elle est surtout induite par un traitement prcoce.
b - L'inflammation aigu peut voluer vers un stade prdominance cellulaire, qui se caractrise par une raction folliculaire . Cette volution est due la mort des bacilles tuberculeux, dont la lyse libre des phospholipides (contenus surtout dans leur capsule) ; la prsence de ces phospholipides dans les tissus induit une inflammation prdominance cellulaire, productive, qui associe 3 lments : - des cellules histiocytaires qui prennent l'aspect de cellules pithliodes , limites floues, cytoplasme abondant et faiblement osinophile, noyau ovode, - cellules gantes de Langhans qui sont des plasmodes cytoplasme trs abondant et osinophile, noyaux trs nombreux rangs typiquement en demi-cercle - des lymphocytes en couronne priphrique. Puisque le follicule est induit par la ncrose des bacilles tuberculeux, il n'en contient plus. Devant un follicule isol, on ne peut donc faire la diffrence entre une lsion tuberculeuse et une raction pithliogigantocellulaire d'autre origine (chapitre VI). c - L'inflammation aigu exsudative peut, en cas de multiplication des bacilles tuberculeux, sur terrain sensibilis, devenir ncrosante. Cette ncrose, spcifique de l'inflammation tuberculeuse, est le casum ou ncrose caseuse. Le casum est histologiquement une substance osinophile finement granuleuse, dpourvue de cellules. Il est d'aspect homogne sur la coloration usuelle, mais contient des restes de fibres collagnes, rticuliniques et lastiques (mises en vidence par des colorations spciales). Quand le casum vient de se constituer, il contient des bacilles tuberculeux qu'on peut colorer. Ultrieurement, ces bacilles tuberculeux se ncrosent dans le casum mal vascularis, ce qui induit une raction folliculaire (faite de cellules
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN pithliodes, de cellules gantes et de lymphocytes) autour du casum : la lsion est donc caso-folliculaire . d - La raction folliculaire volue vers une lsion chronique fibreuse . Des cellules conjonctives et des fibres collagnes dissocient les cellules pithliodes et gantes et les lymphocytes, puis les remplacent totalement. Le follicule simple devient un amas fibreux homogne. La lsion caso-folliculaire se transforme en lsion caso-fibreuse . L'ensemble de ces faits peut donc tre schmatis, comme toute inflammation, en trois stades - stade aigu caractris par une inflammation exsudative ou par une inflammation ncrosante spcifique ralisant l'aspect du casum ,
- stade caractris par la raction folliculaire - stade chronique fait de fibrose EVOLUTION DU CASEUM Le casum ou ncrose caseuse ne se rsorbe jamais De plus, il ne peut jamais tre pntr, dissoci et remplac par une fibrose mutilante : ces caractres le distinguent donc d'autres types de ncrose (ischmique, hmorragique, suppure...) Il possde trois possibilits volutives - Il peut persister indfiniment, entour par une fibrose d'enkystement, - il peut se desscher et ultrieurement se calcifier ,
- il peut au contraire se liqufier, se ramollir, par modification du rgime circulatoire local. Le casum ramolli apparat histologiquement basophile et infiltr de dbris cellulaires, de noyaux pycnotiques et de polynuclaires. Le ramollissement
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN du casum concide avec une intense multiplication des bacilles tuberculeux.
Les consquences du ramollissement de la lsion.
du casum dpendent du sige
Si le casum ne peut s'vacuer et reste en place, la lsion est un abcs froid tuberculeux Si le casum peut s'liminer par un conduit de drainage naturel, il se forme une cavit creuse dans un viscre plein : c'est une caverne tuberculeuse Si la ncrose intresse un revtement (peau ou muqueuse), il se forme une ulcration tuberculeuse, fond sanieux et irrgulier.
Les cavernes tuberculeuses Elles sont surtout frquentes dans le poumon o elles sont draines par les bronches. Elles sigent plus rarement dans le rein o elles se drainent par les voies urinaires. Exceptionnellement, elles peuvent siger dans le foie o le casum s'vacue par les voies biliaires. Quand les cavernes contiennent encore du casum, elles ne sont pas dterges, elles sont donc volutives - il peut s'agir d'une simple fente creuse dans un bloc de casum : c'est une caverne paroi ncrotique et exsudative (schma a) - la paroi de la caverne peut tre faite d'une raction folliculaire laquelle adhre un peu de casum (schma b) - ultrieurement, la paroi de la caverne peut tre fibreuse (schma c). Une caverne ne peut tre considre comme gurie que si elle ne contient plus de casum (=dtersion parfaite). Les cavernes dterges peuvent avoir des aspects diffrents - le schma 1 reprsente la seule gurison parfaite d'une caverne, de petite taille, sous forme d'une cicatrice fibreuse rtracte, peu mutilante.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les schmas 2 et 3 montrent des formes de gurison imparfaite. Le casum a t totalement limin ou bien s'est dessch et calcifi. La cavit rsiduelle est entoure d'une fibrose plus ou moins abondante, plus ou moins mutilante.
SCHEMA EVOLUTIF DES LESIONS TUBERCULEUSES
A n'importe quelle phase de ce schma volutif, une nouvelle pousse de la maladie tuberculeuse peut survenir, sous forme d'une nouvelle inflammation aigu, ncrosante ou non. ASPECTS MACROSCOPIQUES DES LESIONS TUBERCULEUSES Ils sont trs polymorphes selon le stade volutif des lsions et l'tendue du territoire tissulaire atteint. Lsions nodulaires , granulations et tubercules
Les granulations miliaires sont des nodules la limite de la visibilit, de moins d'1 mm, gris ou jaunes, bien spars les uns des 59
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN autres, galement rpartis dans le tissu atteint. Les tubercules de trois types - les tubercules miliaires sont peine plus gros que les granulations, souvent groups par 2 ou 3, confluents. - les tubercules crus sont plus gros, jusqu' 8 ou 10 mm de diamtre, de couleur blanc jauntre. - les tubercules enkysts sont faits d'un centre analogue au tubercule cru, et d'une coque priphrique fibreuse, adhrente aux tissus voisins. sont
Enfin, le tuberculome est une volumineuse masse caseuse de plusieurs centimtres de diamtre, typiquement faite de couches concentriques spares par des zones calcifies, mais parfois homogne et traduite radiologiquement par une opacit pseudotumorale. Infiltrations Ce sont des lsions tendues, non systmatises, bords flous. Il en existe trois types : - l'infiltration glatiniforme est molle et semi-translucide, trs rare - l'infiltration grise est granuleuse, blanc gristre, d'aspect sec - l'infiltration jaune est molle, onctueuse au toucher Parmi ces diffrentes formes macroscopiques, certaines sont des foyers de casum - cru : tubercules, infiltration grise - en voie de ramollissement : infiltration jaune Lsions dues au ramollissement du casum - abcs froid tuberculeux - ulcration, cutane ou muqueuse - caverne drainage) (dans les organes pourvus d'un conduit de
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LA MALADIE TUBERCULEUSE Elle est rendue polymorphe par : - la multiplicit des aspects histologiques selon le stade volutif - la diversit des formes macroscopiques selon l'tendue du territoire atteint - la frquence des pousses successives qui conduisent des remaniements lsionnels complexes - les modalits volutives dues au terrain - les modifications morphologiques secondaires aux thrapeutiques Elle peut, trs schmatiquement, tre divise en plusieurs tableaux. La primo-infection Elle comprend les lsions dues au premier contact de l'organisme avec le bacille tuberculeux, essentiellement par voie arienne, plus rarement par voie digestive. Elle peut : - passer totalement inaperue - avoir une traduction uniquement radiologique - possder une symptomatologie clinique Elle associe le plus souvent : - une adnopathie droite mdiastinale, surtout latro-trachale
- un foyer nodulaire pulmonaire, surtout lobaire suprieur Ces deux lsions sont trs frquemment caseuses et voluent vers la calcification (d'o les squelles radiologiques). Il existe galement des formes graves, surtout observes chez les nouveaux-ns et les sujets transplants. Ce sont des bronchopneumonies, des masses ganglionnaires volumineuses qui peuvent se fistuliser dans les bronches, des dissminations miliaires, des formes pluriviscrales. La dissmination hmatogne
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Des lsions dues une dissmination hmatogne peuvent survenir immdiatement aprs la primo-infection ou distance d'elle. Elles atteignent les mninges, les ganglions, les plvres, l'appareil urognital, les os et les articulations. La tuberculose pulmonaire, dite chronique, de l'adulte Elle survient : - aprs la primo-infection - la suite des localisations viscrales induites par la dissmination hmatogne Morphologiquement, elle comprend, l'tat isol ou en associations varies, tous les types de tubercules, d'infiltrations et de cavernes. Elle est donc trs polymorphe, macroscopiquement et histologiquement. La miliaire tuberculeuse ou granulie C'est une forme diffuse qui survient, par dissmination hmatogne, tout moment de la maladie tuberculeuse (mme lors de la primoinfection). Elle est faite de granulations miliaires qui voluent toutes en mme temps, donc sont au mme stade volutif histologique sur un prlvement. Elle atteint des degrs divers tous les viscres (poumons, foie, rate, ganglions, moelle osseuse...) EFFETS DES TRAITEMENTS L'antibiothrapie antituberculeuse est particulirement efficace sur les lsions exsudatives, qui peuvent disparatre sans squelle lorsqu'elles ne comportent pas de ncrose. Sur les autres formes histologiques, le traitement acclre l'extinction de l'infection et le processus de cicatrisation, donc la fibrose cicatricielle. CHAPITRE VI Rsum La tuberculose est due la prsence dans lorganisme du bacille tuberculeux (BK). Cest un exemple de raction inflammatoire dite spcifique (connatre la dfinition dune inflammation spcifique). Initialement larrive du bacille tuberculeux dans les tissus entrane une raction inflammatoire aigu daspect non spcifique vasculo-exsudative transitoire mais o le BK peut tre mis en vidence par des colorations spciales (Ziehl, Auramine). Lvolution peut se faire :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - vers une inflammation prdominance cellulaire caractrise par une raction folliculaire (cellules pithliodes, cellules gantes de type Langhans, lymphocytes) - dans la plupart des cas, vers une inflammation ncrosante. La ncrose caseuse ou casum, caractristique de la tuberculose, ralise histologiquement des plages de matriel osinophile homogne. Le casum ne se rsorbe jamais et volue soit vers un enkystement fibreux, soit vers une calcification, soit vers un ramollissement. Linfiltration par des polynuclaires neutrophiles entrane le ramollissement du casum et en favorise lvacuation par une voie de drainage comme une bronche. Cette dtersion partielle ou complte laisse place une caverne creuse dans un parenchyme plein (poumon, rein) ou une ulcration cutane ou muqueuse (intestin). Bien connatre la morphologie et les modalits volutives des lsions tuberculeuses. Les stades anatomocliniques de la dissmination du BK dans lorganisme sont : - la primo-infection qui associe un chancre dinoculation (point de pntration travers une muqueuse) et ladnopathie satellite, qui passent trs souvent inaperus - la phase de dissmination hmatogne dite secondaire qui est, soit inapparente, soit responsable datteinte multiviscrales simultanes ralisant des granulations miliaires (foie, poumons). - la phase tertiaire ou tuberculose dorgane qui correspond une atteinte viscrale isole ou latteinte de plusieurs organes par des lsions tuberculeuses polymorphes diffrents stades volutifs.
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Chapitre - VII AUTRES INFLAMMATIONS SPECIFIQUES La tuberculose peut tre affirme, histologiquement : - quand il existe une ncrose caseuse typique, substance spcifique de la maladie - quand on peut mettre en vidence le bacille tuberculeux, dans des lsions spcifiques (ncrose caseuse) ou non (lsions exsudatives). On emploie le terme d'inflammation tuberculode pour dsigner la raction folliculaire (pithliode, gigantocellulaire et lymphocytaire) qui peut exister au cours d'inflammations non tuberculeuses varies - la sarcodose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann - certaines ractions corps trangers - certaines infections bactriennes comme la lpre, dans sa "forme tuberculode" - certaines mycoses - certaines parasitoses comme la bilharziose , o les ufs, surtout lorsqu'ils sont partiellement ncross, peuvent tre entours d'une raction pithliode et gigantocellulaire. LA MALADIE DE BESNIER-BOECK-SCHAUMANN ou SARCOIDOSE Cette affection, de cause inconnue, anergisante (ractions tuberculiniques ngatives) peut atteindre tous les viscres. Elle est particulirement frquente dans l'appareil respiratoire. La sarcodose se caractrise histologiquement par une raction inflammatoire folliculaire qui associe des cellules gantes, des cellules pithliodes et des lymphocytes. Ces cellules forment des nodules isols ou surtout confluents, qui ne sont jamais organiss autour d'un foyer de ncrose. Typiquement, les cellules gantes sont diffrentes des cellules de Langhans (de la tuberculose), parce qu'elles contiennent des inclusions appeles corps astrodes et corps de Schaumann. En fait, la lsion sarcodosique ne peut souvent pas tre morphologiquement diffrencie du stade folliculaire pur de la tuberculose. L'volution du follicule sarcodosique se fait vers la sclrose , souvent hyaline, en petites traves qui dissocient
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les cellules pithliodes et gantes, puis les remplacent. Ces lsions peuvent s'observer surtout : - dans les ganglions , les bronches granulomatoses hpatiques) - dans la peau - de faon spontane, dans les sarcodes cutanes - aprs test de Kveim. Celui-ci consiste en l'injection intradermique d'antigne sarcodosique. La lecture se fait, trois semaines aprs, par biopsie cutane qui doit montrer une raction folliculaire typique. LA REACTION INFLAMMATOIRE A CORPS ETRANGER Elle est induite dans un tissu par la prsence d'une substance trangre exogne - fragments minraux ou vgtaux introduits dans une plaie cutane - fils de sutures chirurgicales - parasites (ufs de Bilharzie dans la muqueuse rectale) - baryte issue du tube digestif par une perforation - silice, amiante et autres poussires minrales (pneumoconioses) , le foie (dans le cadre des
endogne - lipides librs par une ncrose tissulaire
- dbris provenant de la lumire du tube digestif et inclus dans les tissus lors d'une fistule - squames de kratine , contenues dans la lumire d'un kyste pidermique cutan, dissmines dans le derme aprs la rupture accidentelle de la paroi du kyste.
La raction inflammatoire corps tranger est une inflammation prdominance cellulaire, ou productive, caractrise par l'intensit de la
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN raction macrophagique qui prend un aspect particulier. Ces macrophages sont des cellules gantes , plasmodes nombreux noyaux et abondant cytoplasme osinophile contenant des inclusions. Quand les corps trangers sont de petite taille, ils sont englobs dans le cytoplasme d'une cellule gante. Quand ils sont de grande taille, ils sont entours par plusieurs cellules gantes qui se moulent sur eux. Les cellules gantes font partie d'un granulome inflammatoire , fait de cellules polymorphes trs nombreuses (granulome corps tranger ). Il peut former des masses inflammatoires trs volumineuses, prises macroscopiquement tort pour des tumeurs. Ce sont des pseudo-tumeurs corps tranger . D'autres ractions corps tranger peuvent avoir un centre suppur, abcd. La raction inflammatoire induite par un corps tranger n'a pas tendance rgresser et gurir si le corps tranger qui la dclenche n'est pas rsorbable et ne peut tre limin. Dans le cas particulier de la silicose, les fragments minraux inhals sont d'abord repris dans la lumire alvolaire par des macrophages. Quand ils sont en excs, ils sont transports par les macrophages dans les lymphatiques. C'est dans les cloisons conjonctives pri broncho-vasculaires que se dveloppent les lsions caractristiques : - d'abord une raction histiocytaire macrophagique - puis trs rapidement une fibrose .
Le nodule silicotique constitu est fait d'une plage centrale de sclrose hyaline et d'une raction histiocytaire priphrique. On peut y mettre en vidence la silice en lumire polarise, sous forme de fines aiguilles birfringentes. Du pigment anthracosique est presque toujours associ. Quand l'empoussirage est important, les lsions atteignent les ganglions lymphatiques. LA MALADIE DES GRIFFES DU CHAT Longtemps considre comme une maladie virale, la maladie des griffes du chat est due un bacille Gram ngatif mis en vidence sur coupes histologiques par des techniques argentiques. Cliniquement la lsion d'inoculation (griffure de chat ou piqre de ronce) est gnralement trs minime et gurie lorsque l'adnopathie inflammatoire apparat. Microscopiquement ce ganglion contient des micro-abcs, entours de cellules histio- monocytaires et parfois de follicules tuberculodes. L'aspect microscopique n'est qu'un lment du diagnostic qui sera affirm par les ractions immunologiques srologiques. LES MYCOSES Caractres gnraux
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les mycoses sont dues une infestation des tissus par des champignons microscopiques. Les champignons ont un faible pouvoir invasif et une faible virulence. Ils sont souvent bien tolrs par les tissus. Ils peuvent entraner - des affections cutano-muqueuses chroniques peu extensives - des affections viscrales parfois dissmines, favorises par un dsquilibre dans la flore microbienne intestinale (traitement antibiotique) ou par un dficit immunitaire spontan ou thrapeutique.
Les champignons sont parfois visibles sur les colorations standard . Ils apparaissent en rouge avec le PAS et en noir aprs argentation de Grocott . Ils se prsentent : - sous forme de filaments (myclium) cloisonns ou non, ramifis ou non - sous forme de levures - ou en associant les deux formes. Leur identification prcise ne peut tre faite que par la culture. La raction inflammatoire apparat histologiquement polymorphe, peu spcifique. Le plus souvent, le champignon dtermine un abcs , parfois une raction corps trangers, ailleurs une raction folliculaire avec cellules pithliodes et gantes. Les mycoses pulmonaires : l'aspergillose L'aspergillus est un champignon trs rpandu dans les poussires et les dbris vgtaux (foin, graines) o il demeure sous forme de spores. Il pntre dans les voies respiratoires o il est normalement capt par les macrophages et limin. La prsence de spores dans l'expectoration est sans valeur diagnostique.L'aspergillus peut se dvelopper dans les poumons, exceptionnellement dans les cavits sinusiennes de la face.Habituellement, dans le poumon, il colonise une cavit prexistante, caverne tuberculeuse dterge, abcs guri, dilatation des bronches, kyste congnital. Cliniquement, l'affection est frquemment muette, dcouverte d'examen systmatique. Elle peut tre responsable d'hmoptysie. Radiologiquement, il apparat une opacit arrondie, dense, surmonte d'un croissant clair, mobile selon la position du malade. Cette "image en grelot", caractristique, n'est pas constante. Il peut s'agir seulement d'une masse dense, homogne. Le diagnostic peut tre aid par des ractions immunologiques. La thrapeutique habituelle est l'exrse. Macroscopiquement la coupe
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN , dans une cavit, il existe une masse bruntre, ferme, sche, de coloration pourpre ou mastic, mobile, la "truffe aspergillaire". Microscopiquement, cette truffe rpond un enchevtrement de filaments de 4 6 microns de diamtre, cloisonns, ramifis, parmi lesquels on peut parfois dcouvrir des formes de fructification (tte aspergillaire). La cavit est en communication avec une bronche . Sa paroi est revtue soit d'un pithlium de type bronchique, soit d'un pithlium mtaplasique malpighien. Le revtement peut tre ulcr, laissant nu un tissu inflammatoire. Il existe des formes plus rares (20%) : - pleurales, en cas de fistule bronchique, de pyothorax - intraparenchymateuses diffuses. Il s'agit de formes bronchopneumoniques , avec multiplication des filaments aspergillaires dans les tissus, observes gnralement chez des sujets immunodprims. Les candidoses Les candidoses (ou moniliases) sont des affections dues une levure, Candida albicans, trs rpandue, saprophyte habituel de la peau, des muqueuses et du tube digestif. Elles peuvent donner trois types d'atteinte de gravits trs ingales. Les pidermo-mycoses Ce sont des lsions cutanes superficielles, touchant les plis (intertrigo), dans lesquelles le champignon se dveloppe uniquement dans la couche corne et ne dtermine aucune lsion du derme. De la mme faon, il peut y avoir une atteinte de la kratine des ongles (onycho-mycose). Le muguet C'est une atteinte des muqueuses buccale, pharynge, sophagienne ou plus rarement des autres segments du tractus digestif. Il s'observe chez des sujets en mauvais tat gnral, des patients immunodprims ou des nourrissons. Microscopiquement, il existe un feutrage myclien, associ de la fibrine, dans les couches superficielles de l'pithlium et une raction inflammatoire du chorion. Les septicmies Candida Elles sont primitives ou secondaires aux atteintes muqueuses chez le nourrisson et surtout chez des sujets immunodprims. Microscopiquement, il existe des micro-abcs multiples, dissmins dans les viscres (reins, poumons, foie, rate), 68
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN contenant des filaments et des spores dans un granulome inflammatoire riche en polynuclaires.
PARASITOSES Caractres gnraux Les parasitoses sont des infestations par des organismes plus complexes que les germes ou les champignons, qui prsentent un cycle biologique obligatoire comportant gnralement le passage par plusieurs htes intermdiaires. L'homme peut tre un hte habituel ou occasionnel. Dans l'organisme humain, le parasite a une ou plusieurs localisations lectives qui peuvent varier selon son stade de dveloppement. La raction inflammatoire elle-mme est peu spcifique. Elle est souvent minime lorsque le parasite est vivant, plus marque lorsqu'il meurt. Exemples de parasitoses Bilharziose (ou schistosomiase) Parasitose particulirement rpandue (300 millions d'individus infests), elle se voit en France du fait des migrations (Afrique, Antilles). Cycle du parasite
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L'homme est un hte obligatoire, qui limine les ufs embryonns par les urines et les selles. Ces ufs se dveloppent dans des eaux tides, librant un miracidium qui infeste un mollusque d'eau douce dans lequel il continue son dveloppement. Aprs 30 jours, il est libr sous forme d'un furcocercaire qui demeure dans l'eau et ralise la forme infestante pour l'homme. Ce furcocercaire pntre de faon active travers la peau et est transport par la circulation sanguine jusqu' la veine porte o il se dveloppe. Les vers adultes persistent trs longtemps dans la veine porte. Les lsions sont dtermines par les ufs qui demeurent dans le foie ou migrent dans les muqueuses vsicale et rectale qu'ils traversent pour s'liminer. Clinique En dehors des manifestations fugaces locales au moment de la pntration des furcocercaires, la bilharziose se traduit par une symptomatologie d'hypertension portale, splnomgalie, hmorragie digestive, circulation collatrale abdominale. Il n'y a pas d'ascite, d'insuffisance hpatique ou d'ictre. Le diagnostic est affirm, chez un sujet venant d'un
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN pays d'endmie, par la dcouverte d'ufs dans les selles, par les ractions srologiques ou par les biopsies rectale ou hpatique. Anatomie Pathologique Les ufs, emboliss dans les ramifications de la veine porte, donnent naissance une granulomatose hpatique . Celle-ci est faite de cellules pithliodes, parfois de cellules gantes , et de lymphocytes, formant une lsion gnralement paraportale, centre par quelques dbris d'ufs (identifis par leurs membranes). Elle volue vers une fibrose largissant les espaces portes. L'obstruction des veinules entrane le dveloppement d'un rseau vasculaire de supplance, d'aspect angiomateux, dans la sclrose portale. L'architecture lobulaire demeure intacte. Il n'existe pas de vritable rgnration, ce n'est pas une cirrhose. Dans la muqueuse vsicale, les ufs induisent une sclrose extensive importante, pouvant stnoser les uretres, et une hyperplasie de l'pithlium vsical. Dans la biopsie rectale, les ufs sont prsents dans la muqueuse et la sous-muqueuse , isols ou dans un granulome parfois pithliode. Echinococcose (kyste hydatique) L'chinococcose (hydatidose) est la parasitose dtermine par les larves de Taenia chinocoque. Cycle du parasite
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Le Taenia chinocoque, trs cosmopolite, est un parasite du chien. Il mesure 5 8 mm de long, il s'implante sur la muqueuse du grle. Il est gnralement bien support par l'animal. Les ufs, limins par les selles, doivent se dvelopper chez un hte intermdiaire, gnralement herbivore. L'oeuf ingr libre dans l'estomac une larve qui perfore la paroi intestinale et gagne, par la veine porte, le foie (50 60% des cas) ou d'autres viscres (poumons, reins, encphale...). La larve se transforme en vsicule (hydatide) qui crot lentement, formant un kyste dont la membrane interne (membrane proligre) bourgeonne et forme des vsicules filles qui se dveloppent en dedans ou en dehors du kyste. Dans les vsicules apparaissent les scolex, parasites adultes. Le chien se contamine en mangeant les viscres d'animaux parasits. L'homme est un hte intermdiaire accidentel, en particulier en Afrique du Nord et en Amrique du Sud. Clinique C'est une affection d'volution trs lente, parfois dcouverte chez l'adulte aprs contamination dans l'enfance. Elle peut tre dcouverte fortuitement : calcification radiologique dessinant le kyste, intervention chirurgicale, ncropsie. Elle peut se
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN traduire par des signes allergiques, des douleurs, une pesanteur ou mme une tumfaction. Plus rarement, le kyste peut dterminer une compression des voies biliaires (ictre) ou de la veine porte (hypertension portale). La complication majeure est la rupture du kyste, dans les voies biliaires, la plvre ou le pritoine. La rupture se traduit par une raction allergique, qui peut aller jusqu'au grand choc anaphylactique, et par une dissmination de vsicules hydatiques. Le diagnostic d'hydatidose peut tre affirm par immunolectrophorse. Anatomie pathologique Macroscopiquement , le kyste mesure gnralement de 5 10 cm de diamtre. En coupe, il contient un liquide clair et des vsicules de 1 3 cm de diamtre, rondes, blanches, opalines, fragiles. La paroi interne du kyste est galement tapisse d'une membrane blanche, translucide. Microscopiquement, le kyste est constitu de trois membranes, de dehors en dedans : - La membrane adventice, externe, est faite de collagne. Elle spare les tissus normaux du kyste. Elle est fournie par l'hte. - La membrane cuticulaire est faite de lamelles anhistes, trs peu colorables, d'aspect caractristique. Cette membrane d'origine parasitaire entoure galement les vsicules filles. - La membrane proligre, souvent difficile voir, est faite d'un alignement de noyaux reprsentant les cellules du parasite. Elle tapisse l'intrieur des vsicules, c'est partir d'elle que se constituent les scolex que l'on peut parfois retrouver dans la cavit, ou dont il n'existe que les crochets. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une raction tissulaire inflammatoire folliculaire, avec des cellules pithliodes et gantes et une ncrose osinophile. Echinococcose alvolaire
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Cette autre chinococcose, qui tend s'tendre actuellement en France (Jura), est transmise non par le chien, mais par le renard. Elle donne des kystes multiples, non encapsuls, formant des lsions beaucoup plus tendues, pseudo-tumorales. Le seul traitement efficace est l'exrse complte, hpatectomie partielle en cas de lsions localises, transplantation hpatique en cas d'atteinte plus tendue. Pneumocystose La pneumopathie Pneumocystis carinii (PPC) survient exclusivement chez les sujets immunodprims. Cest la plus frquente des maladies opportunistes au cours du SIDA en Europe et aux Etats Unis (60 % des sujets HIV + prsentent ou prsenteront un ou plusieurs pisodes de PPC). Elle reprsente le mode dentre le plus classique dans la maladie (35 % des formes inaugurales du SIDA chez ladulte). La pneumocystose ralise une pneumopathie interstitielle et alvolaire hypoxmiante fbrile. Le Pneumocystis est considr comme un protozoaire. Il est mis en vidence gnralement dans le lavage broncho-alvolaire, plus rarement par biopsie pulmonaire transbronchique ou chirurgicale. Des techniques de mise en vidence dans lexpectoration (expectoration induite) ont t rcemment proposes. La lsion histologique caractristique est un exsudat spumeux intra-alvolaire contenant des Pneumocystis. Les parois alvolaires sont paissies (pneumopathie interstitielle). L'exsudat est toutefois inconstant. Les traitements prophylactiques ou curatifs peuvent modifier les lsions. La mise en vidence du Pneumocystis ncessite des colorations spciales - La coloration argentique de Grocott rvle les kystes, structures arrondies, de 4 6 microns de diamtre, aux contours nets, contenant parfois une ou deux petites formations punctiformes, sombres. - La coloration de Giemsa met en vidence les formes intrakystiques (sporozotes et trophozotes) de 1 2 microns et non les kystes. Lutilisation danticorps monoclonaux augmente la sensibilit de la dtection du Pneumocystis. CHAPITRE VII RESUME
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Une inflammation est dite spcifique quand elle comprend des lsions morphologiques vocatrices d'une cause ou quand il est possible de mettre en vidence dans les tissus l'agent causal. Une inflammation peut avoir un aspect spcifique certains stades de lvolution et un aspect banal d'autres. La tuberculose peut tre affirme histologiquement quand il existe une ncrose caseuse typique ou quand on peut mettre en vidence le bacille tuberculeux dans des lsions spcifiques (ncrose caseuse) ou non (lsion exsudative). Le terme d'inflammation tuberculode dsigne la raction folliculaire (pithliode, giganto-cellulaire et lymphocytaire) qui peut exister au cours d'inflammations varies, non tuberculeuses. - Maladie de Besnier Boeck Schaumann ou Sarcodose Les lsions folliculaires ne comportent pas de ncrose. Les cellules gantes contiennent souvent des inclusions (corps astrodes et corps de Schaumann). L'volution se fait vers une sclrose dissociant cellules pithliodes et gantes. Les lsions sont observes dans ganglions, bronches, foie, peau - La raction inflammatoire corps trangers Autour de corps trangers, s'organise une raction macrophagique comportant de nombreuses cellules gantes multinucles. Certains granulomes corps trangers peuvent avoir un aspect "pseudo-tumoral" ou tre abcds. Si le corps tranger n'est pas rsorbable, la raction inflammatoire persiste. - La maladie des griffes du chat est due un bacille gram- qui entrane dans le territoire de drainage de l'inoculation cutane une adnopathie inflammatoire. Le ganglion contient des micro-abcs, entours de cellules histiocytaires et parfois de follicules tuberculodes. - Les mycoses Sur les coupes histologiques, les champignons sont parfois visibles sur la coloration standard (HE, HES). Ils sont colors en rouge avec le PAS et en noir aprs argentation de Grocott. Ils apparaissent sous forme de filaments (cloisonns ou non, ramifis ou non) et / ou sous forme de levures. Leur identification prcise n'est faite que par la culture. L'aspergillose L'aspergillus (poussires, dbris vgtaux) pntre dans les voies respiratoires. Il peut se dvelopper dans les cavits sinusiennes de la face ou dans les poumons (cavit prexistante). Connatre les aspects macroscopiques et microscopiques. Les candidoses sont dues une levure (candida albicans). Elles peuvent raliser des lsions cutanes, muqueuses ou septicmiques avec micro-abcs viscraux multiples, contenant des filaments et des spores dans un granulome inflammatoire riche en polynuclaires. - Les parasitoses
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Bilharziose Dans le foie, les lsions folliculaires, situes dans les espaces portes, sont centrs par quelques dbris d'ufs. Ces lsions voluent vers une fibrose portale. Dans la muqueuse vsicale, les ufs induisent une sclrose extensive et une hyperplasie de l'pithlium vsical. Dans la biopsie rectale, les ufs sont dans la muqueuse et la sous-muqueuse, isols ou entours d'un follicule pithliode. Echinococcose Le kyste hydatique hpatique (taenia echinocoque) contient macroscopiquement un liquide clair et des vsicules opalines, fragiles, la paroi interne du kyste est tapisse d'une membrane blanche translucide. Microscopiquement, le kyste est constitu de trois membranes, de dehors en dedans : la membrane adventice, collagne (fournie par l'hte), la membrane cuticulaire faite de lamelles anhistes peu colorables (d'origine parasitaire) et la membrane proligre faite d'un alignement de noyaux tapissant l'intrieur des vsicules. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une raction tissulaire inflammatoire folliculaire avec des cellules pithliodes et gantes et une ncrose osinophile. Pneumocystose Le pneumocystis carinii ralise chez les immunodprims une pneumopathie hypoxmiante fbrile. Il peut tre mis en vidence dans le lavage broncho-alvolaire par des colorations spciales (Giemsa et imprgnation argentique de Grocott).
Chapitre - VIII L'INFLAMMATION VIRALE L'infection virale dclenche dans l'organisme des ractions extrmement variables. Ces ractions dpendent de la nature du virus, de la porte d'entre, des organes cibles et de l'tat de dfense immunitaire du sujet infest (prmaturs, transplants, SIDA). Le virus est un parasite intracellulaire obligatoire. La rplication du matriel viral, qu'il s'agisse d'un virus ADN ou ARN, se fait aux dpens du matriel de la cellule hte. Pour chaque virus, on dfinit un effet cytopathogne caractris par une tolrance plus ou moins bonne, des anomalies morphologiques ou au maximum une 76
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ncrose d'un plus ou moins grand nombre de cellules. Ces anomalies morphologiques peuvent tre : - peu spcifiques : ballonisation - vocatrices d'une infestation virale : cellules gantes multinucles d'aspect particulier - caractristiques d'une infestation virale : inclusions intranuclaires et/ou intra-cytoplasmiques. L'immunohistochimie , l'hybridation molculaire in situ sont des mthodes utiles pour mettre en vidence le matriel viral (les inclusions sont tardives et inconstantes). Diffrentes classifications des virus peuvent tre utilises. Du point de vue lsionnel, on distingue des virus : - pidermotropes : herps , verrue - neurotropes : poliomylite - mucotropes : rougeole - viscrotropes : hpatite virale - adnotropes : rubole, mononuclose - et des affections difficilement classables et apparentes - maladie des inclusions cytomgaliques - maladies dues aux virus coxsakie, gnrateurs de lsions nerveuses et cardiaques - rickettsioses (typhus, fivre Q). BIOLOGIE GENERALE Dfinition Le virus est dfini comme une unit de matriel gntique capable de se reproduire dans une cellule hte et capable en mme temps de produire le mcanisme qui assure sa transmission d'autres cellules. Il contient un seul type d'acide nuclique : - soit ARN, acide ribonuclique - soit ADN, acide dsoxyribonuclique. Il se reproduit uniquement partir de son matriel gntique, c'est-dire de son acide nuclique. Il utilise, pour la synthse de ses propres protines, les systmes enzymatiques, les ribosomes et les acides ribonucliques de transfert de la cellule qu'il infeste. Le terme de virus, que l'on utilise habituellement, inclut toutes les phases du cycle viral. Le terme de virion (ou particules virales infectieuses) dfinit un virus complet, mature, infestant. Structure
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le virion est constitu par un filament d'acide nuclique enferm dans une coque rigide ou capside. Selon l'organisation de la capside, il existe deux types de symtrie, cubique et hlicodale. Gnralits sur l'infection virale Le parasitisme cellulaire est obligatoire. Dpourvu de systme enzymatique, le virus ne peut se reproduire qu'en parasitant une cellule hte. Introduit dans une cellule, il commande son profit les synthses protiques. Deux ventualits sont possibles - Le virus peut tre bien tolr et la cellule continue assurer ses fonctions normales. L'infection virale demeure ainsi latente et le virus, incorpor au gnome, peut se transmettre la descendance de la cellule infecte. - Le virus a un effet cytopathogne et provoque des ractions de prolifration cellulaire et/ou de ncrose. Cette intolrance peut survenir d'emble ou aprs un dlai plus ou moins long.
CYCLE DU VIRUS ET CARACTERES MORPHOLOGIQUES GENERAUX DE L'INFLAMMATION VIRALE L'analyse des caractres cytopathognes du virus permet de distinguer dans le parasitisme cellulaire trois phases : latence, stimulation, dgnrescence et ncrose. Priode de latence Elle est de dure variable (quelques heures pour le coryza, trois semaines pour les oreillons, trois mois pour le virus B de l'hpatite). A cette priode, le virus est invisible, tant en microscopie lectronique qu'en fluorescence en utilisant des anticorps spcifiques. Il est incorpor aux constituants homologues de la cellule (ADN nuclaire, ARN cytoplasmique). Le plus souvent, les acides nucliques du virus exercent leur pouvoir pathogne, c'est l'infection virale. Priode de stimulation Il se produit une exaltation du mtabolisme cellulaire : - incorporation de matriaux l'intrieur de la cellule - accroissement des synthses d'ADN et de protines. Il en rsulte un accroissement des mitoses qui peuvent tre normales 78
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (multiplication cellulaire active) ou anormales (noyaux gants par replication de l'ADN) et la formation de cellules gantes par division nuclaire sans division cytoplasmique. - Dans la rougeole, apparaissent, dans les pithliums bronchiques et bronchiolaires, des cellules gantes noyaux multiples (plasmodes). - Dans les verrues virales cutanes la prolifration cellulaire structure aboutit une vritable tumeur bnigne par paississement de l'piderme qui est recouvert d'une abondante couche de kratine. - Enfin certains virus sont responsables du dveloppement de tumeurs malignes exprimentales (virus oncognes). Ces faits sont l'appui de la thorie virale du cancer humain (virus HPV 16 et 18 et cancer du col utrin, virus EBV et carcinomes nasopharyngs en Afrique du Nord). Priode de dgnrescence et de ncrose Non obligatoire, mais trs frquente, elle aboutit une ncrose totale de la cellule. Dans la poliomylite, les neurones des cornes antrieures de la moelle ont des lsions dgnratives d'abord rversibles (disparition des corps de Nissl) puis dfinitives (gonflement cellulaire ou au contraire rtraction neuronale). Dans l'hpatite , il existe des lsions dgnratives vacuolaires (clarification des cytoplasmes) et granulaires (granulations rouges acidophiles dans les cytoplasmes, lies la prcipitation des protines). Il s'y associe des lsions ncrotiques (chapitre II et IX). - ncrose de liqufaction , ou ballonisation cellulaire (le cytoplasme, dtruit par pntration exagre d'eau et de sodium dans la cellule, apparat trs ple, spumeux) - ncrose de coagulation ou ncrose acidophile (par coagulation en masse des protines cellulaires) : le cytoplasme devient fonc, le noyau est pycnotique puis disparat. Corps d'inclusion Les corps d'inclusion sont les seuls lments qui confrent l'infection virale sa spcificit morphologique. Ils sont toutefois inconstants, n'apparaissant que dans un certain type d'inflammation virale et des moments dtermins (fin de la priode de latence, priode de stimulation). Ils sont visibles en microscopie optique sur les colorations usuelles. Ils sont de sige intranuclaire et/ou 79
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN intracytoplasmique. Leur forme et leur sige sont souvent suffisamment caractristiques pour permettre un diagnostic. - les inclusions intranuclaires de l'herps apparaissent acidophiles, spares du reste de la chromatine par un halo clair - les inclusions intracytoplasmiques de la rage sont des mottes basophiles juxtanuclaires dans les neurones (corps de Ngri) - les inclusions de la maladie des inclusions cytomgaliques sont volumineuses, intranuclaires et/ou intracytoplasmiques, dans des cellules de grande taille. En microscopie lectronique, la nature de ces corps d'inclusion est variable. Il peut s'agir soit de particules virales, soit d'un matriel matriciel au sein duquel se fera la maturation virale, soit de l'accumulation de matriaux viraux (acide nuclique, protine) distance de l'endroit o se fera la maturation virale. Raction inflammatoire L'importance de la raction inflammatoire est variable. Elle dpend non de la prsence du virus, mais de l'importance de la ncrose qu'il suscite. Elle est caractrise par des phnomnes de congestion et d'dme assez marqus, par une diapdse leucocytaire discrte, par une prdominance des infiltrats lymphocytaires et histiocytaires. Elle peut parfois prendre un aspect folliculaire avec prsence de cellules pithliodes et de cellules gantes. En cas de destruction tissulaire, elle peut aboutir la constitution d'une fibrose mutilante (hpatite chronique dont l'volution cirrhogne est possible).
QUELQUES VIROSES EN PATHOLOGIE HUMAINE Mthodes d'tudes en clinique Le diagnostic de la maladie virale repose : - sur l'isolement du virus dans les prlvements - sur la recherche d'anticorps. Modes de pntration et voies de cheminement La pntration peut se faire par voie digestive (poliomylite), respiratoire (grippe), pidermique (herps), sanguine (hpatite B,
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN VIH). Le placenta peut tre franchi et le ftus contamin partir de la mre (embryopathies de la rubole). La diffusion peut se faire par voie lymphatique, nerveuse (zona), sanguine (hpatite B). Ractions immunologiques Elles mettent en jeu les mcanismes immunitaires habituels : - immunit humorale, production d'anticorps spcifiques (neutralisant, prcipitant et agglutinant) - immunit cellulaire avec, dans certains cas, l'installation d'une allergie de type retard. Aspect microscopique des lsions Nous verrons l'anatomie pathologique de quelques maladies virales classes en fonction des principales lsions qu'elles dterminent Virus pidermotropes Les virus du groupe herps (herps , varicelle, zona ), de la variole et de la vaccine sont gnrateurs de vsicules et de pustules. Dans l'herps la lsion lmentaire est une vsicule, situe dans le corps muqueux de Malpighi, due la ncrose des cellules pithliales ballonises (dgnrescence ballonisante). Ces cellules sont volumineuses, ont un cytoplasme clair, homognis, osinophile, et un noyau de taille trs augmente, multilob, irrgulier. Elles perdent leurs ponts d'union. Les cellules pidermiques dites ballonises contiennent des inclusions intranuclaires. Un infiltrat inflammatoire plus ou moins dense occupe le derme. Les Papilloma virus (HPV) sont gnrateurs de lsions hyperplasiques : verrue vulgaire, molluscum contagiosum , condylome vnrien. Dans la verrue vulgaire , cutane, il existe une hyperplasie pidermique limites nettes qui associe une hyperacanthose et une hyperkratose. L'altration fondamentale qui distingue la verrue des papillomes non viraux (chapitre XVI) est la prsence de remaniements cellulaires dans le corps muqueux de Malpighi : les cellules perdent leurs ponts d'union et apparaissent volumineuses, cytoplasme vacuolaire, noyau fonc pycnotique. On a dcrit des inclusions (qui 81
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN seraient des agrgats de virus) dans le cytoplasme et dans le noyau de ces cellules. Le condylome, qui sige surtout dans l'exocol utrin et la rgion ano-rectale, comporte la mme hyperplasie pithliale. Dans la partie superficielle de l'pithlium, les cellules (kolocytes) ont un noyau sombre, parfois double, entour d'un halo clair. Il existe deux types de condylome, plan et acumin (o le tissu conjonctif sousjacent est aussi augment de volume). Virus neurotropes La poliomylite La poliomylite antrieure aigu est due un entrovirus. Les lsions intressent prfrentiellement les neurones des cornes antrieures de la moelle et des noyaux des nerfs crniens. A la phase initiale, les signes inflammatoires, la congestion vasculaire, l'dme, la prolifration microgliale et macrophagique sont souvent trs intenses. Leur volution en grande partie rgressive explique l'amlioration des signes cliniques. Les squelles correspondent la disparition des neurones qui fait suite aux lsions de dgnrescence puis de ncrose neuronale. Les inclusions sont rares. La leucoencphalopathie multifocale progressive (LEMP) Elle est due un Papova virus (virus JC). Elle survient le plus souvent chez des malades ayant un dficit immunitaire (immunosuppresseurs, SIDA). Les lsions, habituellement bilatrales, peuvent tre asymtriques. Elles prdominent dans la substance blanche hmisphrique sous-corticale, en particulier paritooccipitale. Elles ralisent des foyers de dmylinisation limits, l'emporte pice, trs souvent confluents au sein desquels se trouvent des astrocytes monstrueux, des oligodendrocytes transforms noyaux volumineux contenant des inclusions virales et des macrophages. Les infiltrats inflammatoires sont habituellement discrets. Les examens immunocytochimiques et ultrastructuraux permettent d'identifier le virus dans les inclusions intranuclaires oligodendrogliales. Virus mucotropes Les virus de la rougeole, de la grippe (influenza) et l'adnovirus affectent essentiellement les muqueuses respiratoires. 82
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans la rougeole, les cellules infestes sont volumineuses (plasmodes). Virus hpatotropes Diffrents virus sont responsables dhpatites Le virus A est une particule non enveloppe dont le diamtre est de 27nm. Le gnome est constitu d'ARN. La transmission se fait par lingestion deau ou daliments souills. A la priode de virmie, le virus est massivement limin dans les selles. Il ny a pas de contamination parentrale. Le virus A est responsable dhpatite aigu, exceptionnellement grave. Il ny a pas de maladie chronique.
Le virus B est une particule de 42nm. Le gnome est constitu d'ADN entour dune nuclocapside portant en surface le motif antignique HBc et dans sa partie interne le motif antignique HBe. La nuclocapside est elle-mme entoure dune enveloppe portant le motif antignique HBs. Dans le srum des sujets chez lesquels le virus B se multiplie, on trouve des particules virales compltes (on peut mettre en vidence l'ADN et l'ADN polymrase), lantigne HBc et lantigne HBs. Le virus B est prsent dans le srum et galement dans la sueur, la salive et les scrtions sexuelles. La contamination se fait par des transfusions, par le simple contact avec le sang infect, par voie sexuelle ou galement dune mre son nouveau-n au moment de la naissance. Le virus B est responsable dhpatites aigus, dhpatites graves et fulminantes et dhpatites chroniques.
Le virus C est un virus envelopp constitu d'ARN. Une protine virale issue du gnie gntique est la base dun test ELISA pour la dtection des anticorps anti HCV. Les anticorps sont souvent absents la phase aigu de la maladie et prsents la phase chronique. 83
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le virus C est prsent dans le sang. Il est responsable dhpatites aigus. Il ne semble pas exister de formes graves. En revanche, le passage la chronicit est trs frquent.
Le virus D est un virus dfectif qui a besoin pour se multiplier de la prsence du virus B. Cest une particule de 40nm dont le gnome est constitu d'ARN entour dune nuclocapside portant le motif antignique Delta. La nuclocapside est elle-mme entoure dune enveloppe portant le motif antignique HBs. La contamination par le virus D se fait de la mme faon que la contamination par le virus B. Elle est soit simultane (on parle de co-infection B-Delta), soit secondaire (on parle de surinfection Delta dun sujet contamin par le virus B). Le virus Delta est responsable dhpatites aigus, en particulier de formes graves et fulminantes et dhpatites chroniques dont lvolution est volontiers svre.
Le virus E est un virus mal connu ressemblant au virus A par son mode de contamination et par labsence de risque dinfection chronique. Cliniquement La forme ictrique commune comprend trois phases : - la phase prodromique dure 4 8 jours, associe des cphales, une asthnie, une anorexie, un malaise gnral - la phase ictrique s'tend sur 2 6 semaines. L'intensit de l'ictre varie d'un cas l'autre. Il s'accompagne d'urines peu abondantes et fonces et de selles normales ou dcolores. La biologie tmoigne de la ncrose hpatique (augmentation des transaminases) et de l'ictre (augmentation de la bilirubine) - la phase de dcroissance de l'ictre.
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Il existe des formes anictriques, des formes prolonges, des formes rechute, des formes graves avec coma et mort, et des formes chroniques pouvant aboutir une cirrhose post-hpatitique. Les lsions de lhpatite virale comportent des altrations des hpatocytes et une raction inflammatoire. - Les altrations des hpatocytes sont des lsions dgnratives (vacuolaires et granulaires) et ncrotiques (ncrose de liqufaction avec ballonisation, ou acidophile). Dans l'hpatite virale B, certains hpatocytes infects ont un cytoplasme homognis, en verre dpoli , color en brun fonc par l'orcine modifie selon Shikata. - La raction inflammatoire est faite de l'afflux de cellules inflammatoires nombreuses, polynuclaires et surtout cellules mononucles, prsentes dans les espaces portes, les rgions priportales et les zones de ncrose. Il existe de la bile plus ou moins abondante, dans les hpatocytes ou en amas dans les canalicules biliaires.
Lhpatite aigu virale est caractrise par une ncrose hpatocytaire qui prdomine dans la zone centrolobulaire. La gurison se traduit par une disparition progressive des lsions hpatocytaires et de la raction inflammatoire et une rgnration des hpatocytes suivant une architecture normale. Lhpatite chronique virale est caractrise par lassociation dune infiltration inflammatoire, dune fibrose et dune ncrose hpatocytaire. La fibrose traduit lanciennet de la maladie. La ncrose hpatocytaire et linfiltrat inflammatoire traduisent lvolutivit, lactivit de la maladie. - Lhpatite chronique persistante est dfinie par la prsence dun infiltrat inflammatoire abondant dans lespace porte et/ou dans la fibrose.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Lhpatite chronique active (ou agressive) est dfinie par lexistence dune ncrose hpatocytaire et dun infiltrat inflammatoire abondant dans la fibrose et au contact des hpatocytes. Les pousses successives dactivit entranent la constitution progressive dune cirrhose. Au stade de cirrhose, il peut ou non exister des signes dactivit associs. Place de la biopsie hpatique Il ny a gnralement pas dindication biopsier les hpatites aigus. En revanche, la biopsie hpatique fait partie du bilan des hpatites chroniques. Elle permet dapprcier lvolutivit naturelle de la maladie et surtout leffet des traitements antiviraux. Virus adnotropes Virus de la rubole. Virus Epstein-Barr (mononuclose infectieuse), qui est aussi associ certaines prolifrations tumorales (lymphomes B, carcinomes du nasopharynx). Rtrovirus Ce sont des virus qui possdent une enzyme (transcriptase inverse) qui permet la transcription rtrograde de l'ARN en ADN, alors que l'information gntique va habituellement de l'ADN des chromosomes aux protines par l'intermdiaire de l'ARN messager. Deux varits de rtrovirus sont actuellement connues comme pathognes chez l'homme : - le HTLV1 (Human T-Cell Leukemia Virus), de la sous-famille des oncovirus, est impliqu d'une part dans les leucmies et les lymphomes T de l'adulte et d'autre part dans des mylopathies et neuropathies priphriques dont le type est la paraparsie spastique tropicale. - Le VIH, de la sous-famille des lentivirus, est responsable du syndrome d'immuno-dficience acquise (SIDA). Le type 1 est prsent partout, le type 2 est limit certaines rgions d'Afrique.
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Le VIH atteint lectivement les cellules dont la membrane externe exprime l'antigne CD4, lymphocytes T4, monocytes et macrophages. Les lsions directement induites par le VIH sont identifiables essentiellement dans le tissu lymphode et le systme nerveux central : - Les adnopathies, persistantes, surtout axillaires et cervicales postrieures, sont caractrises par une hyperplasie des centres germinatifs, une hyperplasie immunoblastique et une plasmocytose polyclonale, une hyperplasie des phagocytes mononucls avec possible raction pithliode et une hypervascularisation. A un stade avanc de la maladie, l'hyperplasie fait place une atrophie lymphode. - Les lsions encphaliques peuvent se voir tous les stades de l'infection, parfois trs prcocement. Elles sont caractrises par la prsence de volumineux macrophages, les cellules gantes multinucles, associs une raction microgliale (nodules microgliaux) et plus rarement une vascularite. L'immunomarquage apporte la preuve de la prsence du VIH dans les lsions, l'aide d'anticorps monoclonaux dirigs contre certaines protines de la nuclo-capside (p24) ou de l'enveloppe (gp41). Les techniques molculaires d'hybridation in situ sont plus sensibles. L'infection par le VIH conduit une immunodpression profonde et l'volution est marque par l'apparition de complications opportunistes infectieuses (candidose sophagienne, pneumocystose pulmonaire, toxoplasmose crbrale, infection CMV, tuberculose et mycobactrioses atypiques ...) et/ou tumorales (sarcome de Kaposi et lymphome). CHAPITRE VIII RESUME L'infection virale dclenche dans l'organisme une raction dont l'importance dpend de la nature du virus, de la porte d'entre, des organes cibles et de l'tat de dfense immunitaire du sujet infest. La gravit de l'infection virale est fonction du nombre et de la qualit des cellules lses. Dans le droulement de l'infection virale, il existe trois phases, latence, stimulation, dgnrescence et ncrose. L'intensit de la raction inflammatoire dpend de l'importance de la ncrose cellulaire. - lors de la priode de latence, de dure variable, l'acide nuclique du virus est incorpor aux acides nucliques de la cellule sans lsion morphologique visible.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - lors de la priode de stimulation, il existe une augmentation du mtabolisme cellulaire avec accroissement des synthses d'ADN et de protine. Certains virus sont responsables du dveloppement de tumeurs bnigne (papillome) ou malignes (HPV16 et 18 dans le cancer du col utrin, EBV et carcinome naso-pharyngien ). Dans la rougeole, apparaissent dans les pithlium bronchiques des cellules gantes noyaux multiples. - l'effet cytopathogne du virus aboutit soit des lsions peu spcifiques dgnratives (vacuolaires, granulaires) ou ncrotiques, soit des lsions spcifiques, les corps d'inclusion (intranuclaires ou intracytoplasmiques) dont la forme et le sige sont vocateurs du diagnostic (herps, CMV, rage ). Aspects morphologiques des inflammations virales selon le tropisme cellulaire du virus - Virus pidermotrope Herps : la vsicule est due la ncrose des cellules pithliales ballonises, contenant des inclusions intranuclaires. HPV : dans la verrue, l'hyperplasie pidermique comporte des cellules volumineuses cytoplasme vacuolaire, noyau pycnotique, comportant des inclusions. Dans le condylome (muqueuse malpighienne) lhyperplasie pithliale comporte des cellules noyau fonc entour d'un halo clair (kolocytes). - Virus neurotrope : poliomylite antrieure aigu (entrovirus), leucoencphalopathie multifocale progressive (virus papova). - Virus mucotrope : les virus de la rougeole (cellules multinucles), de la grippe et les adnovirus affectent surtout les muqueuses respiratoires. - Virus hpatotrope : diffrents types de virus (A, B, C, D, E ) entranent des lsions hpatiques dont l'intensit, la gravit et l'volution diffrent selon le type du virus. Cette altration des hpatocytes comportent des lsions dgnratives ou ncrotiques. La raction inflammatoire comporte des polynuclaires et des cellules mononucles dans les zones de ncrose et dans les espaces portes. Certains virus entranent une hpatite virale chronique. La ncrose hpatocytaire et l'infiltrat inflammatoire traduisent l'volutivit et l'activit de la maladie. La fibrose traduit l'anciennet de la maladie, pouvant aboutir une cirrhose. - Virus adnotrope : virus de la rubole ; le virus dEpstein-Barr (EBV) est associ des pathologies inflammatoires (mononuclose infectieuse) et certaines prolifrations tumorales (carcinome du nasopharynx, lymphome B). - Rtrovirus HTLV1 associ des pathologies hmatologiques et des affections neurologiques.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN VIH atteint lectivement les cellules dont la membrane externe exprime l'antigne CD4. Les lsions induites par le VIH sont identifiables dans le tissu lymphode et le systme nerveux central. Au cours de l'volution, l'immunodpression est marque par l'apparition de complications opportunistes infectieuses varies (pneumocystose pulmonaire, toxoplasmose crbrale, tuberculose, mycobactriose) ou tumorales (lymphome, sarcome de Kaposi).
Chapitre - IX LA PATHOLOGIE DES PROCESSUS IMMUNOLOGIQUES
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'introduction d'agents pathognes dans l'organisme dclenche, au cours du processus inflammatoire, des ractions de dfense visant au contrle et l'limination des agents incrimins. Ces ractions de dfense sont complexes, la fois non spcifiques (lvation thermique, mobilisation de cellules doues de phagocytose, production de molcules bactricides) et spcifiques d'un agent pathogne donn par production d'anticorps slectifs de cet agent pathogne. L'agent pathogne (ou l'un de ses constituants, substance trangre toxique ou non) est l'quivalent de l'antigne (appel allergne dans le domaine de l'allergie). C'est souvent une grosse molcule ou parfois un corps simple ou haptne qui se fixe sur une molcule protidique. Les antignes peuvent tre neutraliss de faon slective (avec ou sans l'intervention du complment) par les anticorps, de nature protique, qui sont : - soit circulants, sriques: IgG, IgA, IgM, IgE - soit fixs, cellulaires: la surface des lymphocytes T. L'immunit est l'ensemble des phnomnes humoraux et cellulaires mis en jeu par l'organisme aprs l'introduction d'un antigne qui induit l'apparition d'anticorps. Habituellement c'est un phnomne de dfense physiologique inapparent qui ne devient pathologique que dans certaines circonstances. Les processus immunologiques sont mis en jeu dans de nombreuses situations en pathologie mdicale. Ils sont au premier plan dans les inflammations d'origine infectieuse au cours desquelles ils ont un rle bnfique. Mais il existe un groupe d'affections dans lesquelles les perturbations des mcanismes immunologiques sont responsables de manifestations pathologiques, soit par exagration du processus normal d'immunit soit par un effet secondaire indsirable. Ce sont ces affections, dites dysimmunitaires, au cours desquelles apparaissent des lsions anatomopathologiques, que nous envisagerons ici. Dans certains cas, des sujets ayant t pralablement en contact avec une substance particulire dveloppent une rponse immunitaire anormale, par son type ou son intensit, aprs un nouveau contact avec cette substance. Ce phnomne a t appel raction d'hypersensibilit ou d'allergie. Ce concept, initialement clinique et sans explication physiopathologique, a t modifi par la comprhension des mcanismes de l'immunit. Actuellement il signifie "raction immunitaire excessive" et devrait tre appel hyperergie. A l'inverse, un sujet immunodprim la suite d'une maladie (telle une infection par le VIH) ou d'un traitement voit diminuer sa rponse immunitaire qui peut devenir faible ou nulle. CARACTERES HISTOLOGIQUES COMMUNS AUX INFLAMMATIONS ALLERGIQUES Par rapport aux inflammations banales, les inflammations allergiques marques par : - une raction intense et prcoce: caractre aigu, brutal - une prdominance des ractions vasculaires - une atteinte frquente des substances intercellulaires sont
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - une raction cellulaire retarde, particulire. Les caractres histologiques regroupent trois types de lsions : - exsudatives : congestion vasculaire, dme interstitiel et suffusion hmorragique. - ncrosantes caractristiques : tat fibrinode(synonymes: altration, dpt, substance, ncrose, tumfaction fibrinode). La ncrose fibrinode est homogne, trs osinophile et prend les mmes colorations que la fibrine. Elle se dpose dans les espaces intercellulaires ou les parois vasculaires. - granulomateuses infiltrat de polynuclaires prdominance osinophile infiltrat lymphoplasmocytaire infiltrat histiocytaire, parfois pithliode, dispos en palissades, avec prsence de cellules gantes (granulomatose ) Ces lsions peuvent se grouper de faon diverse en donnant des tableaux anatomocliniques multiples, de gravit trs ingale, envisags ci-dessous. MALADIES PAR HYPERSENSIBILITE, CADRES ANATOMO-CLINIQUES Gell et Coombs ont dfini quatre types d'hypersensibilit : - les types I, II et III, causs par l'interaction de l'antigne et d'un anticorps humoral, sont appels ractions immdiates, humorales (sro-immunit) - le type IV, mettant en jeu des anticorps fixs la surface du lymphocyte, est une raction de type retard, cellulaire (histoimmunit). La place de l'anatomie pathologique pour le diagnostic de ces affections est trs limite car la plupart des perturbations en cause n'ont pas de traduction histologique l'exception des quelques exemples suivants. Type I ou anaphylaxie Elle survient chez des sujets ayant une prdisposition gntique produire en quantit anormale des anticorps de la classe des IgE. L'antigne ragit avec ces anticorps qui se fixent aux mastocytes ou 91
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN aux basophiles circulants. Ceci entrane la dgranulation des mastocytes et la libration d'amines vaso-actives (histamine, srotonine) et des mdiateurs de l'inflammation (facteurs chimiotactique pour les osinophiles...). Les antignes responsables sont trs varis : poussire de maison, pollen, aliments, mdicaments. Forme gnralise : le choc anaphylactique (bronchospasme, hypotension) peut tre dclench, chez l'homme, de la mme faon, par injection de srum immun, d'o la prcaution de rechercher, avant ce type d'injection, une ventuelle sensibilisation par injection souscutane d'une trs petite dose. Formes attnues d'anaphylaxie, expression locale, dans lesquelles la raction touche un seul organe - L'urticaire est une raction cutane gnralise presque immdiate, brve, ralisant des plaques surleves, prurigineuses, congestives. Microscopiquement, il existe une congestion, un dme, quelques polynuclaires diapdss. Ces lsions sont transitoires et rversibles. L'antigne est souvent d'origine alimentaire. - L'dme de Quincke , localis la face, peut toucher la muqueuse larynge et dclencher des accidents asphyxiques. - L'asthme a pour organe cible la bronche. - Le coryza spasmodique (ou rhume des foins) intresse les muqueuses des sinus respiratoires.
Type II ou hypersensibilit de type cytotoxique Les anticorps circulants (IgG, IgM) se fixent sur des antignes situs la surface des cellules cibles (hmaties...) avec participation obligatoire du complment, et entranent la lyse de la cellule. - ractions iso-immunes ractions des transfusions incompatibilit Rhsus
- transplantations d'organes - ractions auto-immunes anmie hmolytique autoimmune 92
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN thyrodite de Hashimoto. Il n'est pas exceptionnel de dcouvrir dans le sang des anticorps antitissus normaux (auto-anticorps), par exemple anti-myocarde chez un sujet ayant eu rcemment un infarctus, anti-estomac chez un ulcreux. Il peut exister des anticorps sans rapport vident avec l'affection en cause : anticorps anti-mitochondrie ou anti-muscle lisse dans certaines maladies hpatiques. Dans d'autres affections, les anticorps semblent responsables de la maladie. Outre la spcificit des anticorps circulants, on peut mettre en vidence une immunisation de type cellulaire et les lsions caractristiques de ractions allergiques l'examen histologique. Au cours du pemphigus (maladie bulleuse auto-immune) les anticorps se dposent dans l'piderme et peuvent y tre dcels par une technique d'immunofluorescence. Le meilleur exemple de maladie par auto-anticorps est la thyrodite de Hashimoto (thyrodite lymphocytaire). Observe dans 9 cas sur 10 chez les femmes autour de 40 ans, elle dbute insidieusement par une augmentation de volume du corps thyrode (goitre). Ce goitre est diffus, ferme, sans signe de compression ni adhrence aux plans superficiels et profonds. Il s'y ajoute des signes cliniques et biologiques d'hypothyrodie pouvant aller jusqu'au myxdme. Des anticorps antithyrodiens peuvent tre mis en vidence dans le sang circulante. Microscopiquement , la thyrode, dans son ensemble, est le sige d'une infiltration lymphoplasmocytaire diffuse, avec parfois des centres germinatifs. L'infiltrat fait disparatre peu peu toutes les vsicules thyrodiennes qui sont remplaces par une sclrose. Dans ce groupe c'est l'une des maladies dont le diagnostic repose sur l'examen histologique. Il en est de mme du syndrome de GougerotSjgren o la biopsie de glandes salivaires accessoires permet le diagnostic. - ractions aux mdicaments agranulocytose l'Amidopyrine, la Quinidine purpura thrombopnique au Sdormid anmie hmolytique associe la Chlorpromazine, la Phnactine.
Type III ou hypersensibilit complexes immuns Lorsqu'il existe un excs d'antignes ou d'anticorps, se forment des complexes immuns avec fixation et activation du complment, ce qui entrane la libration de facteurs chimiotactiques et l'afflux de 93
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN polynuclaires qui vont phagocyter ces complexes immuns. Ceux-ci vont se dposer sur la paroi des petits vaisseaux. Il en rsulte une libration extracellulaire d'enzymes protolytiques et des lsions tissulaires. La consquence de la formation de complexes immuns dpend des proportions relatives de l'antigne et de l'anticorps. Excs d'anticorps En excs d'anticorps, les complexes sont rapidement prcipits, localement, au lieu d'introduction de l'antigne. L'ensemble immun-complexe + complment constitue un facteur chimiotactique puissant avec phnomnes locaux d'agrgation des polynuclaires et des plaquettes. Le modle exprimental de cette pathologie est reprsent par le phnomne d'Arthus. C'est une raction allergique induite par des injections sous-cutanes rptes d'un antigne non toxique. Aux points d'injection apparaissent des lsions inflammatoires de plus en plus importantes, allant jusqu' la ncrose partir de la 5me injection. Microscopiquement, il existe un infiltrat de polynuclaires, des thromboses et un tat fibrinode des parois vasculaires. On en rapproche : - la maladie du poumon des fermiers ou pneumopathie d'hypersensibilit prcipitines, induite par l'exposition des moisissures du foin - certaines vascularites systmiques. Excs d'antigne En excs d'antigne, des complexes solubles se forment et peuvent se dposer distance dans les reins, les articulations, la peau. C'est un phnomne gnral. Maladie srique Elle entre aussi dans ce cadre bien que son droulement soit diffrent: apparition, 8 10 jours aprs injection unique de srum immun, d'ruption cutane, d'adnopathies, de phnomnes inflammatoires articulaires et mme de parsies. Microscopiquement les lsions sont caractrises par des phnomnes vasculaires (dme), des infiltrats parfois granulomateux et une ncrose fibrinode. Elles sont lentement rsolutives. Priartrite noueuse (Panartrite noueuse)
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN C'est une affection marque par des signes cliniques varis - fivre, amaigrissement, douleurs diverses - signes neurologiques mal systmatiss - signes cutans, rnaux, digestifs... A l'examen clinique, on peut parfois dcouvrir des nouures la palpation des masses musculaires. La lsion microscopique caractristique est une atteinte des artrioles de petit et moyen calibre. Toute la paroi est lse. La mdia est occupe par un dpt fibrinode (ncrose fibrinode ). Il existe un infiltrat inflammatoire plomorphe, riche en polynuclaires avec un fort pourcentage d'osinophiles dans toute la paroi artriolaire et le tissu adventitiel. Les cellules endothliales sont turgescentes et la lumire peut tre thrombose. Il s'agit de lsions segmentaires qui vont voluer vers la fibrose . Ces lsions peuvent intresser toutes les artres de l'organisme et l'affection volue par pousses successives. Les obstructions vasculaires entranent des lsions tissulaires ischmiques qui expliquent le polymorphisme des signes cliniques. Le mcanisme de cette affection n'est pas entirement lucid mais le rle des complexes immuns y est prouv (rle de l'antigne HbS du virus de l'hpatite B). De nombreuses biopsies (cutanes, musculaires, nerveuse, rnales) sont parfois ncessaires pour affirmer le diagnostic qui repose sur les lsions histologiques des vaisseaux atteints. Maladie rhumatode (polyarthrite rhumatode, polyarthrite chronique volutive, PCE) La maladie rhumatode est caractrise par une atteinte polyarticulaire symtrique au long cours aboutissant de grandes dformations articulaires, touchant le plus souvent la femme, tous les ges. Cliniquement et biologiquement, c'est un rhumatisme inflammatoire chronique. Microscopiquement , il existe des lsions de la synoviale : hyperplasie des franges, infiltrat lymphoplasmocytaire plus ou moins nodulaire, ncrose fibrinode et altrations vasculaires, faisant
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN voquer une raction immunitaire. L'atteinte cartilagineuse et osseuse est rapide et entrane les destructions articulaires et les dformations. Il peut s'y associer des atteintes extra-articulaires, cutanes (nodule rhumatode), endocardiques, ganglionnaires, splniques, pulmonaires et des panchements des sreuses. Il est possible de mettre en vidence dans cette affection une synthse locale intra-articulaire d'immunoglobulines et la prsence de complexes immuns dans le liquide synovial et le srum, forms par un auto-anticorps appel facteur rhumatode. D'autres affections mettent aussi en cause des complexes immuns Il en est ainsi des anticorps anti-DNA dans la maladie lupique. Avec la maladie rhumatode, la priartrite noueuse et d'autres maladies plus rares, elles forment le groupe des maladies dites du collagne (connectivites ) ou maladies systmiques. Type IV ou hypersensibilit mdiation cellulaire (retarde) Elle est tardive, de dure prolonge, caractrise par la migration des cellules immuno-comptentes vers les tissus contenant l'antigne. Elle fait intervenir des anticorps cellulaires prsents la surface des lymphocytes T. Elle se voit au cours d'infections bactriennes comme la tuberculose, la lpre, la brucellose, la syphilis, lors de viroses, de parasitoses, lors des dermites de contact, au cours des greffes d'organes. En cas de dpression immunitaire intercurrente (au cours d'une maladie maligne par exemple), les ractions de type IV tendent diminuer, voire disparatre totalement. De mme, les sujets ayant une dficience thymique ont une immunit de type IV diminue, voire absente. La dermite de contact (ou eczma de contact)
C'est l'exemple le plus typique de cette allergie. Chez un sujet sensibilis, car dj mis en contact avec une substance donne, on voit apparatre, 24 48 heures aprs un nouveau contact, des lsions cutanes, prurigineuses, qui vont voluer en 4 stades - phase rythmateuse, avec congestion et dme - phase vsiculeuse, dme du corps muqueux de Malpighi de l'piderme aboutissant la formation de vsicules et afflux de cellules inflammatoires lymphocytaires qui migrent dans l'piderme
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - phase suintante et croteuse: les vsicules se rompent, laissant place des petites ulcrations o les papilles dermiques mises nu vont se recouvrir de crotes - phase d'piderme lisse aprs desquamation, c'est la phase de rparation. Les dermites de ce type peuvent tre dues de nombreux produits souvent de faible poids molculaire (haptne): cosmtiques, ciment, caoutchouc, nickel... L'allergie est mise en vidence par des tests picutans, qui mettent en contact la peau saine avec les allergnes susceptibles d'tre incrimins aprs une enqute sur les conditions d'apparition de l'affection. Dans la tuberculose Les ractions tuberculiniques mettent en vidence une allergie la tuberculine, de type retard, manifestation dermique. Microscopiquement, on y observe d'abord un afflux de polynuclaires, puis un dme, une accumulation de lymphocytes, d'histiocytes qui vont se disposer autour des veinules. Chez les sujets prsentant une importante hypersensibilit, il peut y avoir une ncrose et une ulcration. La positivit de la cuti-raction est apprcie cliniquement et ne fait pas l'objet de prlvement histologique. Un autre exemple est fourni par les effets cytotoxiques des lymphocytes T activs sur leurs cellules cibles dans une allogreffe au cours du rejet de greffe Les difficults des transplantations de tissus et d'organes (rein, moelle osseuse, cur, poumon, foie...) sont actuellement domines par trois risques : rejet, raction du greffon contre l'hte, infections. Si les transplantations entre individus gntiquement identiques (greffe syngnique) posent peu de problmes, les greffes allogniques (entre individus gntiquement diffrents, cas le plus frquent des greffes en pathologie humaine), entranent frquemment une raction de rejet. Celle-ci est la consquence d'une activation du systme immunitaire du receveur. D'o l'effet bnfique des traitements immunosuppresseurs. Le diagnostic de rejet est microscopique et des biopsies rptes sont effectues pour le rechercher. - le rejet suraigu survient en per-opratoire dans les minutes qui suivent la revascularisation du transplant. Il est caractris par une vasoconstriction intense, suivie d'une coagulation diffuse dans tout l'arbre vasculaire.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Il est d l'existence d'anticorps prexistants que l'on doit rechercher avant d'effectuer la transplantation. - le rejet aigu correspond l'infiltration du greffon par des cellules immunocomptentes (lymphocytes et macrophages) provenant du receveur, avec ncrose des cellules pithliales et/ou endothliales du greffon. Sous traitement immunosuppresseur, ces lsions peuvent rgresser sans laisser de squelle notable. Au contraire, quand il existe des lsions de thrombose ou de ncrose artriolaire (artriolite) ainsi que des hmorragies interstitielles, les chances de rcupration sont compromises.Les lsions microscopiques du rejet aigu traduisent la raction allo-immune in situ. La pntration des lymphocytes T sensibiliss du receveur dans l'interstitium du greffon se fait au niveau des capillaires, grce aux molcules d'adhrence prsentes sur l'endothlium activ et la surface des lymphocytes. Les antignes HLA de classe I, exprims par les cellules du greffon (en particulier cellules pithliales et endothliales), sont la cible des cellules cytotoxiques du receveur - le rejet chronique se dfinit comme l'association d'une dgradation progressive du greffon sans autre cause identifiable (notamment infectieuse) et de lsions microscopiques particulires prolifration myofibroblastique associe des cellules spumeuses, dans l'intima des vaisseaux, stnosant leur lumire fibrose , stnose et destruction des structures pithliales (canaux biliaires, bronchioles, tubules rnaux,...). Les mcanismes impliqus dans le rejet chronique sont complexes: immunologiques (rle des rejets aigus rpts, raction allo-immune bas bruit) et non immunologiques (ischmie, toxicit mdicamenteuse, infection, notamment CMV). Ces lsions sont irrversibles et conduisent la perte de fonction du greffon. Il n'existe pas actuellement de traitement du rejet chronique. La deuxime complication est la raction du greffon contre l'hte ou GVH, lie l'introduction chez le receveur de cellules immunocomptentes (lymphocytes T) provenant du donneur. Ces cellules immunocomptentes transplantes entranent une raction immunitaire dirige contre le receveur. La GVH, observe frquemment aprs greffe de moelle osseuse, se 98
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN manifeste de faon aigu (dans les 100 jours aprs la greffe) ou chronique, avec pour cibles privilgies l'intestin, la peau et le foie. La biopsie cutane montre un piderme infiltr par des lymphocytes qui induisent une ncrose des cellules malpighiennes. La biopsie rectale montre des glandes de Lieberkhn ncroses et dtruites par un infiltrat lymphocytaire. Chez les sujets traits par immuno-suppresseurs peuvent survenir plus frquemment - des infections opportunistes, dont les agents pathognes sont recherchs par les techniques bactriologiques, mycologiques ou parasitologiques habituelles en pathologie infectieuses, souvent couples des biopsies permettant de dtecter morphologiquement certains germes - des tumeurs malignes (surtout lymphomes) dont le diagnostic est fait par l'examen histologique.
CHAPITRE IX - RESUME Dfinition de limmunit Notion dantigne - anticorps, de dfense immunitaire physiologique de lorganisme. Maladies dysimmunitaires : manifestations pathologiques lies une perturbation du processus immunologique soit par exagration du processus normal soit par un effet secondaire indsirable. Ces maladies se traduisent par des anomalies cliniques, biologiques (mise en vidence danticorps circulants) et parfois anatomo-pathologiques. Notion dallergie. Lsions microscopiques communes : exsudatives : dme, congestion ncrosantes: substance fibrinode cellulaires : infiltrats de polynuclaires, notamment osinophiles, de lymphoplasmocytes ou dhistiocytes. 4 types dhypersensibilit 99
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Type I : anaphylaxie Li la production excessive danticorps de type IgE. Les antignes (pollen, poussire, mdicaments, aliments) rgissent avec ces anticorps, dclenchant une dgranulation des mastocytes et libration de substance vaso-actives. Exemples : dme de Quincke, asthme, coryza, uticaire, choc allergique Type II : hypersensibilit de type cytotoxique Notion de cellules cibles. fixation danticoprs sur des antignes (composants normaux ou exognes adsorbs sur les membranes) cellulaires ou dautres constituants tissulaires (membrane basale) lyse de la cellule. Exemples : accidents de transfusion, transplantation dorganes, maladies autoimmunes (thyroidite de Hashimoto, syndrome de Gougerot Sjgren) Type III : hypersensibilit complexes immuns. Dpts de complexes antigneanticorps, activation du complment et des mdiateurs de linflammation >afflux de polynuclaires et ncrose tissulaire (ncrose fibrinode) exemples : polyarthrite rhumatode, priartrite noueuse, glomrulonphrite, lupus rythmateux dissmin. (connatre les lsion de PAN et PR) Type IV : hypersensibilit retarde (ou mdiation cellulaire). Raction tardive, caractrise par la migration de cellules immunocomptentes vers les tissus contenant lantigne. Lsions de type chronique granulomateux (macrophages, lymphocytes, parfois ncrose centrale). exemples : tuberculose, sarcoidose, lpre, mycoses, parasitoses, viroses, dermite de contact. Physiopathologie du rejet de greffe.
Chapitre - X LA PATHOLOGIE DES METABOLISMES (I) 100
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les troubles du mtabolisme cellulaire peuvent affecter - des fonctions mtaboliques gnrales communes l'ensemble des cellules : fonctions d'assimilation et de respiration. - des fonctions mtaboliques spciales propres chaque type de cellule : fonctions d'absorption, de scrtion et d'excrtion. TROUBLES DU METABOLISME GENERAL CELLULAIRE Altrations quantitatives L'augmentation du mtabolisme cellulaire produit l'hypertrophie de la cellule (hypertrophie des muscles locomoteurs des athltes). Celle-ci peut tre associe une hyperplasie augmentation anormale du nombre des cellules d'un tissu, d'un organe ou d'une portion d'organe). La diminution du mtabolisme cellulaire produit l'atrophie de la cellule (atrophie des muscles immobiliss sous pltre). Altrations qualitatives Elles conduisent la dgnrescence cellulaire puis la mort (ncrose cellulaire). La dgnrescence cellulaire est le terme de la diminution des mtabolismes cellulaires avec arrt complet de certains d'entre eux. Les lsions qu'elle entrane sont rversibles, mais aboutissent souvent la ncrose et donc la mort cellulaire : - dgnrescence hydropique (ou vacuolaire), lipidique, granuleuse, du cytoplasme fondamental - dgnrescence cireuse par disparition des myofibrilles. La ncrose cellulaire se dfinit par l'arrt des processus de synthse avec coagulation irrversible des constituants cellulaires. Elle aboutit la mort de la cellule. On distingue (chapitres II, VII et XII) - la ncrose de liqufaction - la ncrose de coagulation Les altrations nuclaires comportent (chapitre II) - la pycnose - le caryorrhexis
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la caryolyse .
TROUBLES DES METABOLISMES PARTICULIERS Les troubles mtaboliques peuvent provoquer : - une infiltration due l'accumulation intracytoplasmique d'une substance anormale - une surcharge due l'accumulation intracytoplasmique d'une substance prsente en faible quantit l'tat normal. L'infiltration et la surcharge peuvent entraner des phnomnes de dgnrescence ou de ncrose. Par analogie, on appelle "maladie de surcharge" une maladie gnrale comportant une accumulation tissulaire d'une substance qualitativement ou quantitativement anormale. On peut diviser les troubles des mtabolismes en deux chapitres : - Les troubles gnraux des mtabolismes peuvent tre dus des causes trs diverses : apport augment, anoxie, thrapeutique, toxique. - Les enzymopathies sont des maladies familiales gntiques, secondaires un dficit enzymatique. - le dficit peut n'avoir aucune traduction histopathologique ou entraner un aspect morphologique particulier, par accumulation d'un mtabolite intermdiaire - le dficit peut intresser : la synthse l'absorption ou le transport intracellulaire. Troubles du mtabolisme des lipides Les lipides entrent dans la constitution de toutes les cellules de l'organisme. Certaines en sont trs riches, en particulier dans le systme nerveux central, la cortico-surrnale, ou les cellules adipeuses des graisses de rserve.
Rappel de la constitution chimique des graisses
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN On distingue : - des lipides simples: acides gras, glycrides (en particulier triglycrides), strides - des lipides complexes: lcithines, cphalines, sphingomylines, crbrosides, sulfatides Rappel succinct du mtabolisme des graisses Aprs absorption intestinale sous forme d'acides gras, les graisses sont incorpores dans des di-, triglycrides et strides, dans la cellule intestinale. Le transport, le plus souvent sous forme de lipoprotines, se fait dans la circulation portale. Le catabolisme se fait dans le foie et dans le poumon. Trois utilisations : nergtique, stockage, incorporation cellulaire. Mise en vidence des lipides Sur coupes en paraffine, les graisses sont dissoutes par les ractifs ncessaires l'inclusion (xylol). Elles apparaissent en ngatif sous forme de vacuoles. La coloration des graisses ncessite la mise en uvre de coupes conglation, de tissu frais ou de tissu fix en formol. Les colorations les plus courantes sont l'huile rouge (Oil red O), le rouge Soudan. Certaines graisses sont birfringentes en lumire polarise. D'autres mthodes de ralisation plus difficile permettent de caractriser les graisses complexes. Pathologie du mtabolisme des triglycrides, la statose Dfinition La statose est l'accumulation de triglycrides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n'en contiennent que des traces non observables en microscopie optique. C'est une surcharge. La statose hpatique est la plus commune et la plus dmonstrative. Physiopathologie et tiologie de la statose hpatique Les mcanismes de la statose sont indiqus sur le schma qui figure le mcanisme de la captation des graisses par la cellule hpatique. Les acides gras sont transforms en triglycrides puis, par un mcanisme plus ou moins complexe, en lipoprotines. La libration de triglycrides en excs dans lhpatocyte peut tre due :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - un blocage de la synthse des lipoprotines (4 et 5), en rapport avec une atteinte de lhpatocyte (hpatite) ou une carence protique, limitant lexcrtion des triglycrides dans le plasma - une synthse excessive de triglycrides (3) due : une mobilisation des acides gras tissulaires priphriques (6) un apport excessif dacides gras ou de glucides dorigine alimentaire ou mtabolique (1) une insuffisance de loxydation (anoxie) (2)
Les causes de la statose sont multiples, et le
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN mcanisme nen est pas toujours simple. Les principales causes sont : - lintoxication alcoolique, la plus frquente, due principalement un dfaut doxydation des acides gras, loxygne tant utilis prioritairement pour le mtabolisme de lalcool, - le jene (mobilisation des graisses priphriques), - les carences protidiques et les malabsorptions intestinales, - lobsit et le diabte (excs dapport lipidique ou glucidique et mobilisation des graisses priphriques), la nutrition parentrale et les affections mtaboliques dorigine gntique (hyperlipmie, glycognose...), - les hpatites toxiques et mdicamenteuses (par atteinte hpatocytaire) et les corticodes, - lanoxie (insuffisance respiratoire, foie cardiaque). Macroscopie Le foie est gros, mou et dpressible, plus ple que normalement, de coloration jauntre ou jaune. Son bord antrieur est mousse. Il graisse le couteau et laisse une tache grasse sur une feuille de papier applique sur la tranche de section. Microscopie La statose se traduit par la prsence de gouttelettes lipidiques visibles sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard. Ces vacuoles, dabord petites (statose microvacuolaire), confluent et deviennent plus volumineuses (statose macrovacuolaire). Finalement, il ne persiste plus qu'une trs volumineuse vacuole unique refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques la priphrie. Cette vacuole peut se rompre et entraner la formation de microkystes graisseux ou librer les graisses dans la circulation (embolies graisseuses ). La topographie de la statose dans le lobule hpatique est variable. Elle peut tre diffuse ou
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN localise. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, priportale dans les carences protiques. La statose est un phnomne rversible quand son facteur tiologique disparat. Cest une lsion frquente, qui peut tre isole ou associe dautres anomalies morphologiques hpatiques. Pathologie du mtabolisme du cholestrol et des cholestrides La maladie athromateuse Dfinitions L'athrome se dfinit par la prsence au sein de l'intima des artres d'une plage de ncrose particulire (bouillie athromateuse), riche en lipides. C'est une des lsions de l'athrosclrose. L'athrosclrose est dfinie par l'O.M.S. (1957) comme une "association variable de remaniements de l'intima des grosses et moyennes artres, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dpts calciques, le tout accompagn de modifications de la mdia". Aucune de ces lsions n'est pathognomonique, seule leur association constitue l'athrosclrose. On retrouve, avec ces diffrentes lsions, la notion de sclrose et de perte d'lasticit des parois artrielles, dcrites par les anciens auteurs sous le terme d'artriosclrose ; celle-ci se dfinit actuellement plutt comme une varit de dystrophie des artres se traduisant par une induration de leur paroi. Aspects volutifs Au dbut, il s'agit de quelques stries jauntres, allonges dans le sens du vaisseau, peine saillantes. Elles correspondent microscopiquement la prsence de nombreuses cellules spumeuses en amas dans l'intima (lipophages ), entre lesquelles s'observent des dpts de lipides apports par les lipoprotines du sang circulant. La plaque glatineuse reprsente galement une lsion initiale de l'athrosclrose. Macroscopiquement, elle est gristre, translucide, parfois opaque, soufflant plus ou moins l'intima. Microscopiquement, elle rpond un dme sous-endothlial, riche en protoglycanes. Si l'accumulation de lipides extracellulaires se poursuit et s'il s'y associe des lsions des premires lames 106
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN lastiques de la mdia, les lsions initiales de l'athrosclrose vont voluer vers la pustule et la plaque d'athrome. La pustule est lenticulaire, lisse, brillante, de coloration jauntre ou blanchtre, peu saillante. Microscopiquement, elle rpond une accumulation dans l'intima, sous une fibrose plus ou moins paisse, de lipides intracellulaires (cellules spumeuses, ou lipophages) et extracellulaires (amas non structurs, cristaux lancols d'acides gras et de cholestrol). La limitante lastique interne est altre et autour du dpt lipidique s'laborent des fibres de collagne. La plaque athromateuse succde la pustule. Elle mesure de 1 3 cm de diamtre, de 2 4 mm d'paisseur. Elle est opaque, de consistance dure. A la section , il existe une ncrose centrale, la bouillie athromateuse. Microscopiquement, le centre est occup par une ncrose granuleuse osinophile, riche en cristaux lancols et rpondant l'infiltration lipidique. Elle s'accompagne d'une fibrose ractionnelle trs importante, mutilant ce stade la mdia. La plaque athromateuse peut subir deux volutions : - la calcification artrielle rigide , frquente, rendant la paroi et inextensible
- l'ulcration avec libration possible de bouillie athromateuse dans le courant circulatoire et risque d'embolie athromateuse. Complications de l'athrosclrose - stnose , dont l'installation progressive permet l'organisation d'une circulation de supplance - thrombose , pouvant entraner une ischmie aigu dans le territoire irrigu - hmorragies intraparitales et dissections de la paroi artrielle - anvrysmes , dilatation de la lumire vasculaire par perte de l'lasticit de la paroi artrielle, risque de rupture
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - emboles athromateux en particulier au cours d'artriographie, mobilisation par le cathter de lsions athromateuses. Physiopathologie L'athrome est une maladie complexe, dynamique, mettant en jeu de multiples facteurs exognes et endognes qui interfrent entre eux. Facteurs sanguins Les lipides en particulier le cholestrol sont vhiculs dans le sang sous forme de lipoprotines. Celles-ci sont divises en deux groupes selon leur densit : - VLDL et LDL (Very Low et Low Density Lipoprotein) - HDL (High Density Lipoprotein). L'augmentation du cholestrol et/ou des triglycrides, des VLDL et des LDL reprsente un facteur pathognique de grande importance dans le dveloppement de l'athrosclrose ainsi que la diminution absolue ou relative du cholestrol des HDL. Le catabolisme des LDL, riches en cholestrol estrifi, se produit dans la paroi aortique. L'hypercholestrolmie entrane des lsions de la barrire endothliale, atteinte la plus prcoce de la maladie athromateuse. Facteurs paritaux La localisation des lsions (zones de turbulence, bifurcations) incite penser que les phnomnes hmodynamiques sont importants. L'altration des cellules endothliales est indispensable au dveloppement de lsions athromateuses. Elle est multifactorielle: mcanique, hmodynamique, anoxique, chimique, auto-immune, mtabolique. Elle est suivie de l'adhsion de leucocytes, essentiellement des monocytes qui, aprs migration travers la barrire endothliale lse, vont phagocyter les lipides accumuls dans l'intima. Les lsions endothliales favorisent l'agrgation plaquettaire. Les macrophages, les plaquettes, ainsi que des lymphocytes activs librent des substances chimiques (interleukines, PDGF) dont le rle est de recruter et de stimuler la prolifration des cellules musculaires lisses de la mdia. Ces cellules vont se charger en lipides et prendre un aspect spumeux 108
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN identique celui des macrophages (lipophages). Ce stockage excessif entrane leur dsintgration et la libration dans le tissu interstitiel de cholestrol sous forme estrifie ou non. Le stade ultime de cette lsion est la constitution d'une fibrose. Pathologie du mtabolisme du cholestrol Le cholestrol en excs peut ventuellement s'accumuler dans d'autres tissus que les parois artrielles. Ces dpts localiss constituent les "xanthomes" : - cutans (paupires en particulier) - tendineux - plus exceptionnellement digestifs. La prsence de xanthomes multiples constitue la xanthomatose. La cholestrolose hpatique est une maladie familiale hrditaire exceptionnelle caractrise par des dpts intrahpatocytaires de cholestrol, pouvant raliser des aspects identiques ceux de la statose commune. Pathologie du mtabolisme des lipides complexes Il s'agit des dyslipidoses hrditaires, affections constitutionnelles rares consistant en anomalies du mtabolisme des lipides complexes, habituellement lies une anomalie enzymatique, le plus souvent un dficit. Elles se traduisent morphologiquement par des accumulations qui atteignent principalement le systme nerveux central et/ou le systme des phagocytes mononucls. L'tude en microscopie lectronique de biopsies des organes atteints peut permettre d'orienter l'analyse biochimique grce aux images particulires qu'on peut observer. La principale de ces affections est la maladie de Gaucher o s'accumulent des glycocrbrosides par dfaut de glycocrbrosidases. C'est une maladie de l'enfant, se manifestant par une hpatosplnomgalie avec hypertrophie ganglionnaire. Microscopiquement, elle est caractrise par la cellule de Gaucher , cellule histiocytaire de 20 100 microns dont le cytoplasme est infiltr par la graisse anormale. Les autres affections les plus connues sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Tay-Sachs.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Troubles du mtabolisme des glucides Les anomalies affectent essentiellement la synthse et la dgradation du glycogne. Le glycogne peut tre mis en vidence par des colorations spciales : - le Carmin de Best qui le colore en rouge ros - la coloration par le P.A.S. aprs digestion par l'amylase. Les glycognoses ou polycories glycogniques sont des affections caractrises par l'accumulation de glycogne dans les cellules de un ou plusieurs organes . Il s'agit d'affections congnitales en rapport avec un dficit enzymatique, traduites morphologiquement par des surcharges de topographies varies. Le glycogne peut s'accumuler dans : - le foie qui est volumineux, avec un aspect trs clair des hpatocytes , - le rein qui est galement trs gros, avec surcharge des tubes contourns, - le cur : cardiomgalie et vacuolisation des fibres myocardiques . Suivant la prdominance de l'atteinte, on distingue : - la maladie de Von Gierke ou polycorie hpatornale, - la maladie de Pompe dans laquelle prdomine l'atteinte cardiaque. Troubles du mtabolisme des protides Amylodose (= amylose) Dfinition La substance amylode est une protine de structure physique -plisse, caractrise microscopiquement par ses affinits tinctoriales, qui se dpose dans le tissu interstitiel. Morphologie
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Caractres macroscopiques Il existe une augmentation de volume de l'organe atteint lorsque les dpts de substance amylode sont abondants avec une teinte plus ple et une consistance cireuse. - foie : hpatomgalie de teinte rouge orang, lardace, d'aspect vitreux la coupe - rate : splnomgalie avec atteinte initiale de la pulpe blanche sous forme de "grains" translucides dissmins (rate tapioca), puis infiltration diffuse de la pulpe rouge d'aspect jambon cuit. - rein : augment de volume, de teinte vieil ivoire, parsem de "grains" translucides dans la corticale la coupe Dans un certain nombre de cas l'aspect extrieur des organes n'est pas modifi de faon significative, d'autant que l'on s'efforce actuellement de dceler prcocement la maladie. Caractres microscopiques La substance amylode se prsente comme un dpt extracellulaire d'un matriel amorphe osinophile ple, d'aspect craquel, sans raction inflammatoire d'accompagnement. Les dpts se localisent sur les membranes basales des parois vasculaires et des parenchymes glandulaires, sur la trame conjonctive interstitielle (fibres musculaires lisses, fibres de rticuline) expliquant le caractre ubiquitaire des atteintes amylodes dans l'organisme (rein, rate, foie, myocarde, tube digestif, systme nerveux, peau, os, articulations, muscles squelettiques, glandes endocrines surtout surrnales, plus rarement poumon, glandes salivaires). - Foie : dpt de substance amylode le long des parois des capillaires sinusodes, dans l'espace de Disse, refoulant et crasant les traves hpatocytaires, plus rarement dans les espaces portes sur les parois des veines et des artres
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Rate : infiltration amylode le long des artres pnicilles de la pulpe blanche, puis ultrieurement le long des fibres de rticuline dans la pulpe rouge - Rein : dpt sur les artrioles affrentes et effrentes, dans les glomrules le long des basales des capillaires, ralisant progressivement une atteinte de tout le glomrule ("pain cacheter" amylode). Seul le prlvement histologique d'un tissu ou d'un organe atteint permet d'affirmer le diagnostic d'amylodose. Le diagnostic peut se faire sur biopsies : biopsie rectale qui doit tre profonde pour intresser la sous-muqueuse car la substance amylode sige principalement dans la paroi des petits vaisseaux sousmuqueux, biopsie gingivale, biopsie linguale. La biopsie hpatique est contre-indique. Caractres histochimiques Quelques colorations spciales simples permettent, dans la presque totalit des cas, d'affirmer trs aisment la nature amylode des dpts tissulaires. Les proprits tinctoriales sont en relation avec la configuration spatiale de la substance amylode. Le rouge Congo colore la substance amylode en rouge brique avec une birfringence jaune-vert en lumire polarise. La mtachromasie du Violet de Paris sur la substance amylode lui confre une teinte rose (groseille). La thioflavine T dtermine une fluorescence verte en lumire ultra-violette. Caractres ultrastructuraux La microscopie lectronique a confirm la morphologie trs originale de la substance amylode qui se prsente comme un enchevtrement de fibrilles de 750 nm de diamtre et de plusieurs milliers de nm de longueur. Chaque fibrille est constitue de 5 ou 6 protofibrilles parallles agences en hlice d'environ 350 nm de diamtre avec une priodicit hlicodale de 300 500 nm. Cet aspect ultrastructural fibrillaire qui reprsente 90% de la substance amylode est appel composant
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN principal. Les 10% restants correspondent au composant priodique. Structure physique La trs forte insolubilit de la substance amylode a longtemps empch toute analyse physico-chimique. En 1971, la dcouverte de la solubilit dans l'eau distille a permis d'en prciser la structure physique grce des techniques de spectrographie et de diffraction des rayons X. La protine fibrillaire ou composant principal est une protine secondaire dont la configuration spatiale est en feuillets -plisss, c'est--dire que les chanes polypeptidiques sont anti-parallles et perpendiculaires l'axe longitudinal de la fibre. Le composant priodique est une glycoprotine adsorbe de faon non spcifique et constante. Composition chimique L'unicit physique de la substance amylode, reprsente par la structure -plisse responsable des affinits tinctoriales, s'oppose une grande diversit de composition chimique. Les analyses biochimiques ont montr que la substance amylode tait constitue par des protines fibrillaires de nature diffrente selon les cas, dont les deux types principaux sont : la protine AL et la protine AA. La protine AL (amyloid protein light chain related) est le constituant chimique principal de la substance amylode du mylome : elle possde la mme squence d'acides amins que le segment variable des chanes lgres de l'immunoglobuline monoclonale produite par les plasmocytes tumoraux du patient. Les chanes lgres lambda sont plus "amylodognes" que les chanes kappa. La protine AA (amyloid protein A) de PM 8000 d. a t mise en vidence dans l'amylodose associe la maladie priodique. La squence des 76 acides amins qui la constituent est identique celle d'une fraction de protine srique circulante SAA (serum amyloid associated). La protine SAA est souvent augmente au cours des processus inflammatoires chroniques qui sont susceptibles de se compliquer d'une amylodose au cours de l'volution. Les autres varits de protines fibreuses constituant le composant principal ne sont pas toutes connues
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la protine AFp a une composition chimique proche de la pralbumine - la protine AMCT a une structure proche de la calcitonine. Les tudes physico-chimiques l'origine de la classification actuelle des amylodoses ont permis d'introduire la notion de prcurseur amylodogne dfini comme toute protine susceptible de se transformer en une structure -plisse sous l'influence de divers stimulus. Classification Autrefois on distinguait schmatiquement : - l'amylodose primitive type Lubarsh-Pick tropisme cutano-muqueux, musculaire lisse et stri, neurologique et rnal, apparemment idiopathique - l'amylodose secondaire de topographie lective hpato-splno-rnale compliquant les maladies infectieuses ou inflammatoires chroniques. Actuellement les nouvelles classifications sont bases sur trois critres : - caractre hrditaire ou acquis de l'amylodose - caractre diffus ou localis des dpts - nature biochimique de la substance amylode. Il est ainsi possible de distinguer trois groupes principaux les amylodoses gnralises acquises o sont distingues - les formes associes des dsordres immunocytaires domines par le mylome dont le prcurseur amylodogne est une chane lgre,
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les formes ractionnelles dont le prcurseur est la protine srique SAA (anciennes amylodoses secondaires), - l'amylodose primitive idiopathique constitue de protine AL.
les amylodoses hrditaires regroupent - la maladie priodique o les dpts gnraliss sont de type AA, - les amylodoses neurologiques priphriques, - les amylodoses hrditaires localises o la nature des dpts est inconnue.
les amylodoses localises acquises reprsentent un groupe htrogne associant - des formes dites immunologiques o la substance amylode est de type AL, telles les atteintes de l'arbre respiratoire ou excrtourinaire (pseudotumeurs amylodes), - des formes sniles o le prcurseur amylodogne serait la pralbumine, - des formes associes des tumeurs endocrines (stroma amylode) o le prcurseur est une hormone polypeptidique, - et des formes de nature inconnue tel le lichen amylode cutan; - rcemment ont t signales des amylodoses osto-articulaires chez les hmodialyss chroniques avec comme prcurseur amylodogne la b2-microglobuline. En pathologie mdicale courante les 2 varits d'amylodose les plus souvent rencontres sont :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - d'une part la substance amylode associe au mylome, - d'autre part les amylodoses ractionnelles dites "secondaires" compliquant de nombreuses maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques comme la polyarthrite rhumatode, la maladie de Crohn, la lpre, la tuberculose chronique, les dilatations des bronches, etc... L'amylodose se constitue progressivement aprs plusieurs annes d'volution de la maladie causale et de faon imprvisible. L'amylodognse, ou transformation du prcurseur amylodogne potentiel en substance amylode, apparat sous la dpendance de facteurs gntiques et de facteurs mtaboliques intracellulaires, encore mal connus actuellement. Aucune thrapeutique n'a fait la preuve d'une relle efficacit. TABLEAU RECAPITULATIF DE LA CLASSIFICATION DES AMYLODOSES I- AMYLODOSES GENERALISEES ACQUISES 1) Amylodoses avec dsordres immunocytaires (amylodose AL) - mylome - gammapathie monoclonale - maladie de Waldenstrm - maladie des chaines lourdes - agammaglobulinmies - lymphomes et syndromes lymphoprolifratifs 2) Amylodoses ractionnelles (amylodose AA) - des maladies infectieuses chroniques (tuberculose, abcs du poumon, lpre, osteomylite, dilatation des bronches) - des maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatode, maladie de Crohn) - des timeurs malignes (lymphome (surtout maladie de Hodgkin>, adnocarcinome (rein, vsicule biliaire...) 3) Amylodose primitive idiopathique (amylodose AL) II - AMYLODOSES HEREDITAIRES 1) Formes neurologiques priphriques et gnralises ex : amylodose portugaise, autres 2) Formes gnralises non neurologiques
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ex : maladie priodique 3) Formes localises rnales, cardiaques, autres III - AMYLODOSES LOCALISEES ACQUISES 1) de type immunologique (amylodose AL) - pseudotumeurs amylodes (voies ariennes suprieures, voies excrto-urinaires, os, organes lymphodes) - stroma des plasmocytomes solitaires 2) Autres amylodoses localises acquises (non immunologiques) - amylodoses cutanes (lichen amylode et amylodoses maculeuses) - cardiomyopathie amylode snile - amylodoses crbrales (maladie d'Alzheimer, de Creutzfeldt - Jacob) - stroma des tumeurs endocrines - stroma des tumeurs pithliales - dpots amylodes divers (conjonctivaux, laryngs, osseux, dpts sniles, corps amylacs, dpts pancratiques au cours du diabte) - dpts osto - articulaires des hmodialyss chroniques. Tophus goutteux Le tophus goutteux est l'accumulation, dans le tissu interstitiel, d'acide urique en excs. Il tmoigne d'une hyperuricmie. Macroscopiquement, c'est une tumfaction qui sige surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires. Microscopiquement, le dpt d'acide urique se prsente comme une substance d'aspect peign, peu colorable, entoure d'une raction macrophagique, histiocytaire, trs peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparatre partiellement lors de la fixation formole. Troubles du mtabolisme des sels minraux, le calcium La quasi-totalit du calcium de l'organisme est situe dans le tissu osseux et dans les dents. De faon pathologique, des dpts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations.
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Les dpts sont secondaires une hypercalcmie avec hypercalciurie Ils intressent des tissu sains (non lss antrieurement). Les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins. Le dpt apparat en microscopie aprs coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violace. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancras, du rein, du corps thyrode sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les prcipitations calcaires dans les membranes basales, l'pithlium des tubes, les glomrules et le tissu interstitiel : ces dpts sont connus sous le nom de nphrocalcinose. Les calcifications dystrophiques Elles surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, type de ncrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs. La ncrose tissulaire est un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex: cytostatoncrose, ncrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hmorragiques...). L'athrosclrose runit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la ncrose et les hmorragies. Les lsions des substances intercellulaires, notamment certaines modifications physico-chimiques du collagne, suscitent la prcipitation de sels calcaires - dpts fibrinodes (valves cardiaques dans le RAA) - hyalinose (calcifications des myomes utrins). Certaines tumeurs comportent frquemment des calcifications - mningiomes - cancer papillaire de la thyrode. Calcinose idiopathique calcinose pseudo-tumorale sous-cutane sigeant prs des grosses articulations (coude, hanche...) sans cause apparente. CHAPITRE X - RESUME
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Un trouble mtabolique peut aboutir laccumulation dune substance. Si celle-ci est anormale il sagit dune infiltration ; si celle-ci est normale, il sagit alors de surcharge. En fonction de la composition des lipides accumuls, on distingue des accumulations de lipides simples et des accumulations de lipides complexes souvent en rapport avec une maladie familiale gntique. La mise en vidence des lipides se fait habituellement sur des coupes conglation en utilisant lhuile rouge (Oil Red O). La statose hpatique est dfinie par laccumulation de triglycrides dans le cytoplasme des hpatocytes. Elle se traduit en histologie par la prsence de vacuoles claires, optiquement vides. Celles-ci sont, en fonction des tiologies et en fonction de la gravit de la maladie, soit peu nombreuses et parses, soit nombreuses et systmatises dans le lobule hpatique. En fonction de la taille des vacuoles, on isole certaines tiologies. La maladie athromateuse est dfinie par la prsence dans lintima des artres dune bouillie ou ncrose riche en lipides. Lvolution progressive de la lsion aboutit lathrosclrose caractrise par la prsence dune fibrose dissociant la mdia et par la perte dlasticit des parois artrielles. En fonction de lvolution de la lsion, on dcrit des aspects macroscopiques et histologiques. Les consquences sont fonction du sige des dpts et du retentissement sur lorganisme. Lamylose est une maladie caractrise par le dpt dune substance amylode qui correspond une protine de structure physique particulire (bta plisse), caractrise par ses affinits tinctoriales et son aspect en microscopie lectronique. Les dpts se localisent sur les membranes basales des parois vasculaires et des parenchymes glandulaires ainsi que sur la trame conjonctive interstitielle. Lunicit de la substance amylode est reprsente par sa structure bta plisse. Elle correspond une grande diversit de maladies en fonction de sa composition chimique. On distingue classiquement deux grands types : lamylose AL en rapport avec le dpt dune protine AL (proche du segment variable des chanes lgres de limmunoglobuline monoclonale produite par les plasmocytes tumoraux du patient). lamylose AA en rapport avec le dpt de la protine AA (amylode protine A) qui est proche dune protine srique circulante SAA de la raction inflammatoire. Lamylose AA caractrise les amylodoses secondaires, gnralement hpato-splnornale, compliquant les maladies infectieuses ou inflammatoires chroniques. Plus rcemment, de nouvelles complications ont permis de mieux comprendre la diversit des maladies. Elles sont bases sur trois caractres : il sagit dune 119
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN maladie hrditaire ou acquise ; il sagit de dpts diffus ou localiss ; Quelle est la nature biochimique de la substance amylode ? Il faut se souvenir toutefois que les amylodoses avec dsordre immunocytaire (amylodose AL) et les amylodoses ractionnelles (amylodose AA) sont de loin les plus frquentes. Chapitre - XI LA PATHOLOGIE DES METABOLISMES (II) METABOLISME DES PIGMENTS Les pigments trouvs dans l'organisme appartiennent deux grandes varits - les pigments exognes - les pigments endognes LES PIGMENTS EXOGENES Le pigment anthracosique C'est le plus frquent. Il n'entrane aucune lsion, mais il permet de suivre le devenir des pigments dans l'arbre respiratoire. L'anthracose est l'accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systmes de drainage lymphatique. Il se caractrise par sa coloration noirtre sur les coupes, colores ou non. Macroscopiquement, le poumon a un aspect ardois ou noirtre. Les ganglions thoraciques sont noirs la coupe. Microscopiquement , le pigment anthracosique est d'abord accumul dans les cellules macrophagiques (cellules poussire) puis il est repris par le systme lymphatique dans les cloisons interalvolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C'est l qu'il s'accumule pour finalement tre drain dans les ganglions . L'argyrisme C'est l'accumulation de sels d'argent dans l'organisme. Cette maladie est rare et le plus souvent secondaire l'abus de collargol (argent collodal employ surtout en gouttes nasales). Cliniquement, il existe une teinte gristre des tguments. Microscopiquement, l'argent se dpose essentiellement sur les basales. On peut le retrouver en particulier le long des basales des glandes sudoripares et dans le rein. Ces dpts sont irrversibles. LES PIGMENTS ENDOGENES Il existe trois types principaux de pigment endogne :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les pigments drivs de l'hmoglobine (hmosidrine et bilirubine) la mlanine (chapitre XIX) les pigments lipodiques (lipofucsine) .
Dans ce chapitre ne seront tudis que les troubles du mtabolisme des pigments drivs de l'hmoglobine.
L'hmoglobine donne par dgradation la globine et l'hme. Ce dernier noyau ttrapyrolique donne par scission un noyau ferrique contenant principalement de l'hmosidrine , et un autre noyau color donnant principalement de la bilirubine . Hmosidrine Le mtabolisme de l'hmoglobine
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en noir
situation de l'hmochromatose
Le fer est absorb par la muqueuse duodnale (1mg/jour). Il est transport par une globuline ferrique, la sidrophiline, pour tre stock dans les cellules rticulo-endothliales de la moelle et de la rate : c'est le compartiment de rserve. Ce fer est incorpor sous forme d'hmoglobine dans l'rythroblaste : c'est le compartiment fonctionnel. Le pool total de fer pour un homme de 70 kg est de 4,50 g environ. Le compartiment fonctionnel est de 2,90g, le compartiment de rserve est de 1,60 g. L'limination est relativement peu importante, environ 1 mg par jour chez l'homme, 2 mg chez la femme. Caractrisation de l'hmosidrine Sans coloration, il s'agit d'un pigment jaune-brun en mottes pulvrulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractristique: en milieu acide, les ions ferriques Fe+++ ragissent avec le ferrocyanure de potassium pour former un prcipit de ferrocyanure ferrique, bleu de Prusse. Les lsions produites par l'hmosidrine L'accumulation d'hmosidrine, dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif, constitue l'hmosidrose qui peut tre localise ou gnralise. Hmosidrose localise Elle est la consquence de l'hmolyse locale, tmoin d'une hmorragie ancienne. Elle sige dans le tissu conjonctif, en ralisant par exemple - un hmatome post-traumatique - le tatouage ocre d'un infarctus crbral ancien - l'aspect de poumon cardiaque (les "cellules cardiaques" sont des macrophages qui contiennent du pigment ferrique et sigent dans la lumire alvolaire. Cet aspect succde une alvolite hmorragique, chapitre III) - la pigmentation ocre de certaines tumeurs: angiome, histiocytofibrome, tumeur bnigne cellules gantes des tendons et des gaines tendineuses.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Hmosidrose gnralise Elle est secondaire des maladies favorisant la libration massive d'hmosidrine (anmie hmolytique, transfusions rptes). Les lsions qu'elle ralise sont souvent trs proches de ce que l'on peut voir dans l'hmochromatose primitive, en particulier par l'importance de la fibrose. L'hmochromatose L'hmochromatose gntique (HG) est l'une des affections hrditaires les plus frquentes chez les sujets de race caucasienne (6 fois plus frquente que la mucoviscidose, 1 million d'amricains atteints aux USA). Dans cette population, sa prvalence est value au moins 1 pour 1000. L'HG est caractrise par un dfaut de rgulation de l'absorption intestinale du fer qui conduit son accumulation dans diffrents organes (foie, pancras, cur, tube digestif). Il s'agit d'une maladie autosomique rcessive. L'identification en 1996 d'un gne candidat pour l'hmochromatose gntique (gne HFE) permet actuellement un diagnostic gnotypique de l'affection. Le gne HFE est situ le bras court du chromosome 6 proximit des gnes HLA de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit. Chez 69 100% des patients atteints d'hmochromatose gntique, il existe l'tat homozygote, une mutation G?>A en position 845 du gne HFE (remplacement d'une cystine par une tyrosine en position 282 de la protine : mutation C282Y). Une seconde mutation du gne HFE (C?>G en position 187, entranant le remplacement d'une histidine par un aspartate en position 63 de la protine : mutation H63D) a t identifie mais ne semble pas, l'heure actuelle, tre responsable d'une hmochromatose gntique. La protine HFE, comme les autres protines de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit, s'associe la b2microglobuline mais son rle exact dans la rgulation du mtabolisme du fer est encore mal compris (rle dans l'internalisation ou le recyclage d'un ligand fixant le fer?, rle dans la transmission d'un signal un autre gne impliqu dans l'absorption digestive du fer?). Actuellement le diagnostic d'hmochromatose gntique repose sur une suspicion clinique (asthnie chronique, arthropathie, atteintes hpatique et cutane, cardiopathie, hypogonadisme), des dosages biologiques (fer srique suprieur 25 mmol/l coefficient de saturation de la transferrine suprieur 60% chez 123
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN l'homme, 50% chez la femme, hyperferritinmie) et la recherche de la mutation C282Y l'tat homozygote. La place de la biopsie hpatique est maintenant rserve aux patients ayant une hpatomgalie, des ASAT (aspartate amino?transfrase) leves, une ferritinmie suprieure 1000 g/l ou une hpatopathie associe (intoxication alcoolique, infection chronique par les virus des hpatites B ou C ... ). La biopsie hpatique confirme le dpt parenchymateux marqu dhmosidrine. En effet sur l'hmatoxyline-osine, il existe un pigment bruntre granulaire, intra? hpatocytaire, prdominant au ple canaliculaire de l'hpatocyte et dans la rgion priportale. On peut galement observer la prsence dhmosidrine dans les cellules biliaires. La biopsie hpatique permet aussi d'valuer les consquences de la prsence de fer (fibrose, cirrhose, carcinome hpatocellulaire). L'tude anatomique montre des lsions du foie, du pancras, de la peau, du cur, des glandes endocrines. - Le foie est hypertrophique , de coloration brun rouille, extrmement dur la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il prsente aussi une nodulation extrmement fine. Microscopiquement , on voit une sclrose pri portale. Le fer est trs abondant dans les hpatocytes, les cellules de Kpffer, les macrophages et la sclrose. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de rgnration et d'une sclrose annulaire pouvant vouler vers un carcinome hpato-cellulaire . - le pancras est indur, de coloration brun rouille. Microscopiquement , il existe une sclrose intra- et pri-lobulaire mais sans modification des lots de Langherans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabte) et dans la sclrose. - La pigmentation de la peau est due un excs de mlanine. Quelques dpts ferriques entourent les annexes. - Le cur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux ples nuclaires. Les fibres se
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN ncrosent secondairement, ce qui entrane de la sclrose. - Dans les glandes endocrines, le pigment se trouve dans les cellules de : l'anthypophyse la zone glomrule de la surrnale la thyrode... - Dans le tube digestif , on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique. Bilirubine La dgradation de l'hmoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrire endothliale et l'espace de Disse pour arriver dans la cellule hpatique o elle subit une glycuro-conjugaison. La bilirubine conjugue est excrte dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hpatiques. Une partie est reprise (cycle entro-hpatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrte sous forme d'uro- et de stercobilinogne. La bile se prsente comme un pigment brun verdtre, noirtre lorsqu'il est en grande quantit dans les tissus. Les troubles de son mtabolisme sont domins cliniquement par un ictre cutano-muqueux avec coloration fonce des urines et par une lvation de la bilirubinmie (conjugue et non conjugue). Physiopathologie des ictres L'ictre peut se produire de 3 faons :
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Apport accru de pigment biliaire la cellule hpatique C'est l'ictre hmolytique bilirubine non conjugue. La cellule hpatique ne peut faire transiter une quantit exagre de bilirubine. Celle-ci reste dans le sang, non conjugue. Troubles du mcanisme de conjugaison C'est le cas : - de l'ictre du prmatur d une immaturit cellulaire - de la maladie de Gilbert qui est due un dficit partiel en glucuronyltransfrase. Le seul symptme est l'ictre. La maladie n'a aucune consquence sur la sant du sujet. Le foie est microscopiquement normal. Dans la majeure partie des cas, la biopsie hpatique est inutile pour faire le diagnostic de la maladie. Ces deux premiers types sont des ictres bilirubine non conjugue. Ictres bilirubine conjugue Les types suivants sont des ictres bilirubine conjugue (il existe presque toujours la fois une augmentation de la bilirubine conjugue et de la bilirubine non conjugue). Les troubles de l'excrtion sont les plus frquents, ce sont ceux qui donnent le plus de manifestations anatomopathologiques. Ils peuvent siger la sortie de la cellule dans le canalicule
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN (hpatite virale forme rtentionnelle). Ils peuvent siger galement dans l'espace porte au niveau du ductule. Ils peuvent tre secondaires un obstacle extra-hpatique (calcul ou cancer). A noter que, dans l'hpatite virale commune, il existe des troubles plusieurs niveaux : trouble du transport de la bilirubine, troubles du mcanisme de conjugaison par altration des mcanismes enzymatiques et troubles de l'excrtion. Anatomiquement, les troubles produits par l'excs de bilirubine conjugue donnent l'aspect de cholestase - macroscopiquement vert. , le foie est volumineux, mou,
- microscopiquement , il existe des dpts de bile dans les hpatocytes, les canalicules et les canaux excrteurs biliaires. CHAPITRE XI- RESUME Les pigments trouvs dans lorganisme appartiennent deux grandes varits : les pigments exognes et les pigments endognes. Le pigment anthracosique est le pigment exogne le plus courant. Il est du laccumulation de poussires de charbon plus particulirement dans larbre respiratoire. Il nentrane aucune lsion majeure. Les pigments endognes sont de trois types. Les pigments drivs de lhmoglobine, la mlanine et les lipofuschines. Lhmosidrine est un pigment qui drive de la dgradation de lhmoglobine. On distingue les hmosidroses localises dues une hmolyse locale secondaire une hmorragie (volution dun hmatome) et les hmosidroses diffuses. On peut observer une hmosidrose gnralise par libration massive dhmosidrine, par exemple en cas de transfusions rptes ; les consquences peuvent tre assez proches de ce que lon observe dans lhmochromatose gntique. Lhmochromatose gntique est une maladie autosomique rcessive pour laquelle le gne candidat (HFE) a t identifi en 1996. Deux mutations principales ont t actuellement identifies. Actuellement, le diagnostic dhmochromatose gntique repose sur une suspicion clinique de la maladie, sur des dosages biologiques et sur la recherche de la mutation ltat homozygote. La maladie est caractrise par une accumulation de fer dans diffrents organes, en particulier le foie, le pancras, le cur et le tube digestif. Quelque soit lorgane, laccumulation de fer saccompagne de la constitution dune fibrose. Lextension de la fibrose a des consquences sur le fonctionnement de lorgane. Au niveau du foie, il va se constituer, en labsence de traitement, une cirrhose et dans un nombre de cas non ngligeable un carcinome hpatocellulaire.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Au niveau du pancras, on observe une fibrose importante et une disparition progressive de la glande exocrine et de la glande endocrine.
Chapitre - XII GENERALITES SUR LES TUMEURS La croissance, le renouvellement des tissus dont les cellules ont une dure de vie limite, la cicatrisation des plaies ou des lsions inflammatoires, la rgnration des cellules parenchymateuses dtruites, bref le maintien de l'homostasie tissulaire de l'organisme impliquent l'intervention constante de la division cellulaire et de ses mcanismes rgulateurs. A l'tat normal, existent des mcanismes varis et souvent mal compris par lesquels l'organisme rgle la croissance mitotique de ses tissus. En revanche, quand la croissance mitotique chappe aux phnomnes rgulateurs, il se forme des amas de cellules, sans rapport avec l'homostasie cellulaire. Un grand nombre de ces amas est dtruit par l'organisme. Lorsqu'ils chappent la destruction, ils aboutissent la formation d'une tumeur au sens biologique du terme. Le terme clinique de tumeur dsigne toute masse tissulaire anormale et peut correspondre des processus pathologiques de nature diffrente : - tumeur vraie - pseudotumeur inflammatoire - lsion dystrophique - dysembryoplasie. Plusieurs termes employs cliniquement et macroscopiquement peuvent dsigner des lsions varies dont il faut prciser la nature histologique pour connatre le pronostic - le polype est une formation en saillie, pdicule ou sessile, en surface d'une muqueuse - la polypose dsigne une multitude de polypes - le kyste est une cavit anormale dont la paroi est revtue d'un pithlium
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - le pseudo-kyste d'pithlium. est une cavit anormale dont la paroi est dpourvue
DEFINITION ANATOMOPATHOLOGIQUE DE LA TUMEUR La tumeur est une prolifration tissulaire anormale qui ressemble plus ou moins au tissu normal homologue et qui a tendance persister et s'accrotre en chappant aux rgles biologiques de la croissance et de la diffrenciation cellulaires. Dans cette dfinition, il y a plusieurs termes que nous reprendrons successivement : - prolifration tissulaire anormale, quantitative et qualitative - accroissement excessif et non coordonn par rapport aux tissus voisins - persistance aprs cessation de la cause - autonomie biologique Prolifration tissulaire anormale Les donnes quantitatives sont videntes car elles constituent la masse tumorale. Les donnes qualitatives se traduisent par la disparition de l'quilibre entre les lments d'un tissu diffrenci. Dans les tumeurs mammaires, des degrs divers selon qu'elles sont bnignes ou malignes, il n'y a plus l'quilibre normal entre les galactophores, le tissu conjonctif fonctionnel ou pallal, le tissu interstitiel. Ce dsquilibre est plus ou moins compens par le stroma conjonctif, tissu de soutien et de nutrition de la tumeur, qui permet sa survie. Croissance excessive et non coordonne dpassant les besoins du renouvellement Cette notion n'est pas toujours facile apprcier. En prenant pour exemple le papillome , tumeur bnigne cutane : - dans la peau normale, le renouvellement cellulaire est constant mais limit la compensation des pertes - dans le papillome, le renouvellement excessif aboutit un allongement progressif de la couche basale qui se plisse en ralisant la papillomatose . Les cellules matures sont
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN galement trop nombreuses, ce qui entrane l'paississement de toutes les couches de l'piderme. Dans d'autres tumeurs, cette croissance excessive est plus difficile mettre en vidence. C'est le cas des myomes utrins o les mitoses sont trs rares. Persistance aprs cessation de la cause Cette notion est plus facile mettre en vidence dans les cancers exprimentaux et dans les cancers professionnels. Cancers exprimentaux Le badigeonnage au goudron des oreilles d'un lapin provoque un cancer en 15 20 jours. Ce cancer continue se dvelopper aprs arrt de toute application. Cancers professionnels Un cancer de la vessie peut se dvelopper plusieurs annes aprs exposition professionnelle l'aniline, substance contenue dans de nombreux colorants et limine par les urines. D'autres exemples sont : - le msothliome des sujets exposs l'amiante - le cancer des ramoneurs. Dans l'tude de ces cancers professionnels, deux points sont importants : - il faut un exercice prolong de la profession pour que surviennent les lsions malignes, aprs un temps de latence fixe pour chaque substance cancrigne - la tumeur apparat et se dveloppe malgr l'arrt de la profession. Autonomie biologique des tumeurs Un lipome, tumeur bnigne du tissu adipeux, ne disparat pas lorsque le sujet maigrit. Un angiome ne subit pas les perturbations vasomotrices du sujet qui le porte. La parathyrode hyperstimule peut dvelopper, selon les circonstances :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - une hyperplasie qui rtrocde lorsque sa cause disparat
- une tumeur qui devient autonome en persistant aprs arrt de sa cause. CLASSIFICATION DES TUMEURS Il est traditionnel d'opposer les tumeurs suivant leur retentissement sur l'organisme en introduisant la notion de : - bnignit quand la tumeur n'a pas de retentissement grave sur l'organisme (lipome, adnofibrome mammaire , myome utrin
- malignit quand la tumeur a un retentissement plus ou moins rapide sur l'organisme et peut entraner la mort (cancer du sein ). En fait, ces notions sont beaucoup plus complexes. Il faut une double dfinition de la bnignit et de la malignit - clinique et volutive - anatomopathologique. Caractres gnraux des tumeurs bnignes Macroscopiquement, la tumeur bnigne est bien limite et encapsule, d'exrse simple. Microscopiquement, elle ressemble la structure matricielle. Les cellules sont rgulires. Au cours de son volution, strictement locale : - sa croissance est lente - elle refoule les tissus voisins sans les dtruire
- elle ne rcidive pas localement si son exrse a t complte - elle ne donne pas de mtastase.
Caractres gnraux des tumeurs malignes Ils s'opposent point par point ceux des tumeurs bnignes. Macroscopiquement, la tumeur maligne est mal limite , non encapsule. Elle envahit les tissus voisins. Son exrse complte est difficile. Microscopiquement, la tumeur ne ressemble plus en rien au tissu qui lui a donn naissance. C'est une caricature du tissu matriciel dont la 131
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN structure fait intervenir la notion d'indiffrenciation ou d'anaplasie . Les cellules ont les caractres de la cellule cancreuse (chapitre XIV). La tumeur maligne a une volution : - loco-rgionale en dtruisant les tissus voisins et en rcidivant sur place aprs exrse - gnrale en se compliquant de mtastases .
Ce schma n'est pas toujours vrai Des tumeurs bnignes ont certains caractres d'agressivit - certaines infiltrent les tissu voisins, comme les fibromatoses (chapitre XVIII) - d'autres sont des lsions prcancreuses (chapitre XV), ou tumeurs malignit potentielle, comme l'adnome du colon ou du rectum. Des tumeurs malignes ont une malignit locale et ne donnent jamais de mtastases, Il en est ainsi pour le carcinome basocellulaire gliome crbral. Certaines tumeurs sont malignit attnue. Leur volution spontane est lente, avec des mtastases inconstantes ou tardives. Grades de malignit A l'opposition entre tumeurs bnignes et malignes, on tend substituer la notion de grades de malignit , en tentant d'apprcier le potentiel volutif sur : - la densit cellulaire - l'aspect des noyaux - le degr de diffrenciation - le nombre des mitoses. Tumeurs de nature et de pronostic incertain cutan, le
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Enfin, il peut arriver que les caractres macroscopiques et microscopiques d'une tumeur ne permettent pas d'en affirmer la nature bnigne ou maligne. Classification des tumeurs Une classification internationale des tumeurs est indispensable pour les tudes pidmiologiques et les essais thrapeutiques. L'Organisation Mondiale de la Sant dite rgulirement des classifications bases sur l'aspect microscopique du tissu tumoral. (Voir le tableau la fin du chapitre o sont indiqus les principaux termes utiliss). LIMITES DU PROCESSUS TUMORAL Elles sont faciles dterminer dans les cas typiques mais il existe des cas frontires, ce qui amne tudier les rapports entre : - inflammation et tumeur - dystrophie et tumeur Inflammation et tumeur Au cours de la rparation , il existe des modifications trs importantes du processus mitotique. Normalement, ce processus rparateur aboutit la restitution du tissu ls et s'arrte lorsque ce but est atteint. Cependant peut se constituer une pseudo-tumeur inflammatoire, dfinie comme une masse d'aspect macroscopique tumoral, consquence d'un processus inflammatoire. Les exemples prcdemment tudis sont le granulome corps tranger , le botriomycome , la chlode . Dans tous ces cas : - le rapport de la lsion avec le tissu matriciel est normal - le processus est limit, en dpendance troite avec l'agent pathogne. Dans l'exemple du botriomycome, l'infection persistante a un rle majeur. En rsum, les deux processus de multiplication cellulaire s'opposent : - la multiplication est limite dans le processus inflammatoire dans l'espace, au volume rparer dans le temps, la dure de l'altration cellulaire causale.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la multiplication est illimite dans le processus tumoral, la fois dans son volume dans le temps. En revanche, certaines inflammations chroniques destructrices peuvent jouer un rle dans l'apparition de cancers (chapitre XV) : - lsions virales du col utrin
- colites ulcreuses - lsions dues aux radiations ionisantes. Dystrophie et tumeur Les dystrophies sont des anomalies tissulaires acquises, secondaires un trouble mtabolique, qui peuvent, au cours de leur dveloppement, prendre un aspect pseudo-tumoral. Elles sont secondaires des troubles fonctionnels et nutritionnels. Les exemples les plus frquents sont la dystrophie mammaire et l'hypertrophie bnigne de la prostate. Dans les cas typiques, la dystrophie s'oppose la tumeur par plusieurs caractres : - cliniquement, elle est souvent douloureuse, de volume habituellement modr et variable dans le temps. - microscopiquement, elle a un caractre organode, ne dtruit pas l'architecture gnrale du tissu o elle se dveloppe (dystrophie mammaire ). - son volution est en rapports troits avec sa cause (dystrophie hormonale). Mais une tumeur maligne peut : coexister avec une dystrophie - parfois lui succder Conclusion
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les limites du processus tumoral sont imprcises. Il n'existe pas de limites nettes : - entre tumeur bnigne glandes endocrines, et hyperplasie , comme dans les
- entre tumeur bnigne et malformation, comme dans les angiomes. Rsum Chapitre XIII Dfinition dune tumeur : il sagit dune prolifration tissulaire anormale, dont la croissance excessive dpasse les besoins du renouvellement, persistant aprs cessation de la cause, ayant une certaine autonomie biologique
Classification des tumeurs Bnigne Retentissement organisme Macroscopie Evolution loco-rgionale Mtastases Histologie Exemples +/bien limite, encapsule refoule ressemble au tissu normal adnome papillome fibrome Maligne ++, dcs possible mal limite infiltrante + +/- diffrenci adnocarcinome carcinome pidermode fibrosarcome..
ne rcidive pas aprs exrse tendance la rcidive
Attention, pas toujours : certaines tumeurs bnignes sont agressives (fibromatoses), prcancreuses (adnome colique) ; certaines tumeurs malignes ne donnent pas de mtastases (carcinome basocellulaire) ; certaines tumeurs sont difficilement classables entre bnignes et malignes (tumeurs endocrines) Limites : inflammation (granulome, chlode) ; dystrophie (dystrophie mammaire). A connatre ++ : tumeur bnigne / maligne, polype, kyste, pseudo-kyste PHASE LOCALE ET PHASE GENERALE DU CANCER ONCOGENES, GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR Le cancer est un processus cellulaire. A partir de cellules normales, apparaissent des cellules de morphologie et de comportement gnralement anormaux. C'est une mutation cellulaire avec perte de caractres normaux et acquisition de nouveaux
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN caractres qui se transmettent aux cellules filles. LA CELLULE CANCEREUSE Caractres morphologiques La cellule cancreuse apparat gnralement diffrente des cellules normales. Ses caractres peuvent permettre de l'identifier, l'tat isol (cytodiagnostic) et dans le tissu tumoral. Caractres nuclaires - le noyau multiple est de taille augmente, il peut tre
- sa forme est anormale, encoche, bourgeonnante polylobe - la chromatine est abondante (polyplodie), irrgulirement rpartie, souvent condense contre la membrane nuclaire. Les nucloles sont volumineux, souvent multiples
- l'aspect du noyau varie d'une cellule l'autre. Ce polymorphisme est un bon argument cytologique de malignit. Caractres cytoplasmiques - le cytoplasme est plus ou moins abondant, mais le rapport nuclo-cytoplasmique est toujours augment - il est basophile car riche en ARN comme dans toute cellule jeune - il peut contenir diverses inclusions et des vacuoles. Mais ces caractres ne sont pas spcifiques, il n'existe aucun critre cytologique constant de malignit - des cellules non cancreuses peuvent prsenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses , aprs irradiation - aucun de ces caractres morphologiques n'est constant. Une cellule cancreuse peut avoir une morphologie
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN strictement normale, mme en microscopie lectronique. Caractres physiologiques Division cellulaire Les mitoses sont nombreuses. Elles sont souvent irrgulires, multipolaires, avec un asynchronisme du dplacement des chromosomes et des anomalies chromosomiques. La mort de la cellule peut survenir au cours de la mitose (mitoncrose). Activit fonctionnelle La cellule cancreuse prsente peu prs constamment une baisse ou une modification de son activit fonctionnelle qui se traduit par des modifications morphologiques - cellules en bague chaton , cytoplasme plein de mucus (color par le PAS et le bleu Alcian), dans des carcinomes glandulaires d'origine digestive. - prsence de quelques striations intra-cytoplasmiques dans les sarcomes musculaires (rhabdomyosarcomes). - volution vers la kratinisation carcinomes pidermodes. des cellules de
Les cellules cancreuses peuvent avoir une activit physiologique complexe - des tumeurs malignes endocrines peuvent scrter des hormones normales, srotonine, hormones thyrodiennes ou corticosurrnaliennes. - des cellules cancreuses peuvent avoir une activit fonctionnelle anormale responsable de certains syndromes paranoplasiques. Comportement Le comportement des cellules cancreuses vis--vis des cellules qui les entourent n'est pas le mme que celui des cellules normales - la cohsion entre les cellules est diminue, ce qui facilite leur essaimage
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - il n'y a plus d'homostasie tissulaire ni de rgulation des mitoses. Les cellules cancreuses se multiplient activement et pntrent les tissus qui les entourent et leurs vaisseaux.
ORGANISATION DU TISSU CANCEREUX Le tissu cancreux est constitu : - de cellules cancreuses, disposes en formations plus ou moins structures du stroma , c'est--dire d'un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.
Organisation des cellules cancreuses Les cellules cancreuses se groupent de faons varies, selon : - la nature de la prolifration, c'est--dire la structure de son tissu d'origine - son degr de diffrenciation . Une tumeur est d'autant plus diffrencie qu'elle rappelle davantage le tissu normal correspondant. Les carcinomes Ce sont les tumeurs malignes nes des cellules pithliales. Ils taient appels pithliomas. Le carcinome pidermode Dans le carcinome pidermode , n d'un pithlium malpighien, les cellules se groupent en amas ou lobules . A leur priphrie, les cellules sont disposes comme celles de la couche basale de l'piderme normal. La prolifration se fait de faon centripte , de la priphrie vers le centre o les cellules ressemblent celles du corps muqueux de Malpighi dans les formes diffrencies . Quand apparat de plus une kratinisation , le carcinome est dit mature. S'il n'existe pas d'aspect rappelant le corps muqueux, le carcinome est peu diffrenci . 138
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'adnocarcinome Les cellules des adnocarcinomes (tumeurs glandulaires) trs diffrencis peuvent se disposer en acinus ou en tubes glandulaires d'aspects trs proches de ceux d'une glande normale. Dans les tumeurs modrment diffrencies , les cellules sont groupes en lobules creuss de multiples cavits. Dans les carcinomes peu diffrencis , les cellules sont isoles ou groupes en lobules pleins ou en traves. A ct de cette diffrenciation morphologique, il peut exister une diffrenciation fonctionnelle. L'exemple le plus dmonstratif est celui de la scrtion de mucus . Les degrs de ces diffrenciations, morphologique et fonctionnelle, ne sont pas lis. Un adnocarcinome tubulaire bien diffrenci peut tre non scrtant. Un carcinome trs peu diffrenci peut tre fait de cellules mucoscrtantes. Carcinome indiffrenci On parle de carcinome indiffrenci (anaplasique) quand il n'a aucun caractre morphologique permettant de reconnatre son origine ou son type. Dans les cas o l'identification morphologique du carcinome est difficile, on peut s'aider : - d'une tude immunohistochimique - d'une tude ultrastructurale pour reconnatre des organites intra-cytoplasmiques (plus rarement).
Tumeurs malignes
malpighiennes
glandulaires
Carcinome Adnocarcinome pidermode - diffrenci - diffrenci - peu mat diffrenci ure im matur e - peu diffrenci Carcinome indiffrenci ou anaplasique 139
Les sarcomes Ce sont des prolifrations nes des cellules conjonctives (chapitre XVIII). Les cellules tumorales se disposent en nappes homognes , ou en faisceaux lorsqu'il s'agit de cellules fusiformes. Les tumeurs nes des fibroblastes, des histiocytes, des cellules endothliales, des cellules musculaires lisses ou stries et des cellules de Schwann ont un aspect morphologique souvent trs proche. Il faut rechercher des signes de diffrenciation qui permettront de rattacher ces tumeurs leur cellule d'origine : morphologie des cellules tumorales (double striation), prsence de substances intercellulaires particulires (collagne, chondrine, ossine), immunohistochimie des filaments intermdiaires, microscopie lectronique. Les critres de malignit et le pronostic des tumeurs conjonctives sont souvent difficiles prciser ( chapitre XVIII). Stroma Le stroma est un tissu conjonctif noform, fourni par l'hte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il reprsente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l'organe, qui s'adapte la prolifration tumorale et la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu'il doit suivre la croissance de la tumeur. Si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancreux se ncrose. Le stroma est constitu de cellules conjonctives normales, de fibres collagnes et lastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et mme de nerfs. Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens diffrencis, carcinome hpato-cellulaire), le stroma s'adapte la diffrenciation de la tumeur et prend un type endocrine (stroma adaptatif). Le stroma peut tre le sige d'une raction inflammatoire . Cette stroma-raction peut prsenter un aspect exsudatif (dme ), tre trs cellulaire ou riche en collagne (fibrose ). Il peut y apparatre des mtaplasies (cartilage, os), des dpts d'amylodose , des imprgnations calcaires (calcosphrites ). On a parfois donn au stroma une valeur pronostique. Une stromaraction riche en amas lymphodes tmoignerait d'une raction immunologique au cancer et serait d'un meilleur pronostic. L'abondance et la structure du stroma conditionnent certains aspects
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN cliniques et macroscopiques du cancer (sein , estomac). Il est presque toujours abondant et facile voir dans les carcinomes. En revanche, il est difficile distinguer dans les sarcomes.
PHASE LOCALE DU CANCER Cette phase correspond au dveloppement du processus cancreux dans l'organe touch. Les cellules cancreuses, qui ont remplac les cellules normales du tissu, se multiplient, s'organisent, envahissent les tissus voisins et entranent un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma-raction. Au cours de la phase locale, la prolifration envahit l'organe de proche en proche, par continuit. Dans un organe plein et homogne (foie, rein ), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe structur comme le tube digestif , le carcinome, n de l'pithlium de la muqueuse (cf. carcinome intra-pithlial et intra-muqueux chapitre XVI) envahit successivement les diffrents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus. Il peut aussi y avoir migration de cellules tumorales, dans les vaisseaux et les gaines des nerfs , avec apparition de foyers tumoraux accessoires, formant des masses multiples. Toutefois il existe, dans certaines localisations, une cancrisation d'emble plurifocale, qui peut aboutir par confluence une tumeur unique, ou demeurer en foyers multiples. Les tissus normaux sont remplacs par la tumeur. Il semble exister un remplacement des cellules normales par les cellules cancreuses, soit par substitution, soit par "dbauchage". PHASE GENERALE DU CANCER : METASTASES Cette phase se caractrise par la diffusion du processus cancreux dans l'organisme, avec atteinte d'autres organes (constitution de mtastases ). D'une faon gnrale, une mtastase se dfinit comme l'apparition, en un autre point de l'organisme, d'une lsion identique au processus pathologique prexistant. Une mtastase cancreuse est un foyer noplasique situ distance de la tumeur initiale, de mme nature qu'elle et sans relation de contigut. Les mtastases font la gravit du processus cancreux, interdisant en gnral toute exrse. Frquence et mode volutif La frquence varie selon le type de prolifration. Il n'y a habituellement pas de mtastase dans les gliomes (systme nerveux central). Les mlanomes et certains cancers bronchiques donnent de
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nombreuses mtastases ubiquitaires. Les mtastases peuvent apparatre tardivement, longtemps aprs l'exrse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, dlai classique de gurison d'un cancer). En revanche il est frquent qu'elles soient le premier signe de la maladie cancreuse, la localisation primitive pouvant tre difficile ou mme impossible retrouver du fait de sa petite taille. Les mtastases peuvent voluer de faon trs rapide (syndrome mtastatique aigu), ou au contraire tre tolres longtemps, ou mme exceptionnellement rgresser. Voies de diffusion Les mtastases se constituent par dveloppement d'une colonie de cellules cancreuses venues du foyer initial par des voies de migration varies. Voie lymphatique Au cours de la phase locale, les cellules cancreuses pntrent les vaisseaux lymphatiques et sont transportes jusqu'aux ganglions , o elles vont se multiplier dans les sinus et envahir toute la pulpe. Elles peuvent migrer d'un ganglion l'autre et rejoindre la circulation sanguine. Les cellules cancreuses peuvent galement obstruer les vaisseaux lymphatiques et les injecter, ralisant une lymphangite cancreuse viscrale ou sreuse (avec panchement liquidien). La voie lymphatique est la principale voie de diffusion des carcinomes. Voie sanguine Les vaisseaux sanguins, capillaires, veines et mme artres, peuvent tre envahis par le processus tumoral et permettre le transfert de cellules cancreuses dans tout l'organisme. Cette effraction est d'autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu'il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordes directement par les cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine existe dans les sarcomes et les carcinomes. Autres voies Dans les cavits, pleurale ou pritonale, il est frquent de trouver de multiples foyers mtastatiques vraisemblablement dus une migration de cellules dans la cavit, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe galement une diffusion de cellules cancreuses dans 142
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires), dans le liquide cphalorachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, pritonale ou viscrale). En revanche, les foyers multiples dcouverts dans un canal (voies respiratoires suprieures, tube digestif, uretres) semblent dus au transport de cellules par les vaisseaux paritaux et la formation de colonies rsurgentes. Sige Les mtastases touchent les viscres de faon trs ingale : - les plus frquentes touchent des organes filtres, dans lesquels il y a un important dbit circulatoire : les ganglions , filtre de la circulation lymphatique, qui sont les plus frquemment atteints, particulirement par les carcinomes les poumons , dans lesquels passe tout le sang de la grande circulation le foie , partir de la circulation porte.
- moins nombreuses sont les mtastases qui touchent : l'os (mtastases lytiques ou condensantes), le rein, le cerveau, la surrnale puis la peau, l'ovaire.
- exceptionnelles sont les localisations splniques, utrines, mammaires, thyrodiennes... Le sige des mtastases est, dans une certaine mesure, dtermin par l'emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) : - tumeur primitive du tube digestif donnant des mtastases hpatiques, par la veine porte - tumeur primitive d'un organe drain par la grande circulation donnant des mtastases pulmonaires
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - tumeur primitive du poumon donnant des mtastases dans tous les organes, par la grande circulation. Mais il existe des affinits lectives de certaines tumeurs pour certains organes : - mtastases osseuses des cancers du sein, de la thyrode, du rein et de la prostate - mtastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg) - mtastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs (ganglion de Troisier ). Aspect anatomique Macroscopiquement, une mtastase est une masse gnralement arrondie, blanchtre , homogne si elle est petite, avec des remaniements ncrotiques, hmorragiques ou kystiques lorsqu'elle est volumineuse. Elle n'entrane pas toujours une augmentation de volume du viscre ou du ganglion atteint. Dans le foie, les mtastases souscapsulaires sont ombiliques (aspect laparoscopique). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples (en lcher de ballons ), une miliaire ou une lymphangite noplasique . Microscopiquement, la structure des mtastases est gnralement identique celle de la tumeur primitive, mais la diffrenciation peut tre plus pousse ou au contraire moindre. L'identit de structure permet parfois, si la mtastase est le premier signe du cancer, d'orienter les investigations vers l'organe d'origine, ou mme d'affirmer le sige de la tumeur primitive (cancer cellules claires du rein par exemple). A l'inverse certaines mtastases peuvent tre prises pour des tumeurs primitives (mtastase pulmonaire unique d'un carcinome pidermode).
HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES Le pronostic d'une tumeur maligne dpend partiellement d'un certain nombre d'lments anatomopathologiques : - les critres cytologiques, anisocaryose, nombre de mitoses (index mitotique) - le degr de diffrenciation du tissu tumoral - l'importance des zones de ncrose
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les caractres du stroma - l'existence ou non d'une invasion vasculaire - le degr d'invasion du cancer L'apprciation de ces diffrents lments permet de prciser: le grade et le stade de la tumeur. Le grade histopronostique Il tablit un score en fonction du degr d'anomalies nuclaires et cytoplasmiques, de la diffrenciation, du nombre de mitoses. Il tente de quantifier le degr de malignit de la tumeur. Le caractre du stroma, l'existence d'invasions vasculaires, de zones de ncrose, ont aussi leur importance. Ces critres morphologiques sont diffrents pour chaque type tumoral. Le stade Il tablit un score en fonction de l'extension de la tumeur. Chaque tumeur a son propre systme d'valuation du stade d'extension. Selon les organes, diffrents systmes de classification histopronostique sont utiliss. A titre d'exemples le grade de Scarff, Bloom et Richardson (SBR), Il est employ pour les adnocarcinomes mammaires , et dfinit trois grades (I, II et III), de gravit croissante, en additionnant trois scores obtenus partir : - du degr de diffrenciation, traduit par la formation de tubes glandulaires - du degr d'anisocaryose - du nombre de mitoses par champ fort grandissement. le stade de Dukes, Cette classification, employe pour les carcinomes du clon ( chapitre XVI), base sur l'extension en profondeur et l'atteinte mtastatique, comporte trois stades : - A : atteinte de la sous-muqueuse et/ou de la musculeuse - B : atteinte de la sreuse sans atteinte ganglionnaire
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - C : mtastase ganglionnaire quelle que soit l'atteinte de la paroi digestive. les mlanomes Les classifications utilises pour les mlanomes (niveaux de Clark, indice de Breslow) sont dcrites chapitre XIX. les lymphomes Les classifications employes dans la maladie de Hodgkin (classification en types de Lukes-Rye, stades d'extension de la classification d'Ann Arbor) sont dcrites chapitre XVIII. Cet histopronostic est habituellement complt par la classification T.N.M de l'OMS qui tient compte de : - T = la taille de la tumeur primitive - N = l'existence ou non de mtastase ganglionnaire ("nodes"): N0 ou N(+) - M = l'existence ou non de mtastase distance: M0 ou M (+) Cette classification peut tre tablie sur des donnes cliniques ou d'imagerie (TNM), ou sur les donnes de l'examen anatomopathologique postopratoire d'organes ayant fait l'objet d'une exrse chirurgicale (pTNM, "p" signifiant pathology).
ONCOGENES, GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR Les cancers se dveloppent par tapes successives, qui rsultent de la croissance excessive de clones cellulaires dans un tissu. Ces tapes ont une origine gntique, lie laction de deux types de gnes, les oncognes et les gnes suppresseurs de tumeur (ou anti-oncognes). Ces gnes contrlent respectivement de manire positive et ngative lensemble des ractions mtaboliques impliques dans la progression du cycle cellulaire. Les progrs importants raliss rcemment dans la connaissance de ces gnes ont t rendus possibles par le dveloppement de techniques telles que la cytogntique et la biologie molculaire. Oncognes Les oncognes viraux (v-onc) sont des segments de gnome prsents dans des rtrovirus connus pour induire diverses tumeurs chez certains animaux (exemple : oncogne viral v-src, responsable chez le poulet du sarcome de Rous). 146
Ces oncognes viraux ont t dcouverts les premiers. Ils sont en fait dorigine cellulaire, et correspondent des formes altres de protooncognes cellulaires (c-onc) transduits dans le gnome viral lors dune infection antrieure. Lanalyse systmatique des oncognes viraux a permis lidentification de nombreux oncognes cellulaires. Les proto-oncognes codent pour des oncoprotines, dont le rle dans la rgulation du cycle cellulaire peut se situer diffrents niveaux, allant de la rception membranaire de signaux extra-cellulaires laction directe nuclaire au niveau de lADN gnomique. Plus de 80 oncognes cellulaires sont connus lheure actuelle.
Exemples : - Famille des oncognes ras (H-ras, K-ras, N-ras), codant pour la protine p21ras, qui agit au niveau membranaire. - Famille des oncognes myc , codant pour des oncoprotines localises dans le noyau, et qui contrlent la vitesse de transcription dautres gnes. Deux copies des oncognes sont prsentes dans le gnome des cellules eucaryotes. Le pouvoir transformant dune oncoprotine , qui participera lapparition ou au dveloppement dune tumeur, est li lactivation dune des copies de loncogne. Cet vnement gntique est donc dominant. En gnral l'activation d'un seul oncogne ne permet pas l'installation de l'tat tumoral. Les mcanismes de contrle du cycle cellulaire sont suffisamment puissants pour inhiber la prolifration et il faut le plus souvent plusieurs modifications activatrices pour induire le processus tumoral. Ainsi une cellule, dans laquelle s'est produite l'activation d'un oncogne (phnomne d'initiation), devient sensible et pourra se transformer si elle subit une nouvelle activation d'oncogne (phnomne de promotion). Les diffrentes voies d'activation d'un oncogne peuvent tre regroups dans ce que l'on appelle les modes d'oncognse virale et cellulaire qui aboutissent la drgulation qualitative ou quantitative de l'expression du gne normal. Mcanismes d'activation des oncognes secondaires une intervention virale. Les virus peuvent tre responsables de l'activation d'un oncogne par 147
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN diffrents mcanismes. Lors de son intgration dans le gnome, un rtrovirus peut surexprimer l'oncogne qu'il transporte, ou activer des oncognes prsents au niveau du site d'intgration par l'intermdiaire de son propre promoteur. Des virus ADN (comme le virus de l'hpatite B ou VHB) en pathologie humaine peuvent galement, par un mcanisme insertionnel, aboutir la drgulation de gnes impliqus, par exemple, dans la diffrenciation ou la multiplication cellulaire. L'intgration virale peut s'effectuer au voisinage ou distance de ce gne. Dans ce dernier cas, les mcanismes d'activation sont sous la dpendance de protines synthtises par les virus (protine X par le VHB, protine tat par HTLV1) et doues d'une activit dite transactivatrice.
Mcanismes d'activation des oncognes non induites par les virus - La mutation ponctuelle d'un proto-oncogne peut tre responsable de l'activation de ce dernier en raison des modifications fonctionnelles qui en rsultent (Ras). - L'amplification gnique ou la stabilisation des ARNm d'un proto-oncogne aboutissent galement une activation des oncognes. - Une autre possibilit rside dans l'activation par translocation des oncognes. Un certain nombre de cellules tumorales comportent des aberrations chromosomiques telles que les translocations rciproques. L'hypothse est alors qu'un oncogne qui se trouve transfr sur un autre chromosome par la translocation est mis dans des conditions o il ne s'exprime pas normalement. Ce mode d'activation est notamment celui de c-myc dans le lymphome de Burkitt, o l'on observe systmatiquement une des trois translocations t(8;14), t(8;22), t(2;8). Le chromosome 8 porte le gne myc, et les chromosomes 14, 22 et 2 portent les gnes d'immunoglobuline chez l'homme. Quel que soit le type de translocation, la consquence en est que le gne c-myc va constamment se situer en amont d'un gne codant pour une rgion constante d'immunoglobuline. L'induction de l'expression d'un oncogne par translocation chromosomique est galement retrouve dans les leucmies mylodes chroniques (LMC) o l'on assiste une vritable fusion de gnes. Dans ces leucmies caractrises par la prsence du chromosome Philadelphie (chromosome 22 auquel est rattach un morceau du chromosome 9), la translocation active l'oncogne c-abl. Gnes suppresseurs de tumeur 148
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ces gnes codent pour des protines qui ltat normal rgulent ngativement le cycle cellulaire, et sont donc capables de lutter contre les effets de la transformation noplasique. La perte de fonction des deux copies de tels gnes constitue un mcanisme inducteur de cancer. Dans certaines formes familiales de cancer (par exemple cancer du clon sur polypose familiale), le premier vnement est prsent dans les cellules germinales dun parent et donc dans toutes les cellules dun individu; le deuxime vnement apparat plus tardivement dans certaines cellules somatiques, au niveau desquelles le cancer va se dvelopper. Dans les cancers non familiaux, dits sporadiques, les deux vnements surviennent dans la mme cellule somatique. Ces altrations gntiques sont le plus souvent des dltions et des mutations ponctuelles.
Environ 10 gnes suppresseurs de tumeur sont connus lheure actuelle. Exemples - Le gne du rtinoblastome (Rb), le premier individualis, est responsable de formes familiales (mutation germinale) et sporadiques de rtinoblastome (tumeur rare de la rtine). Il participe aussi au dveloppement de nombreux autres cancers. - Le gne p53 code pour la protine p53, qui joue un rle majeur dans le contrle du cycle cellulaire. Il est responsable de formes rares de cancers familiaux (syndrome de Li-Fraumeni) ; surtout, il participe au dveloppement de plus de la moiti des cancers. Il sagit ce jour du gne le plus souvent mut dans les cancers humains. Intrt de l'tude des oncognes et gnes suppresseurs L'tude des gnes impliqus dans le dveloppement des processus tumoraux a plusieurs intrts : - fondamental, pour amliorer la connaissance des mcanismes gnraux de cancrogense chez l'homme - pidmiologique, par la mise en vidence d'altrations gniques spcifiques d'un agent carcinogne donn (exemples : modifications du gne p53 , lies aux radiations ionisantes dans les cancers cutans, ou lies des toxiques alimentaires dans certains cancers du foie) - diagnostique, lorsque la mise en vidence des modifications du gne est constante et spcifique d'un type de cancer, et peut 149
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN alors intervenir en complment du diagnostic anatomopathologique (mutation de l'oncogne k-ras , dans les cancers du pancras, activations d'oncognes par translocations chromosomiques dans des lymphomes) - dans le dpistage des populations risque de cancer, quand l'altration du gne est trs prcoce, survenant avant le stade de cancer invasif (modification prcoce du gne p53 dans certaines maladies digestives risque lev de cancer) - pronostique, quand la modification gntique signe un comportement particulirement agressif de la tumeur.
Rsum Chapitre XIII
La cellule cancreuse : Morphologie : noyau (taille, forme, nuclole, polymorphisme) cytoplasme (basophilie, rapport nuclo-cytoplamique) Physiologie : division (mitoses) activit fonctionnelle (exemple adnocarcinome et mucus) comportement (cohsion cellulaire) Organisation : cellules + stroma sorganisent selon la nature et la diffrenciation de la tumeur Exemple des carcinomes : C. epidermode Adnocarcinome C. indiffrenci Naissance : pith. Malpighien pith. Glandulaire pithlium, nature ? pas dorganisation Organisation : lobules tubes, traves reconnue Activit fonctionnelle : kratinisation mucus pas identifiable Phase locale : dveloppement dans lorgane touch ; nodule unique ou parfois foyers multiples ; migration tumorale possible par les vaisseaux ou les gaines nerveuses. Phase gnrale : diffusion par (a) voie lymphatique (ganglions, lymphangite carcinomateuse), (b) voie sanguine (capillaires, veines, artres), (c) pleurale / pritonale, (d) gaines nerveuses, (e) LCR dans, par ordre de frquence, (a) les ganglions lymphatiques , (b) les poumons (tumeurs draines par la grande circulation) et le foie (tumeurs du tube digestif, par la 150
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN veine porte), (c) os (sein, thyrode, rein, prostate), rein, cerveau, surrnales, (d) peau, ovaires (Krukenberg) Histopronostic : lapprciation de diffrents critres permet de prciser le grade (en fonction des anomalies cellulaires, noyau, stroma, ncrose, emboles..) et le stade (en fonction de lextension) de la tumeur. Exemples : grade SBR (sein), Stade de Dukes (adnocarcinome colique), niveaux de Clark (mlanome), TNM. A connatre ++ : diffrenciation, stroma, mtastase, histopronostic
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Chapitre - XIV PHASE INITIALE DU CANCER MOYENS DIAGNOSTIQUES
PHASE INITIALE DU CANCER ET ETATS PRECANCEREUX Les tumeurs malignes sont souvent dcouvertes lorsqu'elles ont atteint un volume dj important. Les phases initiales de leur dveloppement sont connues par l'tude : - chez l'animal, des cancers exprimentaux dus aux radiations ionisantes, des corps chimiques, des hormones, des virus, la slection gntique. - chez l'homme, des tumeurs malignes dbutantes encore trs localises (cancer in situ) et des lsions prcancreuses.
Cancer in situ (cancer non invasif, cancer au stade 0, cancer intrapithlial ) Le cancer in situ est un cancer au stade initial de son dveloppement, restant limit au tissu qui lui a donn naissance. Sa dfinition est microscopique. En pratique il n'est reconnaissable que dans les structures pithliales limites par une membrane basale (pithliums de revtement, glandes et leurs canaux excrteurs). Il s'oppose au carcinome invasif dont les cellules franchissent la basale et envahissent le tissu conjonctif. Carcinome in situ du col utrin Son diagnostic est fait sur lassociation de modifications cellulaires et architecturales. A lchelon cellulaire, il sagit des critres cytologiques de malignit (chapitreXIV)
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - basophilie cytoplasmique exagre - augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique - polymorphisme et atypies des noyaux qui sont hyperchromatiques et de contour anguleux - mitoses nombreuses, parfois anormales, situes dans toutes les couches de lpithlium. A lchelon tissulaire, il existe un bouleversement architectural - les cellules ne se diffrencient plus partir des couches basales vers la surface de lpithlium, le corps muqueux nest plus reconnaissable, lpithlium est basophile dans toute son paisseur, les cellules claires superficielles ont disparu (ce qui entrane en colposcopie une ngativit du test au Lugol de Schiller par perte de la maturation glycognique) - les noyaux des cellules superficielles ne sorientent pas paralllement la surface et restent identiques ceux des couches profondes (perpendiculaires la basale).
Il existe une discontinuit nette entre la zone carcinomateuse et lpithlium normal voisin. Lpithlium carcinomateux nest pas paissi. La basale sous-pithliale est respecte. Le chorion sous-jacent est souvent infiltr de nombreuses cellules inflammatoires . Le carcinome intra-pithlial sige le plus souvent la jonction entre exo et endocol. Il peut se prolonger dans les glandes endocervicales (toujours sans rupture de la basale souspithliale). Ce carcinome peut tre considr : - comme la forme de dbut du carcinome habituel du col utrin - comme une forme particulire de carcinome, voluant longtemps de faon intra-pithliale avant de devenir invasif. Des aspects microscopiques identiques ou trs voisins peuvent
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN tre observs, sans volution secondaire vers le carcinome invasif, au cours de la grossesse. Autres carcinomes in situ Ils existent sur d'autres muqueuses malpighiennes (larynx, bouche, muqueuses gnitales). Leur mode et leur dure d'volution sont moins bien connus. Dans la peau le carcinome in situ s'appelle maladie de Bowen.
Le carcinome intra-muqueux A distinguer du carcinome in situ, le carcinome intramuqueux des muqueuses glandulaires envahit seulement le chorion, sans atteindre la musculaire muqueuse et la sousmuqueuse. Le carcinome micro-invasif des muqueuses malpighiennes envahit le chorion sur quelques millimtres d'paisseur seulement. Etats pr-cancreux Les conditions prcancreuses sont des tats cliniques associs un risque significativement lev de survenue de cancer. Elles permettent de dterminer la population risque pour un cancer donn. Les lsions prcancreuses sont des anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir l'apparition d'un cancer (gastrites chroniques, ulcre gastrique,...). Certains cancers apparaissent aussi sur des lsions pr-existantes, comme les carcinomes dvelopps : - sur cicatrice de brlure - sur radiodermite. Certaines lsions prcancreuses sont actuellement appeles dysplasies . Il sagit ici de lsions acquises, dues une anomalie de maturation dun tissu renouvellement rapide. Elles sont connues dans de nombreux tissus pithliaux. Parmi les plus frquentes on peut citer : - les dysplasies du col utrin, o les papilloma virus humains (HPV) jouent un rle ( chapitre VII)
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - les adnomes (chapitre XVII) tubuleux et villeux du clon et du rectum
Les dysplasies et le carcinome intra-pithlial sont regroups sous le terme de noplasie intra-pithliale (NIE). Cette entit a initialement t individualise en pathologie gyncologique (CIN: cervical intraepithelial neoplasia). Le diagnostic des dysplasies se fait sur des lsions cellulaires et des modifications architecturales : - dans les cellules, la forme, la taille et la coloration des noyaux sont modifies ; les mitoses sont nombreuses et parfois anormales; la diffrenciation cellulaire est diminue, les scrtions ventuelles sont rarfies ou nulles. - l'chelon tissulaire il existe une dsorganisation architecturale plus ou moins importante. L'intensit de ces altrations cellulaires et tissulaires aboutit dfinir plusieurs grades histopathologiques, indispensables pour prciser le pronostic et le traitement de ces lsions. Selon les tissus, on emploie des classifications en : - dysplasies lgre, modre et svre (classification de l'OMS) - noplasie intra-pithliale (NIE) de degrs I, II et III - deux grades qui sont les dysplasies de bas grade (low grade) et de haut grade (high grade). Les correspondances entre ces classifications sont rsumes dans le tableau suivant : OMS Dysplasie lgre Dysplasie modre dysplasie svre Carcinome intra-pithlial NIE I II III Haut grade Grades Bas grade
Suivant les spcialits mdicales, la dfinition des deux grades est diffrente. Par exemple :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - en Gyncologie, sur les frottis de dpistage, le bas grade correspond la dysplasie lgre ; le haut grade regroupe les dysplasies modre et svre et le carcinome intra-pithlial . - en Gastroentrologie, sur les polypes adnomateux, le bas grade correspond aux dysplasies lgre et modre ; le haut grade regroupe la dysplasie svre et le carcinome intrapithlial. Nota bene : Au sens tymologique, le terme de dysplasie (chapitre XX) dsigne toutes les lsions rsultant d'une anomalie du dveloppement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme. En pratique il est aussi utilis pour dsigner certaines maladies constitutionnelles rares caractre malformatif plus ou moins manifeste (dysplasie fibreuse des os).
MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMOPATHOLOGIQUE DU CANCER Le dpistage du cancer Dfinition Le dpistage du cancer consiste identifier par tous les moyens appropris les personnes apparemment susceptibles d'tre atteintes de la maladie, un stade le plus prcoce possible et mme un stade prcancreux. Il faut distinguer : - le dpistage , diagnostic d'une affection ne donnant pas encore de signes cliniques - le diagnostic prcoce d'un cancer donnant dj des signes fonctionnels. Les moyens de dpistage et de diagnostic prcoce d'un cancer Ils sont trs divers : auto-inspection avec palpation (sein), radiographie, endoscopie, biologie, mais surtout moyens anatomopathologiques (cytologie, histopathologie). Il faut insister sur le fait que seule l'histologie peut assurer un diagnostic de certitude du cancer. Qualits requises pour les mthodes de diagnostic du cancer La technique doit tre : 156
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - simple, pouvant tre excute avec un minimum d'inconvnients pour le sujet. - sensible, pour permettre de dtecter la tumeur au stade le plus prcoce possible, vitant de mconnatre un cancer au dbut. Plus le pourcentage des faux ngatifs est bas, meilleure est la mthode. - fiable. Il ne faut pas considrer comme cancreux un sujet normal : les faux positifs doivent tre voisins de 0. - rentable. La frquence du cancer recherch doit tre suffisamment leve. Exemples Cytodiagnostic du col utrin (frottis ) C'est une mthode simple. C'est une mthode sensible car les faux ngatifs pour cancer du col sont rares. C'est une mthode fiable, car, avec un peu d'habitude, les faux positifs sont rares. Enfin c'est une mthode rentable car le cancer du col utrin est frquent chez la femme en priode d'activit gnitale et par consquent le dpistage prcoce est d'autant plus important.
Dosage des marqueurs sriques des adnocarcinomes du tube digestif : antignes oncofoetaux (antigne carcino-embryonnaire, CA 19-9 ...) C'est une mthode relativement simple mais peu sensible, car il y a beaucoup de faux ngatifs. Il y a aussi beaucoup de faux positifs puisque, dans des lsions bnignes inflammatoires, ces marqueurs peuvent tre trouvs. Cette mthode n'est donc pas bonne comme moyen de dpistage. Ces dosages peuvent tre utiles dans la surveillance des patients aprs traitement. La rascension des taux signe une reprise volutive de la tumeur.
Dosage de l'antigne spcifique de prostate (PSA) pour la recherche et la surveillance des adnocarcinomes de prostate. Remarques
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - Les techniques actuelles de dpistage ne s'adressent qu' quelques organes. Il n'y a pas de mthode permettant de dpister tous les cancers dans l'organisme. - Un bon examen clinique, systmatique et complet, est aussi important que des mthodes d'exploration coteuses, compliques et parfois dangereuses, dont l'indication doit tre pose en fonction des signes d'appel.
Les mthodes anatomopathologiques de diagnostic du cancer Le cytodiagnostic Il repose sur les caractres de la cellule cancreuse (chapitre XIV) et emploie les techniques de prlvement et dtude des cellules isoles (chapitre I). Les rsultats ont longtemps t exprims selon les cinq classes de Papanicolaou : - I : aspect normal - II : aspect inflammatoire - III : aspect douteux ou suspect - IV : prsence de rares cellules atypiques, trs suspectes de malignit - V : prsence de nombreuses cellules atypiques, voquant la malignit. Actuellement cette classification est abandonne, on prfre prciser le diagnostic en langage clair. - les cytodiagnostics ngatifs comprennent les aspects normaux, inflammatoires ou ractionnels, dpourvus de lsions suspectes. - les cytodiagnostics positifs comprennent les dysplasies (ou noplasie intra-pithliale ) et les tumeurs malignes. Pour le cytodiagnostic du col utrin (frottis ) la classification
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN de Bethesda est recommande. Les critres cytologiques sont scinds en : - lsions intra-pithliales de bas grade (condylome, dysplasie lgre, CIN1) - lsions intra-pithliales de haut grade (dysplasie modre et svre, CIN2, CIN3) Le cytodiagnostic est une mthode simple, non traumatisante, facile rpter, peu coteuse. Cependant, on ne peut s'en contenter car il n'apporte pas une certitude diagnostique ni morphologique ni mdico-lgale. On doit toujours le complter par la biopsie. Le traitement d'un cancer ne peut tre entrepris qu'aprs preuve histologique. Diagnostic histopathologique Les diffrents types de prlvements (biopsie et pice opratoire ) ont t numrs dans le chapitre I. L'examen extemporan (chapitre I) est souvent utilis pour le diagnostic per-opratoire des cancers. Il est particulirement important que le prlvement biopsique d'une tumeur vite les zones de ncrose et dulcration et soit fait si possible la jonction entre zone tumorale et zone saine. Certaines lsions doivent tre prleves en totalit (tumeurs mlaniques, chapitre XIX). L'tude immunohistochimique des cancers est souvent utile (marqueurs tumoraux, chapitre I).
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Chapitre - XV TUMEURS MALPIGHIENNES SIEGE Les tumeurs malpighiennes, bnignes et malignes, se dveloppent surtout partir des pithliums malpighiens - piderme - muqueuses malpighiennes du tube digestif : cavit buccale, pharynx, sophage, canal anal de l'appareil gnital fminin : exocol utrin, vagin, vulve. Les tumeurs malpighiennes malignes peuvent galement se dvelopper sur des pithliums glandulaires. Elles constituent alors des carcinomes mtaplasiques , qui ressemblent microscopiquement un pithlium diffrent de leur pithlium d'origine. La forme la plus frquente atteint les bronches, c'est le cancer du poumon habituel. Il en existe aussi plus rarement : - dans d'autres muqueuses glandulaires, des voies biliaires, du tube digestif - dans les parenchymes glandulaires pleins, isolment ou en association avec un carcinome glandulaire.
TUMEURS BENIGNES Le papillome
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le papillome est une tumeur vgtante, exophytique, en saillie sur le plan du revtement malpighien qui lui donne naissance. Il comprend trois lments microscopiques : - l'hyperpapillomatose est cre par l'allongement et l'hypersinuosit de la couche basale de l'pithlium, qui entranent un allongement des crtes pithliales et des papilles dermiques qui les sparent (d'o le nom d'hyperpapillomatose) - l'hyperacanthose dsigne l'paississement du corps muqueux de Malpighi (fait de cellules polygonales qui semblent runies par des ponts d'union et portent le nom de "cellules pines") - l'hyperkratose reprsente l'paississement de la couche de kratine superficielle, faite de squames anucles (= orthokratose) ou ayant conserv des noyaux pycnotiques (= parakratose). Il s'agit d'une tumeur bnigne - la couche basale de l'pithlium qui prolifre est partout respecte. Sur une coupe totale bien oriente, toute la prolifration pithliale sige au-dessus du plan de l'pithlium voisin normal. Il n'y a donc pas invasion du tissu conjonctif sous-jacent (derme ou chorion). - la diffrenciation malpighienne et la maturation kratosique restent normales ou voisines de la normale dans toute l'paisseur de la prolifration pithliale. Les mitoses sont plus nombreuses que normalement mais restent rgulires et localises aux couches profondes de l'pithlium. Les cellules sont dpourvues d'anomalies, l'architecture gnrale de l'pithlium malpighien est conserve. Le papillome est une tumeur cutane ou muqueuse. Il est parfois d'origine virale (chapitre VII). Le condylome Dans le col utrin et la zone anorectale, la mme prolifration pithliale malpighienne, plus ou moins intense, peut s'associer une augmentation de volume du tissu conjonctif sous-jacent (qui peut tre plus importante que la prolifration pithliale). Cette lsion porte le nom de condylome acumin. Il peut tre d'origine virale (chapitre VII).
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN TUMEURS MALIGNES Carcinome pidermode Macroscopie Dans l'sophage, il existe surtout des carcinomes ulcroinfiltrants , centrs par une ulcration plus ou moins profonde, fond irrgulier recouvert de ncrose, infiltrant largement la paroi. Les formes bourgeonnantes ou vgtantes , plus rares, forment dans la lumire des masses friables rodes en surface, associes une infiltration paritale sousjacente. Dans le col utrin , les mmes aspects ulcro-infiltrants et vgtants sont possibles. Dans les grosses bronches , il s'agit de carcinomes infiltrant la paroi bronchique, souvent associs une tumeur vgtante dans la lumire, partiellement ncrose en surface. Ils peuvent envahir les ganglions voisins et le poumon. Quand il s'agit de volumineuses tumeurs dtruisant largement le tissu pulmonaire, la ncrose est souvent assez abondante pour raliser, aprs vacuation, un aspect excav. Microscopie Le carcinome pidermode diffrenci est fait de lobules et de traves qui sont bords en priphrie par des cellules cubiques basophiles gros noyau, rappelant les cellules de la couche basale de l'pithlium malpighien normal. Au centre des lobules et des traves, les cellules carcinomateuses, tout en prsentant des caractres cytologiques de cellules cancreuses, subissent une diffrenciation pidermode. Elles apparaissent plus grandes, polygonales, cytoplasme plus clair. Elles ressemblent donc aux cellules qui constituent le corps muqueux de Malpighi de l'pithlium normal. Parfois, cette diffrenciation pidermode, s'ajoute une maturation kratosique, c'est--dire une dification de kratine - Il s'agit rarement d'une orthokratose faite de squames anucles en surface de la tumeur - La parakratose est faite de squames ayant conserv un noyau pycnotique, qui se groupent en
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN masses arrondies de structure concentrique, appeles "globes corns" parakratosiques - La dyskratose est faite de cellules isoles les unes des autres, qui se transforment en un petit amas de kratine, en conservant souvent un noyau pycnotique . Elles sont entoures de cellules plus ou moins diffrencies.
Un carcinome pidermode diffrenci mature comprend une kratinisation (sous forme d'un ou de plusieurs de ces trois aspects). Un carcinome pidermode diffrenci immature est dpourvu de kratine. Le carcinome pidermode peu diffrenci est fait de lobules dans lesquels les cellules tumorales conservent souvent un aspect voisin des cellules de la couche basale ou bauchent un dbut de diffrenciation. Parfois, au centre des lobules, les cellules tumorales deviennent partiellement fusiformes. Ailleurs la ncrose dtruit le centre des lobules (aspect assez frquent dans le carcinome du col utrin). Quelle que soit sa structure histologique, le carcinome pidermode s'accompagne d'un stroma, tissu conjonctif plus ou moins abondant qui contient des vaisseaux et peut tre infiltr de cellules inflammatoires (en particulier au voisinage des foyers de ncrose et des ulcrations). L'extension du carcinome pidermode se fait dans les tissus voisins : - dans la paroi sophagienne puis le tissu mdiastinal partir de l'oesophage. - partir du col utrin, dans le cul-de-sac vaginal, les paramtres, l'utrus . - dans la paroi bronchique, la pri-bronche, le tissu pulmonaire, les ganglions pri-bronchiques.
Classification particulire aux tumeurs malpighiennes cutanes (Darier)
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans la peau, les anciens termes d'pithlioma spinocellulaire et d'pithlioma basocellulaire ont t trs longtemps utiliss. Carcinome spinocellulaire Il survient sur peau saine, ou sur une dermatose prexistante (kratose pr-pithliomateuse surtout, radiodermite, cicatrice de brlure). Macroscopiquement, il prend le plus souvent un aspect ulcrovgtant , fait d'une ulcration irrgulire, fond ncrotique souvent parsem de points blancs, bords bourgeonnants, base indure. Plus rarement, il ralise : - une forme bourgeonnante ou nodulaire - une corne kratosique, croteuse, formant au maximum une corne cutane.
Microscopiquement, le carcinome spinocellulaire (dont le nom vient des "cellules pines" du corps muqueux de Malpighi, runies par des ponts d'union) est identique au carcinome pidermode diffrenci. Il est souvent mature, donc kratinis. Carcinome (anciennement pithlioma) basocellulaire Son origine annexielle est en gnral admise. Il survient sur peau saine et prdomine sur le visage et les territoires cutans photo-exposs. Sa frquence augmente avec l'ge. Macroscopiquement , il a des aspects trs divers :
- le type plan cicatriciel, ou perl, le plus frquent, est une plaque arrondie, centre par une cicatrice blanchtre, borde par un ourlet continu ou par un chapelet de perles pithliomateuses translucides. - le type superficiel est une plaque rythmateuse bien limite, souvent multifocale et en peau couverte (tronc). - le type ulcreux ou ulcus rodens est une ulcration creusante avec peu de bourgeonnement priphrique, qui peut voluer vers une forme trbrante.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - le type nodulaire souvent pigment. est bourgeonnant, non ulcr,
Microscopiquement , le carcinome basocellulaire est constitu de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'piderme. Ces cellules sont groupes : - en traves minces irrgulirement anastomoses , pleins ou creuss de
- en massifs volumineux cavits de dsintgration.
Le carcinome basocellulaire a pratiquement toujours une volution locale, sans mtastases. Il gurit aprs exrse chirurgicale complte mais peut rcidiver. Les formes trbrantes envahissent les plans musculaires et osseux sous-jacents et provoquent des dlabrements tissulaires importants.
CAS PARTICULIERS Dans certaines localisations muqueuses, comme par exemple le larynx, il existe des prolifrations tumorales localises (papillomes ) et diffuses (papillomatoses). Il est trs difficile de prciser le pronostic des papillomatoses. Malgr un aspect microscopique bnin, elles peuvent rcidiver ou voluer comme des carcinomes. Dans les muqueuses urothliales (ou paramalpighiennes), en particulier de la vessie, la classification des tumeurs pithliales papillaires ne spare pas les tumeurs bnignes des tumeurs malignes. Tous les intermdiaires existent entre des papillomes, guris par exrse, et des carcinomes, infiltrants et donnant des mtastases. Les classifications, vise pronostique, tiennent compte des aspects macroscopiques (lsion plane ou papillaire) et microscopiques (anomalies cytonuclaires, infiltration en profondeur). On peut ainsi classer les tumeurs de vessie en prcisant : - le stade selon le niveau d'extension dans la paroi vsicale - le grade selon le degr de diffrenciation microscopique (anomalies architecturales, atypies nuclaires, mitoses).
RESUME CHAPITRE XV 165
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les tumeurs bnignes ou malignes se dveloppent partir des pithliums malpighiens mais des tumeurs malignes malpighiennes peuvent survenir sur des pithliums initialement glandulaires et constituent alors des carcinomes mtaplasiques. Les tumeurs bnignes ralisent des papillomes qui sont des tumeurs vgtantes exophytiques en saillie sur le plan du revtement malpighien o elles prennent naissance. Le papillome est une tumeur cutane ou muqueuse qui est parfois d'origine virale (verrue vulgaire, condylome). Les tumeurs malignes ou carcinomes pidermodes sigent principalement au niveau de l'sophage, du col utrin et des bronches. Au niveau de l'sophage et du col utrin, la macroscopie correspond des tumeurs ulcroinfiltrantes ou vgtantes. Dans les grosses bronches, il s'agit de carcinome infiltrant la paroi bronchique souvent associ une tumeur vgtante dans la lumire. La ncrose est souvent abondante. En microscopie, le carcinome pidermode bien diffrenci est fait de lobules ou traves bordes en priphrie par des cellules ressemblant aux cellules des couches basales. Au centre les cellules carcinomateuses subissent une diffrenciation pidermode et ressemblent aux cellules du corps muqueux de Malpighi. Parfois cette diffrenciation s'ajoute une maturation kratosique: orthokratose faite de squames anucles de kratine, parakratose faite de squames conservant un noyau picnotique ralisant des masses arrondies concentriques appeles globes corns ou dyskratose correspondant la transformation de cellules isoles en bloc de kratine. Un carcinome pidermode diffrenci mature comprend une kratinisation Un carcinome pidermode diffrenci immature ne comprend pas de kratinisation. Un carcinome pidermode peu diffrenci est compos de cellules qui conservent un aspect voisin des cellules basales ou bauchent un dbut de diffrenciation. L'extension du carcinome pidermode se fait dans les tissus voisins. Les tumeurs cutanes malpighiennes ont une classification particulire. Le carcinome spinocellulaire le plus souvent ulcro-vgtant est microscopiquement identique au carcinome pidermode diffrenci mature. Le carcinome baso-cellulaire, d'origine annexielle a des aspects macroscopiques divers. En microscopie, il est constitu de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'piderme. II a une volution locale sans mtastase, gurit aprs exrse chirurgicale complte mais peut rcidiver. Cas particuliers -Papillomes et papillomatoses du larynx posent un problme diagnostic difficile car malgr un aspect microscopique bnin, ils peuvent rcidiver ou voluer comme un carcinome. -Tumeurs des muqueuses urothliales ou paramalpighiennes ont une classification qui ne spare pas les tumeurs bnignes des tumeurs malignes car tous les intermdiaires existent entre papillome guri par exrse et carcinomes infiltrants
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN donnant des mtastases. Ces tumeurs sont classes en fonction du stade selon le niveau d'extension dans la paroi vsicale et du grade selon le degr de diffrenciation microscopique.
Chapitre - XVI TUMEURS CONJONCTIVES AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOIETIQUES TUMEURS CONJONCTIVES La dnomination des tumeurs conjonctives se fait habituellement en fonction de leur type de diffrenciation. Les tumeurs malignes sont appeles sarcomes (chapitre XIV).
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FIBROMES, FIBROMATOSES ET FIBROSARCOMES Les fibromes sont constitus de fibroblastes associs une plus ou moins grande quantit de fibres collagnes disposes en faisceaux. Ils peuvent siger n'importe o dans le tissu conjonctif commun, mais s'observent surtout dans la peau (fibrome mou ou molluscum pendulum ) et les voies ariennes suprieures (fosses nasales, rhinopharynx). Des aspects sont particuliers: - les fibromatoses palmaire et plantaire (parfois associes), dveloppes partir des aponvroses, envahissent et dtruisent des muscles, peuvent tre volumineuses. - le fibrome envahissant , ou tumeur desmode , souvent dvelopp aprs intervention, dans la gaine des muscles grands droits de l'abdomen, est une lsion non encapsule, qui rcidive localement, peut atteindre un trs gros volume et comprimer les organes sous-
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN jacents. Microscopiquement, sa structure est toujours celle d'un fibrome bnin. Malgr l'absence de mtastases, l'volution locale est trs grave, comparable celle d'une vritable tumeur maligne. - le fibrome envahissant des membres se dveloppe le long des coules conjonctives des membres et a, dans certains cas, le pronostic local d'une vritable tumeur maligne. Microscopiquement, il a l'aspect d'un fibrome bnin. Il pose les mmes problmes thrapeutiques (l'exrse doit toujours tre chirurgicale et trs large) et pronostiques (lis aux rcidives). - les fibrosarcomes ou prolifrations noplasiques malignes des fibroblastes sont des tumeurs de diagnostic difficile dans les formes bien diffrencies dont la frontire avec un fibrome envahissant est imprcise.
HISTIOCYTOFIBROME MALIN L'histiocytofibrome malin (MFH: malignant fibrous histiocytoma) est le sarcome des tissus mous le plus frquent de l'adulte. Sa localisation est ubiquitaire (rtropritoine, membres,...). ANGIOMES, ANGIOMATOSES ET ANGIOSARCOMES Les angiomes Ils sont caractriss par une prolifration de vaisseaux noforms entours de tissu conjonctif. On en distingue deux types, les hmangiomes et les lymphangiomes. Les hmangiomes Ils sont faits de vaisseaux sanguins et comprennent selon le type histologique de ces vaisseaux - les angiomes capillaires constitus par la juxtaposition de nombreux capillaires. Ils sigent surtout dans la peau et les muqueuses. - les angiomes caverneux , faits de larges cavits juxtaposes, communiquant entre elles, remplies de sang, spares par des lames collagnes plus ou moins paisses et bordes par des cellules endothliales. Ils sigent dans la peau, le foie, les muscles (langue surtout).
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La prsence d'hmangiomes multiples caractrise divers syndromes, parmi lesquels il faut citer l'angiomatose hrditaire hmorragique ou maladie de Rendu-Osler (angiomes multiples cutano-muqueux) - la maladie de Von Hippel-Lindau qui associe une angiomatose rtinienne, un hmangioblastome du cervelet et des malformations viscrales multiples - l'angiomatose encphalotrigmine de Sturge-Weber. Ces deux dernires maladies entrent, avec la neurofibromatose de Von Recklinghausen et la sclrose tubreuse de Bourneville, dans le cadre des phacomatoses, entits souvent hrdo-familiales, caractrises par la prsence d'anomalies congnitales du dveloppement d'un ou de plusieurs feuillets embryonnaires. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intressant principalement, mais non exclusivement, les tissus d'origine ectodermique (peau, systme nerveux, rtine), ainsi que les lments vasculaires de ces formations. Les lsions des phacomatoses possdent un potentiel malin plus ou moins accus. Les lymphangiomes Ils sont constitus de vaisseaux lymphatiques. Microscopiquement ce sont des cavits de tailles trs varies, remplies de lymphe, spares par de trs fines parois. Ils sigent essentiellement dans le msentre, le cou, le plancher de la bouche. Les angiosarcomes Ils sont caractriss par une prolifration maligne des vaisseaux. - Les hmangio-endothliomes malins se manifestent essentiellement par une diffrenciation endothliale. Ils peuvent apparatre aussi bien dans les tissus mous que dans les os, voire dans les viscres (foie). - Le sarcome de Kaposi ralise une prolifration de cellules fusiformes creuse de fentes vasculaires, spares par du tissu collagne parsem de macrophages chargs d'hmosidrine. Cette tumeur est habituellement localise aux membres infrieurs chez les sujets gs mditerranens. Une forme d'volution rapide avec localisations multiples (cutanes mais
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN aussi viscrales) est dcrite en Afrique mais aussi plus rcemment chez les sujets atteints de dficit immunitaire et de SIDA.
TUMEURS CONJONCTIVES MUSCULAIRES On distingue les tumeurs conjonctives dveloppes aux dpens des muscles stris (rhabdomyomes, rhabdomyosarcomes ) de celles dveloppes partir des muscles lisses (liomyomes , liomyosarcomes ). Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs malignes dvelopps aux dpens des muscles stris. La tumeur atteint le plus souvent l'adulte, entre 40 et 50 ans. Elle se dveloppe frquemment sur des muscles proximaux des membres. Elle peut atteindre un trs gros volume avant d'tre dcele. C'est une tumeur maligne, donnant rapidement des mtastases, et dont le pronostic n'est amlior que par une exrse prcoce et large. Macroscopiquement, c'est une masse mal limite, peu mobile qui infiltre le muscle. A la coupe, elle prsente frquemment un aspect fascicul avec des foyers de ncrose et des remaniements hmorragiques. Microscopiquement, la tumeur est polymorphe et comprend des petites cellules rondes, des cellules fusiformes isoles ou groupes en nappes denses, des lments volumineux cytoplasme trs osinophile et noyaux multiples. La vascularisation est toujours trs importante, comportant, outre des vaisseaux normaux, des lacunes vasculaires de tailles varies, directement bordes par les cellules tumorales. La mise en vidence de myofibrilles permet seule le diagnostic avec certitude. Les liomyomes sont des tumeurs bnignes constitues d'une prolifration musculaire lisse. Les plus connus sont les liomyomes ou myomes utrins, souvent multiples, parfois appels tort fibrome, trs frquemment observs chez la femme en priode pri ou post-mnopausique et qui ncessitent parfois de raliser une hystrectomie ( cause de leur taille, leur nombre, leur ncrobiose ou de mtrorragies). Ils peuvent aussi tre localiss dans le tube digestif ou les parois vasculaires. Les liomyosarcomes sont des tumeurs musculaires lisses malignes qui se dveloppent notamment dans le tube digestif et l'utrus. PRONOSTIC DES TUMEURS CONJONCTIVES Les critres de malignit sont souvent difficiles prciser pour les tumeurs conjonctives. L'volution de ces tumeurs (rcidive, mtastase) est souvent 171
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN difficile prvoir ; elle dpend aussi de la qualit de l'exrse initiale de la tumeur. - Les facteurs pronostiques importants sont : le type histologique de la tumeur, la taille, la localisation, l'tat des limites de rsections chirurgicales, le grade histopronostique. Pris en association, ils permettent de classer les patients dans des groupes de pronostic diffrent. - Le grade histopronostique est bas sur l'tude de trois paramtres principaux, diffrenciation, prsence de ncrose, nombre de mitoses. Ces trois critres sont pris en compte dans le systme actuellement propos par la Fdration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Un score est attribu chaque paramtre de faon indpendante et le grade est dduit de la somme de ces trois scores : grade 1 : tumeur de bon pronostic, grade 2 : tumeur d'volution difficile prvoir, grade 3 : tumeur de mauvais pronostic.
AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOIETIQUES D'aprs la nature des cellules qui les composent, les affections malignes des tissus hmatopotiques comprennent les syndromes lymphoprolifratifs et les syndromes myloprolifratifs. Il est trs souvent possible de mettre en vidence des anomalies chromosomiques au cours des syndromes lympho ou myloprolifratifs. Certaines sont de grande importance diagnostique car elles sont caractristiques et constantes : - chromosome Philadelphie dans les leucmies mylodes chroniques - translocation (14;18) dans les lymphomes folliculaires. LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS 172
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ils comprennent les leucmies lymphodes, aigus et chroniques, et les lymphomes. Les leucmies lymphodes Elles sont dfinies comme la prolifration maligne d'lments lymphodes avec passage de ces lments anormaux dans le sang. Les lymphomes On distingue les lymphomes Hodgkin. Les lymphomes non hodgkiniens Les ganglions et tous les organes lymphodes (rate, thymus, amygdale, tube digestif, molle osseuse) sont susceptibles de donner naissance une prolifration lymphode tumorale maligne, d'origine B ou T lymphode (phnotype), diffrents degrs de maturation. La maladie peut atteindre un ganglion isol, un groupe ganglionnaire ou un organe lymphode isol. Des organes non lymphodes peuvent tre le sige de lymphome primitif (peau, cerveau...). La maladie peut apparatre comme une atteinte diffuse avec localisations viscrales et ganglionnaires multiples. Il peut y avoir passage dans le sang de cellules tumorales. Macroscopie Quel que soit le type histologique, l'aspect macroscopique est assez univoque. L'examen d'un ganglion ncessite une biopsie-exrse. Avant la fixation, il est ncessaire de raliser des empreintes par apposition de la tranche de section, pour permettre une tude cytologique. Le ganglion est en gnral volumineux, blanchtre, homogne en coupe. La localisation splnique primitive est rare. Elle ralise une splnomgalie parfois volumineuse, irrgulire et bossele. A la coupe, la tumeur est soit massive et homogne refoulant le tissu splnique normal, soit multinodulaire avec confluence de nodules de tailles varies. non hodgkiniens et la maladie de
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Dans le tube digestif , il existe un paississement blanchtre de la paroi et des plis muqueux. Il peut s'agir d'une atteinte trs localise ou au contraire trs tendue. En surface, on peut voir une ulcration. Plusieurs localisations tumorales peuvent exister d'emble. La localisation hpatique est frquente, le plus souvent secondaire. Le foie peut tre extrieurement normal, ou augment de volume. En coupe, le parenchyme peut tre normal ou parsem de multiples nodules blanchtres ou de masses volumineuses. Histologie La classification microscopique des lymphomes non hodgkiniens repose sur des critres cytologiques et des critres architecturaux. Elle permet de distinguer des formes de faible malignit et des formes de grande malignit. - Caractres gnraux Dans un ganglion l'architecture normale a disparu, il ne persiste aucune structure folliculaire, aucun centre germinatif. La capsule est souvent dpasse, l'infiltration cellulaire lymphode atteint le tissu conjonctivo-adipeux priganglionnaire.
- Aspects cytologiques La prolifration tumorale peut tre constitue de : lymphocytes, plasmocytes petites cellules lymphodes clives (centrocytes) grandes cellules lymphodes non clives (centroblastes) immunoblastes lymphoblastes ce qui individualise autant de types de lymphomes dont le pronostic s'aggrave, du type lymphocytaire au type lymphoblastique.
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- Formes architecturales forme diffuse , en nappe homogne monomorphe de cellules lymphodes (lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, lymphoblastes) forme nodulaire ou folliculaire, faite d'amas, de nodules, de cellules lymphodes (centroblastes et centrocytes). Ces formes folliculaires ont un pronostic plus souvent meilleur que les formes diffuses. La maladie de Hodgkin C'est une affection tumorale du tissu lymphode, touchant prfrentiellement les sujets jeunes, caractrise par une prolifration de cellules malignes de grande taille dont certaines, trs dysmorphiques, dcrites par Sternberg, sont pathognomoniques de la maladie. Le diagnostic peut se poser devant une adnopathie isole, souvent unilatrale et cervicale. Les signes d'orientation diagnostique sont dj des signes d'activit volutive : fivre, prurit, cuti-raction ngative, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sdimentation, augmentation des alpha 2 globulines. Aspect histologique gnral Quelle que soit la localisation, on observe une prolifration de cellules malignes, sur un fond inflammatoire (granulome). - la prolifration cellulaire associe deux lments : les cellules de Sternberg sont ncessaires au diagnostic. Ce sont des cellules monstrueuses de grande taille, gros noyau central ou excentr, anfractueux, polylob, dont la chromatine est abondante et irrgulirement dispose, avec plusieurs nucloles volumineux.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN les cellules de Hodgkin ont des anomalies moins marques que les cellules de Sternberg.
- le granulome hodgkinien reprsente une population cellulaire polymorphe faite de cellules normales qui sont, en proportions varies, des lymphocytes, des plasmocytes, des polynuclaires neutrophiles et osinophiles, des fibroblastes. Les remaniements sont frquents : ncrose, sclrose nodulaire Types histologiques Le diagnostic est d'ordinaire fait sur la biopsie exrse d'un ganglion priphrique. Selon l'aspect histologique du ganglion, une classification est actuellement adopte (classification de Lukes-Rye). Le pronostic s'aggrave du type 1 au type 4. - le type 1 (rare) est caractris par la prdominance lymphocytaire et une architecture nodulaire. Le granulome est presque purement lymphocytaire. Il est aussi appel paragranulome. - le type 2 , dit sclronodulaire, est caractris par une abondante sclrose qui nodule le ganglion. C'est le type le plus frquent. - le type 3, dit cellulaire mixte, comprend des cellules de Sternberg disperses dans un granulome polymorphe, sans sclrose. - le type 4 (exceptionnel), caractris par la dpltion lymphocytaire, comprend une population tumorale abondante avec de nombreuses cellules de Sternberg, alors que les cellules du granulome sont peu nombreuses avec peu de lymphocytes.
Sige L'atteinte ganglionnaire est la localisation la plus frquente.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN L'atteinte splnique est frquente. Elle ne peut tre juge que sur pices d'exrse. Macroscopiquement, la rate est augmente ou non de volume et comprend en coupe des nodules dissmins blanchtres, de tailles trs varies. L'atteinte mdullaire est recherche systmatiquement par biopsie mdullaire. Elle peut se traduire par une atteinte radiologique (ostolyse). La recherche d'une atteinte hpatique par ponction biopsie fait partie du bilan pr-thrapeutique. Elle peut rvler des lsions hodgkiniennes typiques de localisation portale. Il peut exister, aprs une longue volution de la maladie, des nodules blanchtres ou ncross, dissmins, d'aspect tumoral. La localisation mdiastinale est frquente. L'atteinte pulmonaire est plus rare et correspond le plus souvent une atteinte par contigut d'une masse mdiastinale antrieure volumineuse. L'extension (staging) Le diagnostic histologique pos, il est indispensable d'valuer : - l'extension anatomique de la maladie par l'examen clinique des aires ganglionnaires, du foie, de la rate, de la sphre O.R.L., par examen radiologique du thorax, par scanner, par IRM, par lymphographie pdieuse, par biopsies mdullaire et ventuellement hpatique, si le bilan hpatique biologique est perturb. - l'activit volutive de la maladie par la recherche des signes gnraux et de signes biologiques inflammatoires (examens biologiques dj cits). Le bilan d'extension de la maladie aboutit la classification d'Ann Arbor en 4 stades : - stade I : forme locale = atteinte d'un seul groupe ganglionnaire ou de deux groupes contigus. - stade II : forme rgionale = atteinte de plusieurs chanes ganglionnaires, mais d'un seul ct du diaphragme.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - stade III : atteinte ganglionnaire des deux cts du diaphragme. - stade IV : forme dissmine avec atteinte viscrale. Toutes ces formes se subdivisent en deux sous groupes en fonction de la prsentation clinique initiale : - A : formes sans signes gnraux - B : formes avec signes gnraux.
LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS Ils sont caractriss par une prolifration maligne d'une ou de plusieurs lignes mylodes, rythroblastique, granuleuse ou mgacaryocytaire. Certains sont des leucmies. Au cours des syndromes myloprolifratifs chroniques persiste une diffrenciation. Leur volution se fait frquemment vers une transformation blastique ou leucmie aigu. On distingue selon la ligne mylode prdominante : - la leucmie mylode chronique correspondant une prolifration mylode essentiellement granuleuse. Son volution vers la leucmie aigu est quasiment constante. - la polyglobulie de Vaquez o la prolifration rythroblastique prdomine. - la thrombocytmie essentielle qui comporte une prolifration mgacaryocytaire prdominante. C'est le moins agressif des syndromes myloprolifratifs. - la splnomgalie mylode o la prolifration concerne les 3 lignes mylodes et s'accompagne d'une fibrose mdullaire intense et mme un stade avanc, d'une ossification mdullaire (ostomylosclrose). La mtaplasie mylode splnique et hpatique est frquente.
CHAPITRE - XVI Rsum TUMEURS CONJONCTIVES
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN La dnomination des tumeurs conjonctives se fait habituellement en fonction de leur type de diffrenciation. Les tumeurs malignes sont appeles sarcomes. Connatre les principes de classification (cf tableau). Savoir quil est parfois difficile daffirmer la bnignit ou la malignit dune tumeur conjonctive et que les critres de malignit sont souvent difficiles prciser. Les facteurs pronostiques importants sont : le type histologique, la taille, la localisation, l'tat des limites de rsection chirurgicale, le grade histopronostique est bas sur l'tude de trois paramtres principaux : diffrenciation, prsence de ncrose, nombre de mitoses. Un score est attribu chaque paramtre de faon indpendante et le grade est dduit de la somme de ces trois scores (systme de grading propos propos par la Fdration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC): grade 1 : tumeur de bon pronostic, grade 2 : tumeur d'volution difficile prvoir, grade 3 : tumeur de mauvais pronostic. Lvolution (rcidive, mtastase) est souvent difficile prvoir, elle dpend aussi de la qualit de lexrse initiale. AFFECTIONS MALIGNES DES TISSUS HEMATOPOETIQUES Elles sont classes d'aprs la nature des cellules qui les composent en : - Syndromes Lymphoprolifratifs les leucmies lymphodes : prolifration maligne d'lments lymphodes avec passage de ces lments anormaux dans le sang. les lymphomes : Lymphomes non hodgkiniens Les ganglions et tous les organes lymphodes (rate, thymus, amygdale, tube digestif, moelle osseuse) sont susceptibles de donner naissance une prolifration lymphode tumorale maligne, diffrents degrs de maturation. Dans les ganglions leur classification dpend de l'architecture de la prolifration, des types cellulaires observes et du phnotype B ou T. Outre la classification histologique, l'extension des lsions joue un rle pronostic important. Maladie de Hodgkin : Elle est caractrise par une prolifration de cellules malignes (cellules de Sternberg, cellules de Hodgkin) associes un granulome inflammatoire. Laspect histologique du ganglion permet de le classer en 4 types (classification de Lukes-Rye). Le bilan dextension de la maladie aboutit la classification dAnn Harbor (4 stades).
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- Syndromes Myloprolifratifs Ils sont caractriss par une prolifration maligne d'une ou de plusieurs lignes mylodes (rythroblastique, granuleuse ou mgacaryocytaire). On distingue selon la ligne mylode prdominante : - la leucmie mylode chronique: prolifration mylode essentiellement granuleuse. Evolution quasiment constante vers une leucmie aigu. - la polyglobulie de Vaquez: prolifration rythroblastique. - la thrombocytmie essentielle: prolifration mgacaryocytaire. Le moins agressif des syndromes myloprolifratifs. la splnomgalie mylode: prolifration des 3 lignes mylodes, s'accompagne d'une fibrose mdullaire.
Chapitre - XVII TUMEURS EMBRYONNAIRES TUMEURS MELANIQUES LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LES TUMEURS EMBRYONNAIRES Les tumeurs embryonnaires se dveloppent sur : sur des dysgnses ou partir d'une cellule germinale squestre et ayant gard un potentiel volutif. LES DYSGENESES Ce sont des malformations lies un trouble de l'organogense. Elles peuvent tre l'origine de lsions d'aspect "tumoral" clinique (pseudo-tumeurs) de pronostic favorable. - Les formes simples correspondent la non rgression d'un vestige (canal thyroglosse) ou la persistance d'une bauche qui devrait disparatre (kyste paradentaire). - Les formes complexes ou hamartomes sont constitus par les diffrents tissus de l'organe o ils se dveloppent mais en proportions anormales et sans aucune harmonie. Un exemple en est l'hamartome pulmonaire, lsion du sujet adulte, apparaissant dans le parenchyme pulmonaire au contact des lments bronchiques. Il est fait des diffrents lments normaux de la bronche (cartilage, glandes bronchiques, tissu musculaire lisse, pithlium cylindrique) en proportions anormales. Les nvus sont des malformations cutanes pseudotumorales. Ce terme est actuellement employ au sens restrictif de nvus pigmentaire ou nvocellulaire. Les dysgnses peuvent tre l'origine de vritables tumeurs, d'volution souvent trs grave : - les dysembryomes ou tratomes
- les tumeurs du blastme
LES DYSEMBRYOMES OU TERATOMES Ce sont des tumeurs, bnignes ou malignes, gonadiques ou extra-gonadiques, faites de tissus dont l'aspect rappelle les diffrents stades du dveloppement embryonnaire, jusqu'au stade adulte dans certains cas. Elles proviennent de la prolifration anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extragonadique.
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Leur classification (cf. chapitre XIII, classification) est fonde sur deux lments - la prsence d'un ou plusieurs tissus permet de distinguer des dysembryomes simples complexes
- le caractre mature ou immature du ou des tissus amne sparer des dysembryomes matures immatures. Le pronostic est fonction du degr de diffrenciation du ou des tissus : - un dysembryome fait uniquement de tissus matures a une volution bnigne - l'existence de tissus immatures (isols ou associs des tissus diffrencis) est un signe de malignit.
Les dysembryomes matures simples Ils sont faits d'un seul tissu, mature donc identique au tissu adulte normal correspondant. Le kyste pidermode cutan est un kyste arrondi et mobile qui mesure de quelques mm 2 3 cm et sige dans le derme. Sa paroi est lisse, sa cavit est pleine d'une substance pteuse, blanchtre, malodorante. Il sige le plus souvent au niveau de la queue du sourcil, chez l'enfant. Microscopiquement, la paroi du kyste est un pithlium malpighien normal qui produit une trs grande quantit de kratine, riche en graisses, qui s'accumule dans la lumire. La rupture de la paroi, avec parfois surinfection, entrane l'apparition d'une inflammation corps tranger au contact de la kratine libre dans le derme. Les dysembryomes matures complexes
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Ils sont constitus de plusieurs tissus matures anormalement imbriqus. Le dysembryome mature ovarien ou "kyste dermode" de l'ovaire est une tumeur souvent volumineuse, en gnral partiellement kystique et partiellement solide, qui peut contenir de trs nombreux tissus parfaitement diffrencis : piderme et annexes cutanes, dents, muqueuses digestives, muqueuse bronchique et cartilage, tissu nerveux, etc... Certains dysembryomes ovariens sont dits simplifis (exemple du "goitre ovarien", fait de tissu thyrodien mature). Les dysembryomes immatures Ils peuvent tre simples ou complexes, et sont faits de tissus tels qu'on peut les observer au cours de l'volution de l'embryon. Ces tissus sont parfois si peu diffrencis qu'il est difficile de dceler leur origine. Dans d'autres cas, on peut prciser qu'il s'agit d'lments de nature neuro-ectodermique, endodermique, msodermique, isols ou diversement associs. Le dysembryome immature testiculaire, d'une grande malignit, atteint l'adulte jeune (20-30 ans). Il se dvelopperait partir d'une cellule germinale multipotentielle. Certains dysembryomes immatures contiennent un contingent trophoblastique, scrtant des gonadotrophines, structure de choriocarcinome. Le choriocarcinome (chorio-pithliome, carcinome trophoblastique) est une tumeur maligne reproduisant le tissu trophoblastique, avec ses deux constituants cyto- et syncytiotrophoblastiques et scrtant des gonadotrophines. Elle peut tre d'origine placentaire ou rsulter de la prolifration anarchique d'une cellule germinale gonadique ou extra-gonadique (et constituer alors une varit de tratome). Le terme de carcinome embryonnaire dsigne une tumeur compose de cellules embryonnaires d'apparence pithliale. LES TUMEURS DU BLASTEME Les tumeurs du blastme sont constitues de cellules immatures semblables celles de l'bauche embryonnaire (= blastme) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance. neuroblastome nphroblastome, tumeur rnale de trs grande malignit, volumineuse, de structure histologique complexe, faite de petites cellules trs indiffrencies, de cellules se groupant en rosettes (pour former des tubes ou des glomrules primitifs), auxquelles
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN s'associent du cartilage, des fibres musculaires lisses, du tissu msenchymateux primitif. TUMEURS MELANIQUES - MELANOMES Elles sont dveloppes partir des cellules pigmentaires responsables de la synthse de la mlanine . A l'tat normal, les mlanocytes sont situs dans la couche germinative de l'piderme o ils s'intercalent entre les cellules basales. Les tumeurs mlaniques se dveloppent le plus souvent sur le tgument, rarement sur les muqueuses (conjonctivales, respiratoires, digestives), dans le globe oculaire ou les structures crbro-mninges. Le pigment mlanique est responsable de la teinte macroscopique noirtre ou bleute de la plupart de ces tumeurs. Il apparat microscopiquement comme des mottes noirtres ou bruntres dans les cytoplasmes et/ou en dehors des cellules. Il peut tre caractris par des colorations spciales , dont la raction de Fontana, l'argent. Les tumeurs bnignes sont appeles nvus nvo-cellulaires. Ils sont dfinis par la prolifration des cellules nviques. Les cellules nviques reprsentent l'quivalent "malformatif" des cellules mlaniques normales. Les tumeurs malignes sont les mlanomes malins ou mlanomes . Ils sont dfinis par la prolifration des mlanocytes. Toutes les tumeurs nviques et mlaniques ne sont pas pigmentes. Il existe des nvus et des mlanomes achromiques. D'autres lsions cutanes circonscrites pigmentes sont de nature diffrente. - Le lentigo , lsion pigmente plane unique ou multiple, trs noire, correspond une simple hyperplasie (augmentation de nombre) des mlanocytes de la basale pidermique. - Les hyperpigmentations mlaniques simples, telles les phlides ou taches de rousseur, sont dues un hyperfonctionnement des mlanocytes, qui sont en nombre normal mais scrtent une plus grande quantit de mlanine. - La pigmentation mlanique de tumeurs cutanes pithliales ( chapitre XVI) bnignes (verrue sborrhique, papillome ) ou malignes (carcinome basocellulaire), est due une simple diffusion de la mlanine scrte par les mlanocytes. - La pigmentation hmosidrinique des tumeurs vasculaires (angiomes ) et des histiocytofibromes (chapitre X) leur confre une teinte bleute. TUMEURS BENIGNES = NVUS NVO-CELLULAIRES Ce sont des lsions uniques ou multiples parfois congnitales, de quelques millimtres de diamtre, rarement plus tendues, habituellement pigmentes, parfois pileuses, surface lisse un peu surleve (nvus en dme) ou papillomateuse, en saillie sur le tgument (nvus muriforme ou tubreux). Microscopiquement, il s'agit d'une prolifration de cellules nviques ou nvocytes, petites cellules arrondies cytoplasme osinophile peu abondant plus ou moins charg de pigment mlanique, se groupant en amas arrondis 184
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'une dizaine de cellules appels thques dont la priphrie est dpourvue de membrane basale ( l'inverse des massifs de cellules pithliales). Le groupement en thques des cellules nviques prdomine toujours dans le derme superficiel, alors que dans le derme profond les cellules prennent une forme allonge avec des limites cytoplasmiques imprcises et une disposition en nappes ou en faisceaux, rappelant parfois des structures nerveuses et appele aspect neurode. Parfois il s'ajoute un infiltrat inflammatoire tmoignant soit de remaniements traumatiques (nvus irrit par le frottement ou corch), soit d'une folliculite, plus rarement de phnomnes d'involution spontane (nvus de Sutton ou halo nvus caractris par une dpigmentation prinvique bien visible l'examen clinique). Le pigment mlanique prdomine dans le cytoplasme des cellules nviques groupes en thques dans le derme superficiel et diffuse parfois alentour dans des mlanophages. Selon la localisation des cellules nviques dans les plans cutans, on distingue : - le nvus nvo-cellulaire dermique, toujours bnin, o les cellules nviques s'agencent en thques dans le derme superficiel distance de la membrane basale pidermique et en nappes dans le derme moyen voire profond, sans aucune cellule nvique dans l'piderme. - le nvus nvo-cellulaire jonctionnel o les thques de cellules nviques sont localises dans les couches pidermiques profondes au contact de la membrane basale. Cette disposition topographique particulire est appele "activit jonctionnelle" ou "composante jonctionnelle". Les nvus susceptibles de transformation maligne en mlanome sont ceux qui comportent une activit jonctionnelle. - le nvus nvo-cellulaire mixte ou compos dont les thques nviques sont la fois en position jonctionnelle et dans le derme. - le nvus bleu fait de cellules nviques fusiformes (sans groupement en thques) disperses dans le derme moyen, profond et parfois l'hypoderme, accompagnes par un abondant pigment mlanique. La teinte bleute clinique est due au sige profond du pigment. - la "tache mongolode" du nouveau-n est une varit topographique de nvus bleu comportant beaucoup de pigment et trs peu de cellules nviques, voluant vers la rgression spontane pendant les premiers mois de la vie. TUMEURS MALIGNES = MELANOMES
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les mlanomes peuvent se dvelopper sur un nvus prexistant (phnomne de transformation maligne) ou apparatre de novo en peau saine. Ils s'observent chez l'adulte tout ge et sont exceptionnels chez l'enfant. Leur gravit volutive et la frquence des mtastases parfois rvlatrices doivent tre soulignes. Il existe plusieurs varits anatomocliniques de mlanomes de pronostic diffrent. Le mlanome superficiel extensif ou S.S.M. (Superficial Spreading Melanoma (SSM)) Cliniquement c'est une lsion pigmente ovalaire ou arrondie lgrement surleve, de teinte brun-noir htrogne, contours encochs et irrguliers. Microscopiquement, la prolifration mlanocytaire est faite de cellules polymorphes, arrondies, fusiformes ou anguleuses, cytoplasme osinophile abondant finement saupoudr de pigment mlanique et noyaux ingaux (les mitoses sont rares). Dans l'piderme paissi, les mlanocytes se disposent en thques. Certaines restent au contact de la membrane basale en position jonctionnelle, d'autres sont ascensionnes dans le corps muqueux jusque dans la couche corne, ralisant une migration intra-pidermique qui est le signe histologique majeur de malignit des tumeurs mlaniques (activit de jonction ). Au dbut, la prolifration mlanocytaire tumorale est strictement dveloppe dans l'piderme et correspond la phase de croissance horizontale du mlanome. Au stade invasif les mlanocytes tumoraux franchissent la membrane basale pidermique et infiltrent le derme, accompagns par un infiltrat inflammatoire lymphocytaire d'abondance variable, c'est la phase de croissance verticale du mlanome. Il est important de prciser histologiquement le niveau d'invasion du mlanome en reprant sur la coupe les cellules tumorales les plus profondment situes, permettant d'appliquer la classification en niveaux de Clark : - Niveau 1: mlanome intra-pidermique - Niveau 2: envahissement focal du derme papillaire - Niveau 3: envahissement en nappe du derme superficiel - Niveau 4: envahissement du derme moyen ou profond - Niveau 5: envahissement de l'hypoderme Paralllement, il est possible d'effectuer une mesure de l'paisseur maximum du mlanome, ou indice de Breslow, sur la coupe histologique l'aide d'un oculaire micromtrique. Cette mesure est un 186
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN facteur important pour valuer le pronostic. Un mlanome de moins de 1mm d'paisseur est en rgle de bon pronostic avec un risque faible d'volution mtastatique ultrieure. Le mlanome nodulaire Il ralise cliniquement une tumeur arrondie en relief sur le tgument, de teinte noirtre htrogne, parfois hmorragique ou ulcre, rarement achromique et simulant alors un bourgeon charnu. Microscopiquement, les mlanocytes tumoraux envahissent l'piderme sous forme de thques jonctionnelles et ascensionnes dans les couches superficielles, mais l'envahissement dermique est quantitativement prdominant. Il est mesur comme prcdemment selon les niveaux de Clark et l'indice de Breslow. Le mlanome nodulaire est souvent diagnostiqu un stade tardif et le pronostic est grave avec une volution mtastatique rapide responsable du dcs dans la plupart des cas (mtastases multiples, ganglionnaires, hpatiques, pulmonaires et osseuses). Le mlanome (ou mlanose) de Dubreuilh C'est un mlanome intra-pidermique d'volution trs lente survenant lectivement sur le visage, chez les sujets gs. L'aspect clinique typique est celui d'une tache polychrome de la joue associant des zones bruntres, noirtres et beige chamois, contours gographiques, dont la taille augmente lentement au cours des annes. L'aspect microscopique est celui d'une prolifration de grands mlanocytes fusiformes anguleux cytoplasme clair dans les couches profondes de l'piderme en position jonctionnelle sans groupement en thques, au stade prcoce. Tardivement, il peut apparatre, sur le mlanome de Dubreuilh , un nodule tumoral qui correspond histologiquement une infiltration du derme par les mlanocytes tumoraux. Son pronostic reste meilleur que celui des deux formes prcdentes de mlanomes. En pratique, il faut retenir : - la ncessit de prciser le type histologique d'un mlanome et d'en mesurer l'paisseur - la gravit volutive de ces tumeurs - la possibilit de mtastase rvlatrice - la ncessit de faire l'exrse de toute lsion pigmente, d'apparition rcente ou qui commence se modifier, pour viter de laisser voluer un mlanome. En effet, le pronostic est d'autant plus favorable que le mlanome est diagnostiqu prcocement quand il a une trs faible paisseur.
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES L'ADN est la structure molculaire la plus sensible aux radiations ionisantes. Les radiations ionisantes provoquent des lsions de l'ADN (cassures de brins, altrations des bases et liaisons anormales). RADIOSENSIBILITE CELLULAIRE La radiosensibilit cellulaire est le degr de sensibilit aux radiations ionisantes d'une population cellulaire qu'elle soit normale ou tumorale. Variation de la radiosensibilit cellulaire Elle varie d'un type cellulaire l'autre et, pour un mme type, de la phase du cycle cellulaire dans laquelle se trouve la cellule au moment de l'irradiation. La cellule est plus sensible en phase G2 et S. Les radiations sont d'autant plus actives : - que l'activit reproductive des cellules est plus grande - que la mitose se ralise en un temps plus long. Les effets d'une irradiation unique sur une cellule isole sont essentiellement fonction de la dose totale reue par la cellule, mais aussi de la nature des radiations et du dbit de dose. Lsions cellulaires proprement dites Mcanisme L'atteinte cellulaire peut tre due soit une lsion irrversible de son matriel gntique, soit une accumulation de lsions molculaires dans le gnome, aboutissant des dsordres graves du mtabolisme cellulaire. Effets cellulaires - mort cellulaire immdiate. Elle revt l'aspect de la ncrose ischmique , soit ncrose de coagulation, soit ncrose de liqufaction. - mort cellulaire progressive par altration de la fonction de reproduction modifications morphologiques importantes ralisant des cellules d'aspect monstrueux avec norme noyau par accumulation de matriel chromatinien 188
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN impossibilit de rparation de l'ADN, arrt du cycle cellulaire, apoptose atrophie tissulaire cellulaire" par "dpeuplement
- mort cellulaire diffre. Les cellules conservent un fonctionnement normal pendant un certain temps puis survient brusquement une ncrobiose. - modifications long terme. Existence de mutations cellulaires (effet mutagne) pouvant donner naissance un nouveau clone cellulaire et parfois ultrieurement un autre cancer (effet cancrigne). RADIOSENSIBILITE TISSULAIRE La radiosensibilit tissulaire est le degr de sensibilit d'un tissu aux radiations ionisantes. Variation de la radiosensibilit tissulaire Elle varie d'un tissu l'autre et, pour un mme tissu, d'un moment l'autre selon l'activit tissulaire. La radiosensibilit d'un tissu dpend de la radiosensibilit des populations cellulaires qui le constituent et de celle des structures interstitielles. Action sur les substances intercellulaires Le tissu conjonctif est dpolymris et prend un aspect fibrinode . Mais surtout il existe des lsions indirectes telle qu'une raction inflammatoire banale au contact d'une ncrose , aboutissant secondairement une sclrose de remplacement qui va ultrieurement gner la fonction tissulaire. Action sur les vaisseaux La lsion vasculaire est trs importante. Elle est : - immdiate, type de ncrose fibrinode prdominant dans la mdia des artrioles - retarde, type d'endartrite fibreuse, entranant une oblitration vasculaire, source d'ischmie ultrieure. Consquences tissulaires
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Les radiations sont d'autant plus actives que le tissu irradi est moins diffrenci et que les cellules qui le constituent ont un renouvellement rapide. Les tissus trs radiosensibles sont le tissu hmatopotique, les gonades, les pithliums de revtement, la muqueuse intestinale. Certains tissus adultes sont peu radiosensibles: le cartilage, l'os, le muscle et le systme nerveux priphrique. Ces tissus peuvent cependant tre lss par le biais de mcanismes indirects (lsions vasculaires et inflammatoires). Pour les tumeurs malignes, ces rgles sont relatives : - certaines tumeurs trs diffrencies (carcinome pidermode diffrenci mature) sont radiosensibles - d'autres tumeurs aussi diffrencies (adnocarcinome gastrique) sont trs peu sensibles.
EFFET DES RADIATIONS SUR LES TISSUS SAINS Les radiodermites sont les plus anciennement connues. Elles sont exceptionnellement aigus, le plus souvent chroniques. Elles aboutissent une atrophie de l'piderme, une sclrose du derme, une dilatation des vaisseaux et une atrophie des phanres. Les muqueuses malpighiennes et glandulaires sont trs sensibles. Le premier signe est une congestion des capillaires terminaux (tlangiectasie), puis une ncrose avec ulcration peut survenir. A un stade ultrieur des sclroses cicatricielles peuvent se voir. Les lsions des organes hmatopotiques ne sont manifestes qu'en cas d'irradiation totale. L'atteinte touche d'abord la ligne plaquettaire, puis la ligne granuleuse et enfin la ligne rythroblastique. Les gonades sont trs sensibles aux rayons. Leur irradiation peut aboutir une strilit dfinitive par sclrose des tubes sminifres et des ovaires avec disparition des ovocytes. Les lsions radiques du poumon aboutissent une sclrose progressive et systmatise. RAPPORT ENTRE RADIATIONS IONISANTES ET DEVELOPPEMENT DE TUMEURS MALIGNES Il est possible que les lsions chroniques engendres par les radiations ionisantes soient l'origine de cancers (aprs un dlai de plusieurs annes) : - aprs irradiation cervicale (ganglion inflammatoire de l'enfant), dveloppement d'une tumeur thyrodienne - aprs irradiation pour carcinome pidermode du col utrin, dveloppement d'un cancer glandulaire
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - aprs irradiation effectue dans le traitement d'un lymphome, apparition d'une leucmie. Chapitre - XIX Rsum TUMEURS EMBRYONNAIRES Elles se dveloppent sur des dysgnses ou partir d'une cellule germinale squestre et ayant gard un potentiel volutif. Les dysgnses sont des malformations lies un trouble de l'organogense. Elles peuvent tre l'origine de lsions d'aspect "tumoral" : - formes simples : correspondent la non rgression d'un vestige ou de la persistance d'une bauche qui devrait disparatre. - formes complexes ou hamartomes : constitus par les diffrents tissus de l'organe o ils se dveloppent mais en proportions anormales et sans aucune harmonie. Les dysembryomes ou tratomes sont des tumeurs, bnignes ou malignes, gonadiques ou extra-gonadiques, faites de tissus dont l'aspect rappelle les diffrents stades du dveloppement embryonnaire, jusqu'au stade adulte dans certains cas. Elles proviennent de la prolifration anarchique d'une cellule germinale. Leur classification est fonde sur la prsence d'un ou plusieurs tissus, le caractre mature ou immature. Le pronostic est fonction du degr de diffrenciation du ou des tissus. - dysembryomes matures simples : un seul tissu, identique au tissu adulte normal correspondant. - dysembryomes matures complexes : plusieurs tissus matures, anormalement imbriqus. - dysembryomes immatures simples ou complexes : faits de tissus tels qu'on peut les observer au cours de l'volution de l'embryon. Les tumeurs de blastme sont constitues de cellules immatures semblables celles de l'bauche embryonnaire (= blastme) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance (neuroblastome, nphroblastome) TUMEURS PIGMENTAIRES ET MELANOMES Les tumeurs naeviques bnignes (ou naevus naevo-cellulaires) et les mlanomes (malins) sont dvelopps partir des cellules pigmentaires responsables de la synthse de mlanine et sont essentiellement localiss sur les tguments. Leur diagnostic ncessite une tude histologique qui montre une prolifration de cellules naeviques (ou mlaniques), laborant du pigment mlanique et se groupant en thques dune dizaine de cellules. Le naevus naevo-cellulaire dermique : prolifration de cellules naeviques intradermiques. Le naevus naevo-cellulaire jonctionnel : prolifration de thques naeviques en position jonctionnelle, sigeant dans lpiderme contre la membrane basale. 191
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Le naevus naevo-cellulaire mixte : prolifration de cellules naeviques groupes en thques jonctionnelles et dun contingent de cellules naeviques dermiques. Le mlanome malin apparat de novo en peau saine ou par transformation maligne dun naevus prexistant partir du contingent naevocellulaire jonctionnel (ou activit jonctionnelle). Ltude histologique dun mlanome permet daffirmer le diagnostic, et de classer le mlanome dans une des varits anatomocliniques suivantes : - mlanome de type superficiel ou SSM : phase de croissance intrapidermique initiale (ou phase horizontale) et un envahissement dermique retard (ou phase verticale) - le mlanome nodulaire : phase de croissance verticale initiale et envahit demble le derme - le mlanome de Dubreuilh : phase de croissance intra-pidermique trs prolonge, se dveloppe sur le visage des sujets gs. Quelque soit la varit anatomoclinique du mlanome, ltude histologique permet dtablir des critres histopronostiques ( bien connatre) indispensables la prise en charge thrapeutique et lvaluation du pronostic - niveaux denvahissement de Clark (5 niveaux dinvasion) - indice de Breslow (mesure de lpaisseur tumorale maximale sur coupe histologique, exprime en millimtres). LESIONS DUES AUX RADIATIONS IONISANTES L'ADN est la structure molculaire la plus sensible aux radiations ionisantes, entranant des lsions type de cassures de brins, altrations des bases et liaisons anormales. La radiosensibilit cellulaire est le degr de sensibilit aux radiations ionisantes d'une population cellulaire qu'elle soit normale ou tumorale. Elle varie d'un type cellulaire l'autre et, pour un mme type, de la phase du cycle cellulaire. L'atteinte cellulaire peut tre due soit une lsion irrversible de son matriel gntique, soit une accumulation de lsions molculaires dans le gnome. Les consquences peuvent tre une mort cellulaire immdiate ou progressive entranant une atrophie tissulaire. A long terme, les mutations cellulaires radio-induites peuvent donner naissance un nouveau clone cellulaire et parfois ultrieurement un autre cancer (effet cancrigne).
La radiosensibilit tissulaire est le degr de sensibilit d'un tissu aux radiations ionisantes. Elle varie galement d'un tissu l'autre et, pour un mme tissu, d'un moment l'autre selon l'activit tissulaire. La radiosensibilit d'un tissu dpend de la radiosensibilit des populations cellulaires qui le constituent et de celle des structures interstitielles. les radiations peuvent induire une ncrose fibrinode, une raction inflammatoire ou une sclrose du tissu conjonctif et des vaisseaux.
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Les radiations sont d'autant plus actives que le tissu irradi est moins diffrenci et que les cellules qui le constituent ont un renouvellement rapide. Les tissus trs radiosensibles sont le tissu hmatopotique, les gonades, les pithliums de revtement, la muqueuse intestinale. En revenche, certains tissus adultes sont peu radiosensibles tel que le cartilage, l'os, le muscle et le systme nerveux priphrique, pouvant nanmoins tre lss par des mcanismes indirects.
Chapitre - XVIII MALFORMATIONS CONGENITALES DEFINITION 193
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Sous le terme de malformation congnitale, on entend toute condition prsente avant la naissance, dterminant une dviation de nombre, de sige, de forme, de volume ou de fonction de tout segment, organe, cellule ou constituant cellulaire, suffisante pour dsigner cette dviation comme anormale. Cette anomalie peut se rvler n'importe quel ge. Il faut retenir de cette dfinition qu'une malformation congnitale : - se cre in utero - s'extriorise par rapport l'tat normal et ses variations physiologiques - comprend aussi bien une anomalie organique (anencphalie) qu'un trouble mtabolique.
CLASSIFICATION PHYSIOPATHOGENIQUE Les causes de malformations congnitales sont multiples. Elles peuvent se regrouper en 3 grands chapitres. Les maladies hrditaires La malformation est la consquence d'une anomalie prexistant la conception et inscrite dans le gnome des cellules germinales. Sa transmission suit les rgles de l'hrdit. Les aberrations chromosomiques Elles constituent un groupe charnire. La malformation est le rsultat d'une anomalie du caryotype qui peut apparatre lors de la constitution du zygote (aberration de novo) ou tre hrite des parents. (parent porteur d'une translocation quilibre). Les malformations pouvant se constituer aprs la conception On en distingue deux types : - les embryopathies sont des maladies atteignant le produit de conception au cours de l'embryogense (c'est--dire au cours des 3 premiers mois de la vie intra-utrine). Les embryopathies peuvent tre responsables de malformations congnitales, mais aussi de mort in utero - les ftopathies atteignent le produit de conception aprs le 3me mois.
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Les embryopathies et les ftopathies peuvent tre lies diverses causes - des causes infectieuses : rubole syphilis toxoplasmose, etc...
- des causes toxiques : mdicaments drogue hormones, etc... - des causes physiques: radiations ionisantes C'est la priode d'embryogense qui est la plus fragile vis--vis de ces diffrents facteurs. Les malformations dpendent de la date d'exposition l'agent malformatif. Une mme drogue entranera des malformations diffrentes selon l'ge de la gestation. Lors de la recherche d'un agent malformatif il est ncessaire de connatre la chronologie des malformations. A titre d'exemple on peut rappeler que se constituent : - le 21 jour - le 24 jour - le 30 jour - le 34 jour - le 38 jour - la 6 semaine - la 10 semaine l'ectromlie l'anencphalie l'agnsie rnale la transposition des gros vaisseaux la communication interventriculaire l'ectromlie la malrotation intestinale.
CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE Il existe une grande varit de malformations, ce qui rend difficile une classification satisfaisante. Parfois il s'agit d'une malformation lmentaire isole. Ailleurs, plusieurs malformations s'associent dans des complexes malformatifs. Pour simplifier la classification, on peut se rfrer au schma de l'organogense qui implique :
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la cration d'une bauche (induction) - le dveloppement de l'bauche - sa mise en place et sa maturation.
Anomalie de la cration de l'bauche Absence d'induction L'bauche ne nat pas par manque d'induction. C'est l'agnsie (absence complte d'un organe lie l'absence de son bauche) - agnsie pulmonaire - agnsie rnale - agnsie des membres (phocomlie). Induction rpte La polyplasie est l'apparition d'un organe surnumraire en position normale (orthotopique) ou anormale (htrotopique) - polydactylie - rate surnumraire,... Anomalie du dveloppement de l'bauche La duplication La division de la masse cellulaire induite conduit une duplication : - totale: jumeaux - partielle : duplication intestinale, urtrale,...
Le dfaut de multiplication Il va entraner un dficit volumtrique plus ou moins important. - l'aplasie est l'absence d'un organe provoque par l'absence du dveloppement de son bauche : aplasie surrnalienne... 196
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - l'hypoplasie est un dveloppement insuffisant de tout ou partie d'un viscre aboutissant un organe trop petit mais fonctionnel hypoplasie du cur gauche hypoplasie rnale
- pour les organes creux, on parle d'atrsie (absence de dveloppement de la lumire avec ventuellement absence de certains segments de cet organe) : atrsie duodnale... L'excs de dveloppement Il conduit une hyperplasie , dnomme galement hypertrophie et qui peut tre ractionnelle. Anomalies de la maturation La migration anormale : trouble de la coordination Il peut s'agir d'un trouble de la coordination extrinsque entranant une migration anormale. Il peut en rsulter : - des vestiges par persistance d'lments tissulaires qui auraient d normalement rgresser : vestige thyroglosse kystes branchiaux
- une htrotopie par localisation anormale de tissus normaux coexistant avec un organe normal : thyrode accessoire htrotopie pancratique
- une ectopie par migration anormale ou incomplte d'un organe : ectopie testiculaire
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN situs inversus Troubles de l'organisation intrinsque - les dysplasies sont dues une mauvaise organisation tissulaire avec souvent immaturit. Au sens tymologique, le terme de dysplasie dsigne toutes les lsions rsultant d'une anomalie du dveloppement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme. dysplasie rnale fibro-adnomatose biliaire
- un hamartome est une formation pseudo-tumorale dfinie comme un mlange anormal des constituants cellulaires normalement prsents dans l'organe o elle se dveloppe (chapitre XIX). - un dysfonctionnement regroupe les erreurs innes du mtabolisme : trouble de l'hormonosynthse glycognose. Trouble mixte S'il existe en mme temps un trouble de la coordination et de l'organisation, on pourra avoir : - une dysraphie , persistance anormale d'un hiatus normalement prsent chez l'embryon et qui aurait d se combler au cours du dveloppement embryonnaire : bec-de-livre spina bifida
- une imperforation : symphyse sigmodienne imperforation anale
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN une coalescence : rein en fer cheval CHAPITRE XVIII RESUME Dfinition Une malformation congnitale est une condition prsente avant la naissance dterminant une dviation de nombre, de sige, de forme, de volume ou de fonction de tout segment, organe, cellule ou constituant cellulaire suffisante pour dsigner cette dviation comme anormale. Classification physiopathognique - Maladie hrditaire, anomalie pr-existante la conception, inscrite dans le gnome des cellules germinales. - Aberration chromosomique, anomalie du caryotype lors de la constitutions du zygote ou hrit des parents (porteurs d'une translocation quilibre). - Malformations pouvant se constituer aprs la conception Les embryopathies (au cours des trois premiers mois de la vie intra-utrine) et les ftopathies (aprs le troisime mois). Les causes sont diverses, notamment infectieuses (rubole, syphilis, toxoplasmose ), toxiques ou physiques. Les malformations dpendent de la date d'exposition l'agent malformatif. Classification morphologique Rfrence au schma de l'organogense qui implique la cration d'une bauche, son dveloppement, sa mise en place et sa maturation. - Anomalie de la cration de l'bauche Absence d'induction (agnsie), induction rpte (polyplasie) avec organe surnumraire en position normale ou anormale. - Anomalie du dveloppement de l'bauche Duplication totale ou partielle, dfaut de multiplication (aplasie, hypoplasie, atrsie), excs de dveloppement (hyperplasie). - Anomalie de la maturation Trouble de la coordination extrinsque entranant une migration anormale (vestiges, htrotopie, ectopie), Trouble de lorganisation intrinsque tissulaire (dysplasie, hamartome, erreurs innes du mtabolisme), Trouble mixte (dysraphie, imperforation, coalescence) Chapitre - XIX SENESCENCE C'est l'ensemble des phnomnes "naturels" non morbides, propres au sujet g. Il s'agit essentiellement d'altrations rgressives, d'intensit variable, touchant la plupart des tissus et des organes, de faon comparable ou prenant chez certains une forme
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN particulire DONNEES MORPHOLOGIQUES GENERALES Atrophie snile Le phnomne de base est une atrophie cellulaire avec rtraction de l'lment et disparition ou diminution du nombre des organites intracytoplasmiques, hormis les lysosomes. Paralllement cette rgression, se produit une rarfaction des cellules. Il s'ensuit une diminution de volume de presque tous les organes. La pathognie de ces anomalies est encore mal lucide. Une insuffisance vasculaire avec hypoxie d'installation lente joue vraisemblablement un rle important. - Dans le squelette, l'atrophie conduit l'ostoporose snile : tassements vertbraux, fracture du col du fmur la suite d'un traumatisme minime... - Tissu lymphatique : l'atrophie est de rgle. - Estomac : atrophie avec diminution des glandes et transformation cubique des cellules pithliales de revtement. - Glandes endocrines et gonades: atrophie. - Systme nerveux central: atrophie crbrale avec rduction du volume crbral. Une baisse modre du poids moyen du cerveau (2 % par dcennie environ) est apprciable aprs 50 ans chez les sujets "normaux". L'atrophie affecte prfrentiellement la substance blanche et s'accompagne d'un largissement des cavits ventriculaires. Il existe aussi une rarfaction slective de certains types de neurone. La plasticit du systme nerveux central humain permettrait de compenser le "dficit neuronal" ainsi cr, tout au moins jusqu' un certain point. Fibrose snile Elle s'accrot peu peu au cours du vieillissement. Elle se caractrise par une augmentation des fibres de collagne. Elle est souvent complte par une hyalinose extensive et s'associe souvent une adipose localise avec ou non des altrations des fibres lastiques. Elle remplace peu peu les cellules atteintes d'atrophie snile. Involution fibro-adipeuse Elle a t dcrite dans le thymus, le tissu lymphode, les glandes salivaires, le pancras. 200
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Fibro-hyalinose snile Systmatise ou dissquante, elle peut intresser tous les tissus et tous les organes sauf le nvraxe. Elle est rendue trs apparente en raison de leur atrophie. Elle touche principalement le foie, le poumon, les reins, les gonades. Elle ralise des stries gristres ou de petits foyers gris jauntre. Elle leur donne une consistance sclreuse. Elle est presque toujours associe des lsions artriolo-sclreuses. Fibrose dermique Le fibroblaste dermique a une rarfaction du rticulum endoplasmique et des mitochondries alors que les vacuoles autophagiques et les corps rsiduels lipofuchsiniques deviennent nombreux. Le cytoplasme est densifi, la membrane cellulaire paissie, le noyau rtract avec une chromatine condense. Les fibres de collagne sont modifies quantitativement et qualitativement. Les fibres lastiques acquirent une affinit pour les lipides qui se dposent entre les units d'lastine. Ces lipides proviennent de la dgradation de lipoprotines sriques qui franchissent l'endothlium vasculaire. Leur accumulation produit une diminution de l'lasticit des fibres et un accroissement de l'activit lytique des lastases. La substance fondamentale conjonctive se trouve altre par le dpt intercellulaire de protoglycanes. Tous ces bouleversements rendent compte pour l'essentiel de l'aspect de la peau snile : amincissement des tguments, chute des cheveux et des poils, atrophie des glandes sudoripares, lastose ou fibro-lastose dermique, fragilit paritale des capillaires sanguins (expliquant les suffusions hmorragiques et le purpura snile), "crasses" sniles noirtres (ayant l'architecture d'une kratose snile ou d'une verrue sborrhique). Pigmentation "d'usure" Les cellules et les tissus vieillissants se chargent de grains bruntres irrguliers qui sont des lipofucsines . Ces grains s'accumulent surtout, mais non exclusivement, dans le cytoplasme des neurones du systme nerveux central et priphrique ainsi que dans les fibres myocardiques et dans les hpatocytes. Principales affections accompagnant le vieillissement Ces affections ne sont pas propres au sujet g. Elles peuvent se rencontrer chez l'adulte et mme chez l'enfant. Mais la frquence de quelques-unes
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN d'entre elles est telle qu'elles font presque partie intgrante du vieillissement. Le taux des auto-anticorps s'lve d'une faon gnrale avec l'ge. Amylodose Le plus souvent l'amylodose du vieillard est localise : amylodose cardiaque (transthyrtine). Dans le systme nerveux central le dpt amylode (protine A bta) peut intresser les parois des vaisseaux (angiopathie amylode) et favoriser des lsions ischmiques de la substance blanche. Il constitue aussi la partie centrale des plaques sniles. Celles-ci sont nombreuses dans la dmence snile de type Alzheimer. Arthrose Certaines localisations sont considres comme un stigmate de vieillissement : arthrose interphalangienne distale de la main intressant plusieurs doigts, coxarthrose ou arthrose vertbrale. Troubles circulatoires L'athrosclrose n'est pas lie directement au vieillissement. L'hypertension artrielle est souvent associe l'athrosclrose chez le sujet g. La hyalinisation artriolaire entretient et exagre le processus. C'est elle qu'il convient d'imputer l'hmorragie crbrale, l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rnale... Diabte snile Il n'est pas habituellement grave en lui-mme mais il favorise les complications cardiovasculaires et rnales. Infections La susceptibilit du sujet g aux infections s'explique pour une bonne part par des anomalies de l'immunit avec un affaiblissement graduel de l'efficacit de la surveillance immunologique. Les infections pulmonaires et urinaires sont les plus frquentes. Tumeurs Les tumeurs bnignes n'ont aucune particularit. Il faut noter que certaines s'atrophient et rgressent avec l'ge comme le liomyome utrin sensible aux incitations strogniques. L'incidence des cancers augmente avec les annes. L'volution en est souvent plus prolonge et plus longtemps locorgionale. Par ordre de frquence, on retiendra chez l'homme les cancers de la prostate, de la vessie et des bronches, chez la femme, les cancers du sein, de
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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN l'endomtre et de l'ovaire et dans les deux sexes, les cancers de la peau, du clon et du rectum. Autres affections On ne mentionnera que les plus frquentes : - emphysme pulmonaire (dgradation des constituants conjonctifs alvolaires associe une action longue et rpte de produits toxiques ou irritants) conduisant une insuffisance respiratoire progressive et irrductible - lsions rnales, ischmiques et infectieuses - diverticulose sigmodienne - lithiase biliaire ou urinaire - varices des membres infrieurs (compliques d'ulcres de jambe, de thrombose ou d'embolie) hypertrophie prostatique .
Physiopathologie du vieillissement Deux conceptions opposes initialement tendent aujourd'hui se concilier. La premire fait appel un vieillissement gntiquement programm et dfini par une vritable horloge biologique. La seconde laisse penser que le vieillissement rsulte de l'accumulation au cours de la vie "d'erreurs" portant sur les divers mtabolismes. Ces erreurs s'ajoutant entraneraient une sorte d'usure ou d'inadaptation de l'organisme qui ne serait plus capable d'assurer son homostasie. Dans le tissu conjonctif, des liaisons inhabituelles s'effectueraient entre des molcules de poids molculaire lev telles que collagne, histone, acide nuclique et autres. Ce qui modifierait leurs proprits physiques et chimiques. On a voqu le rle des radicaux libres (terminaison molculaire comportant un lectron libre) qui sont hautement ractifs et les molcules formes sont gnralement trs stables. Les ractions sont pour la plupart des oxydations impliquant l'oxygne libre. Elles peuvent tre bloques par des agents antioxydants ou d'autres inhibiteurs. Elles interviennent directement ou indirectement dans la gense du vieillissement. Les erreurs mtaboliques qui touchent les acides nucliques peuvent retentir sur le gnome. Il peut se produire une dviation dans la synthse des protines au cours des processus de transcription ou de traduction de l'information gntique. L'accumulation exagre de petites erreurs du mtabolisme des 203
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN nuclo-protines semble rendre inefficace le processus de rparation qui normalement les corrige. Au cours de la snescence on observe un raccourcissement des tlomres, situs l'extrmit des chromosomes. Les tlomres (courtes squences d'ADN, rptes, sans information gntique) sont essentiels pour l'intgrit des chromosomes (empchant notamment les recombinaisons illgitimes lors des divisions cellulaires). Leur synthse est sous la dpendance d'une tlomrase (enzyme prsente dans les cellules germinales et les cellules souches). Une cellule somatique normale est ainsi limite dans son nombre de division par la taille de ses tlomres. Bien des troubles mtaboliques acquis relvent d'anomalies intressant les appareils enzymatiques catalysant la synthse et la dgradation des constituants de l'organisme. Ainsi des anomalies comme le ralentissement progressif de la synthse de l'ADN au cours de la vie et l'existence chez le sujet g de molcules d'ADN courtes, pourraient s'expliquer par une moindre activit de l'ADN polymrase. L'accumulation lente de fractions enzymatiques dfectueuses pourrait entraner la longue des troubles mtaboliques varis dont l'ensemble constitue vraisemblablement un substratum important de la snescence. Ainsi la snescence serait l'aboutissement d'interactions diverses, les unes d'ordre gntique, constitutionnel ou mutationnel, les autres d'ordre biochimique de nature trs varie. RESUME CHAPITRE XXI La snescence regroupe lensemble des phnomnes naturels , rsultant daltrations progressives touchant la plupart des tissus, propres au sujet g. Les mcanismes aboutissant au phnomne de snescence sont multiples : gntiques (racourcissement progressif des tlomres , biochimiques (rle des radicaux libres). Quelques exemples Latrophie snile se traduit par une diminution de volume des organes lie latrophie et la rarfaction des cellules. La fibrose snile : parallllement latrophie des cellules, il existe une accumulation de fibres conjonctives (collagne) associe une hyalinose, une adipose. Elle peut toucher diffrents organes (thymus, reins, peau). A ct de ces modifications spcifiques , certaines affections sont plus frquentes chez le sujet g : Amylose : dpts amylodes dans le cur, les vaisseaux, la substance blanche (dmence snile de type alzheimer). Arthrose 204
PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Athrosclrose, Diabte snile, Infections Tumeurs
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MAN Capitolul I GENERALITAI

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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN extremitile (gangrena)

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Chapitre IV GENERALITES SUR LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE

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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la phase vasculo-sanguine - la phase cellulaire.

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Chapitre - VI LES RESULTATS DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE

SANS DESTRUCTION TISSULAIRE IMPORTANTE, RESTITUTION INTEGRALE 46

- l'agent pathogne virus germes (staphylocoque dor en particulier)

deux conditions sont ncessaires : dtersion et coaptation.

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PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN Chapitre VII LA TUBERCULOSE

La tuberculose est un exemple d'inflammation spcifique

Les consquences du ramollissement de la lsion.

du casum dpendent du sige

SCHEMA EVOLUTIF DES LESIONS TUBERCULEUSES

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endogne - lipides librs par une ncrose tissulaire

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Chapitre - IX LA PATHOLOGIE DES PROCESSUS IMMUNOLOGIQUES

- transplantations d'organes - ractions auto-immunes anmie hmolytique autoimmune 92

Chapitre - X LA PATHOLOGIE DES METABOLISMES (I) 100

PATOLOGIE I PROSECTUR-NOTE DE CURS- MIHAI G. MAN - la caryolyse .

Rappel de la constitution chimique des graisses

Les causes de la statose sont multiples, et le

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ne rcidive pas aprs exrse tendance la rcidive

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Rsum Chapitre XIII

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Chapitre - XIV PHASE INITIALE DU CANCER MOYENS DIAGNOSTIQUES

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TUMEURS BENIGNES Le papillome

Classification particulire aux tumeurs malpighiennes cutanes (Darier)

- en massifs volumineux cavits de dsintgration.

RESUME CHAPITRE XV 165

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Sige L'atteinte ganglionnaire est la localisation la plus frquente.

CHAPITRE - XVI Rsum TUMEURS CONJONCTIVES

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- les tumeurs du blastme

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