P

a
g
e
1

CELULELE STEM ASIGURAREA DE VIA A COPILULUI TU
Noi i copiii notri avem o ans la o via mai bun s nu o irosim!

GENERALITI
Celula stem (denumit i celul su) este definit ca o celul care, prin diviziune
mitotic, produce dou celule ce au capacitatea de a rmne n stadiul de celul su
(pstrnd astfel caracterul nedifereniat) sau de a se diferenia n urma unor diviziuni
succesive.
n acest fel, celula stem se poate divide fie simetric, caz n care rezult dou noi celule
stem (imagine, stadiul 1) sau dou celule difereniate (imagine, stadiul 3), fie asimetric,
rezultnd o celul stem i o celul difereniat (imagine, stadiul 2).
Capacitatea celulei stem de a da natere unei celule identice se numete auto-nnoire
(self-renewal ), iar cea de a da natere altor tipuri de celule se numete difereniere.



Celulele stem se difereniaz de restul celulelor prin dou mari i importante
caracteristici:
sunt celule nespecializate care se pot nmuli prin diviziune celular dup o
perioad lung de conservare;
se pot transforma i cultiva, n condiii controlate, astfel nct s formeze esuturi.

P
a
g
e
2

Celulele stem sunt prezente n organism att n perioada intrauterin ct i dup
natere, ele stau la baza formrii tuturor esuturilor i organelor i contribuie la rennoirea
periodic sau la vindecarea esuturilor i organelor afectate de boli sau traumatisme.



CLASIFICARE
n funcie de plasticitatea sau de capacitatea lor de dezvoltare, celulele stem sunt:
celule stem totipotente, din care se poate forma embrionul sunt cele mai
versatile (Dup fertilizarea celulei ou, zigotul sufer o serie de diviziuni n urma crora devine
morul, blastocist, embrion, apoi fetus. Celulele care se formeaz n cursul acestor diviziuni
pn la stadiul de blastocist sunt celule stem totipotente, putnd deveni orice tip de celul
care intr n compoziia organismului. Celulele umane au aceast capacitate numai dup un
numr foarte limitat de diviziuni. Celulele stem embrionare sunt celule totipotente foarte
longevive i pot fi multiplicate n laboratoare speciale, prin procedeul cunoscut sub numele de
linii de celule stem embrionare);


P
a
g
e
3

celule stem pluripotente sunt capabile s genereze orice fel de esut adult. Ele
sunt nglobate n termenul de celule stem embrionare (la o sptmn de la fecundarea
ovulului, zigotul formeaz o structur cunoscut sub numele de blastocist i un esut
trofoblastic din care se va dezvolta placenta care cptuete uterul matern n care se
dezvolt ftul. n acest stadiu de dezvoltare, celulele stem sunt definite ca pluripotente.
Acest tip de celule stem poate deveni aproape orice tip de celul, mai puin cele care
compun placenta sau esuturi necesare dezvoltrii fetusului n uter. Celulele stem
pluripotente sunt cele care apar efectiv dup ce celulele stem totipotente sufer primele
diviziuni. Celulele stem embrionare n faza de blastocist sau faza fetal sunt pluripotente);
celule stem multipotente au proprieti de regenerare a unor esuturi specifice,
cum ar fi pielea, ficatul, tractul intestinal (sunt celule stem care pot da natere unui numr
limitat de celule ale organismului, mai ales celulelor sanguine, celulelor inimii, muchilor i
nervilor. Acest tip de celule acioneaz ca un sistem reparator al esuturilor bolnave);
celulele stem unipotente dau natere unui singur tip de celule (exemplu,
celulele stem din stratul bazal al pielii ce dau natere cheratinocitelor) .
n funcie de provenien, celule stem se mpart n dou mari categorii:
celulele stem embrionare (embryonar stem cell, ESC) pot da natere oricrui
tip de celul/esut (totipotente) i se pot obine din esut embrionar. Utilizarea lor ns, este
limitat din considerente etice.
celulele stem adulte au o capacitate de difereniere mai limitat (monopotente,
bipotente, pluripotente, multipotente) i pot da natere doar unor celule caracteristice
esutului din care provin.
n funcie de esutul din care se recolteaz, celule stem se mpart n dou mari categorii:
celule stem hematopoietice identificate n anul 1960, acestea sunt
responsabile de formarea elementelor figurate ale sngelui (leucocite, hematii, trombocite).
Pn n prezent sunt singura categorie de celule stem pentru care s-a dovedit valoarea
terapeutic, mii de pacieni fiind transplantai anual cu grefe de celule stem hematopoietice
(grefele de snge placentar). Conform EBMT (European Bone Marrow Transplant), n
prezent se efectueaz, anual, peste 30.000 de transplanturi n centrele medicale din Europa.
Surse disponibile de celule stem hematopoietice pentru obinerea unei grefe de
transplant: mduva osoas hematogen, sngele periferic i sngele placentar. Mduva
osoas i sngele periferic se pot recolta de la aduli sau n caz de necesitate, de la copii;

P
a
g
e
4

celule stem mezenchimale recent recunoscute ca celule stem, celulele stem
mezenchimale spre deosebire de celulele stem hematopoietice, dau natere altor categorii de
celule (cartilaginoase, osoase, musculare, interstiiale, grase, epiteliate, nervoase, etc).
Acestea fac obiectul cercetrilor i studiilor medicale n derulare, existnd perspective de
utilizare terapeutic n domeniul medicinei regenerative (de refacere a unor esuturi i
organe), n transplantul de celule stem hematopoietice i de organe, n tratamentul bolilor
autoimune sau inflamatorii cronice.



CUM SE POT RECOLTA CELULELE STEM
Celulele stem embrionare se pot obine din esut embrionar. Utilizarea lor ns, este
limitat din considerente etice.
Celulele stem hematopoietice se recolteaz de la aduli din snge periferic sau din
mduva osoas hematogen, iar la copil din cordonul ombilical sau placent, doar la natere.
Celule stem din sngele din cordonul ombilical



P
a
g
e
5


Celule stem mezenchimale din cordonul ombilical


RECOLTAREA CELULELOR STEM LA NATERE
La copil recoltarea de celule stem din cordonul ombilical sau placent se poate face
doar la natere, att dup naterea natural ct i dup naterea prin cezarian.
Cnd celulele stem circul prin placent, ele sunt umplute cu oxigenul i nutrienii de
care embrionul are nevoie.
Pentru naterea natural: dup expulzia copilului, nainte sau dup expulzia placentei,
se puncioneaza cordonul ombilical i se colecteaz sngele aflat n cordon i n placent.
Pentru naterea prin cezarian: dup scoaterea copilului i ncredinarea acestuia unei
asistente medicale, nainte sau dup scoaterea placentei, se puncioneaz cordonul ombilical
i se colecteaz sngele aflat n cordon i n placenta.
Placenta
Placenta este un organ creat de sarcin. Are structura vascular-spongioas, culoare
rou-nchis, este plin cu snge i face legatura ntre mam i ft, asigurand schimburile
fiziologice, necesare nutriiei i dezvoltarii produsului de concepie. Formarea ei ncepe n
primele sptmani de sarcin i ajunge net difereniat morfo-functional la sfritul lunii a-III-a
de sarcin.
Obinuit se prezint ca o mas unic, rar poate aparea divizat n 2-3 sau mai muli lobi
reunii prin puni membranoase, brazdate de vase (placenta bi - sau multilobata). Diametrul
placentei adulte este de 15-20 cm. Volumul este de 550 cm. Suprafaa este de 200-300 cm.
Grosimea la centru este cuprins ntre 1,5 - 3,5 cm i se subiaz spre periferie, unde atinge
5-6 mm. Greutatea placentei la termen este de 500-600 grame, reprezentand 1/6 din
greutatea ftului. Funciile principale ale placentei sunt :
nutritiv realizeaz trecerea transplacentar a substanelor nutritive de la

P
a
g
e
6

mam la ft i particip activ la metabolizarea unor substane;
respiratorie substanele gazoase trec prin difuziune, pe baza gradientului
tensiunilor pariale a gazelor din sngele matern i fetal ;
excretorie o serie de catabolii (ureea, cretinina, acid uric) trec n sngele
matern tot prin difuziune i sunt excretati apoi prin rinichi, plmni, tegumente ;
endocrin - produce hormoni (gonadotrofina corionica, prolactina, estrogeni,
progesteron, androgeni);
de aprare placenta joac un rol de filtru pentru microbi si toxinele lor. Trec
uor microbii cu structura micromolecular.
Imediat dup naterea copilului i secionarea cordonului ombilical, rmne restant o
cantitate de snge n vasele cordonului ombilical i n placent.
Prin puncionarea venei ombilicale, este posibil recoltarea acestui snge, denumit
snge ombilical. Cantitatea de snge disponibil pentru recoltare reprezint cantitatea de
snge restant de la nivelul placentei i a cordonului ombilical, dup ce au avut loc ultmele
emisii de snge dinspre mama nspre copil. Aceasta variaz n limite foarte largi ntre 20 ml i
150 ml, fiind strict dependent doar de dinamica naterii.
De ce este bine s recoltezi celulele stem la natere :
1. procedura de recoltare simpl, nedureroas, fr risc pentru mam i ft;
2. posibilitatea utilizrii grefei depozitate pentru uz propriu sau pentru un alt membru
al familiei;
3. disponibilitate rapid de utilizare a grefei pentru transplant (intervalul scurt de
eliberare a grefei fiind esenial n cazurile severe, rapid evolutive de boal);
4. risc mai redus de transmitere a infeciilor prin virusuri latente, cu importan pentru
evolutia favorabil post-transplant. Riscul de transmitere a infeciei cu citomegalovirus este
de 1% pentru sngele ombilical i 40-60% n cazul transplantului de mduv osoas de la
donatori aduli. Riscul de transmitere a infecie cu virusul Epstein Barr este 0 pentru sngele
din cordonul ombilical;
5. probabilitatea ca o persoan, pe durata unei viei de 70 de ani s necesite un
transplant cu gref proprie sau donat este de 1:200, probabilitatea crescnd substanial
odat cu vrsta;
6. disponibilitatea unei grefe de celule stem "tinere" ca la momentul recoltrii fr riscul
de a fi afectate de factori de mediu, boli, tratamente, etc aparute pe parcursul vietii;

P
a
g
e
7

7. n cazul utilizrii grefei ntre frai, ansele apariiei unor complicaii imunologice
post-transplant sunt mai reduse i mai puin severe;
8. numrul de transplanturi cu celule stem este n cretere cu cca.1000/an,
transplanturile cu gref proprie depind transplanturile cu gref donata.
Cordon ombilical
Cordonul ombilical face legtura ntre ft i placent. Structural cuprinde dou artere
ombilicale i o ven ombilical, axa conjuctiv format dintr-un esut muco-vscos numit
gelatina Wharton i este acoperit de amnios.
Cordonul ombilical ncepe s se formeze nc din ziua 21 de sarcin i este una dintre
cele mai bogate surse de celule stem mezenchimale tinere, comparativ cu mduva
osoas, esutul adipos sau structurile dentare.
Recoltarea esutului de cordon ombilical se realizeaz dup naterea copilului i
eliminarea placentei din uter, fiind o procedura simpl, fr niciun risc pentru mam sau nou
nscut.
Odat prezervate sub forma criogenat, celule stem mezenchimale din cordonul
ombilical ii pstreaz toate calitile iniiale fr a se maturiza odata cu trecerea timpului i
fr a fi afectate de factori de mediu, boli sau unele tratamente.
Tehnica de recoltare
1. Kitul de recoltare
Kitul de recoltare a sngelui de cordon ombilical conine toate materialele necesare
pentru realizarea n condiii de siguran att a recoltrii ct i a transportului sngelui de
cordon ombilical.
Kitul conine: punga de recoltare, eprubete i ac pentru recoltarea sngelui matern,
betadina, comprese sterile, comprese cu alcool, gel pentru meninerea constant a
temperaturii, plic protector, etichete autoadezive i formulare specifice ce vor fi completate de
personalul medical dup recoltare.
Kitul se pstreaza la temperatura ambiant (18 - 24C) att nainte ct i dup recoltare.

P
a
g
e
8




2. Recoltare
Procedura de recoltare a sngelui ombilical dureaz cteva minute, este nedureroas i
nu implic riscuri pentru mam sau copil.
Recoltarea se realizeaz imediat dup natere, prin puncionarea venei ombilicale cu
ajutorul acului ataat la punga de colectare. Punga conine un anticoagulant care are rolul de
a preveni formarea cheagurilor n timpul colectrii. Dup recoltare, medicul obstetrician sau
moaa completeaz i lipesc etichetele pe punga de snge ombilical i pe eprubetele de
snge matern, completeaz formularele i asambleaz kitul pentru transport.



3. Transport
Dup recoltare, personalul medical va informa familia c recoltarea s-a realizat cu
succes i kitul este gata pentru transport. Familia trebuie s anune naterea la telefonul de
urgen (numarul de telefon este inscriptionat pe cutia kitului). Kitul este preluat de un curier
autorizat pentru transportul probelor biologice la laborator.
4. Procesare
Dup primirea n laborator a unitii de snge din cordonul ombilical, aceasta va fi
evaluat i va primi un numr unic de identificare.
Prinii sunt informai n maxim 24h cu privire la volumul de snge ombilical recoltat.

P
a
g
e
9

Unitile sunt procesate i stocate n condiii de criogenie n maxim 48h de la natere
pentru a asigura viabilitatea maxima a celulelor stem.
Procesarea const n izolarea unui concentrat de celule albe care contine inclusiv
celulele stem (buffy coat) i eliminarea unor componente ale sngelui care sunt
nefolositoare n transplant (plasma care nu conine celule, celule roii mature care nu se
pot nmuli fiind astfel incapabile de a nlocui celulele bolnave n cazul unui transplant).

Procesarea se realizeaz n sistem nchis folosind un set de pungi conectate ntre ele
prin tuburi. Aceasta metod reduce riscul de contaminare datorit faptului c sngele
ombilical nu este niciodat n contact direct cu aerul n timpul procesarii.
Dup procesare, celulelor stem izolate li se va adauga o substan crioprotectoare care
are rolul de a proteja celulele n timpul congelrii. Apoi concentratul de celule stem este
transferat ntr-o pung special rezistent la criogenare. Se utilizeaz un sistem triplu de
ambalare a unitilor pentru congelare (punga special, punga protectoare suplimentar i
caseta de aluminiu) care ofera un maxim de protecie. Unitile astfel ambalate sunt supuse
procesului de congelare programat (temperatura unitii scade treptat de la 4C la -130C
ceea ce previne distrugerea celulelor n timpul ngherii).
5. Rezultatele procesrii
Bancile de celule stem furnizeaz urmtoarele rezultate pentru fiecare unitate de celule
stem stocat:
numrul total de celule nucleate (TNCC numrul total de celule cu nucleu din
unitate);
numrul de celule stem viabile (CD34+ numrul de celule primitive, tinere izolate
din sngele cordonului ombilical care au capacitatea de a forma toate tipurile de celule ale
sngelui. Celulele stem au pe suprafaa lor proteina specific CD34, care permite
identificarea i numrarea lor);
viabilitatea celular nainte de congelare (procentul de celule vii din totalul celulelor
unei uniti nainte de congelare);
viabilitatea celular dup decongelare (procentul de celule vii din totalul celulelor
unei uniti dup decongelare);
numrul de precursori eritrocitari (numrul de celule tinere nucleate din care, prin
6. Depozitare celulelor stem

P
a
g
e
1
0

Dupa congelarea programat, unitatea de celule stem este transferat ntr-un tanc de
carantin temporar cu vapori unde rmne pn la obinerea tuturor rezultatelor analizelor.
Dac rezultatele sunt negative, unitatea este transferat n tancul de stocare definitiv,
n vapori de azot (-196C, temperatura este monitorizat i controlat permanent pe tot
parcursul celor 18-20 ani de depozitare).
Unitile contaminate sunt depozitate ntr-un tanc special de carantin definitiv n
vapori de azot.


UTILIZAREA CELULELOR STEM
Primul transplant de celule stem hematopoietice efectuat cu succes s-a realizat n anul
1968, de catre doctorul Robert A. Good de la Universitatea din Minnesota care a deschis o
nou er terapeutic pentru afeciuni hematologice severe considerate incurabile pn la
acel moment.
n anul 1988, prof. dr. Eliane Gluckman (Spitalul "St. Louise" din Paris) a realizat cu
succes primul transplant alogen fraternar de snge placentar, ca surs de celule stem
hematopoietice ntr-un caz sever de anemie Fanconi (este o boal ereditar cu transmitere
autozomal recesiv caracterizat prin insuficien medular ereditar, statur mic, anomalii
scheletale, anemie aplastic, inciden crescut a leucemiei/tumorilor solide i sensibilitate
celular crescut la agenii toxici pentru ADN). Pacientul, Matthew Farrow, traiete i este
considerat liber de boal.
Profesorul H.E. Broxmeyer de la Universitatea Indiana din SUA, a fost primul cercetator
care n urma studiilor efectuate n 1980 a constatat ca sngele placentar conine un numr
suficient de celule stem i progenitori hematopoietici, care s permit obinerea grefrii
medulare n urma efecturii unui transplant. Ulterior, n colaborare cu geneticianul A.D.
Auerbach de la Institutul din Rockeffeler i Eliane Gluckman au format primul colectiv de

P
a
g
e
1
1

medici care au realizat n premiera, un transplant de celule stem hematopoietice din sngele
placentar.
La aceast or celulele stem sunt folosite n practica medical n 3 tipuri de tratamente:
terapii standard;
terapii n studii clinice;
tratamente experimentale.
Este de asemenea important s facem distincia dintre cele 2 modalitati de tratament:
transplant alogenic pacienii primesc transplant cu celule stem recoltate de la
un donator compatibil, nrudit sau nenrudit cu el;
transplant autolog - pacientii primesc transplant cu propriile celule stem.
Atunci cnd prinii doneaz ctre o banc public, ofer de fapt suport parinilor din
ntrega lume care caut un donator nenrudit de celule stem, pentru a fi transplantate
alogenic copilului lor, sau unui alt membru al familiei.
Cnd prinii stocheaza celulele stem ombilicale ntr-o banc familial ei i asigur
posibilitatea pentru copilul lor de a folosi autolog propria proba de celule stem, sau
posibilitatea ca o rud apropiat (fraii, surorile,parintii) sa foloseasca alogenic proba de
celule stem stocat.
1. Terapii standard
Se refer la bolile pentru care transplantul celulelor Stem este o terapie STANDARD
folosit deja n ntreaga lume. Sunt folosite pentru mai mult de 70 de boli, cum ar fi leucemiile
acute i cronice, limfoamele Hodgkin, talasemia majora.
Astzi n Romnia sunt aproximativ 1.500 bolnavi de leucemie, 3.700 bolnavi de
talasemie i 3.500 cu limfoame Hodgkin.
Boli pentru care transplantul celulelor stem reprezint o soluie terepautic standard:
A. Leucemii
leucemiile acute Leucemia acuta limfoblastic
Leucemia acut mieloid

leucemiile cronice Leucemia cronic mieloid
Leucemia cronica limfocitar
Leucemia cronic infantil mieloid
Leucemia cronic infantil
mielomonicitar

P
a
g
e
1
2


sindroame mielodisplazice Anemia refractar
Anemia refractar cu sideroblati
inelari
Anemia refractar cu exces de
blati
B. Limfoame Boala Hodgkin
Limfom non-Hodgkin
C. Boli genetice ale eritrocitelor Talasemia majora (Anemia Cooley)
Anemia Blackfan-Diamond
Siclemia
D. Boli ale sistemului imun Absena limfocitelor T i B
Sindromul Omenn
Sindromul Di George
Sindromul Wiskott-Aldrich
Ataxia Telangiectazia
Sindromul Limfocitar Bare
E. Cancer a mduvei osoase Mielomul multiplu
Leucemia cu plasmocite
Macroglobulinemia Waldenstrom
F. boli congenitale metabolice
Sindromul Hurler
Sindromul Scheie
Sindromul Hunter
Sindromul Sanfilippo
Sindromul Morquio
Sindromul Maroteaux-Lamy
Boala Gaucher
Boala Niemann-Pick
Boala Tay-Sachs
G. Anemii Anemia aplastic sever
Citopenia congenital
Anemia congenital Fanconi

P
a
g
e
1
3

Hemoglobinuria Paroxistic nocturn

H. Boli plachetare motenite Amegacariocitoza
Trombocitopenia ongenital
Trombastenia Glanzmann

I. Boli mieloproliferative Mielofibroza acut
Metaplazia mieloida
Polycythemia vera
J. Leucodistrofii Boala Krabbe
Leucodistrofia metacromatic.
2. Terapii n studii clinice
Se refer la bolile pentru care transplantul celulelor stem s-a dovedit a fi benefic, dar
nc nu a fost adoptat ca i terapie standard. Este vorba despre:
A. boli autoimune DZ tip I
Lupus eritematos sistemic
B. boli ale sistemului nervos central Scleroza multipl
Paralizii cerebrale infantile
Encefalopatii cronice infantile
C. tumori canceroase Cancer de sn
Sarcom Ewing
Carcinom renal
D. boli cardiace IMA (ntrirea muschiului cardiac afectat, prin infuzarea de celule
stem sau promovarea / ncurajarea creterii acestora).
3. Tratamente experimentale
Se refer la bolile pentru care celulele stem sunt folosite ca terapii experimentale:
A. boli autoimune Poliartrita juvenil
Poliartrita reumatoid
Boala Crohn
Dermatomiozita juvenil
B. boli ale sistemului nervos central Scleroza lateral amiotrofic
Boala Alzheimer
Boala Huntington

P
a
g
e
1
4

Boala Parkinson
Leziuni ale mduvei
spinarii
Recuperare n urma unui
AVC
C. terapie regenerativ organic
Transplant combinat renal i de celule stem
Regenerarea celulelor hepatice.

POSIBILITILE TERAPEUTICE DE UTILIZARE A CELULELOR STEM
MEZENCHIMALE
Proprietile caracteristice ale celulelor stem mezenchimale, ofer o diversitate de
aplicabiliti terapeutice n medicina regenerativ, imunoterapia celular, terapia celular
antitumoral sau terapia genic.
n prezent se evalueaz posibilitatea de aplicare terapeutic a celulelor stem
mezenchimale n scopul regenerrii esutului hepatic, pancreatic , cardiac, cartilaginos, osos,
nervos, afectate n diverse afeciuni (ciroz, diabet zaharat de tip 1, cardiomiopatii,
osteoartrite, fracturi osoase, scleroz multipl, accident vascular cerebral, arsuri severe).



NTREBRI FRECVENTE

P
a
g
e
1
5

1. S-a nceput administrarea celulelor stem subiecilor umani?
Pentru moment, numrul pacienilor tratai cu celule stem este foarte redus, cei care au
beneficiat de un astfel de tratament avnd boli grave, n stadii terminale. Deocamdat,
medicii evit s recurg la acest tratament, iar cnd o fac, sunt foarte prudeni, ntruct acest
domeniu al medicinei este la nceput i exist nc numeroase necunoscute cu privire la
funcionarea celulelor stem.
2. Este tratamentul cu celule stem considerat sigur?
Acesta este un alt punct intens discutat n prezent.
Rspunsul la aceasta ntrebare depinde de originea celulelor stem. Dac sunt recoltate
de la o persoan i transplantate alteia, ele pot transmite infeciile donorului, n cazul n care
acestea exist i nu sunt reperate. Acest fapt este important innd cont de riscul infectrii
HIV/SIDA. ns, n vederea alegerii donorilor, metodele de screening vor fi mult mai drastice.
O alt problem o ridic apariia cancerului prin folosirea celulelor stem. O celul
normal se divide n organism de un numr definit de ori, dup care moare. Celulele stem au
proprietatea de a se divide de un numr indefinit de ori, ceea ce le aseamana celulelor
canceroase.
Este important de precizat c celulele stem nu sunt celule canceroase, dar
caracteristicile diviziunii lor le apropie de acestea, astfel existnd posibilitatea ca la un
moment dat s degenereze i s determine apariia cancerului. Nu exist o metod specific
n vederea determinrii riscului de apariie a cancerului, de aceea pacientul trebuie investigat
periodic, astfel nct, dac aceasta problem apare, sa fie rezolvat ct mai rapid.
Cnd va deveni terapia cu celule stem accesibil pacienilor?
Tratamentul cu celule stem implic parcurgerea unor etape. Iniial, celulele stem sunt
stimulate s se dezvolte spre o anumit linie celular i s acioneze mpotriva unei boli
anume. Aceasta etap are loc exclusiv n laborator. Apoi este studiat aciunea lor pe
animale cu scopul de a evidenia efecte secundare importante, grave i eventual chiar cu
potenial letal i pentru a stabili tolerabilitatea organismului. Apoi, dac rezultatul este
promitor, ncep s se fac studii pe pacieni. Iniial, sunt selectai doar cei cu patologie
specific, fr alte boli asociate, urmnd ca n trialurile urmtoare s fie inclui pacieni cu
comorbiditati. Grupurile de pacieni sunt iniial restrnse numeric, nsa pe masur ce studiile
se extind, cuprind un numr din ce n ce mai mare de indivizi n vederea aprecierii eficienei
i siguranei tratamentului.

P
a
g
e
1
6