Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
LP An IV 2013 2014 Subiecte PDF
LP An IV 2013 2014 Subiecte PDF
Prin aciunea la nivelul aparatului digestiv se produce creterea tonusului peretelui gastrointestinal i scderea peristaltismului musculaturii gastro-intestinale, scderea secreiei glandelor
gastro-intestinale, constipaie, spasm al sfincterului Oddi, reflux pancreatic. Prin urmare, opiaceele
determin ca efecte adverse, constipaie (n administrare cronic), spasm al sfincterului Oddi cu
reflux biliar i pancreatic.
Prin aciunea la nivelul aparatului uro-genital se produce creterea tonusului i scderea
peristaltismului musculaturii cilor uro-genitale, spasm al sfincterului vezicii urinare, inhibarea
contraciilor uterine. Prin urmare, opiaceele pot determina retenie acut de urin. Sunt
contraindicate n travaliu, sarcin, alptare.
Opiaceele interfer cu eliberarea de ADH (de aceea este necesar atenie la utilizarea lor n
preanestezie i perioperator, deoarece pot determina ca efect advers oligoanurie), STH, prolactin i
scad eliberarea de LH.
Alte efecte periferice ale opiaceelor sunt reprezentate de efectele imunomodulatoare:
chemotaxia PMN, proliferarea limfocitelor T, producia de anticorpi de tip Ig.
Mioza, rigiditatea trunchiului i constipaia sunt efecte farmcodinamice la care nu se
obine obinuin n administrarea cronic.
Antagonitii receptorilor opiacei (Naloxone, Naltrexone, Nalmefene) sunt indicai n ocul
post-traumatic cu leziuni medulare, ocul septic (opiopeptidele endogene intervin n mecanismele
fiziopatologice ale ocului).
INTOXICAIA CU OPIACEE
INTOXICAIA ACUT
Morfina este un alcaloid din opiu.
Administrarea la bolnavii cu dureri produce efect analgezic i electiv (nltur caracterul de
suferin al senzaiei dureroase, care devine suportabil, cu creterea moderat a pragului la durere).
Efectul analgezic este maxim la 1 or de la administrarea subsutanat i la 2 ore de la administrarea
oral (durata efectului este de 4, respectiv, 7 ore).
Administrarea i.v., n doze mari, determin o analgezie puternic, cu pierderea contienei,
care poate fi folosit n scop anestezic.
La bolnavii cu anxietate i agitaie, produce efect sedativ marcat, cu o nuan de euforie.
Deprimarea respiratorie apare la doze terapeutice i este maxim la doze toxice.
Potenialul morfinei de a dezvolta dependen (psihic, fizic) este mare.
Efectele sale se datoreaz, n cea mai mare parte, stimulrii receptorilor opioizi. Aciunea
agonist pe receptorii este responsabil de inhibarea senzaiei dureroase la nivel supraspinal,
deprimarea respiratorie, euforie, mioz, dependen fizic. Aciunea pe receptorii k determin
inhibarea senzaiei dureroase la nivelul mduvei spinrii, sedare, mioz.
Dozarea morfinei impune mult pruden, deoarece indicele su terapeutic este mic. Dozele
maxime prevzute n Farmacopeea Romn sunt: 20 mg pentru o singur administrare sau 60 mg/24
ore. Exist posibilitatea apariiei de fenomene toxice acute, la doze ce depesc 30 mg i.v. sau s.c.;
doze mari, de 60 mg parenteral sau 120 mg oral pot fi mortale. La copii sub 3 ani, doza de 1 mg este
potenial mortal.
Intoxicaia acut se poate produce prin supradozare, involuntar, n condiiile folosirii
medicale sau voluntar, n scop suicidar. Riscul este mare la persoanele cu dependen i toleran,
care sunt obinuite cu doze mari, dar la care sensibilitatea revine dup cteva zile de ntrerupere a
substanei care a indus adicia.
n administrarea acut a unei supradoze, opiaceele determin, iniial, o perioad de
hiperexcitabilitate (agitaie, prurit), euforie, halucinaii.
Fenomenele apar la puin timp de la injectare sau ingestie i evolueaz progresiv:
- greuri, vrsturi alimentare sau bilioase;
- torpoare, tresriri musculare sau convulsii;
- mioz punctiform;
- dispnee, edem pulmonar acut;
- cianoz, bradipnee pn la apnee;
Urmeaz, la scut timp, faza inhibitorie la nivel central (persoana manifest disforie, apatie,
ostilitate, agresivitate), dizartrie, lentoare intelectual, alterri ale memoriei, ateniei, alterarea
reflexelor, somnolen, contracii musculare involuntare. Fazele avansate ale intoxicaiei acute se
caracterizeaz prin convulsii, com, colaps, deces.
Tratamentul este specific, administrndu-se antidotul: Naloxon (antagonist competitiv al
receptorilor opiacei).
De asemenea, se aplic msurile generale nespecifice i se realizeaz resuscitare cardiorespiratorie.
ADICIA LA OPIACEE
Administrarea cronic a morfinei n scopuri medicale poate fi urmat de dezvoltarea
toleranei i chiar a dependenei. Tolerana la opiacee se dezvolt cu rapiditate pentru efectele
analgetic, euforizant, hipnotic (n general pentru efectele cu o important component nervoas
central).
De asemenea, administrarea repetat crete semnificativ doza letal. Fa de o doz letal de
30 mg morfin parenteral sau 120 mg oral pentru un adult normal, non-tolerant, doza letal poate
crete la peste 2 g morfin intravenos, administrate pe parcursul a 2 3 ore, fr modificri
importante ale tensiunii arteriale i frecvenei cardiace (Koob G.F. i Le Moal M., 2006).
ATENIE ! la bolnavii care au dezvoltat toleran, deoarece, cteva zile de pauz pot face ca
dozele mari, suportate anterior, s devin mortale.
Pericolul principal n folosirea opiaceelor const n dezvoltarea dependenei. Aceasta este
de tip complet, incluznd dependen psihic, toleran, dependen fizic (manifestat prin sindrom
de abstinen la ntreruperea brusc a administrrii) i psihotoxicitate.
Dependena psihic const n necesitatea constrngtoare de ordin psihologic, de a folosi
opiacee, cu efect euforizant, cu realizarea nepsrii fa de agresiuni i dureri. La aceasta, se adaug
factori individuali i influene negative de ordin social.
Tolerana i dependena fizic se dezvolt concomitent, la administrri repetate de doze
terapeutice de morfin. Tolerana face necesar folosirea de doze progresiv mai mari, pentru a
obine efectul dorit (ea intereseaz efectele analgezic, euforizant, sedativ, deprimant, vomitiv). n
acelai timp, crete doza letal, bolnavii ajungnd s suporte cantiti foarte mari de morfin. n
general, tolerana apare cu att mai repede i este cu att mai semnificativ, cu ct se administreaz
doze mai mari la intervale mai scurte, dar, fenomenul este iniiat de la prima doz. Bolnavii
tolerani la un opiaceu prezint, de regul, toleran i la alte opiacee.
Dependena fizic se manifest prin apariia sindromului de abstinen, atunci cnd se
oprete brusc tratamentul prelungit cu opiacee sau cnd se administreaz un antagonist al
receptorilor opiacei.
n cazul morfinei, fenomenul de abstinen propriu-zis apare dup 12 ore de la ultima priz
i se dezvolt progresiv, devenind maxim n 2-3 zile. Clinic, se manifest prin:
- anxietate, cscat frecvent; agitaie; insomnie, dureri musculare;
- hipersecreie nazal, lacrimal; midriaz;
- polipnee, tahicardie, HTA, crampe abdominale;
- vrsturi, diaree, frisoane;
- sudoraie; uneori, apare deshidratare important, acidoz, colaps.
Sindromul de abstinen are dou faze. Prima faz (numit faza acut) dureaz 7-10 zile i
se manifest prin lcrimare, rinoree, hiperpnee, hipertermie, midriaz, HTA, vrsturi, dureri
musculare, micri involuntare, anxietate, ostilitate, apoi, n formele severe, colaps vascular, deces.
Dac se depete aceast perioad a sindromului de abstinen, poate apare o faz
secundar, dup 26-30 de sptmni, caracterizat prin: hipotensiune arterial, bradicardie, midriaz
i scderea rspunsului la variaiile de concentraii ale CO2.
Nou-nscutul de la mam morfinoman poate prezenta simptome de abstinen, iritabilitate,
strnuturi, cscat, hiperreflexie, tremor, tahipnee, diaree, vrsturi, febr.
Tolerana la opiacee se caracterizeaz i prin scurtarea duratei de aciune. Se obine toleran
i la efectul deprimant respirator, dar, la efectul miotic, constipant i de producere a rigiditii
tronculare, tolerana este minim. n ceea ce privete dezvoltarea toleranei la efectul analgezic,
responsabile sunt modificrile de la nivelul cornului dorsal al mduvei spinrii, iar sistemul nervos
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
enteric sufer o serie de modificri, care permit dezvoltarea toleranei la opiacee (tolerana la efectul
de scdere a motilitii tubului digestiv fiind totui, aa cu s-a mai amintit, minim).
O problem relativ controversat rmne dezvoltarea dependenei iatrogene la administrarea
morfinei. Se apreciaz c mai puin de 1% din pacieni aflai sub tratament cu morfin dezvolt
dependen, ns datele n acest sens sunt foarte dificil de evaluat i este necesar raportarea lor
sistematic (Boureau F. et al, 1992).
La persoanele dependente, timpul scurs de la ultima administrare a morfinei pn la
instalarea sindromului de abstinen este de aproximativ 14 20 de ore, scznd cu ct dependena
este mai puternic. Sindromul de abstinen secundar administrrii morfinei are intensitate maxim
la 36 48 ore de la administrarea ultimei doze, principalele simptome atenundu-se pn la
extincie dup 5 10 zile de la ultima doz de opiaceu administrat (Koob G.F. i Le Moal M.,
2006).
Sindromul de abstinen determinat de stoparea brusc a administrrii opiaceelor se
caracterizeaz printr-o veritabil furtun vegetativ, cu lcrimare, rinoree, cscat, transpiraie,
hipersecreie bronic, hipertensiune arterial, tahicardie, midriaz, hipertermie, diaree (poate
alterna cu constipaie), deprimare respiratorie dup o perioad de polipnee, tremor, anorexie,
crampe musculare, greuri, piloerecie (consecin a hipotermiei), anxietate, ostilitate, agresivitate,
lips de control a micrilor, lips de coordonare motorie, lentoare psihointelectual, alterri ale
memoriei, ateniei, reflexelor.
Tratamentul adiciei la opiacee este dificil.
Pentru a evita sindromul de abstinen grav, Morfina poate fi nlocuit cu Metadon (care,
suprimat la rndul ei, provoac un sindrom de abstinen relativ uor).
Se poate folosi n terapia adiciei Clonidin (simpaticolitic central) sau un beta1-blocant,
care opresc eliberarea excesiv de noradrenalin i furtuna vegetativ declanat. Simultan se
administreaz i antagoniti competitivi ai receptorilor pentru opioizi, pentru a accelera revenirea la
sensibilitatea anterioar fa de opiopeptidele endogene i fa de opiaceele endogene.
Dup dezintoxicare, se pot administra timp ndelungat doze mici de antagonist: Naloxon,
Naltrexon, Nalmefen (care ofer protecie fa de o eventual reluare a toxicului, evitnd dependena
i sindromul de abstinen).
Serotonina;
GABA;
Glutamatul;
Noradrenalina;
intraneuronale, dect prin aciune agonist pe receptor. Acinile alfa-blocante i D2 blocante sunt
rspunztoare de diminuarea nelinitii i agitaiei psihomotorii. Anxioliticele fr efect sedativ nu
sunt eficiente n atacuri de panic.
Efecte adverse ale anxioliticelor fr efect sedativ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stri
confuzionale, tulburri gastro-intestinale, mioz (dependent de doz), creteri ale valorilor TA, cnd
se asociaz cu IMAO. Anxioliticele fr efect sedativ sunt contraindicate n tulburri de ritm. Nu
determin adicie.
Dintre antiepileptice, Lamotrigina i Topiramatul au activitate anxiolotic mic spre
moderat, ele acionnd mai degrab ca modulatori ai medicaiilor de baz. Date experimentale
sugereaz c aciunea lor este datorat modificrii raportului dintre neurotransmitorii excitatori i
cei inhibitori.
D-cycloserina, un antituberculos cu aciune agonist pe NMDA favorizeaz aciunea
glutamatului n circuitele implicate n extincia fricii i pare a fi medicamentul cheie pentru terapia
tulburrii de stres post-traumatic.
Medicaia tulburrilor ritmului veghe-somn
Tulburrile strii de veghe sunt extrem de rare i sunt tratate cu stimulante ale sistemului
nervos.
Termenul de dissomnie este mai adecvat dect acela de insomnie i se poate referi la oricare
dintre fazele somnului fiziologic. Fazele somului pot fi decalate, ca n cazul dereglrii de fus
temporal), alterate (insomnii propriu-zise) sau se pot ntlni fenomene parazite ale somnului (ca n
cazul Sindromului picioarelor nelinitite).
Circuitele de veghe i somn cuprind:
Cortexul prefrontal formaiunea nervoas central a contiiei de sine;
Hipotalamusul lateral comutatorul somn/veghe reglat de orexin/hipocretine;
Nucleul suprachiasmatic comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumin/ntuneric
i reglat de melatonin;
Nucleul tubero mamilar care execut comanda de off a ciclului prin intermediul
histaminei declannd veghea i inhibnd somnul;
Nucleul preoptic ventro-lateral care execut comanda off prin intermediul
GABA inhibnd veghea i activnd somnul.
n funcie de inta terapeutic dorit se pot alege:
Hipnotice cu timp de njumtire foarte scurt, de 1-3 ore: Triazolam, Zaleplon, Zolpidem,
Melatonin, Ralmeteron sau hipnotice cu timp scurt; Zolpidem SR, Eszopiclon precum i doze mici
de Trazodon (BRISR), Doxepin (antidepresiv tetraciclic), Quetiapin (neuroleptic atipic) (dup
Stahl).
Agonitii de receptor melatoninic nu sunt omologai ca medicamente pe piaa romneasc
dar se pot procura ca suplimente alimentare dozajul lor incert fcndu-le improprii terapiei.
Melatonina acioneaz ca agonist pe toi receptorii, MT1, MT2 i MT3, acesta din urm fiind de
fapt enzima quinin reductaza, fr semnificaie n declanarea somnului. Ralmeteronul este agonist
MT1 MT2 n timp ce agomelanina, n afar de aceti doi receptori, acioneaz ca antagonist
serotoninic 5HT2B, 2C.
10
11
12
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
13
INTOXICAIA CU BARBITURICE
Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric, cu proprieti sedative, hipnotice, narcotice
i anticonvulsivante. Determin urmtoarele efecte: grbesc procesul de adormire, cresc durata
total a somnului, micoreaz frecvena i durata trezirilor n cursul nopii, deprim aciunea tuturor
esuturilor excitabile.
Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, n funcie de doz, trecnd prin stadiile
de sedare, somn, anestezie general, com. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic
mic i un grad redus de selectivitate, astfel, nct nu se poate obine efectul dorit fr o deprimare
general a SNC, dar percepia i reacia la durere nu sunt influenate pn nu dispare starea de
contien. (Cami J. et al., 2003)
Barbituricele acioneaz ca agoniti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA,
receptor legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitnd efecte inhibitorii
asupra sistemului nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberri de GABA i
mpiedic recaptarea acestuia; la nivel postsinaptic, intr n competiie pe receptorii GABA cu
antagonitii GABA. (Katzung B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhib eliberarea
neurotransmitorilor excitatori: acetilcolina, noradrenalina.
Produc aciune inductoare asupra enzimelor microzomale i a altor enzime hepatice
(tratamentul cronic cu barbiturice, crete pn la dublu viteza metabolizrii unor medicamente i a
unor compui fiziologici, de asemenea, este grbit metabolizarea a nii derivailor barbiturici).
(Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001)
n cazul administrrii orale, se absorb rapid, att la nivelul mucoasei intestinale, ct i la
nivelul mucoasei gastrice (mai ales, cnd se folosesc srurile sodice i cnd stomacul este gol).
Compuii solubili n lipide se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid n creier i
de la creier la alte esuturi, se metabolizeaz predominant prin ficat.
Barbituricele cu efect rapid i durata scurt de aciune sunt folosite ca hipnotice.
(Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compui mai puin solubili n lipide se
leag n mic msur de proteinele plasmatice, se distribuie lent n alte esuturi, epurarea se face
ncet, n parte prin metabolizare, n parte prin eliminare renal (barbiturice cu durat lung de
aciune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec uor n sngele fetal, dar sunt secretate n proporie
mic prin laptele matern. (Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele i tiobarbituricele prezint cinetic
saturabil.
Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel:
- deprimare central nespecific, cu senzaie de oboseal i scderea
performanelor psihomotorii;
- somnolen rezidual la trezire (mai ales, pentru compuii cu efect de lung
durat i pentru dozele mari);
- sedare rezidual prelungit ocazional;
- excitaie psihomotorie paradoxal, cu stare confuzional (mai ales la btrni, la
cei debilitai);
- rar, stare ebrioas, vertij, cefalee;
- incoordonare motorie (btrni);
- la nivelul sinapsei neuromusculare deprim transmisia simpatic ganglionar i
determin efecte de tip curarizant,
- la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvena respiratorie
(similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea respiraiei
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
14
(cu scderea sensibilitii centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din
mediu);
- la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului
(similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului
vaso-motor (vasodilataie, hipotensiune arterial, scederea debitului cardiac, tulburri de
ritm);
- la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea i activitatea secretoare gastrointestinal;
- la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare i frecvena
contraciilor uterine i stimuleaz eliberarea de ADH;
- reacii imunologice de tip I;
- declaneaz criza acut de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PDH. (Coupey
SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)
Intoxicaia acut cu barbiturice
Intoxicaia acut cu barbiturice, este una din cele mai frecvente n practica medical, fiind
prin excelen o intoxicaie voluntar, barbituricele reprezentnd, alturi de benzodiazepine,
medicamentele cu care se tenteaz sinuciderea. Dei reglementrile legislative de dat recent, au
limitat accesul persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reete cu regim
special, statisticile arat faptul c sinucigaii au avut la ndemn cantiti mari de substane,
procurate ilegal din diverse surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997)
Rar, poate apare intoxicaie dup ingestie accidental de doze excesive, favorizate de starea
de dependen sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, n cazul abuzului acut (periculoi
fiind compuii cu aciune rapid i durat scurt sau medie de aciune, la care doza letal este de 13g). (Bloor M et al., 2008)
Pentru compuii cu durat lung de aciune, doza letal este de 5-10g.
Doza toxic de barbiturice variaz considerabil, de la persoan la persoan, dar, n general, o
reacie sever poate s apar atunci cnd cantitatea ingerat este de zece ori mai mare dect doza
administrat, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001)
Concentraia sangvin, cu potenial letal, este diferit, n funcie de tipul barbituricului,
astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, i 30
mcg/mL pentru secobarbital sau pentobarbital; dei, au existat situaii de pacieni, care au
supravieuit la doze mult mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994)
Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute cu barbiturice
Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestri ce
variaz de la somn la com profund i moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre
respiraie de tip Cheyne-Stokes, hipoventilaie cental i cianoz. (Bcoupey SM et al., 1997)
La nceput, pacientul prezint o stare grav precomatoas cu vorbire incoerent, confuzie,
incoordonare motorie, cefalee, greuri, vrsturi. Coma se poate instala brusc, fiind linitit,
profund, cu relaxare muscular i areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas.
De asemenea, se constat: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie,
oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul
prezint frecvent mioz, dar, n intoxicaii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T.
et al., 1996) Se pot produce o serie de complicaii, precum, pneumonie, edem pulonar sau
insuficien renal, care, de obicei, sunt fatale. De asemenea, mai sunt menionate alte posibile
complicaii, precum: insuficien cardiac congestiv, aritmii cardiace i infecii urinare. La doze
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
15
foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps i insuficien renal acut.
(Hardman JG et al., 2001)
Diagnosticul de intoxicaie cu barbiturice se face cel mai frecvent n urma anamnezei
mprejurrilor intoxicaiei (mai ales cnd se decoper flaconul cu medicamente). Pentru confirmare,
se realizeaz dozarea chimic a barbituricelor n snge i urin, care permite aprecierea dozei de
medicament ingerate. (Voicu V., 1997)
Tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice
Terapia intoxicaiei acute este nespecifiic, neexistnd antidot, astfel nct este necesar
aplicarea metodelor nespecifice, care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, gradat, n funcie
de durata de timp scurs din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006)
Dac toxicul a fost ingerat de curnd i bolnavul nu a intrat nc n com, se recurge la
provocarea vrsturii, spltur gastric (cu adugare de crbune activat, n special, n primele 30
minute de la ingestia toxicului, el grbind eliminarea toxicului i favoriznd scurtarea duratei
comei).
Concomitent se recurge la msuri generale de susinere a funciilor vitale (resuscitare
cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitic, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung
BG, 2007) Pacientul va fi pus n poziie decliv, se va face aspiraie traheal, iar n cazuri grave,
intubare i ventilaie artificial. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizeaz prin reechilibrare
volemic i, dup necesiti se face administrarea de ageni vasopresori i/sau substane cu efecte
inotrop pozitiv. Eliminarea toxicului trebuie grbit, prin alcalinizarea urinii i diurez forat: 4-8
litri ser bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. n cazuri foarte grave, n special, n condiii de
anurie i oc, se practic hemodializ sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001)
Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvena complicaiilor
infecioase.
Nu se recomand administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebral
paroxistic, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul c
analepticele sunt ineficiente n stimularea respiraiei la pacienii cu intoxicaii barbiturice severe i
au chiar un efect invers, determinnd depresie nervos central. (Rang&Dale, 2007)
Dependena la barbiturice
Tolerana, dependena psihic i fizic pot apare, mai ales n condiiile administrrii
prelungite a unor doze mari de barbiturice.
Spre exemplu, administrarea zilnic a 600800 mg de amobarbital, butabarbital,
pentobarbital sau secobarbital, pentru aproximativ 8 sptmni, va produce diferite grade de
dependen fizic. Media dozei zilnice ingerate n cazul barbituricelor care induc dependen
psihic i fizic este de aproximativ 1,5g, ns, doza toxic acut, rmne aceeai pentru persoanele
dependente la barbiturice, ca i pentru persoanele care nu au dobndit dependen. (Cami J. et al.,
2003) (Baer DM et al., 2006)
Administrarea de lung durat a unui barbituric este dezavantajoas, din cauza tulburrilor
de somn i a riscului de producere a dependenei. (Voicu V., 1997)
n timp, apare dereglarea somnului fiziologic i tolerana (mai ales la barbiturice cu efect de
lung durat), care intereseaz mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel nct, n cursul terapiei
cronice, exist riscul intoxicaiei acute. (Fleming PM, 2006)
Tolerana este ncruciat pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice
generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependena fizic este cu att mai
marcat, cu ct doza zilnic este mai mare i tratamentul mai ndelungat.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
16
17
INTOXICAIA CU BENZODIAZEPINE
Benzodiazepinele sunt compui cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative,
hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicitii, benzodiazepinele
sunt mai puin periculoase dect barbituricele.
Benzodiazepinele acioneaz ca agoniti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1
(BZD-1) i 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A.
Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele:
- La nivelul SNC influeneaz ambele faze ale somnului (dar nu realizeaz somnolen
rezidual la trezire), determin creterea timpului de reacie la stimuli exogeni (ceea ce explic
incoordonarea motorie).
- la nivelul aparatului respirator, dozele mari determin scderea frecvenei respiratorii (nu
influeneaz sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu),
acidoz respiratorie.
- la nivelul aparatului cardio-vascular determin scderea forei de contracie a ventriculului
stng ( scad debitul cardiac), iar la doze mari determin deprimarea activitii centrului vasomotor ( vasodilataie, hipotensiune arterial, crete reflex rezistena periferic i frecvena
cardiac). Aceste efecte nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doz.
- la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determin scderea motilitii gastro-intestinale.
Benzodiazepinele prezint urmtoarele particulariti de farmacocinetic:
Se absorb bine n intestin, viteza absorbiei difer de la substan la substan, n funcie de
calitatea substanei active i de forma farmaceutic.
n cazul administrrii injectabile i. m., absorbia este lent i inegal. n cazul administrrii
injectabile i.v., realizeaz concentraii plasmatice mari (ce pot fi utile n scop anestezic).
Absorbia rectal este foarte rapid la copiii mici.
Se leag n proporie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzeaz bine n creier,
traverseaz bariera placentar i se elimin n lapte.
Sunt metabolizate intens n ficat. Prezint circuit entero-hepatic i sunt supuse efectului
primului pasaj hepatic.
Folosirea repetat n scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleran i dependen,
care poate fi ncruciat pentru toi compuii acestei clase. Dependena este considerat un
dezavantaj important al tratamentului ndelungat.
Sindromul de abstinen ncepe dup 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuii cu
timp de njumtire lung (de exemplu, Diazepam).
Clinic, sindromul de abstinen se manifest prin:
- anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate;
- cefalee, tremor, tresriri musculare;
- mialgii, sudoraie, diaree;
- stri confuzionale;
- delir, manifestri psihotice;
- convulsii (diagosticul este dificil pentru c n parte simptomele caracterizeaz nsi
afeciunea tratat).
Intoxicaia acut cu benzodiazepine se manifest prin urmtoarele simptome:
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
18
19
20
21
22
adverse: greuri, cefalee, somnolen, vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism
imunologic).
Felbamate determin blocarea receptorilor NMDA pe calea situsurilor de legare a glicinei,
ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicat n sindrom Lennox-Gastaut, epilepsii
pariale (a 3-a linie de tratament).
Felbamate are aciune de lung durat, metabolizare hepatic, eliminare renal. Felbamate
determin creterea nivelului plasmatic al Fenitoin i Acid valproic i scderea nivelului
plasmatic al Carbamazepinei.
Ca efecte adverse determin hepatite severe, anemie aplastic.
Gabapentin este un aminoacid analog GABA, care altereaz eliberarea sinaptic i
metabolismul GABA sau recaptarea GABA prin transportorii GABA i care se leag de
subunitatea alfa2delta a canalelor de calciu voltaj-dependente. Prin aceste mecanisme de
aciune determin efecte anticonvulsivant (indicat n epilepsii pariale i grand mal) i analgezic
(indicat n durerea neuropatic, iar mai nou, este indicat pentru nevralgia postherpetic la
adult).
Gabapentin are aciune de scurt durat, nu este metabolizat hepatic, nu este inductor
enzimatic, iar eliminarea renal este de tip liniar. Ca efecte adverse determin: somnolen,
ameeli, cefalee, tremor, ataxie.
Topiramate este un monozaharid substituit care blocheaz canalele de sodiu voltajdependente, poteneaz efectul inhibitor GABA, acionnd pe un alt situs dect cel barbiturat
sau benzodiazepinic, inhib aciunea kainatului pe receptorii AMPA. Toate aceste mecanisme
de aciune l fac indicat ca anticonvulsivant n epilepsii grand mal i pariale.
Topiramate are aciune de lung durat, cinetic liniar, nu este metabolizat hepatic, eliminare
renal. Topiramate scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Topiramate determin urmtoarele efecte adverse: somnolen, ameeli, stare de oboseal,
scderea funciei cognitive, parestezii, nervozitate, stri confuzionale, urolitiaza (la 15% din
pacieni necesar oprirea tratamentului), posibil teratogenitate.
Tiagabine este un derivat de acid nipecotic, care inhib recaptarea GABA la nivelul neuronilor
i al nevrogliilor, inhib preferenial izoforma transportorului 1 pentru GABA (GAT-1) mai
mult dect GAT 2 i 3, crete nivelurile GABA la nivelul creierului anterior i al
hipocampusului. Aceste mecanisme de aciune l fac util ca anticonvulsivant n epilepsii
pariale i grand mal
Tiagabine are aciune de scurt durat, absorbia este redus n prezena alimentelor, este
metabolizat hepatic, se elimin digestiv (60-65%) i renal (25%).
Tiagabine determin urmtoarele efecte adverse: ameeli, somnolen, astenie, stri
confuzionale excesive (necesit ntreruperea tratamentului), nervozitate, tremor, dificulti de
concentrare, labilitate emoional, stri depresive, psihoze, rash.
Zonisamide este un derivat sulfonamidic care determin blocarea canalelor de sodiu i care are
aciune pe canalele de calciu voltaj-dependente, fiind indicat ca anticonvulsivant n epilepsii
pariale i grand mal, spasme infantile, mioclonii.
Farmacocinetic: aciune de lung durat, cinetic saturabil, eliminare renal.
Efecte adverse: somnolen, afectarea funciei cognitive, calculoz renal, rash.
Levetiracetam este un analog de Piracetam cu legare specific i afectare alosteric a
receptorilor GABA, a canalelor de calciu voltaj-dependente i a canalelor de potasiu, find util
ca anticonvulsivant n epilepsii pariale.
Levetiracetam are aciune de scurt durat, cinetic liniar, eliminare renal.
Efecte adverse ale Levetiracetam sunt: somnolen, astenie, ameeli, reacii alergice rare.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
23
24
25
26
Astfel se explic faptul c alcoolicii pot metaboliza i suporta s ingere cantiti din ce n ce
mai mari de alcool. Dar activitatea sistemului MEOS este declanat, chiar i dup perioade lungi
de ntrerupere a consumului, de cantiti mici de alcool, producndu-se o dorin puternic de a
ingera o mai mare cantitate de buturi alcoolice. Aceasta mpiedic revenirea la consumul controlat.
(Gordis E., 1998) (Voicu V. et al., 1998)
2.2. Efecte adverse pancreatice
Afeciunile pancreatice sunt destul de dureroase. De aceea, persoana n cauz se prezint
rapid la medic i i impune pauze n consumul de buturi alcoolice. De asemenea, se poate ajunge
la diabet zaharat. n general, ntregul aparat digestiv, de la cavitatea bucal, esofag stomac i pn la
intestin, poate fi lezat grav. Se poate, astfel, ajunge la boli letale.
De exemplu, consumul permanent de alcool se asociaz cu un risc de zece ori mai mare de
mbolnvire de cancer esofagian. Exist i alte forme de cancer ce pot apare mai des la persoanele
care abuzeaz de alcool. Este vorba de cancerul bucal, laringean, intestinal, iar la femei, cel mai
frecvent, cel mamar. (Dufour M.C. et al., 1993) (Smart L., 2007)
2.3. Efecte adverse gastrointestinale
Incapacitatea progresiv a intestinului subire de a absorbi substante vitale (proteine,
vitaminele A i C) este responsabil i de tulburrile nervoase de origine somatic.
Studiile clinice efectuate au dus la observarea faptului c, la alcoolici, exist concentraii
sanguine sczute de calciu, fosfai i vitamin D, care se asociaz cu pierderea nsemnat de mas
osoas. Ca urmare, crete pericolul de apariie a unor fracturi. (Soyk M., 2002)
2.4. Efecte adverse neurologice
Afectarea nervilor membrelor (polineuropatie) se exteriorizeaz prin furnicturi, ntepturi
sau arsuri la nivelul membrelor inferioare sau superioare. Sensibilitatea pielii n aceste zone poate fi
deosebit de mare sau, dimpotriv, poate lipsi n totalitate. n final, apare nesiguran n mers sau
chiar incapacitatea persoanei de a merge. (Sutton P.M., 2007)
2.5. Efecte adverse cardiace
Sub incidena suferinei alcoolice intr i muchiul cardiac (cardiomiopatie etanolic). Date
din literatur evideniaz faptul c n lume, anual, mortalitatea n rndul alcoolicilor este de patru
ori mai mare din cauza tulburrilor comparativ cu mortalitatea din cauza cirozei hepatice. Trebuie
inut cont de faptul c majoritarea alcoolicilor sunt i mari fumtori, astfel nct cauzele mortalitii
sunt complexe. La toate acestea, se adaug efectul alcoolului de a produce creterea presiunii
arteriale. Aceasta devine periculoas la o cantitate de alcool de > 240 g pe sptmn, adic peste
un litru de bere pe zi. (American Psychiatric Association, 1994)
2.6. Efecte adverse metabolice
La brbai se reduce cantitatea de hormon sexual testosteron eliberat, astfel nct lipsa
apetitului sexual i impotena, tulbur viaa sexual a alcoolicului. Acesta pierde, astfel, un ntreg
domeniu de plceri din via i n mod automat se simte i mai legat de drogul su. (Goodwin
D.W., 2000)
27
28
Se poate vorbi, ntr-o prim faz despre un sindrom presuicidar, caracterizat prin trei
simptome fundamentale: tendin spre interiorizare, auto-agresivitate, fantezii autolitice din ce n ce
mai frecvente. (Cosci F. et al., 2007) (Soyk M., 2002)
Consumul abuziv de alcool determin n continuare un procent ridicat al actelor criminale.
Statisticile arat c aprximativ 4 din 10 crime violente implic ca factor favorizant consumul de
alcool i, de asemenea, la 4 din 10 accidente rutiere, se pune n discutie aceei cauz. Aproape 4 din
10 criminali recunosc faptul c au consumat alcool n timpul svririi actelor de agresiune.
(American Psychiatric Association, 1994)
Tratamentul intoxicaiei cronice const n:
ntreruperea consumului de alcool.
Vitaminoterapie.
Tratamentul simptomatic.
Tratamentul specific se face supravegheat, controlat i cu acordul pacientului, prin
administrare de DISULFIRAM (Antalcol, Antabuz); aciunea sa se exercit numai n
prezena alcoolului n organism, interfereaz metabolismul alcoolului, aducndu-l pn la
stadiul de aldehid acetic, favoriznd apariia unor tulburri cunoscute sub denumirea
sindromul aldehidei acetice (cauzat de acumularea de aldehid acetic): vasodilataie,
hipotensiune, sudoraii, dispnee, grea, vrsturi, stare de ru general, cefalee.
ATENIE! La ingestia unor cantiti mai mari de alcool, pot apare fenomene grave, colaps,
moarte (tratamentul se face numai n spital).
Astfel, se urmrete s se creeze un reflex condiionat de dezgust fa de buturile alcoolice.
n cura de dezintoxicare se mai poate folosi ACAMPROSAT (Aotal), medicament care
creeaz un sindrom de abstinen mai moderat i mai bine tolerat de pacient.
n sindromul de abstinen, manifestrile neurovegetative se combat prin administrare de
Propranolol.
Mai nou, n cura de dezintoxicare la alcoolicii cronici, se administreaz Naloxon.
Obligatoriu, pacientul va face edine de psihoterapie, pentru o bun integrare social.
a)
b)
c)
d)
29
30
n intoxicaia acut prin ingestia accidental a unei cantiti mai mari de 30-50 ml metanol,
dup o perioad de laten de 40 de minute pn la cteva ore, apar:
cefalee, vertij;
dureri abdominale violente;
vrsturi (uneori sangvinolente);
agitaie, delir, convulsii, apoi se instaleaz;
com profund, ntrerupt de crize de hipertonie muscular i convulsii tonicoclonice.
Tratamentul n intoxicaia prin ingestie const n:
spltur gastric cu soluie bicarbonatat 4% (la comatoi se va face intubare
orotraheal);
antidotul este ALCOOLUL ETILIC (pentru a interfera metabolismul metanolului,
oral soluie 45%, 85-100 ml la 4 ore interval, maxim 2-3 zile);
perfuzie 4-5% cu ser fiziologic n ser bicarbonatat;
tratarea insuficienei respiratorii acute i a insuficienei circulatorii acute, a
convulsiilor, a comei i edemului cerebral (sulfat de magneziu, manitol);
diurez osmotic: manitol, glucoz hiperton, iar n cazurile severe, hemodializa.
Foarte important este tratamentul oftalmologic de specialitate:
corectarea acidozei cu bicarbonat de sodiu p.o., i.v., perfuzie;
pentru blocarea alcooldehidrogenazei se poate folosi (foarte rar la noi) 4 METIL
PIRAZOL.
31
32
II. Antidepresivele
Teoria monoaminergic a depresiei postuleaz c manifestrile depresive sunt cauzate de
lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori eseniali (Serotonina, Dopamina,
Noradrenalina) din sinapsele SNC. Aceste formaiuni in n special de cortexul lobului frontal
(dorsolateral prefrontal i orbitofrontal), sediul procesrii sinelui unde de nregistreaz atrofii,
precum i de alterri atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene.
Pregnana acestor tipuri de deficite moduleaz caracterele depresiei:
deficitul serotoninei determin, n special tristee, gnduri cu coninut ideatic
negativ;
deficitul de noradrenalin induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare i
involuntare: pacientul vorbete ncet, cu voce monotonal, cu intensitate sczut, ca
i cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminueaz, iar
postura ncepe s schiteze aprarea (capul, privirea stau ndreptate n jos, membrele
sunt aduse pe lng corp, apare tendina de flexie generalizat sau chiar postura
genu-pectoral), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectueaz la nceput
gesturile cu semnificaie social, apoi familial, pentru ca, n final, s apar lipsa
comportamentelor de igien personal;
deficitul de dopamin se manifest prin anhedonie, pacientul nu se mai poate bucura
de niciunele din lucrurile care, anterior, i provocau plcere. De la nceput trebuie
precizat faptul c rspunsul terapeutic apare n mod diferit pentru cele trei
componente. De cele mai multe ori, primul neuromediator la care apare rspuns este
noradrenalina. Serotonina rspunde ceva mai trziu. Pacientul redobndete
abilitile motorii, deci, nainte ca ideaia s se fi normalizat. Aceast situaie n care
pacientul are fora de a-i pune n practic gndurile negre apare n primele
sptmni ale terapiei antidepresive i este rspunztoare de accidentele suicidare
care pot aprea. n concluzie, persoanele cu depresii inhibate trebuie atent
supravegheate n primele trei sptmni ale interveniei farmaco-terapeutice!
Rspuns terapeutic se numete diminuarea simptomelor cu 50% n urma administrrii
antidepresivului. Un procent mic de persoane prezint rezisten la antidepresive (prin deficit de
sintez, transport sau exces de metabolizare a unuia sau a mai multor monoamine). La aceste
persoane se recomand fie potenarea terapiei, fie terapie electroconvulsiv ca soluie de obinere a
remisiei depresiei.
intele terapeutice ale antidepresivelor folosite n prezent urmresc, ca atare, augumentarea
deficitului monoaminergic din sinapse. Acest rspuns poate fi realizat prin:
aciune pe receptor;
stimularea receptorilor prin eliberarea de neuromediator;
inhibarea pompei de recaptare sau inhibarea enzimei de metabolizare.
33
Exist dovezi i pentru implicarea altor sisteme (secundare) n patogenia depresiei, sisteme
n care sunt implicate Acetilcolina, Somatostatina, Leptina, Substana P, TRH, BRNF, GABA i
glutamatul.
Trebuie subliniat c diminuarea oricruia dintre neuromediatorii monoaminergici este
nsoit de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantiti mici de monoamin,
mecanism responsabil, de exemplu, de reacii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul
serotoninic) manifestat la nceputul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergic la
persoanele cu DEFICIT serotoninic!
1. Antidepresivele clasice
Antidepresive triciclice (de generaia I) se mpart n 3 subgrupe cu formule generale
asemntoare:
Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin;
Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina;
Doxepin; Protriptilin.
Antidepresive heterociclice (de generaia a II-a sau a III-a):
Cu aciune neselectiv pe neurotransmitorii aminici:
cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine;
fr efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion;
Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone,
Mirtazapine.
Antidepresivele triciclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune:
IRS inhibarea recaptrii de serotonin;
IRN inhibarea recaptrii de noradrenalin;
IRD inhibarea recaptrii de dopamin;
5HT1Ar stimulare;
5HT2Ar blocare (dar i afinitate pe 5HT6r, 5HT7r);
1 blocare.
Antidepresivele heterociclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune:
2 blocare;
D2 stimulare;
H1 blocare (pentru unii compui chiar i H2);
mACh blocare;
blocare canale de sodiu i calciu (cardiotoxicitate).
Din polimorfismul farmacologic de dirty drugs rezult att o eficace aciune antidepresiv
i co-analgezic, ct i o suit de efecte adverse care limiteaz indicaiile.
Reaciile adverse sunt date n special de blocarea receptorilor muscarinici i constau n
uscciunea mucoaselor, nceoarea vederii, diminuarea motilitii tubului digestiv, pn la
constipaie, retenie urinar, alterri cognitive i ale memoriei, creterea temperaturii corporale,
akatisie (nelinite psihic, fr agitaie fizic), tahicardie, hipotensiune, aritmii i, n caz de
supradozare, cardiotoxicitate. Antidepresivele triciclice i heterociclice (ATC) se pot comporta ca i
antiaritmicele de clas 1A i pot opri unele tahicardii ventriculare, scznd contractilitatea cardiac
i favoriznd circulaia colateral a muchiului miocardic.
Alte efecte adverse ale ATC constau n hipersudoraie, modificri emoionale paradoxale
(anxietatea sau, dimpotriv, tocirea emoional), modificri de apetit i greutate corporal,
disfuncii sexuale, contracturi musculare, rareori, rabdomioliz, greuri, vrsturi.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru
34
Exist interaciuni din cauza faptului c se metabolizeaz prin citocromul P450; inhibitorii
enzimatici ai acestuia vor crete concentraia plasmatic a ATC, rezultnd efecte toxice: fluoxetina,
cimetidina, antipsihoticele (neurolepticele), methylphenidat!
2. Inhibitoarele de MonoAminoOxidaza-A
Inhib metabolizarea monoaminelor (nu i sinteza lor!) i elibereaz noradrenalina din
depozitele postganglionare (de exemplu, Mebanazina, Tranylcypromina, Phenelzina).
Au selectivitate redus, inhibnd i alte enzime, printre care dopamin-B-oxidaza, diaminoxidaza, amino-acid decarboxilaza i cholindehidrogenaza, lucru care determin unele din efectele
adverse ale grupului. Unele acioneaz selectiv doar pentru una din cele dou forme IMAO: IMAOA Moclobemide, Miaprine, Pirlindole, Toloxatone. Inhibitoarele MAO-B, Selegilina, Praligilina,
Rosagilina sunt rezervate terapiei bolii Parkison.
Harmalina din Peganum harmala, ca i extractul obinut din planta Sud-American
Ayahuasca (Banisteriopsis caapi), acioneaz ca inhibitori reversibili de MAO-A, efectele lor
ncetnd la scurt vreme dup ingestie.
Nu acesta este cazul, ns, pentru majoritatea MAO la care blocarea enzimatic dureaz 2-6
sptmni (sinteza de enzim nou apare abia dupa 2 sptmani). n acest timp, administrarea de
medicamente care augumenteaz monoaminele (de exemplu: ATC, Fluoxetin, Nafazolin,
Xilometazolin, dar i a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care conin Tiramin,
precursorul catecolaminelor, ca de exemplu brnza fermentat, derivatele de soia, fasolea cu bob
mare, pot genera creteri brutale ale tensiunii arteriale i deces. n acest caz, tiramina fermentat
intestinal poate fi transportat ca atare i nlocui vezicular Noradrenalina, cu efecte amplificate fa
de stimularea normal noradrenergic.
Ca urmare a acestor interaciuni i efecte toxice, n Romnia, ca i n majoritatea rilor
lumii, folosirea terapeutic a IMAO-A este prohibit!
Atragem atenia c, dei medicamentele nu exist, preparatele de Hypericum perforatum
(Suntoare) se comercializeaz fr restricie i fr avertizare prin reelele fitoterapeutice i de
suplimente alimentare!
n Canada se experimenteaz terapii cu inhibitori de MAO reversibili: Brofaromine,
Meclobemide.
3. Inhibitoare de recaptare a Serotoninei (IRS)
Fluoxetina prezint urmtoarele particulariti:
o IRS-efect antidepresiv principal;
o IRN ceva mai slab-aciune tonifiant, apare doar la doze mari;
o antagonizeaz slab 5HT2Ar-slab sedare;
o inhib sistemele enzimatice CYP2D6 i CYP3A4
o scderea apetitului.
Sertralina prezint urmtoarele particulariti:
o IRS-efect principal; recaptarea este ns cu mult mai mic dect efectele
antidepresive observate;
o IRD-efect pro-hedonic, asigur o aderen bun la terapie.
o blocare receptor -efect incomplet neles, contribuie la diminuarea simptomelor
anxioase i psihotice;
o faptul c are mai multe variante de metabolizare face ca acumularea sa (sindromul
serotoninic) s fie practic, exclus;
o selectivitatea sa mare face ca lipsa de interaciuni cardiace s-i permit folosirea din
a doua zi dup infarctul de miocard!
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru
35
36
o diferenele ntre produse sunt date de rata diferit de recaptare ntre cei doi
neuromediatori (Minlacipranul are o rat aproape egal);
o Minlacipranul nu prezint alterri ale funciei sexuale la brbaii tineri.
5. Inhibitoare de recaptare a Dopaminei i a Noradrenalinei
Bupropion prezint urmtoarele particulariti:
o n ciuda similaritii structurale, numai 20-30% din transportatorii de Dopamin i
Noradrenalin din cortex i striatum sunt ocupai, la doze terapeutice, ca atare, orice
gen de euforie lipsete;
o nu interefr cu funciile sexuale;
o permite conducerea performant a autovehiculului;
o rezervate pentru cazurile astenice i cu deficit de dopamin.
6. Inhihitoare de recaptare a Noradrenalinei (Reboxetina)- rezultate slabe, nu se folosete.
7. Antagoniti alfa 2 dezinhibitori Serotoninergici
blocarea receptorilor alfa 2 duce la activarea transmisiei Serotoninergice i Noradrenergice.
blocani alfa 2: Mirtazapina (antidepresiv), Mianserina (antidepresiv), Risperidona,
Clozapina, Quetiapina, Asenapina (neuroleptice atipice).
Mirtazapina prezint urmtoarele particulariti:
o NaSSa (Noradrenalin-antagonist-Serotonin Specific antidepresiv)
o blocant 2;
o blocant 5HT2A efect antipsihotic ;
o blocant 5HT2C inductor somn;
o blocant 5HT3 ;
o blocant H1 inductor somn.
8. Serotonin Antagonist-Inhibitor al Recaptrii : Nefazodona, Trazodona
blocant 2;
blocant 5HT2A efect antipsihotic ;
blocant 5HT2C inductor somn;
inhibitor al recaptrii Serotoninei antidepresiv;
acioneaz att presinaptic (pompa), ct i postsinaptic (pe receptorii);
induce un somn cu arhitectur asemntoare somnului natural;
se administreaz prin titrare.
37
Implicaii terapeutice
ale mecanismelor de aciune ale miorelaxantelor
Efectul miorelaxant (de relaxare a musculaturii striate) al unei substane se poate obine prin
mai multe tipuri de mecanisme:
- aciune direct la nivelul fibrei musculare striate;
- aciune la nivelul sinapsei neuromusculare;
- aciune la nivelul sistemului nervos central.
a. Miorelaxante cu aciune direct la nivelul fibrei musculare striate
Dantrolen blocheaz receptorii ryanodinici de la poarta canalelor de calciu ale reticulului
sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, ceea ce determin inhibarea eliberrii de calciu din
reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, producnd miorelaxare. Datorit acestui
mecanism, este indicat n reducerea spasticitii n afeciuni prin leziuni ale cilor piramidale
(hemiplegii, scleroz n plci etc.) i n sindromul hipertermiei maligne. Inhibarea eliberrii de
calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate explic starea de oboseal muscular
care apare ca efect advers. Alte efecte adverse sunt: alterarea probelor funcionale hepatice, hepatite
mortale (1-10%, dup 60 zile de tratament).
b. Miorelaxante cu aciune la nivelul sinapsei neuro-musculare
b.1. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt antagoniti competitivi ai receptorilor Nm
situai la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente, de aceea, blocheaz canalele de
Na+/K+ gsite n poziie deschis, ceea ce determin miorelaxare. Sunt indicate pentru producerea
miorelaxrii n intervenii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre
ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor
psihice. Sunt contraindicate n miotonii. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt derivai
isochinolinici (d-Tubocurarina, Metocurine, Mivacurium, Atracurium, Cisatracurium,
Doxacurium); derivai steroidieni (Pancuronium, Pipecuronium, Rocuronium, Vecuronium);
alte structuri (Gallamina este antagonist alosteric al receptorilor M2 cardiaci, de aceea este
contraindicat la pacienii cu tahiaritmii sau cu angin pectoral).
b.2. Curarizantele nedepolarizante (Leptocurare): Succinilcolina este agonist parial al
receptorilor Nm, deschide canalele de Na+/K+ i apoi le blocheaz n poziia deschis (membrana
rmne depolarizat), ceea ce determin relaxarea musculaturii striate, n special a glotei. Este
indicat pentru inducerea curarizrii, deoarece asigur o foarte bun relaxare a glotei. Printre
efectele adverse, se numr durerile musculare la revenirea din curarizare, hiperpotasemii (datorit
hiperpotasiemiei este contraindicat la pacienii cu insuficien renal, arsuri, paralizii/plegii
musculare, tulburri de ritm).
c. Miorelaxante cu aciune la nivelul sistemului nervos central
c1. Agonitii segmentului benzodiazepinic al receptorului GABA-A de la nivelul SNC (agoniti
neselectivi ai segmentelor BZD1 i BZD2) indicai ca miorelaxante sunt Diazepam i Clonazepam.
Produc miorelaxarea, n special, a flexorilor (n doze nesedative), dar se produce obinuin pentru
efectul miorelaxant. Alte efecte farmacodinamice sunt: anxiolitice-sedative-hipnotice,
anticonvulsivante; determin adicie. Sunt indicai ca miorelaxante n spasmele provocate de
stricnin sau de toxina tetanic; prevenirea accidentelor provocate de terapia cu electrooc n
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
38
psihiatrie; adjuvant, pe termen scurt, n terapia spasticitii provocate de leziuni ale cilor
piramidale.
c2. Agonistul receptorului GABA-B de la nivelul SNC este Baclofen. Prin aciunea de agonist pe
receptorul GABA-B, se produce miorelaxare, de aceea, este indicat n terapia de fond a spasticitii
musculaturii striate provocate de leziuni ale cilor piramidale (plegii, pareze, scleroza n plci etc.).
Ca efect advers, din cauza aciunii de agonist pe receptorul GABA-B, apare hipotonie muscular i,
uneori, efect slab sedativ. Prin aciunea de inhibitor al eliberrii substanei P se produce efect
analgezic.
c3. Inhibitorul transmisiei glutamatergice la nivelul SNC, Riluzole, determin reducerea
spasmului musculaturii striate, de aceea, este indicat n scleroza amiotrofic lateral.
c4. Toxina botulinic determin inhibarea eliberrii de Ach de la nivelul terminaiei nervoase, ceea
ce explic apariia paraliziei musculaturii striate, dup 2-5 zile de la administrare (aceasta dureaz
aproximativ 2-3 luni, dup care dispare treptat). Toxina botulinic este indicat n spasmul localizat
al muchilor globilor oculari, acalazia cardiei; ca analgezic n nevralgia de trigemen, lombalgii,
dureri miofasciale; n cosmetic, pentru reducerea ridurilor faciale. Printre efectele adverse se
numr disfagie, uscciunea gurii, ptoz palpebral, reacii imunologice de tip I. n administrri
repetate anticorpi antitoxin botulinic, atrofie muscular. Este contraindicat n miastenia
gravis, sarcin, alptare.
c5. Anticolinergicele centrale: Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina,
Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina sunt antagoniti ai receptorilor M ai neuronilor
intercalari medulari, ceea ce i face indicat n spasmul muscular localizat al musculaturii striate.
Contraindicaiile sunt reprezentate de glaucom; hiperplazia benign de prostat; leziuni
ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac;
nou-nscui, copii mici (chiar n administrare topic), vrstnici; boala ulceroas cu hipersecreie
acid.
c6. Agonitii receptorilor adrenergici 2-presinaptici de la nivelul SNC: Tizanidina i
Dexmedetomidina, restabilesc inhibiia pre- i postsinaptic medular, fiind miorelaxante
eficiente n spasmul localizat al musculaturii striate, dar i n cel produs prin leziuni piramidale.
Prin stimularea receptorilor 2-presinaptici (i, posibil, prin blocarea parial a receptorilor 2postsinaptici) inhib nocicepia la nivelul cornului dorsal medular, fiind utilizate i pentru efectul
analgezic (Dexmedetomidina are utilizare limitat datorit efectului hipotensiv sever).
c7. Agonitii receptorilor pentru glicin de la nivelul SNC: Progabid i Idrocilamide, sunt
indicate ca miorelaxante.
39
Implicaii terapeutice
ale mecanismelor de aciune ale antiparkinsonienelor
Prin corectarea deficitului de dopamin, caracteristic bolii Parkinson, se amelioreaz
akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, funciile motorii, funciile psihice. Carena
de dopamin poate fi corectat prin administrare de L-Dopa asociat sau nu cu inhibitori ai
enzimelor care inactiveaz periferic i/sau central L-Dopa.
Prin corectarea excesului de acetilcolin (Ach) de la nivelul SNC se amelioreaz sialoreea
(unul din simptomele bolii Parkinson).
L-Dopa se transform n Dopamin la nivelul SNC i acioneaz ca agonist al receptorilor
dopaminergici, determinnd ameliorarea simptomatologiei bolii Parkinson (akinezia, bradikinezia,
rigiditatea muscular, tremorul, funciile motorii, funciile psihice). Efectele adverse care apar
precoce sunt: anorexie, grea, vrsturi, hipotensiune arterial ortostatic, tahiaritmii, alterarea
simului gustului. Efectele adverse tardive sunt: fluctuaii ale efectului ("on-off effect"); tulburri
psihice (halucinaii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive); insomnie; excitaie
sexual (datorate efectelor diencefalice ale medicamentului). ntreruperea brusc a administrrii de
L-Dopa determin sindrom de abstinen (rigiditate muscular, creterea periculoas a febrei,
leucocitoz, instabilitate vegetativ, cu afectarea TA i a pulsului, creterea creatinin-kinazei).
- Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Benserazida, Carbidopa) amelioreaz
fluctuaiile efectului antiparkinsonian. Determin ca efecte adverse: grea, dureri
abdominale, diaree, hipotensiune arterial ortostatic, diskinezii.
- Inhibitorii MAO tip B (IMAO-B) (Selegiline, Rasagiline, Lazabemide, Mofegiline)
amelioreaz fluctuaiile efectului antiparkinsonian.
- Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Tolcapone, Nitecapone, Entacapone)
amelioreaz fluctuaiile efectului antiparkinsonian.
Agonitii receptorilor dopaminergici amelioreaz simptomatologia bolii Parkinson:
Ergopeptine:
Bromocriptine [ D2; (-) D1; (-) ; (-) 5HT2],
Lisuride [ D2;(+/-D1); interfer cu 5HT2],
Pergolide ( D2; D1),
Cabergoline ( D2).
Derivai neergopeptinici:
Piribedil [(+) D2; (+) D3; (+/0) D1, prin metabolit activ];
Ropinirole [(+) D2; (+) D3; (+) D4];
Apomorfina [(+) D1; (+) D2];
Pramipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4];
Talipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4].
Contraindicaii ale agonitilor receptorilor dopaminergici
Contraindicaii absolute: psihoze, glaucom, alptare, melanom i alte leziuni pigmentare,
pseudoparkinsonism provocat de neuroleptice;
Contraindicaii relative: sarcina, boli cardiovasculare, ulcer gastro-duodenal, leziuni
hepatice i renale.
40
Dintre eliberatorii de Dopamin, n terapia bolii Parkinson este indicat Amantadina. Este
indicat n stadiile iniiale ale bolii pentru a reduce simptimatologia (rigiditatea, bradikinezia,
tremorul). Dup administrare ndelungat, apare toleran la administrarea de Amantadin.
Anticolinergicele centrale sunt antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai
neuronilor medulari intercalari, indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson, deoarece
amelioreaz sialoreea. Dintre anticolinergicele cu aciune central i periferic se utilizeaz alcaloizi
naturali (Atropina, Scopolamina) sau derivai de sintez (Benztropina). Dintre anticolinergicele
cu aciune selectiv central (blocante ale receptorilor muscarinici de la nivelul neuronilor medulari
intercalari) se utilizeaz Trihexifenidil, Biperiden, Orfenadrina, Prociclidina, Difenciclimina.
Anticolinergicele centrale constituie singura terapie eficient n pseudoparkinsonismul
medicamentos. Efecte adverse: somnolen; stri confuzionale; halucinaii. Contraindicaii:
glaucom, leziuni ateromatoase coronariene severe, insuficiena cardiac, tulburri de ritm i de
conducere, ulcer peptic, hiperplazie benign de prostat.
Blocantele receptorilor histaminergici H1 de generaia
(Difenhidramina), sunt indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson.
I,
etanolaminele
41
42
dect al Acidului acetilsalicilic; are aciune mai lung i este mai puin iritant gastric dect Acidul
acetilsalicilic; prin metabolizare, formeaz salicilat i acetat.
Cele mai recente cercetri de farmacologie clinic au evideniat faptul c antiinflamatoarele
nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2 (COX-2) determin un efect analgezic
marcant i produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se pare c, n viitor, inhibitoarele
selective de COX-2 pot constitui medicaie de elecie n tratamentul artrozei (osteoartritei), n timp
ce inhibitoarele clasice, cu aciune dual pe cele dou izoforme de ciclooxigenaz (COX-1 i COX2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflamaiei cronice, dect pentru terapia poliartritei reumatoide
(Pavelescu M., 2002).
n unele situaii, cu respectarea interaciunilor i a efectelor adverse, asocierea AINS cu
analgezicele opiacee, cu medicaia antidepresiv, precum i cu terapia nefarmacologic, pemite
potenarea analgeziei.
Dintre AINS, cea mai mare putere analgezic o au derivaii de acid propionic, care, pe
lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhib sinteza de
leucotriene (n special, LTB4), mediatori importani ai durerii. Astfel, de exemplu, studiile clinice
efectuate au artat faptul c 400 mg Pirprofen administrat pe cale intramuscular, produce o
analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg Pentazocin, intramuscular, dar cu
marele avantaj al lipsei riscului de adicie. Pirprofen este de elecie ca analgezic n neoplazii, avnd
avantajul c nu determin adicie i nu determin constipaie.
Dintre derivaii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 i COX-2 i al
lipoxigenazei) circul legat de albuminele plasmatice n proporie de 99%, dar nu deplaseaz de pe
proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice i nici digitalicele (Digoxinul). Astfel,
Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacienii tratai cu anticoagulante orale
cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen constituie elecia ca
antiinflamator, analgezic i antipiretic la pacienii diagnosticai cu astm bronic. Ketoprofen i
Naproxen sunt preferate n criza acut de gut, iar Oxaprozin este indicat n terapia de fond a gutei,
pentru efectele sale uricozurice.
Ibuprofen este de elecie n migren i ca antipiretic i analgezic la copii.
Derivaii de acid propoinic prezint ns contraindicaii importante: ulcer peptic; hemofilie;
insuficiena renal sever, insuficiena hepatic sever, insuficiena cardiac, HTA sever; IMA;
astm bronic (cu excepia Ketoprofen) i alte forme de alergie; sarcin, alptare; copii (excepie:
Ibuprofen).
Derivaii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizeaz printr-un efect antiinflamator
puternic i un efect analgezic mediu. Au avantajul c se concentreaz puternic n sinovial i nu
agraveaz semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supui efectului primului pasaj hepatic,
prezint circuit entero+hepatic i se elimin renal (2/3) i biliar (1/3). Efectul antiinflamator
puternic le indic drept AINS de elecie att n afeciunile inflamatorii articulare (poliartrit
reumatoid, osteoartrit etc), ct i n cele extraarticulare, inclusiv n flebite, tromboflebite.
Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor n oftalmologie. Pe de alt parte, Diclofenac
prezint importante efecte adverse: foarte puternic iritaie gastro-intestinal, foarte puternic
retenie de ap i sare, creterea transaminazelor serice, medulotoxicitate de intensitate slab
(granulocitopenie) i nefrotoxicitate.
Derivaii de indol (Indometacin), care blocheaz COX-1 >> COX-2, se impun prin efectul
antiinflamator foarte puternic, prezentnd, pe de alt parte, efect analgezic foarte slab i efect
antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indic n afeciuni inflamatorii articulare (poliartrit
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
43
44
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
45
46
sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist), n 1998.
mparte intoxicaiile, n funcie de severitatea simptomelor, n 4 grade:
0 = fr simptome;
1 = semne i simptome minime tranzitorii ;
2 = semne i simptome moderate sau prelungite ;
3 = semne i simptome severe amenintoare de via;
4 = deces.
Faza de nceput este denumit faza de exctitaie central:
cefalee, vertij;
tulburri de vedere;
polipnee (respiraii rapide i superficiale): tulburrile respiratorii apar precoce,
uneori naintea celor digestive i vor antrena pe alt cale deshidratarea, nsoit de
hiperventilaie; aceasta din urm va fi nlocuit treptat de hipoventilaie, prin
deprimarea centrilor nervoi respiratorii;
greuri, vrsturi (uneori sangvinolente), colici abdominale; semnele digestive
provocate de aciunea iritativ a salicilatului asupra mucoasei gastrice apar la
aproximativ dou treimi dintre cazuri, sunt precoce i constau n greuri, vrsturi i
dureri epigastrice (n partea superioar i de mijloc a abdomenului); n cazul n care
vrsturile sunt abundente, acestea pot antrena deshidratare, tulburri ale echilibrelor
acido-bazic i hidro-electrolitic;
hiperpirexie cu congestia pielii i sudoraiei;
HTA, tahicardie, cianoz;
agitaie, spasme musculare;
halucinaii, delir, convulsii; semnele neurologice sunt i ele prezente i constau din
vertij, cefalee, scderea acuitii vizuale, tremurturi, somnolen, agitaie,
halucinaii, com, convulsii;
hipoglicemie moderat;
uneori apar hemoragii (prin deprimarea formrii protrombinei n ficat, care se adaug
inhibrii funciei plachetare).
tulburrile vegetative sunt reprezentate de vasodilataie cutanat, hipertermie i
transpiraii profunde, care pot contribui i ele la deshidratarea bolnavului; aceast
deshidratare acut, provocat de pierderile de ap i electrolii pe cale digestiv,
respiratorie i cutanat, poate antrena, secundar, apariia unei insuficiene renale
acute, de cauz prerenal (care nu afecteaz structura rinichiului), complet
reversibil dup tratament. Tulburrile electrolitice care apar constau n pierderea
unor ioni, precum sodiul i potasiul.
Faza acidocetozic: se manifest prin com cu acidoz marcat, hipoglicemie, oligoanurie, colaps
(depresie respiratorie), hiperpnee (cu pierderea CO2 respirator), alcaloz respiratorie, acidoz
metabolic, eliminarea unor cantiti mari de baze sub form de bicarbonat. Aceast eliminare a
bicarbonatului determin o pierdere concomitent a ionilor de Na+, K+. Afectarea hepatic apare
foarte rar, doar n condiiile unei intoxicaii severe.
Copiii sub 4 ani dezvolt mai rapid acidoz metabolic dect alcaloza metabolic i,
frecvent, apare deshidratare important.
n cazul intoxicaiei se realizeaz teste de screening calitativ;
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
47
48
49
INTOXICAIA CU ACETAMINOFEN
Acetaminofenul (N-acetil-p-aminofenol sau APAP) este cele mai larg utilizat agent
analgezic i antipiretic din lume, fiind prezent sub forma a peste 100 de preparate medicamentoase.
Aciunea analgezic este asemntoare fenacetinei, cea antipiretic fiind apropiat de a salicilailor.
Acetaminofen este una din substanele cu care se produc n mod frecvent intoxicaii voluntare sau
accidentale, mai ales la copii. La un adult cu funcia hepatic normal, ingestia unei singure doze de
8-10 g poate declana semnele unei intoxicaii; n caz de insuficien hepatic preexistent, doza
toxic poate fi mai mic. Concentraii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie,
sau 50 mcg/ml la 12 ore arat un risc major de necroz hepatic.
Acetaminofenul (Paracetamol) este cel mai utilizat antipiretic i analgezic, fiind
metabolizat n ficat, n mare parte prin conjugare cu glutationul.
Dup ingestia unei doze mari de acetaminofen, este necesar o doz mai mare de glutation
pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolic obinuit fiind depit,
acetaminofenul va fi metabolizat pe ci alternative, astfel fiind provocat necroza celulelor hepatice.
n caz de supradoz sau cnd doza maxim zilnic este mare, o perioad lung de timp, cile
patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate.
Excesul de APAP este metabolizat oxidativ la nivelul ficatului, pe calea sistemului complex
de oxidare al citocromului P450, ntr-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzoquinon-imin (NAPQI).
Acest metabolit are un timp de njumtire extrem de scurt i este rapid conjugat cu glutationul, un
donor sulfhidril, i este eliminat renal. Glutationul poate deveni destul de repede insuficient n
intoxicaiile masive, i astfel, metabolitul toxic difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s
reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd
practic eliberarea aa-numitelor componente "microsomale". Acesta este mecanismul de inducere a
toxicitii caracteristic acetaminofenului, care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se
ajunge la citoliz, cu necroz centrolobular hepatic generalizat, moartea hepatocitelor i,
implicit, insuficien hepatic.
Manifestri clinice ale intoxicaiei acute cu acetaminofen
Acetaminofenul se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal, dup
administrare pe cale oral. Concentraia plasmatic maxim apare la 30-60 de minute de la
administrare. n caz de supradozare, absorbia este complet, dup un interval de 4 ore.
Manifestrile clinice ale intoxicaiei cu acetaminofen evolueaz n mai multe stadii. n primele ore
dup ingestie, bolnavul prezint simptome nespecifice: greuri, vrsturi, transpiraii, paloare.
Starea general este alterat, cu somnolen, dar fr semne de depresie respiratorie.
Aceast prim faz dureaz 1-2 zile, dup care apare cea de-a doua faz, de remisiune a
simptomatologiei i care are o durat asemntoare, de 1-2 zile.
Ulterior, apar semnele celei de-a treia faze, corespunztoare hepatitei acute toxice: dureri la
nivelul hipocondrului drept (regiunea subcostal, corespunztoare ficatului), hepatosplenomegalie
(creterea n dimensiuni a ficatului i splinei), icter. n aceast a treia faz pot aprea, de asemenea,
semne de hepatocitoliz sever, insuficien renal acut, prin necroz tubular (cu afectarea
esuturilor renale) i semne de insuficien cardiac. Hepatocitoliza se manifest clinic ca
insuficien hepatocelular, acidoz metabolic i encefalopatie toxic, pn la com i deces. Se
produce o cretere marcat a transaminazelor, a lactic dehidrogenazei (LDH) i a bilirubinei,
concomitent cu scderea timpului de protrombin, la aproximativ 12-48 ore de la administrare.
De remarcat este faptul c, toxicitatea la nivelul ficatului pare mai mare dac acetaminofenul
este utilizat de ctre alcoolicii cronici sau dac s-au asociat i buturi alcoolice n tentativa de
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
50
suicid. Punerea n eviden a unui nivel crescut de acetaminofen n snge va facilita diagnosticul de
intoxicaie acut.
51
52
n terapie se folosesc:
Glucocorticoizi naturali: Cortizon; Hidrocortizon.
Glucocorticoizi de sintez:
cu durat scurt/medie de aciune: Hidrocortizon (hemisuccinat sau acetat),
Prednison, Prednisolone, Metilprednisolone, Meprednison;
cu durat intermediar de aciune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon;
cu durat lung de aciune: Betametazon, Dexametazon.
Contraindicaii
ulcer peptic;
diabet zaharat;
dislipidemie;
osteoporoz;
hipertensiune arterial cu/fr insuficien cardiac;
unele infecii (leziuni corneene herpetice);
glaucom;
psihoze;
copii la care nu s-au osificat cartilajele de cretere.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
53
54
leucopenie tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roea cnd se asociaz cu alcool;
cele de generaia a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate.
4. Antidiabeticele orale: Meglitinide (Repaglinida)
Meglitinidele acioneaz prin stimularea secreiei de insulin printr-un mecanism dependent
de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producnd depolarizarea
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creterea influxului de Ca2+
intracelular, urmat de eliberarea de Insulin; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru
sulfoniluree (SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secreia de insulin indus
de Repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte
de urmtoarea administrare.
Meglitinidele sunt indicate n diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin diet i exerciiu
fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacieni la care s-a constatat eec dup tratament cu alte
antidiabetice orale. Pe lng efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determin i alte efecte
adverse: cretere ponderal; grea, diaree / constipaie; artralgii; cefalee; creterea frecvenei
infeciilor tractului respirator superior (sinuzite).
5. Antidiabeticele orale: Biguanide (Metformin, Fenformin, Buformin)
Acioneaz prin scderea nivelului glucozei din plasm (nu este legat de prezena
funcionalitii celulelor beta pancreatice), determinnd ca efecte farmacodinamice ncetinirea
resorbiei intestinale de glucoz; creterea legrii Insulinei la receptorii pentru insulin. Sunt
indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradiional de elecie n acest tip de diabet zaharat). Sunt
contraindicate n alcoolism; condiii de anoxie (afeciuni cardio-vasculare i pulmonare cronice);
insuficien renal, hepatic; vrstnici; sarcin. Biguanidele sunt euglicemiante mai mult dect
hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot meniona: acidoz lactic; scderea absorbiei
vitaminei B12; anorexie, grea, vrsturi, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se asociaz
cu sulfonilureele de generaia I.
6. Antidiabeticele orale: Inhibitoare de alfa-glucozidaz (Acarboza, Miglitol, Vogliboza)
Prin inhibarea alfa-glucozidazei, este ntrziat absorbia carbohidrailor (dextrine, maltoz,
sucroz, nu i lactoz) din intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creterii postprandiale a
glicemiei i creterea efectului insulinei. Printre efectele adverse sunt flatulen; meteorism
abdominal; diaree. Nu se asociaz cu biguanide, sulfoniluree, insulin.
7. Antidiabeticele orale: Tiazolidindione (Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone,
Ciglitazone, Rosiglitazone)
Tiazolidindinele acioneaz prin creterea sensibilitii receptorilor celulelor int la
Insulin. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte farmacodinamice: poteneaz aciunea
insulinei; cresc captarea glucozei i oxidarea glucozei n esutul muscular i adipos; reduc
gluconeogeneza hepatic.
Tiazolidindinele sunt indicate n diabet zaharat tip 2; la pacieni rezisteni la terapia cu
insulin (frecvent ntlnit la pacieni cu HTA, hiperlipidemie, ateroscleroz); profilactic, pentru
scderea recurenei diabetului zaharat la femeile cu risc nalt, cu istoric de diabet gestaional.
Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; scderea
hemoglobinei i a hematocritului (dependent de doz); modificri ale testelor funcionale hepatice
(hepatotoxicitate); dureri abdominale, grea, vrsturi, anorexie, fatigabilitate sau urini nchise la
culoare; creteri ale CPK i LDH sunt tranzitorii i nu au semnificaie patologic; retenie hidric +
hemodiluie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% fa de placebo): infecii respiratorii (11%),
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
55
sinuzite, afeciuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ameeli, grea, flatulen, constipaie / diaree,
tulburri vizuale, artralgii, dureri n regiunea dorsal a toracelui, mialgii, crampe musculare,
hipoestezii i parestezii.
7. Antidiabeticele orale: Inhibitori de aldozreductaz: Tolrestat
Prin inhibarea aldozreductazei este inhibat transformarea glucozei n fructoz, i n
continuare, deci, transformarea fructozei n sorbitol, ceea ce amelioreaz efectele toxice ale
glicemiei i crete efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductaz sunt indicai pentru prevenirea sau
reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat. Efecte adverse: grea,
vrsturi.
8. Progestativele influeneaz
antagonizeaz aldosteronul.
termoreglarea,
metabolismul
glucidic,
respiraia,
56
57
progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv tolerana la carbohidrai
(reversibil la ntreruperea administrrii).
- efecte la nivel hepatic: alterarea sintezei unor alfa2-globuline serice i a fibrinogenului; scderea
haptoglobinelor serice; alterarea clearance-lui hepatic al sulfobromphtaleinei; scderea fluxului
biliar; creterea proporiei acidului colic i scderea proporiei acidului kenodeoxicolic n acizii
biliari creterea frecvenei colelitiazelor; ictere colestatice, dup preparate ce conin progestative.
Contraindicaii ale contraceptivelor hormonale:
- sarcin; avort iminent;
- tumori hormono-dependente;
- boli trombo-embolice.
Precauii: insuficien hepatic; afeciuni trombo-embolice n antecedente.
1. Contraceptivele orale
1.1. Contraceptivele orale combinate
Sunt preparate de estrogeni i progesteron sintetic, care conin doze foarte mici de hormoni,
cu eficien crescut n prevenirea sarcinii.
Contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub form de folii cu 21 de tablete sau cu
28 de tablete (21 de tablete active, care conin de hormoni i 7 tablete inactive).
Avantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt:
- eficien imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual;
- menstruaiile sunt regulate, sngerarea este n cantitate redus i dureaz mai puine zile;
- reduc durerile menstruale;
- previn sarcina ectopic.
Dezavantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt:
- nerespectarea orarului nltur efectul;
- eficiena poate fi diminuat sau anulat n cazul interaciunii cu alte medicamente.
1.2. Contraceptivele orale numai cu progestageni
Sunt preparate ce conin un singur hormon (un progestativ), n cantiti mai mici dect
preparatele combinate. Ele nu conin estrogen.
Preparatele se administreaz n fiecare zi, fr pauz i fr s se in cont de momentul
apariiei menstruaiilor.
Observaie: Important este ca administrarea s se fac n aceeai zi, aproximativ la aceeai
or.
Avantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt:
- eficien imediat, fr a fi legate de momentul actului sexual;
- nu determin efecte secundare estrogenice;
- reduc durerile menstruale;
- pot fi utilizate de femeile care alpteaz.
Dezavantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt:
- pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (mici sngerri ntre menstruaii, amenoree, sau
menstruaii prelungite sau abundente), posibil timp de mai multe luni,
- modificri ale greutii corporale (creteri sau scderi ponderale).
- la femeile care alpteaz, pot produce modificarea calitii i gustului laptelui matern, uneori
oprirea lactaiei.
2. Patch-urile transdermice
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 59
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 60
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 61