TROMBOCITOPENIA INDUS| DE HEPARIN|.

GHID DE DIAGNOSTIC {I TRATAMENT

Daniela Filipescu

DEFINIIE, INCIDEN
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) este
definit ca o scdere a numrului plachetelor, asociat
sau nu cu tromboze (TIHT), care apare la scurt timp
de la nceperea tratamentului cu heparin i, aparent,
nu are alt cauz sau se nsoete de un test pozitiv
pentru anticorpi dependeni de heparin.1,2 Recent,
TIH a fost definit ca sindrom protrombotic indus
paradoxal de un anticoagulant i caracterizat prin
trombocitopenie. 3 Aceast definiie pune accentul pe
gravitatea sindromului i sugereaz c prezena
anticorpilor nu este obligatorie.
Exist 2 tipuri de trombocitopenie asociat
heparinei, cea de tip I, datorat aglutinrii
trombocitelor, care apare n primele zile de tratament
n aproximativ 25% din cazuri, este uoar, reversibil,
autolimitat n timp 4 i cea de tip II, de cauz imun,
sever, progresiv, asociat cu tromboze arteriale sau
venoase. 1 Diferenierile ntre cele 2 tipuri de
trombocitopenie sunt redate n tabelul 1.
Tabelul 1. Diferenele principale ale celor 2 tipuri de TIH
(dup Alving)1

Tipul de
trombocitopenie
Debut

TIH tip I

TIH tip II

n primele 4 zile

Nr. trombocite
Inciden
Complicaii
Recuperare
Cauz

100000-150000
elem/mm3
5-30%
Nu
1-3 zile
Agregate slabe

Evoluie natural

Benign

5-15 zile sau mai

rapid
20000 150000
elem/mm3
1-3%
Tromboembolice
5-7 zile
Activare
plachetar prin IgG
Malign

Universitatea de Medicin\ [i Farmacie Carol Davila Bucure[ti

Institutul de Boli Cardio-Vasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu

Deoarece anticorpii dependeni de heparin

produi n TIH sunt activatori plachetari i induc o
producie masiv de trombin, genernd o stare de
hipercoagulabilitate asociat cu tromboze arteriale i
venoase, este adecvat includerea TIH printre
trombofiliile dobandite.3
Incidena TIH variaz ntre de 0,5-5%, n funcie
de definiia TIH, tipul i proveniena heparinei utilizate
i populaia studiat.6 Introducerea n definiia TIH a
scderii trombocitelor cu peste 50% fa de vrful
postoperator, a crescut incidena, ntr-o populaie
ortopedic, de la 2,7% la 4,8% n cazul heparinei
nonfracionate (HNF) i de la 0 la 0,6% pentru
heparinele cu greutate molecular mic (HGMM).7
TIH este mai frecvent dup administrarea de
heparin bovin dect porcin,8 dup HNF dect dup
HGMM i la bolnavi chirurgicali, n comparaie cu cei
medicali sau obstetricali. 9 ntre interveniile
chirurgicale, cele cu risc mai mare sunt cele ortopedice
i cele cardiace.
Cel mai mare risc de TIH (5%) a fost descris
post-chirurgie ortopedic, la pacienii care au primit
tratament cu HNF pe o perioada de peste 2
sptmni. 9 ntre bolnavii medicali, subgrupurile cu
risc mai mare de TIH sunt reprezenate de bolnavii
neurologici (2,5%)10 i bolnavii cu hemodializ cronic
(3,9%). 11 Incidena TIH la bolnavii cu sindroame
coronariene acute tratai cu heparin, este de 1,6%.12
Date recente dintr-o populaie mixt de peste
10000 de pacieni care au primit HNF sau HGMM,
indic o inciden global a TIH de 0,99%.13 Dintre
acetia, 72% au fost internai n servicii chirurgicale,
23% n servicii medicale i 5% n obstetric sau
pediatrie. Morbiditatea a fost de 30% iar mortalitatea
de 6,9%.
Scderea incidenei TIH n ultimii ani, fa de
anii 80, este datorat nlocuirii HNF bovine cu cea
porcin, reducerii duratelor de tratament, folosirii
HGMM i monitorizrii mai atente a numrului de
trombocite n cursul tratamentului.1 Se tie c riscul
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

35

apariiei TIH crete cu fiecare zi de tratament

heparinic care depaete 4 zile, riscul imunizrii
scznd dup ziua a 10-a.7 Practic, administrarea
heparinei peste o sptmna este predictiv pentru
TIH .14 Riscul trombotic este i el crescut n primele
zile, fiind de 5-10% pe zi n primele 2 zile de
tratament15 i ajungnd la 30 de zile la un risc
cumulativ de 40-50%.9,16 n acest interval de timp,
frecvent, bolnavii sunt deja externai i incidena
sindromului poate fi subestimat.

PATOGENIE
Mecanismul TIH este imun i const n formarea
anticorpilor mpotriva complexului rezultat prin legarea
iniial a heparinei de factorul 4 plachetar (F4P).3,19
Anticorpii se leag de complexele multimoleculare
heparin-F4P de la suprafaa plachetelor, iar complexul
nou format ocup receptorul Fc II (Fcg RIIa)
plachetar, rezultnd activare celular, plachetar,
endotelial i leucocitar.1,7 Activarea plachetar induce eliberarea de microparticule i translocarea
extern a fosfolipidelor anioinice care, n prezena
factorului tisular i a factorului VIIa, favorizeaz
asambalarea tenazei i protrombinazei i explozia de
trombin.1 Este posibil ca anticorpii dependeni de
heparin s stimuleze direct expresia factorului tisular
(FT) de ctre celulele endoteliale.17
Trombocitopenia este datorat eliminrii n
sistemul reticuloendotelial a trombocitelor activate sau
acoperite cu anticorpi,18 iar trombozele se explic prin
statusul hipercoagulant indus.19 Trombozele se produc,
mai ales n cazurile cu distrugeri tisulare ntinse, cum
ar fi postoperator, n sepsis sau n tromboze
preexistente, n care expresia FT este important.1
Prezena altor factori activatori ai plachetelor are efect
sinergic. Astfel, eliberarea de citokine n contextul
inflamator perioperator sau din sepsis, scade pragul
activrii plachetare, rezultnd eliberare de F4P i
predispunnd la apariia TIH i trombozelor.5
Anticorpii produi n TIH sunt, de obicei, de tip
IgG dar pot apare i anticorpi de tip IgM sau IgA.19
Acetia din urm nu sunt ns patogenici, nefiind
incriminai n producerea sindromului clinic. Ei se
formeaz relativ rapid, la cteva zile (aproximativ 5
zile) de la expunerea la heparin3 i rmn n circulaie
ntre 50 de zile i 3 luni, n funcie de metoda de
determinare.20
Dup dispariia din circulaie a anticorpilor,
reinjectarea heparinei poate determina un rspuns
anamnestic, cu sinteza de anticorpi de ctre limfocitele
B, dar acest raspuns dureaza cateva zile.21 Existenta
acestei ferestre imune, ofera posibilitatea folosirii
heparinei pe perioade scurte perioperatorii, n cazurile

36

Timi[oara, 2005

de TIH n antecedente n care anticorpii nu mai sunt

prezenti (faza latenta). Pe de alta parte, readministrarea heparinei la pacientii cu TIH n antecedente,
dar cu teste negative pentru anticorpi, nu rezulta
intotdeauna n sinteza de novo de anticorpi i TIH
clinic.20
Factorii de risc ai producerii anticorpilor i
deter-minanii patogenicitii lor sunt rezumai n tabelul 2.
Tabelul 2. Factorii de risc ai inducerii de anticorpi anti-heparin
(dup Aird) 22

Factorii de risc ai
producerii de anticorpi
Nivele crescute de F4P
- by pass aorto-coronarian
- alte tipuri de chirurgie
- trauma
- inflamaie
- cancer
- infecie
Doza de heparin
- doz terapeutic

Determinanii
patogenicitii
Tipul populaional (chirurgie
ortopedic > chirurgie cardiac >
pacieni medicali > obstetric)
Prezena preoperatorie a
anticorpilor
Titrul anticorpilor
(titrul mare > titrul mic)

Raport echimolecular
Preparatul de heparin
heparin F4P
- heparin nefracionat
- heparin de origine bovin Doza de heparin
(doz mare > doz mic)
Tipul de heparin
(HNF> HGMM)

TABLOU CLINIC
Elementele caracteristice ale TIH sunt: trombocitopenia, trombozele i leziunile cutante. Acestea, ca
i alte semne descrise n acest sindrom, sunt cuprinse
n tabelul 3.
Trombocitopenia (< 100 000 elem/mm3) este
un element de diagnostic dar nu este obligatorie n
valoare absolut. 2 80% din pacienti au valori minime
ntre 20 000 i 150 000 elem/mm3, n medie 60 000
elem/mmm3.19 Numai 10% din bolnavii cu TIH au
valori < 20 000 elem/mm3 dar acestea nu se asociaz
cu peteii sau sngerri. La restul de 10%, la care
numrul de trombocite este > 150 000 elem/ mm 3,
TIH este suspectat dac scderea numrului este
mai mare de 50% sau dac se nsoete de tromboze
sau leziuni cutanate sugestive.19
Exist 3 modele temporale ale instalrii
trombocitopeniei.2 Cel mai frecvent ea apare la 5-10
zile de la nceperea tratamentului. Exist cazuri n
care instalarea este ns rapid, sub 24 de ore. n
aceste situaii se identific un tratament cu heparin
n ultimele 3 luni, adesea n ultimele 3 sptmni. 20
Explicaia acestui pattern temporal este dat de faptul

c anticorpii produi de expunerea la heparin sunt

tranzitori, rmnnd n circulaie aproximativ 3 luni.20,21
La reexpunerea la heparin ei sunt n circulaie i
determin activarea rapid a plachetelor.21 Acesta nu
este un raspuns anamnestic. 24
Tabelul 3. Tablou clinic sintetic al TIH/TIHT ( modificat dup
Warkentin TE,3 i Pravinkumar E, Webster NR 23)

1. Trombocitopenie cu pattern caracteristic asociat sau nu cu

2. Tromboze venoase
-tromboz venoas profund
-gangren venoas indus de cumarinice
-embolie pulmonar
-tromboz venoas cerebral
-infarct hemoragic al suprarenalei
3. Tromboze arteriale
-tromboza arterial a membrelor inferioare
-sindrom coronarian acut
-accident cerebrovascular
-tromboze n artere terminale (mezenterice,
renale, brahiale, splenice, hepatice)
4. Leziuni cutanate
-necroza cutanat
-plci eritematoase
5. Reacie sistemic acut la 5-30 de minute dup injectare iv de
heparin
-unul din simptomele: febr frisoane, rosea, tahicardie,
hipertensiune arterial, tahipnee, dispnee, angin
pectoral, insuficien cardio-circulatorie, grea,
vrstur, diaree, cefalee, amnezie tranzitorie global
6. Hipofibrinogenemie secundar, CID decompensat

Rareori, trombocitopenia este tardiv, aprnd

la cteva zile dup oprirea tratamentului anticoagulant. Pacienii cu TIH cu debut ntrziat au un titru
inalt de anticorpi care activeaz plachetele att n
prezena heparinei ct i independent de aceasta, altfel
spus, n lipsa farmacologic a heparinei. 2,25 Titrul mare
de anticorpi, testele funcionale intens pozitive i
activarea plachetar n absena heparinei susin
caracterul autoimun al TIH cu debut ntrziat.25
Agregarea plachetar din TIH poate avansa ctre
tromboembolism arterial, venos sau coagulopatie
intravascular diseminat (CID).26
Trombozele sunt raportate n 40-75% din cazurile de TIH. 19 Cele venoase sunt mai frecvente dect
cele arteriale (2:1-4:1), de obicei de tip tromboz venoas profund a membrelor inferioare sau embolie
pulmonar. 2 Embolia pulmonar este cauza cea mai
frecvent de mortalitate datorat TIH. 19 Din pcate,
riscul trombotic este mai mare chiar la bolnavii care
primesc profilaxie sau terapie antitrombotic postoperatorie.7 Noile tromboze apar de obicei la acelai nivel
cu cele pentru terapia crora era administrat
anticoagulantul. 27
Trombozele venoase de la nivelul membrului superior sunt legate de obicei de prezena cateterelor.28
Foarte rar, dar caracteristic TIH, tromboza bilateral

a venelor renale poate duce la necroz hemoragic i

insuficien suprarenal.2
Cei care dezvolt TIH dup injectarea
subcutanat de heparin pot prezenta leziuni
cutanate al cror spectru variaz de la plci
eritematoase dureroase la necroz de piele.7 Necroza
tegumentar cumarinic este rar la aceti bolnavi.19
Caracteristica TIH este ns gangrena venoas a
membrelor asociat tratamentului cumarinic, mai ales
n contextul unei tromboze venoase profunde la care
se administreaz anticoagulantul oral i se ajunge rapid
la nivele supraterapeutice (INR >3,5).19 Aceast
complicaie ilustreaz insuficiena cii anticoagulante
naturale a proteinei C de origine endotelial n
reducerea formrii n exces a trombinei din cadrul
TIH.
Trombozele arteriale apar n aproximativ 20% din
cazuri.1 Ele sunt mai frecvente la bolnavii arteriopai.19
n ordinea descresctoare a frecvenei acestea sunt:
ischemie acut periferic > infarct miocardic > accident vascular cerebral,1 ordine invers celei de apariie
n cazul bolii ateromatoase.2 Trombozele n teritoriile
mezenteric, brahial, renal, spinal sau intracardiace
sunt mult mai rare.2
n chirurgia cardiac incidena trombozelor este
asemntoare celei generale, de 40-80 % dar, datorit
factorilor de risc asociai (teren arteriosclerotic,
prezena cateterelor intravasculare), predomin cele
arteriale.2 Complicaiile trombotice pot fi multiple,
simultane sau ca evenimente repetitive:
tromboembolism arterial difuz complicat cu ischemie
intestinal, ischemie periferic a membrelor inferioare
bilateral i insuficien renal,22 paraplegie, insuficien
renal i necroz ischemic a membrelor inferioare
ca urmare a trombozei aortei terminale,29 ischemie
periferic bilateral urmat de tromboz atrial
bilateral i de protez de aort toracic,30 tromboz
venoas extensiv i necroz cutanat,31 stenoze
intrastent repetate,32 gangren venoas i infarct
pulmonar.33
Multe din cazurile raportate au evoluat cu
disfuncii multiple de organ 22,29,33,34 i unele au fost
fatale. 22,35 Cel mai frecvent a fost raportat
insuficiena renal asociat TIHT.29,34,36 Recent, TIH
a fost incriminat n etiopatogenia ischemiei
mezenterice post CEC.37 Mortalitatea n TIH din
chirurgia cardiac este de aproximativ 30%36 dar, dac
TIH i/sau trombozele sunt recunoscute precoce,
mortalitatea poate fi sczut la < 10 %.1
De obicei, trombocitele nu scad <20 000/mm3 i
nu se produc sngerri n afara actului chirurgical38
dar, n cazul bolnavilor operai cu circulaie
extracorporeal (CEC), sindromul trebuie suspectat
n cazul sangerrii continue postoperatorii.26 Aceti

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

37

bolnavi au un risc crescut de sngerri importante

mediastinale, reintervenii hemostatice, sngerari
gastrointestinale severe i transfuzii masive.36
Cei care dezvolt TIH rapid dup administrarea
intravenoasa de heparin, pot prezenta un rspuns de
faz acut inflamator (febr, frisoane, flush), cardiorespirator (dispnee, hipertensiune arterial, stop
cardio-circulator), gastrointestinal (vom, diaree) sau
neurologic (amnezie tranzitorie), care se manifest la
5-30 de minute dup bolusul intravenos.19
Tromboza microvascular este mai puin
frecvent dect cea din vasele mari.7 Dei generarea
de trombin este universal n TIH, microtromboza
vascular cu CID decompensat, hipofibrinogenemie
sau cretere de activitate protrombinic, apare doar
n 5-10% din cazuri.19

TESTE DE LABORATOR
Anticorpii dependeni de heparin sunt detectai
prin metode care utilizeaz teste funcionale sau
antigene dependente de F4P. Testele funcionale
folosesc trombocite splate sau plasma citratat
proaspta, bogat n trombocite. Primele sunt mai
sensibile i mai specifice,dar sunt foarte laborioase.7
Cele convenionale, cu trombocite proaspete, dau ns
multe rezultate fals negative.9 n tabelul 4 este redat
o sintez a acestor teste i principiul lor de lucru.
Testul agregrii plachetare (TAP) const n
evidenierea agregrii dup adugarea de heparin la
o prob de ser al bolavului i la una de trombocite
normale.3 Testul se executa cu trombocite proaspete
care, din motive neclarificate, au raspuns variabil la
serul de la bolnavi cu TIH.3,7 Dac testul este negativ
el trebuie repetat la 24 de ore, dup oprirea tuturor
surselor de heparin. 36 Sensibilitatea lui depinde
de doza de heparin folosita i, n cazul testelor
negative, trebuie comparat testul cu un control
cunoscut cu TIH.5 Sensibilitatea este crescut de
msurarea eliberrii de serotonin n timpul agregrii,
att la concentraii joase de heparin, ct i la cele
nalte.19
Testul eliberrii de serotonin (TES) const
n incubarea plachetelor de la un donor sntos cu
serotonina marcat cu C14, care va fi preluat de membrana trombocitar. 39 Dup spalare, proba se
amestec cu plasma de la bolnav i cu heparin.5 Dac
testul este pozitiv pentru TIH, activarea plachetelor
va induce eliberarea crescut de serotonin i, implicit, creterea radioactivitii. TES are o sensibilitate
mai mare dect TAP, de pn la 98% (tabelul 5),
probabil deoarece utilizeaza trombocite spalate, proces
care le poate activa partial.1,39 Din pacate, exista
posibilitatea rezultatelor fals negative.3 Testul de

38

Timi[oara, 2005

activare plachetar indus de heparin (TAPIH) are

sensibilitate asemntoare.2
Testele funcionale actuale au fost mbuntite
cu diverse metode (lumi-agregometrie, citometrie de
flux) n scopul detectrii mai rapide i mai sensibile a
activrii sau agregrii plachetare.39 Ele au sensibiliti,
specificiti i costuri asemntoare TES.
Tabelul 4. Clasificarea testelor de laborator i principiul de lucru
(dup Warkentin TE)3

Tipul testului
Principiu de lucru
A. Teste funcionale (de activare)
1. Teste cu plachete spalate
Test de activare plachetar Observare vizual a agregrii indus
de heparin
plachetare
Test de eliberare a
Msurarea radioactivitii
serotoninei
serotoninei marcate cu C 14
eliberate din granulele dense (sau
determinarea chimic a
serotoninei)
Testul de eliberare a
Determinare cantitativ a micromicroparticulelor
particulelor prin citometrie de flux
Testul eliberrii de ADP
Detectare prin luminografie
2. Teste cu plasma citratat bogat n plachete
Test de agregare plachetar Agregometrie conventional
Testul de legare a anexinei V Determinare cantitativ prin
citometrie de flux a anexinei V
legate de suprafeele anionice
exprimate pe plachetele activate
B. Teste non-functionale (antigenice)
1. Teste care detecteaza complexul F4P-heparin
Test imuno-enzimatic (EIA) Detecteaz antigenul de suprafa
Test de detectare a antigenului n faza fluid
2. Teste care detecteaza complexul F4P-polivinilsulfonat

Testele nonfuncionale sunt cele care detecteaz anticorpii prin metode imuno-enzimatice
(ELISA-enzyme linked immunosorbent assay sau
EIA-enzyme immuno assay). n prezent pe pia sunt
2 astfel de teste. Ele sunt mai sensibile dar au specificitate mic. 1,7 Valoarea lor predictiv este moderat,
mai ales dac clinic probabilitatea de TIH este mic
sau testul este doar slab pozitiv.2 Astfel, n chirurgia
cardiac, se pot detecta anticorpi cu metoda ELISA
la 25-50 % din pacienii care au primit heparin dar
care nu prezint semne clinice de TIH. 2 n general,
cu ct testul este mai pozitiv, cu att mai mult crete
certitudinea diagnosticului de TIH.19
Testele EIA au ns o valoare predictiva negativ
mare, ceea ce nseamn c un test negativ permite
excluderea diagnosticului de TIH. 2 Cu toate aceste
limite, testele sunt utile n diagnosticul diferenial, cnd
exist mai multe cauze de trombocitopenie. Totui,
dac suspiciunea clinica este puternic nu trebuie
ateptat rezultatul testelor i heparina trebuie oprit.1
Pe de alt parte, anticorpii indui de heparin apar
tranzitor i pentru depistarea lor testele de laborator
trebuie s fie fcute pe parcursul episodului acut.2

Tabelul 5. Avantaje i dezavantaje ale testelor de laborator efectuate n TIH/TIHT (dup Leo i Winteroll,39 i Warkentin TE41)

Tipul testului
A. Teste funcionale

Avantaje
Cost mediu

Test de agregare plachetar

Uor de realizat
Cost mic

Test de eliberare a serotoninei

Sensibilitate 90-98%
Specificitate 80-97%
Gold standard
Cost mediu
Rapid
Necesit citometrie de flux
Nivel de performan a
Sensibilitate i specificitate variabile,
laboratorului mediu
dependente de parametrul msurat
Cost mic
Rapid
Necesit luminometru
Uor de realizat
Sensibilitate mare
Specificitate mare
Cost mic
Sensibilitate 90-98%
Specificitate 80-97%
Dificultate moderat
Nivel de performan a laboratorului mediu
Cost moderat
Rapide
Specificitate moderat
Sensibilitate mare
Rezultate fals pozitive
Cost variabil
Rapid
Specificitate 50-93%
Usor de executat
Necesit aparatur pentru imunoenzimologie
Sensibilitate >90%
Scump
Foarte utilizat
Nivel de performan a
Specificitate moderat
laboratorului mediu
Necesit aparatur pentru imunoenzimologie
Sensibilitate mare
Cost moderat
Nivel de performan a
Specificitate moderat
laboratorului mediu
Cost mic
Sensibilitate mare
Foarte rapid
Specificitate moderat
Uor de executat
Card de centrifugare n gel
Sensibilitate mare
Cost mic
Rapid
Nu este nc validat
Uor de executat
Se poate face la patul bolnavului

Testul de eliberare a microparticulelor

Testul eliberrii de ADP

Test de activare plachetar indus de heparin

B. Teste non-funcionale

Test imuno-enzimatic

Test de detectare a antigenului n faza fluid

Test de detectare a complexelor n faza solid

Sistem ID de aglutinare a particulelor

Imunocromatografie

Dezavantaje
Variabilitate
Depinde de selectarea donorului
Sensibilitate 35-85%
Specificitate 82-90%
Numr limitat de testri
Necesit trasor
Laborios
Necesit laborator performant

Tabelul 6. Recomandri pentru diagnosticul de laborator n TIH (dup Warkentin TE) 3

1. Testele de laborator sunt indicate la pacieni cu suspiciune de TIH bazat pe patternul instalrii trombocitopeniei sau pe apariia
trombozelor n cursul su imediat dup tratamentul cu heparin
2. Determinarea anticorpilor trebuie fcut n timpul episodului acut, deoarece ei sunt tranzitori
3. Testul antigenic imunoenzimatic este adecvat pentru screening
4. Pentru confirmarea diagnosticului n cazul n care testul antigenic este slab pozitiv sau, dei este pozitiv, probabilitatea clinic este
mic, este indicat un test funcional de tipul eliberrii de serotonin sau activrii plachetare induse de heparin; n aceste situaii, dac
testele funcionale sunt negative, diagnosticul poate fi exclus.
5. Testele funcionale cu plachete splate au sensibiliti i specificiti nalte dar, fiind laborioase, se realizeaz n laboratoare de
referin.
6. Dac n diagnosticul TIH primul test efectuat a fost testul agregarii plachetare i acesta a fost pozitiv, nu este necesar o alt testare.
Dac testul este ns negativ iar probabilitatea clinic nalt, se continu cu teste mai sensibile.

Nici unul din testele utilizate n prezent nu este

predictiv pentru riscul de tromboz.38 Sunt n curs de
dezvoltare tehnici noi de citometrie de flux care ar
putea detecta anticorpii dependeni de heparin i, n

plus, ar diferenia TIH necomplicat de cea asociat

cu tromboze.40
n tabelul nr. 5 am rezumat avantajele i
dezavantajele testelor de laborator. Principalul criteriu

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

39

de alegere al acestor teste rmne ns performana

local a laboratorului. Recomandrile pentru realizarea
testelor de laborator care s ajute clinicianul n
stabilirea diagnosticului sunt redate n tabelul 6.

DIAGNOSTIC
Dei TIH este un sindrom grav, el este
subdiagnosticat deoarece clinicienii nu se gndesc la
el. Criteriile de diagnostic sunt:1,7,38
1. Trombocitopenie instalata dup expunerea la
heparin
2. Scderea numrului trombocitelor <100 000/
3
mm sau la <50% din valoarea de baz
3. Excluderea altor cauze de trombocitopenie c
infeciile, medicamentele sau cauze autoimune
4. Demonstrarea in vitro a unui anticorp
antiplachetar dependent de heparin.
Modelul temporal al trombocitopeniei n TIH20,21
atrage atenia c trombocitopenia din primele 5 zile
de terapie cu heparin, pentru o tromboz acut la
bolnavi care nu au mai primit heparin, este puin
probabil s fie TIH.24 Stabilirea expunerii la heparin
este uneori dificil i este bine ca acest diagnostic s
fie avut n vedere chiar i n aceste cazuri. Numrul
trombocitelor trebuie monitorizat zilnic i TIH este
suspectat chiar dac scderea numrului este de
numai 30% sau valoarea absolut este nc n limite
normale i nu exist complicaii trombotice.24 Trebuie
ns tiut c, n chirurgia cardiac sau ortopedic,
muli bolnavi prezint o scdere tranzitorie a
trombocitelor n prima zi postoperatorie.21
Diagnosticul de TIH trebuie s fie banuit dac
bolnavii fac tromboze n timpul tratamentului cu
heparin.1,2 Scderea cu 30% a numrului trombocitelor fa de valoarea de baz, asociat cu tromboze
la un bolnav care primete heparin este sugestiv
pentru diagnostic. 31 El trebuie suspectat i dac
trombocitele nu sunt sczute dar apar noi tromboze
sub tratament.10 n cazul suspectrii sau confirmrii
TIH, prezena trombozelor trebuie cutat cu metode
sensibile i specifice, de tipul ultrasonografiei doarece,
frecvent, ele sunt sublicnice.19,42
Diagnosticul diferenial al TIH cu alte trombocitopenii (autoimune, medicamentoase, congenitale,
postransfuzionale, din sepsis sau disfuncii multiple de
organe etc.) se face pe baza testelor de laborator i
n contextul clinic respectiv.43 Din pcate testele de
laborator utilizate au o valoare predictiv negativ mai
mic de 100%, ceea ce nseamn ca un rezultat negativ nu exclude diagnosticul de TIH.1,7 De aceea, n
practic, diagnosticul rmne, n primul rand, unul
clinic: reducerea cu 50% a numrului trombocitelor,
care nu poate fi legat de o alt cauz. El presupune

40

Timi[oara, 2005

un grad mare de suspiciune i monitorizare frecvent

a numrului de trombocite.
n chirurgia cardiac diagnosticul este sugerat
de scderea numrului trombocitelor la 5-10 zile dup
operaie sau de scderea brusc dup nceperea
heparinei la un bolnav care a primit anticoagulantul n
ultimele 100 de zile.2 Sindromul trebuie bnuit ns i
n cazul sngerrilor rebele la tratament,26 n cazul
depistarii rezistentei la heparin36 sau dac bolnavii
revin cu trombocitopenie sau tromboze la 2 sptmni
de la operaiile cardiace. 2 Dac exista suspiciunea de
TIH, se recomand practicarea unui test de agregare
iar dac el este negativ, repetarea la 24 de ore, dup
oprirea heparinei.
Pattern-ul trombocitopeniei post CEC poate fi
utilizat n depistarea bolnavilor cu TIH.44 Scorul care
combin 3 factori predictivi (evoluia bifazic a
trombocitopeniei n intervalul post CEC pn la prima
zi a suspectrii TIH, intervalul peste 5 zile de la
operaie i pn la suspiciunea de TIH i durata CEC
mai mica de 118 minute) are o valoare predictiva
negativa de 95%.
Avnd n vedere numrul mare de operaii cardiace i incidena estimat a TIH la acest grup populaional, numrul relativ mic de cazuri raportate ridic
posibilitatea subdiagnosticrii sindromului. 36 Este
posibil ca multe cazuri cu complicaii hemoragice,
trombotice sau disfuncii multiple de organ s nu fie
recunoscute ca fiind datorate TIH. 45 Pe de alt parte,
cei avizai n domeniu au implicat TIH/TIHT n patogenia diverselor complicaii postoperatorii: sindrom
de detres respiratorie (ARDS),46 amnezie global
tranzi-torie,47 hemoragie suprarenal48 sau insuficien
renal.49
Diagnosticul diferenial al TIH trebuie s aib
n vedere att trombocitopenia ct i eventualele
evenimente trombotice. Trombocitopenia aprut n
cursul unei boli acute poate fi datorat: sepsisului, CID,
depresiei medulare medicamentoase sau induse de
boala acut, hipersplenismului sau consumului din
cursul emboliei pulmonare, CEC sau chirurgiei
ortopedice. 50 Diagnosticul diferenial este esenial,
deoarece atitudinea terapeutic este diferit. Pe de
alt parte, oprirea heparinei la un bolnav care are
indicaie de tratament anticoagulant are implicaii
medico-legale importante.
n cazul trombocitopeniei asociate cu sngerari,
diagnosticul de TIH este mai puin probabil, ns n
cazul trombocitopeniei aprute n cursul tratamentului
antitrombotic, diagnosticul poate fi dificil. Astfel,
trombocitopenia poate s apar relativ frecvent n
cazuri cu tromboembolism pulmonar acut masiv, ns,
de obicei, scderea numrului trombocitelor este
uoar.51 Au fost descrise ns cazuri n care scderea

marcat a trombocitelor n primele 18 ore de la

iniierea heparinei au pus n discuie diagnosticul de
TIH cu debut rapid. Deoarece acest diagnostic a fost
considerat puin probabil, tratamentul cu heparin a
fost continuat cu rezultate bune i remiterea
trombocitopeniei.51
Trombocitopenia este, de obicei, clasificat de
hematologi n funcie de modul de scdere a numrului
trombocitelor: prin consum, sechestrare sau producie
insuficient de ctre mduv. 23 n tabelul 7 sunt
exemplificate aceste cauze.
Trombocitopenia (<150.000 elemente/mm3) este
ntlnit frecvent la bolnavii critici internai n seciile
de terapie intensiv (STI). Incidena raportat variaz
ntre 13-58%, n funcie de criteriile de definire, fiind
mai frecvent la bolnavii septici i post-traumatici.22,52
De asemenea, este mai frecventa la bolnavii critici
chirurgicali (35%) dect la cei medicali (20%). 22
Valori sub 100 000 elemente/mm3 au fost nregistrate
la 25-38% dintre pacienti.43 Cauzele sunt variate, ns
majoritatea au un mecanism patogenic destructiv .
Motivul admiterii bolnavului n STI este important n diagnosticul diferenial. n tabelul 8 sunt enumerate cteva cauze de tombocitopenie n situaii
clinice particulare. Observm c la bolnavii care sunt
internai n STI, TIH poate s apar ntr-o multitudine
de situaii clinice. Bolnavii cu disfuncii multiple de
organ i trombocitopenie pot avea sepsis, PTT sau
infecii iar instalarea trombocitopeniei dup o
spitalizare mai lung este sugestiva pentru originea
medicamentoas, TIH sau debutul unui sepsis.43

Tabelul 8. Cauze de trombocitopenie n diverse situaii clinice

(modificat dup DeLoughery TG)43

Situaie clinic Cauze de trombocitopenie

Chirurgie cardiac Circulaie extracorporeal
Trombocitopenie indus de heparin
Trombocitopenie diluional
Balon de contrapulsaie intra-aortic
Cardiologie
Administrare de blocani ai GP IIb/IIIa
intervenional
Trombocitopenie indus de heparin
Sindroame
Administrare de blocani ai GP IIb/IIIa
coronariene acute Trombocitopenie indus de heparin
Insuficien
Trombocitopenie indusa de heparin
cardiac
Trombocitopenie medicamentoas
Catetere n artera pulmonar (tip Swan Ganz)
Balon de contrapulsaie intra-aortic
Sepsis
Coagulopatie intravascular diseminat
Sindrom hemofagocitic
Trombocitopenie medicamentoas
Purpur trombotic trombocitopenic
Ventilaie mecanic
Catetere n artera pulmonar (tip Swan Ganz)
Insuficien
Coagulopatie intravascular diseminat
pulmonar
Ventilaie mecanic
Catetere n artera pulmonar (tip Swan Ganz)
Convulsii/alterarea Purpur trombotic trombocitopenic
strii de contien Infecii transmise de cpu
Insuficien renal Purpur trombotic trombocitopenic
Trombocitopenie indus de heparin
Coagulopatie intravascular diseminat
Postoperator
Trombocitopenie dilutional
Trombocitopenie medicamentoas
Trombocitopenie indus de heparin
Insuficien
Hipersplenism
hepatic
Trombocitopenie indus de heparin
Trombocitopenie medicamentoas
Coagulopatie intravascular diseminat
Sarcin
Sindrom HELLP
Insuficien hepatic acut gras
Purpur trombotic trombocitopenic
Sindrom hemolitic-uremic

Tabelul 7. Cauze de trombocitopenie n funcie de modul de scdere al numrului trombocitelor (modifcat dup Pravinkumar E i
Webster NR)23

Modul scderii numrului trombocitelor

Creterea distruciei plachetare

Scderea produciei plachetare

Altele

Cauze
Non-imune
Sepsis/
Inflamaie
CID
PTT

Imune
Autoimune
TI (idiopatic)

Alloimune
Post-transfuzional
Medicamentoas
Trombogen
Hemoragic
Heparin
Chinina
Chinidina
Aur
Sulfamide
Rifampicina
Vancomicina
Antiinflamtorii
nonsteroidiene

Alcool
Medicamente citotoxice
Mielodisplazie
Leucemie
Anemie aplastic
Interesare metastatic a mduvei
Infecii
Hipersplenism
Hemodilutie

PTT=purpur trombotic trombocitopenic, CID=coagulopatie de consum, TI= trombocitopenie imun

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

41

Tabelul 9. Scor de apreciere clinic a probabilitii diagnosticului de TIH (modificat dup Warketin TE)19,41

Caracteristica
Trombocitopenie

Timingul (debut trombocitopenie - fa

de prima zi de administrare a heparinei sau alt marker TIH)

Tromboze sau alte semne

Alte cauze de trombocitopenie

Scorul probabilitii
2
1
Valoare minim
Valoare minim
10 000-19 000 mm/3
20 000-100 000 mm/3
sau scdere > 50%
sau scdere 30-50%
Ziua 5-10 sau < 1 zi
Dup ziua a 10-a sau
dac s-a administrat
neclar dar concordant
recent heparin
cu diagnosticul TIH
(< 30 de zile)
sau < 1 zi dac s-a
administrat recent heparin
(30-100 de zile)
Tromboze noi,
Tromboze progresive
documentate, necroze
sau recurente
cutanate sau reacie acut
sau silenioase
la injectare HNF
Leziuni tegumentare
eritematoase
Tromboze suspectate
Nu sunt evidente
Posibile

Algoritm de diagnostic i tratament. Avnd

n vedere dificultile de diagnostic, Warkentin2,7,19 a
propus un algoritm de diagnostic i tratament care
are la baz estimarea probabilitii clinice de TIH,
naintea testrii n laborator a prezenei anticorpilor
care, mpreun cu aprecierea amplitudinii rspunsului
pozitiv, mbuntete acurateea diagnosticului. El
susine efectuarea testelor pentru TIH, chiar dac
probabilitatea clinic este foarte mare sau foarte mic,
n scopul diagnosticului diferenial.7
Estimarea probabilitii de TIH are la baz un
scor al celor 4 T-uri:19,41 Trombocitopenie, Timing-ul
acesteia, prezena Trombozelor i absena altor cauze
de trombocitopenie (tabelul 9). Scorul clinic maxim
este 8, iar cel minim este 0. Probabilitatea detectrii
anticorpilor este < 5% dac scorul < 3 dar crete la
> 80% dac scorul este de > 6 (41). Un scor
intermediar, de 4-5, indic un profil compatibil cu TIH,
dar care poate avea i o alt explicaie. Probele de
laborator au importan mai ales la aceasta categorie
de pacieni. Pe baza acestui scor se decide strategia
terapeutic (tabelul 10). n continuare, aceasta este
decis n funcie de prezena anticorpilor dependeni
de heparin (tabelul 11) i a trombozelor (tabelul 12).
Tabel 10. Atitudine terapeutic n funcie de scorul clinic al
probabilitii TIH (modificat dup Warketin TE)19,41

Scorul clinic al probabilitii TIH

Moderat
Mic
8
6
5
4
3
2
1
0
Atitudine terapeutic
Oprete toate sursele Apreciere
Continu tratamentul
de heparin, inclusiv clinic
cu HNH sau HGMM
din splri sau
individual
catetere heparinate
Administreaz o
alternativ a heparinei
(argatroban, lepirudin,
danaparoid)
Mare
7

42

Timi[oara, 2005

0
Valoare minim
< 10 000 mm/3
sau scdere < 30%
Precoce, < 4 zile fr
administrare recent de
heparin

Nu

Evidente

Tabel 11. Atitudine terapeutic n funcie de rezultatul testelor de

laborator pentru TIH (modificat dup Warketin TE)19

Test de laborator pentru TIH

Pozitiv
Negativ
Continu tratamentul
Continu tratamentul
anticoagulant non-heparinic
cu heparine sau revino
pn la revenirea numrului
la el dac a fost ntrerupt
de trombocite
Tabel 12. Atitudine terapeutic n TIH n funcie de prezena sau
absena trombozelor (modificat dup Warketin TE 2003)19

Diagnostic TIH documentat

Tromboz venoas profund
(Metoda ultrasonica Doppler)
Da
Continu tratamentul
anticoagulant non-heparinic
pn la revenirea numrului
de trombocite, apoi se introduce
tratamentul anticoagulant oral
Eventual trombectomie
(in ischemie acut a membrelor)

Nu
Continu tratamentul
anticoagulant nonheparinic pn la
revenirea numrului
de trombocite chiar
dac nu exist tromboze

PROFILAXIE I TRATAMENT
Prevenirea sindromului const n minimalizarea
expunerii la HNF i evitarea ei n cazurile cu suspiciune
sau dovad de TIH n antecedente. 19 La cei care
necesit terapie anticoagulant ndelungat este bine
s se nceap ct mai repede tratamentul cu
antivitamine K. 9 La prima suspiciune a sindromului
se oprete heparina, inclusiv cea din soluiile de
splare26 i se iniiaz o alternativ a heparinei, chiar
dac tromboza nu este aparent.7
n prezent, nu exist teste specifice care s
depisteze bolnavii cu risc de a dezvolta TIH. Testele
de laborator pot depista AAFH , care reprezint deja
o faz a sindromului. De aceea, dac se indic
heparin, trebuie s se evalueze raportul risc/

beneficiu. Dac administrarea heparinei este

obligatorie, se pot lua unele msuri pentru a reduce
riscul aparitiei TIH (tabelul 13).
Avnd n vedere gravitatea TIH/TIHT, pentru a
depista precoce instalarea trombocitopeniei i a
preveni complicaiile acesteia, se recomand
monitorizarea de rutin a numrului trombocitelor la
toi pacienii care primesc o form de heparin,
indiferent dac este o prim expunere sau re-expunere
i dac au sau nu TIH n antecedente. Recomandrile
privind intervalele i durata monitorizrii sunt
sintetizate n tabelul 14.41
Tabelul 13. Metode de reducere a riscului de trombocitopenie
indusa de heparin (modificat dup Parvinkuma E i
Webster NR)23

1. Limitarea expunerii la heparin la mai puin de 5 zile

2. Utilizarea precoce antivitaminelor K, n tratamentul anticoagulant de lung durat, chiar de la debutul heparinei, cu
excepia cazurilor de TIH
3. Utilizarea preferenial a HGMM
4. Utilizarea preferenial a heparinei porcine
5. Evitarea utilizrii heparinei la splarea cateterelor
6. Monitorizarea frecvent a numrului de trombocite n cursul
tratamentului cu heparin
7. Utilizarea unei alternative a heparinei la pacieni cu TIH n
antecedente
Tabelul 14. Recomandri privind monitorizarea numrului de
trombocite n cursul administrrii de heparin
(dup Warkentin TE)3,41

Riscul TIH
Risc maxim (1-5%)
Pacieni care primesc
terapie cu HNF

Frecventa monitorizarii
Cel puin la 2 zile, (din ziua a 4-a)
pn n ziua a 14-a sau pn
la oprirea heparinei
Dac n aceast perioad apare
Pacieni chirurgicali n
trombocitopenie, durata
perioada postoperatorie
monitorizrii se extinde
care primesc profilaxie
Daca heparina este oprit din
cu HNF
cauza unei intervenii i apoi
repornit, durata monitorizrii se
extinde
Risc intermediar (0,1-1%) La 2-3 zile n intervalul ziua a 4-a
Pacieni obstetricali sau
ziua a 14-a sau pn la oprirea
medicali care primesc
heparinei
profilaxie cu HNF
Dac n aceast perioad apare
trombocitopenie, durata monitoPacieni chirurgicali care
rizrii se extinde
primesc postoperator
Dac heparina este oprit din
profilaxie cu HGMM
cauza unei intervenii i apoi
repornit, durata monitorizrii
Pacieni chirugicali care
se extinde
primesc postoperator
Dac bolnavul este externat cu
heparin pentru meninerea HGMM, monitorizarea nu este
cateterelor
obligatorie
Pacieni obstetricali sau
medicali care primesc cu
HGMM dup ce au primit
iniial HNF
Risc minim (<0,1%)
Pacieni obstetricali sau
medicali care primesc
profilaxie cu HGMM

Monitorizare de rutin nu
este indicat

Pacieni medicali care primesc

heparin pentru meninerea
cateterelor

Deoarece riscul dezvoltrii TIH este dependent

de tipul de heparin (HNF > HGMM) i tipul
populaional (pacient chirurgical > pacient medical),
intensitatea monitorizrii numrului de plachete este
stratificat n funcie de situaia clinic.41 Ea este
focalizat pe perioada de risc maxim (4-14 zile de la
nceperea heparinei). Valoarea de referin este
numrul maxim de trombocite dup 4 zile de
administrare a heparinei.3 Ziua 0 este considerat
prima zi de administrare a heparinei. Monitorizarea
trebuie s nceap mai devreme, dac pacientul a mai
fost expus la heparin.

TRATAMENT
Strategia terapeutica la pacientii cu TIH depinde
de situaia clinic. n TIH izolat, tratamentul se
axeaz pe prevenirea trombozelor, iar n TIHT,
presupune att limitarea extinderii trombozelor, ct i
prevenirea producerii unor noi evenimente. 53 n
ambele cazuri, se oprete administrarea heparinei i
se recomand o alternativ antitrombotic.
Tratamentul anticoagulant parenteral este indicat chiar
dac TIH este izolat, pe de o parte, pentru c riscul
trombotic este mare iar, pe de alt parte, pentru c
tromboza poate fi subclinic.9,16
Prezena anticorpilor n absena unui sindrom
clinic nu justific nlocuirea heparinei ns, n cazul
suspectrii diagnosticului, chiar n absena heparinei
este imperioas administrarea altui anticoagulant. n
prezent, tratamentul n TIH este sistematizat i
principiile sunt sintetizate n tabelul 15.
Tabelul 15. Principii de tratament n TIH
(dup WarkentinTE ref 41)

1. Oprete orice administrare de heparin

2. Administreaz un anticoagulant nonheparinic rapid
3. Amn introducerea cumarinicelor pn la regresia
trombocitopeniei
4. Evit transfuzia (profilactic) de trombocite
5. Testeaz prezena anticorpilor
6. Caut tromboze la nivelul membrelor inferioare i intracardiac
7. Trombectomie n situaii speciale

La prima suspiciune a sindromului se oprete

heparina, inclusiv HGMM sau cea folosit pentru
splarea cateterelor 26,41 i se iniiaz o alternativ a
heparinei, chiar dac tromboza nu este aparent,7
deoarece este dovedit c riscul de tromboz este mare
n urmatoarele sptmni: 25-50% tromboze la 30 de
zile, dintre care 5 % fatale.1,2,7
Durata tratamentului TIH nu este standardizat.
Deoarece riscul trombotic n TIH izolat este de
aproximativ 6 sptmni, se recomand ca tratamentul
antitrombotic s dureze cel puin 2-3 luni.5

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

43

HGMM nu constituie o alternativ anticoagulant,

ele fiind practic contraindicate n TIH.2 Dei produc
mai rar scderea numrului trombocitelor, ele
reacioneaz ncruciat cu anticorpii anti-HNF i pot
induce trombocitopenie recurent i tromboze.50 n
plus, neutralizarea cu protamina este parial (60%)
iar dozajul intraoperator nu este standardizat. 54
Antiplachetarele nu constitutie o alternativ dar pot fi
utile ca adjuvani.4,26
Cumarinicele nu reprezint nici ele o alternativ
n faza acut a TIH deoarece reduc nivelul funcional,
att al unor factori procoagulani, ct i al proteinei
C, care are aciune anticoagulant.54 Practic, se produce o insuficien tranzitorie a cii anticoagulante
naturale a proteinei C de origine endotelial. Datorit
acestui mecanism, n cazurile n care generarea de
trombin este important, ca n TIH acut, cumarinicele
pot favoriza apariia trombozelor microvasculare de
tip gangren venoas.1,7,19 De asemenea, trecerea la
tratamentul anticoagulant oral trebuie facut foarte
atent, existnd riscul producerii necrozelor.
Teoretic aceste complicaii pot fi evitate prin
continuarea tratamentului anticoagulat non-heparinic
pn la remiterea TIH (obinerea unui numr de
trombocite de 150.000 elem/mm3, minimum 100.000
elem/mm3 ).7 Se ncepe cu doze mici de cumarinice
(de meninere, nu de ncrcare) iar suprapunerea
tratamentului oral i parenteral se continu 4-5 zile.
Oprirea acestuia se face dup 2 zile de la obinerea
unui INR terapeutic. Una din problemele practice care
apar este legat de faptul c inhibitorii de trombin
preungesc INR-ul. Din acest punct de vedere ar fi

mai avantajoase danaparoidul i fondaparinux-ul care

nu influeneaz INR-ul i au timpi de injumtire
lungi.
Trombozele pot fi tratate cu fibrinolitice dar, de
multe ori, se indic intervenia chirurgicala.55,56 n urm
cu 10 ani se recomanda ca interveniile vasculare s
se efectueze fr heparin. Ulterior s-a artat c
bolnavii pot primi heparin dac au blocat activarea
trombocitar cu prostaglandine57 sau blocani ai
receptorilor GP IIb/IIIa.58
Administrarea unui anticoagulant rapid, nonheparinic. Alternativele heparinei sunt inhibitorii
direci ai trombinei, de tipul argatroban, hirudine
(lepirudina sau bivalirudina) i heparinoizii cu aciune
predominant anti factor X, de tipul danaparoidului.
Danaparoidul are dezavantajul c poate avea
reactivitate ncruciat pentru anticorpii dependeni
de heparin. Inhibitorii direci ai trombinei inhib
coagularea i aciunile trombinei legate de cheag,
previn activarea trombocitelor indus de trombin i
alte aciuni celulare ale acesteia ns generarea de
trombin nu este blocat total.59
Inhibitorii direci ai trombinei s-au dovedit eficieni
ntr-o varietate de boli trombotice, inclusiv n restenoza
vascular. n prezent au diverse indicaii cardiovasculare dar cu riscul unor complicatii hemoragice.59
Sunt necesare studii suplimentare care s clarifice
problemele legate de monitorizarea, antagonizarea i
interactiunile medicamentoase ca i superioritatea fa
de heparin. Ele consituie ns o clas de anticoagulante promitoare la bolnavii cu TIH.
n prezent, 3 medicamente sunt aprobate n

Tabel 16. Protocol terapeutic anticoagulant utilizand alternative ale heparinei1,2,7,19

Anticoagulant
Lepirudin

Bivalirudin

Argatroban

Danaparoid

Doza n TIH
bolus
0,4 mg/kg
perfuzie iniial
0,15 mg/kg/h

Monitorizare
1,5-2,5xTTPa

n TIH izolat
0,1 mg/kg/h
Fr bolus
1,5-2,5xTTPa
Perfuzie iniial
0,15-0,20 mg/kg/h
Fr bolus
1,5-3 x TTPa
Perfuzie iniial
2 Og/kg/min
Bolus 2250 U
Actvitate anti
(60-75 kg)
factor Xa
Perfuzie 400U/h
(4 ore) + 300 U/h
(4 ore) + 200 U/h
ajustat

Metabolism
renal

T 1/2
80 min

Comentarii
CI relativ n IR (sau reduce doza)
Risc anafilactic la reexpunere n bolus
Prelungire minor INR
Evit supradozare prin omitere bolus
Este aprobat n SUA, Canada i UE
pentru tratamentul trombozelor

80% enzimatic
20% renal

25 min

Experien limitat
Prelungire INR minor

hepatobiliar

40-50 min n IH doza iniial se reduce

la 0,5 mg/kg/min
Prelungire INR moderat sau marcat
Este aprobat n SUA, Canada pentru
tratamentul TIH i al trombozelor
24 ore
Este aprobat n UE i Canada pentru
profilaxia i tratamentul TIH
Retras de pe pia n SUA
Reactivitate ncruciat n 10 % din cazuri
TIH, TTPa nu este util n monitorizare

Renal

CI=contraindicaie IR=insuficiena renal IH = insuficiena hepatic TTPa= timp de tromboplastin parial activat (media laboratorului
sau valoarea de baz a bolnavului)

44

Timi[oara, 2005

tratatmentul TIH: lepirudina n SUA, Europa i

Canada, 60 argatrobanul n SUA i Canada61 i
danaparoidul n Europa i Canada. 62 Nici unul
dintre aceste anticoagulante sau alte antitrombinice
directe nu sunt aprobate pentru utilizarea n cursul
CEC. 2
Protocoalele terapeutice sunt redate n tabelul 16.
Eficacitatea comparativ a acestor ageni nu este
clar deoarece studiile sunt puine53,63 i, n prezent,
nu se poate recomanda un anumit anticoagulant. n
ghidurile americane privind tratamentul TIH
suspectate sau documentate, publicate n 2004, 41
se recomand ca alternativ la heparin: lepirudina
(nivel 1C+), argatrobanul (nivel 1C), bivalirudina (nivel
2C) sau danaparoidul (nivel 1B). Gradele de
recomandare sunt un funcie de datele existente n
literatur privind beneficiul, riscurile i costurile acestor
alternative.
Alegerea unei alternative a heparinei trebuie s
fie influenat de disponibilitatea medicamentului,
posibilitile de monitorizare, caracteristicile bolnavului,
preferina i experiena medicului prescriptor.
Un anticoagulant nou, introdus pe piata recent n
profilaxia trombozelor venoase, fondaparinux, cu
activitate anti factor Xa i anti factor IXa ar putea fi
eficace n TIH dar experiena este limitat. 19
Toi agenii anticoagulani au un risc hemoragic.
Din pcate, noile molecule introduse n practic nu au
antidot i se nsoesc frecvent de complicaii
hemoragice, unele importante. Dac sngerarea este
mare, ea poate fi controlat printr-o strategie
combinat, care are ca scop creterea concentraiei
de trombin (plasm proaspat congelat, crioprecipitat i factor VIIa recombinat) i reducerea
concentraiei plasmatice a anticoagulantului (hemodializa i hemofiltrare modificata). 64
Bolnavii cu TIH n antecedente i care necesit
operaii cardiace cu CEC au un risc crescut. 26 O
recenzie recent recomand 3 posibile strategii la
acetia: 2
1. Amnarea interveniei pn cnd titrul
anticorpilor este nedetectabil sau pn la negativarea
testului de agregare in vitro a trombocitelor bolnavului
n prezena heparinei i utilizarea ulterioar, pe durata
strict a CEC a heparinei. Dac anticorpii nu
sunt depistai (ntr-un laborator bun) atunci o
reexpunere acut la heparin, de scurt durat, per
CEC, nu este periculoas. 26 Nu trebuie ns s se
foloseasc heparin n cursul cateterismului sau
postoperator.65
2. Utilizarea intraoperatorie de HNF sub protecia
unui antiagregant puternic de tipul epoprostenolului
sau tirofibanului
3. Utilizarea unei alternative a heparinei de tipul

lepirudinei, bivalirudinei sau danaparoidului. Acestea

ns necesit monitorizare special (timpul de
coagulare ecarinic, activitatea factorului Xa), nu au
antidot n caz de supradozare i au risc de acumulare
n caz de insuficien renal (mai ales hirudinele). Din
cauza acestor dezavantaje se poate spune c, n
prezent, nu exist o soluie optim la bolnavii cu TIH
care necesit operaie cardiac. Un algoritm simplu
este cel propus n figura 1.
TIH
Teste de agregare
plachetara negative

Amanarea
interventiei

Heparina
bolus unic
intraoperator

Teste de agregare
plachetara pozitive

Caz planificat

Antiagregant
plachetar
+
Heparina

Urgenta

Anticoagulant
nonheparinic

Perioada postoperatorie
Danaparoid sau hirudina dupa inlocuire valvulara metalica
Aspirina sau cumarinice in functie de indicatia chirurgicala

Figura 1. Algoritmul de anticoagulare la pacienii cu TIH,

candidai pentru intervenie cardiac cu circulaie
extracorporeal

Chiar dac strategia terapeutic s-a mbuntit

i diversificat n ultimii ani, riscurile chirurgiei cardiace
la bolnavii cu TIH rmn mari: apariia trombozelor,30
a disfunctiilor de organe,22,34 necesitatea amputatiilor66
i deces.22,35 Prezena factorilor favorizani pentru
tromboze (de exemplu, BCIA) i diagnosticul tardiv
sunt responsabile de eecul tratamentului. Din ce n
ce mai multe studii efectuate n cardiologie susin
beneficiul unor ageni antitrombinici direci n
sindroamele coronariene acute i la pacieni care
necesit proceduri coronariene interventionale.
Protocolele recomandate n aceste situaii sunt redate
n figurile 2 i, respectiv, 3. Aceste rezultate sunt
promitoare pentru utilizarea lor larg la bolnavii cu
TIH.
I

Argatroban: 2 g/kg/min la pacienti fara disfunctie hepatica

TTPa tinta 1,5-3 x valoarea normala

II

Lepirudina: 0,1-0,4 mg/kg (bolus) + perfuzie 0,1-0,15 mg/kg/ora

TTPa tinta 1,5-2,5 x valoarea normala

III

Bivalirudina: 0,25mg/kg (bolus) + perfuzie 0,15-0,20 mg/kg/ora

TTPa tinta 1,5-2,5 x valoarea normala

Figura 2. Ghid de procedur n sindroamele coronariene acute la

pacientul cu istoric sau diagnostic de TIH

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

45

Argatroban
poate fi administrat n asociere cu aspirina sau alte antiagregante
bolus 350 Og/kg n 3-5 min + perfuzie continu cu 25 Og/kg/min
verific TCA la 5-10 min dup bolus; procedura se poate ncepe la TCA > 300 sec
- TCA < 300 sec nou bolus de 150 Og/kg; se crete rata de perfuzie la 30 Og/kg/min i se reverific TCA la 10-15 min
- dac TCA rmne < 300 sec nou bolus de 150 Og/kg i se crete rata de perfuzie la 40 Og/kg/min (maxim)
- TCA > 450 sec

se reduce rata de perfuzie la 15 Og/kg/min i se verific TCA la 10-15 min

- Compresia nu se abandoneaz mai devreme de 2 ore de la oprirea argatrobanului sau dac TCA > 160 sec
- Dac e necesar, anticoagularea se poate continua pn la 96 ore postprocedural cu o rat de 2 Og/kg/min
ALTERNATIVE:
a) Bivalirudina (n funcie de riscul coronarian al pacientului)
- bolus 0,75 mg/kg + perfuzie 1,75 mg/kg/or timp de 4 ore TCA > 300sec
sau
- bolus 1 mg /kg + perfuzie 2,5 mg/kg/or timp de 4 ore
b) Lepirudina
- bolus 40 mg + perfuzie 0,1 mg/kg/or timp de 24 ore + 40 mg sc / zi timp de 3 zile
Figura 3. Ghid de procedur pentru cateterism n urgen sau electiv la pacientul cu istoric sau diagnostic de TIH

n concluzie, trombocitopenia indus de

heparin (TIH) este un sindrom grav, protrombotic,
care apare, paradoxal, n timpul tratamentului anticoagulant. Diagnosticul presupune numrtoarea
frecvent a trombocitelor n cursul administrrii de
heparin care depete 5 zile i confirmarea n
laborator a prezenei anticorpilor specifici. n jumtate
din cazuri, diagnosticul este pus dup apariia
trombozelor, care pot fi multiple, arteriale i venoase,
extensive i chiar fatale. Bolnavii chirurgicali au un
risc mai mare de a dezvolta TIH cu tromboze, datorit
unor factori inflamatori asociai. Tratamentul const
n oprirea oricrei forme de heparine i anticoagularea
cu un alt anticoagulant parenteral. Din pcate,
alternativele existente n prezent nu sunt standardizate
ca doz i monitorizare i au risc hemoragic, neavnd
antidot. Ele s-au dovedit ns utile i au fost omologate
n tratamentul sau profilaxia trombozelor venoase i
sunt n curs de evaluare la bolnavii cardiaci.

BIBLIOGRAFIE
1. Baglin TP. Heparin-induced thrombocytopenia thrombosis (HIT/
T) syndrome: diagnosis and treatment. J Clin Pathology 2001;
54:272-4.
2. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003;
76:2121-31.
3. Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing
for heparin-induced thrombocytopenia: recommendations of
the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med
2002; 126:1415-23.
4. Cannon CP. The pharmacology of anticoagulation In: Pifarr R
(ed). Anticoagulation, hemostasis, and blood preservation n
cardiovascular surgery. Hanley & Belfus, Philadelphia, 1993,
p.1-19.
5. Alving BM. How I treat heparin-induced thrombocytopenia and
thrombosis. Blood 2003; 101: 31-7.

46

Timi[oara, 2005

6. Warkentin TE, Sheppard JAI, Horsewood P,et al. Impact of the

patient population on the risk for heparin-induced
thrombocytopenia. Blood 2000; 96:1703-8.
7. Warketin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis
and management. Br J Hematol 2003; 121:535-55.
8. Francis JL, Palmer III GJ, Moroose R, et al. Comparison of
bovine and porcine heparin n heparin antibody formation
after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75:17-22.
9. Warkentin T, Kelton J. A fourteen year study of heparin-induced
thrombocytopenia. Am J Med 1996; 101:502-7.
10. Pohl C, Kredteck A, Bastians B, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia n neurologic patients treated with lowmolecular-weight heparin. Neurology 2005; 64(7):1285-7.
11. Yamamoto S, Koide M, Matsuo M, et al.. Heparin-induced
thrombocytopenia n hemodialysis patients. Am J Kidney Dis
1996; 28:82-5.
12. Matsuo T, Tomaru T, Kario K, Hirokawa T, HIT Research
Group of Japan. Incidence of heparin-PF4 complex antibody
formation and heparin-induced thrombocytopenia n acute
coronary syndrome. Thromb Res 2005; 115(6):475-81.
13. Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, Fabris F. The incidence of
heparin-induced thrombocytopenia n medical patients treated
with low molecular weight heparin. Blood 2005, 19.
14. Ohman EM, Granger CB, Rice L, et al. Identification, diagnosis
and treatment of heparin-induced thrombocytopenia and
thrombosis: a registry of prolonged heparin use and
thrombocytopenia among hospitalized patients with and
without cardiovascular disease. The complication after
thrombocytopenia caused by heparin (CATCH) registry
steering committee. J of Thrombosis and Thrombolysis 2005;
19(1):11-9.
15. Greinacher A, Vlpel H, Janssens U, et al. Recombinant hirudin
(lepirudin) provides safe and effective anticoagulation n
patients with heparin-induced thrombocytopenia: a
prospective study. Circulation 1999; 99:73-80.
16. Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, et al. Failure of early
heparin cessastion as treatment for heparin-induced
thrombocytopenia. Am J Med, 1999; 106:629-35.
17. Cines DB, Tomaski A, Tannenbaum S. Immune endothelialcell injury n heparin-associated thrombocytopenia. NEJM
1987; 316:381-9.
18. Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE. Immunoglobulin G from
patients with heparin-induced thrombocytopenia binds to a
complex of heparin and PF-4. Blood, 1994; 83:3232-91.
19. Warkentin TE, Aird WC, Rand JH. Platelet-endothelial

interactions: sepsis, HIT and ant iphospholipd syndrome.

Hematology, 2003; 497-51910. Slaughter TF. The coagulation
system and cardiac surgery. In: Estafanous FG, Barash PG,
Reves JG. (eds). Cardiac Anesthesia: principles and clinical
practice. JB Lippincott Comp, Philadelphia, 1994, 621-35.
20. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced
thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344:1286-92.
21. Lubenow N, Kempf R, Eichner A, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia. Temporal pattern of thrombocytopenia
n relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002;
122(1):37-42.
22. Aird WC, Mark EJ. A 53 year-old man with a myocardial
infarction and thrombosis after coronary artery bypass
grafting. New Engl J Med 2002; 346:1562-70.
23. Pravinkumar E, Webster NR. HIT/HITT and alternative
anticoagulation: current concepts. Br J Anaesth 2003;
90(5):676-85.
24. Maloney JP. Lessening the punch of heparin-induced
thrombocytopenia. Chest 2002; 122:5-6.
25. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced
thrombocytopenia and thrombosis. Annals of Internal
Medicine 2001; 135(7):502-6.
26. Cooper JR. Blood flow during cardiopulmonary bypass:
alterations and effects on organ function. In: Williams JP
(ed) in: Management of the Cardiac Surgical Patient, Churchill
Livingstone, New York, 1996, p.81-97.
27. Grocott HP, Root J, Berkowitz SD, et al. Coagulation complicating cardiopulmonary bypass n a patient with heparin-induced thrombocytopenia receiving the heparinoid, Danaparoid
Sodium. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997; 11:875-8.
28. Hong AP, Cook DJ, Sigouin CS, Warkentin TE. Central venous
catheters and upper-extremity deep-vein thrombosis complicating immune heparin-induced thrombocytopenia. Blood
2003; 101:3049-51.
29. Feng WC, Singh AK, Bert AA, et al. Perioperative paraplegia
and multiorgan failure from heparin-induced.
30. Collart F, Derouck D, Kerbaul F, et al. Regression of intracardiac
heparin-induced thrombosis after aortic root surgery. Ann
Thorac Surg 2003; 76:617-9.
31.Shah MR, Spencer JP. Heparin-induced thrombocytopenia
occurring after discontinuation of heparin. J Am Board Fam
Pract 2003; 16:148-50.
32 Arnoletti JP, Whitman GJr. Heparin-induced thrombocytopenia
n coronary bypass surgery. Ann Thorac Surg 1999; 68:576-8.
33. Dandekar U, Young J, Kalkat M, et al. Heparin induced
thrombocytopenia type II complicating coronary artery bypass
surgery: a tale of caution. Interactive Cardiovasc Thorac Surg
2004; 3:121-3.
34. DuBose J, Sutherland M, Moulton M, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia and thrombosis syndrome after cardiac
surgery. Curr Surg 2004; 61(2):209-12.
35. Antoniu T, Stavridis G, Daganou M, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia thrombosis after cardiac surgery. A case
report. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44:991-3.
36. Walls JT, Curtis JJ, Silver D, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia n open heart surgery patients: sequelae of
late recognition. Ann Thorac Surg, 1992; 53:787.
37. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia. Diagnosis
and management. Circulation 2004; 110:e454-458.
38. Vempaty HT, Zehnder JL. Heparin-induced thrombocytopenia:
pathophysiology, laboratory diagnosis and clinical
management. Critical Care International, 1998; 8:8-9.
39. Leo A, Winteroll S. Laboratory diagnosis of heparin-induced
thrombocytopenia and monitoring of alternative anticoagulants. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10(5):731-40.
40. Jy W, Mao W, Horstman L, et al. A flow cytometric assay of
platelet activation marker P selectin (CD62P) distinguish
heparin-induced thrombocytopenia (HIT) from HIT with
trombosis (HITT). Thromb Hemost 1999; 82:155-9.
41. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(suppl 3):311S-337S.
42. Tardy B, Tardy-Poncet B, Fournel P, et al. Lower limb veins
should be systematically explored n patients with isolated
heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Hemost 1999;
82:1199-200.

43. DeLoughery TG. Thrombocytopenia n critical care patients.

J Intensive Care Medicine 2002; 17(6):267-82.
44. Lillo-Le Louet A, Boutouyrie P, Alhenc-Gelas M, et al. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost 2004; 2(11):1882-8.
45 Follis F, Schmidt CA. Cardiopulmonary bypass n patients with
heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann
Thorac Surg 2000;70:2173-81.
46.Asimacopoulos PJ, Athanasiadis I, McCarthy JJ, et al. Can
heparin cause adult respiratory distress syndrome by a similar
mechanism as heparin-associated thrombocytopenia? Chest
1994;105:1266-8.
47. Warkentin TE, Hirte HW, Anderson DR, et al. Transient global
amnesia associated with acute heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1994; 97:489-91.
48. Bakaeen FC, Walkes JCM, Reardon MJ. Heparin-induced
thrombocytopenia associated with bilateral adrenal
hemorrhage after coronary artery bypass surgery. Ann Thorac
Surg 2005; 79:1388-90.
49. Somers DL, Sotolongo C, Bertolatus JA. White clot syndrome
associated with renal failure. J Am Soc Nephrol 1993; 4:137-41.
50. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia n patients treated with low-molecular
weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;
332: 1330-5.
51. Kitchens CS. Thrombocytopenia due to acute venous
thromboembolism and its role n expanding the differential
diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J
Hematol 2004; 76(1):69-73.
52. Strauss R, Wehler M, Mehler K, et al. Thrombocytopenia n
patients n the medical intensive care unit: Bleeding prevalence,
transfusion requirements, and outcome. Crit Care Med 2002;
30(8):1765-71.
53. Greinacher A. Treatment option for heparin-induced
thrombocytopenia. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60(Suppl
5):S12-S8.
54. Hirsh J, ODonnell M, Weitz JI. New anticoagulants. Review n
translational hematology. Blood 2005; 105:453-63.
55. Gruel Y, Lermusiaux P, Lang M, et al. Usefulness of antiplatelet
drugs n the management of heparin-associated thrombocytopenia and thrombosis. Ann vasc Surg 1991; 5:552-5.
56. Farkas JC, Lecompte T, Luo SK, et al. Heparin-induced
thrombocytopenia: treatment with a combination of aspirin
and low-molecular weight heparin. Thromb Haemost 1991;
65:1283.
57. Addonizio VP. Plateled function n cardiopulmonary bypass
and artificial organs. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4:1.
58. Koster A, Meyer O, Fischer T, et al. One-year experience with
the platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist tirofiban and
heparin during cardiopulmonary bypass n patients with
heparin-induced thrombocytopenia type II. J Thorac
Cardiovasc Surg 2001; 122:1254-5.
59. Kaiser B, Callas D, Walenga JM, et al. Synthetic and
recombinant antithrombin drugs. Expert Opin Investig Drugs
1998; 7(6):963-85.
60. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Drug-induced and
drug-dependent immune thrombocytopenias. Rev Clin Exp
Hematol 2001; 5:166-200.
61. McKeage K, Plosker GL. Argatroban. Drugs 2001; 61:515-22.
62. Ibbotson T, Perry CM. Danaparoid: a review of its use n
thromboembolic and coagulation disorders. Drugs 2002;
62:2283-314.
63. Farner B, iIchler P, Kroll H, et al. A comparison of danaparoid
and lepirudin n heparin-induced thrombocytopenia. Thromb
Hemost 2001; 85:950-957.
64. Stratmann G, deSilva AM, Tseng EE, et al. Reversal of direct
thrombin inhibition after cardiopulmonary bypass n a patients
with heparin-induced thrombocytopenia. Anesth Analg 2004;
98(6):1635-9.
65. Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, et al. Prevalence of heparinassociated antibodies without thrombosis n patients
undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation 1997;
95:1242-6.
66. Paparella D, Galeone A, Micelli M, et al. Early onset of heparininduced thrombocytopenia with thrombosis after open heart
surgery: importance of an early diagnosis and Lepirudin
treatment. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15(2):183-5.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

47