Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Trombocitopenia Indusa de Heparina PDF
Trombocitopenia Indusa de Heparina PDF
DEFINIIE, INCIDEN
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) este
definit ca o scdere a numrului plachetelor, asociat
sau nu cu tromboze (TIHT), care apare la scurt timp
de la nceperea tratamentului cu heparin i, aparent,
nu are alt cauz sau se nsoete de un test pozitiv
pentru anticorpi dependeni de heparin.1,2 Recent,
TIH a fost definit ca sindrom protrombotic indus
paradoxal de un anticoagulant i caracterizat prin
trombocitopenie. 3 Aceast definiie pune accentul pe
gravitatea sindromului i sugereaz c prezena
anticorpilor nu este obligatorie.
Exist 2 tipuri de trombocitopenie asociat
heparinei, cea de tip I, datorat aglutinrii
trombocitelor, care apare n primele zile de tratament
n aproximativ 25% din cazuri, este uoar, reversibil,
autolimitat n timp 4 i cea de tip II, de cauz imun,
sever, progresiv, asociat cu tromboze arteriale sau
venoase. 1 Diferenierile ntre cele 2 tipuri de
trombocitopenie sunt redate n tabelul 1.
Tabelul 1. Diferenele principale ale celor 2 tipuri de TIH
(dup Alving)1
Tipul de
trombocitopenie
Debut
TIH tip I
TIH tip II
n primele 4 zile
Nr. trombocite
Inciden
Complicaii
Recuperare
Cauz
100000-150000
elem/mm3
5-30%
Nu
1-3 zile
Agregate slabe
Evoluie natural
Benign
35
PATOGENIE
Mecanismul TIH este imun i const n formarea
anticorpilor mpotriva complexului rezultat prin legarea
iniial a heparinei de factorul 4 plachetar (F4P).3,19
Anticorpii se leag de complexele multimoleculare
heparin-F4P de la suprafaa plachetelor, iar complexul
nou format ocup receptorul Fc II (Fcg RIIa)
plachetar, rezultnd activare celular, plachetar,
endotelial i leucocitar.1,7 Activarea plachetar induce eliberarea de microparticule i translocarea
extern a fosfolipidelor anioinice care, n prezena
factorului tisular i a factorului VIIa, favorizeaz
asambalarea tenazei i protrombinazei i explozia de
trombin.1 Este posibil ca anticorpii dependeni de
heparin s stimuleze direct expresia factorului tisular
(FT) de ctre celulele endoteliale.17
Trombocitopenia este datorat eliminrii n
sistemul reticuloendotelial a trombocitelor activate sau
acoperite cu anticorpi,18 iar trombozele se explic prin
statusul hipercoagulant indus.19 Trombozele se produc,
mai ales n cazurile cu distrugeri tisulare ntinse, cum
ar fi postoperator, n sepsis sau n tromboze
preexistente, n care expresia FT este important.1
Prezena altor factori activatori ai plachetelor are efect
sinergic. Astfel, eliberarea de citokine n contextul
inflamator perioperator sau din sepsis, scade pragul
activrii plachetare, rezultnd eliberare de F4P i
predispunnd la apariia TIH i trombozelor.5
Anticorpii produi n TIH sunt, de obicei, de tip
IgG dar pot apare i anticorpi de tip IgM sau IgA.19
Acetia din urm nu sunt ns patogenici, nefiind
incriminai n producerea sindromului clinic. Ei se
formeaz relativ rapid, la cteva zile (aproximativ 5
zile) de la expunerea la heparin3 i rmn n circulaie
ntre 50 de zile i 3 luni, n funcie de metoda de
determinare.20
Dup dispariia din circulaie a anticorpilor,
reinjectarea heparinei poate determina un rspuns
anamnestic, cu sinteza de anticorpi de ctre limfocitele
B, dar acest raspuns dureaza cateva zile.21 Existenta
acestei ferestre imune, ofera posibilitatea folosirii
heparinei pe perioade scurte perioperatorii, n cazurile
36
Timi[oara, 2005
Factorii de risc ai
producerii de anticorpi
Nivele crescute de F4P
- by pass aorto-coronarian
- alte tipuri de chirurgie
- trauma
- inflamaie
- cancer
- infecie
Doza de heparin
- doz terapeutic
Determinanii
patogenicitii
Tipul populaional (chirurgie
ortopedic > chirurgie cardiac >
pacieni medicali > obstetric)
Prezena preoperatorie a
anticorpilor
Titrul anticorpilor
(titrul mare > titrul mic)
Raport echimolecular
Preparatul de heparin
heparin F4P
- heparin nefracionat
- heparin de origine bovin Doza de heparin
(doz mare > doz mic)
Tipul de heparin
(HNF> HGMM)
TABLOU CLINIC
Elementele caracteristice ale TIH sunt: trombocitopenia, trombozele i leziunile cutante. Acestea, ca
i alte semne descrise n acest sindrom, sunt cuprinse
n tabelul 3.
Trombocitopenia (< 100 000 elem/mm3) este
un element de diagnostic dar nu este obligatorie n
valoare absolut. 2 80% din pacienti au valori minime
ntre 20 000 i 150 000 elem/mm3, n medie 60 000
elem/mmm3.19 Numai 10% din bolnavii cu TIH au
valori < 20 000 elem/mm3 dar acestea nu se asociaz
cu peteii sau sngerri. La restul de 10%, la care
numrul de trombocite este > 150 000 elem/ mm 3,
TIH este suspectat dac scderea numrului este
mai mare de 50% sau dac se nsoete de tromboze
sau leziuni cutanate sugestive.19
Exist 3 modele temporale ale instalrii
trombocitopeniei.2 Cel mai frecvent ea apare la 5-10
zile de la nceperea tratamentului. Exist cazuri n
care instalarea este ns rapid, sub 24 de ore. n
aceste situaii se identific un tratament cu heparin
n ultimele 3 luni, adesea n ultimele 3 sptmni. 20
Explicaia acestui pattern temporal este dat de faptul
37
TESTE DE LABORATOR
Anticorpii dependeni de heparin sunt detectai
prin metode care utilizeaz teste funcionale sau
antigene dependente de F4P. Testele funcionale
folosesc trombocite splate sau plasma citratat
proaspta, bogat n trombocite. Primele sunt mai
sensibile i mai specifice,dar sunt foarte laborioase.7
Cele convenionale, cu trombocite proaspete, dau ns
multe rezultate fals negative.9 n tabelul 4 este redat
o sintez a acestor teste i principiul lor de lucru.
Testul agregrii plachetare (TAP) const n
evidenierea agregrii dup adugarea de heparin la
o prob de ser al bolavului i la una de trombocite
normale.3 Testul se executa cu trombocite proaspete
care, din motive neclarificate, au raspuns variabil la
serul de la bolnavi cu TIH.3,7 Dac testul este negativ
el trebuie repetat la 24 de ore, dup oprirea tuturor
surselor de heparin. 36 Sensibilitatea lui depinde
de doza de heparin folosita i, n cazul testelor
negative, trebuie comparat testul cu un control
cunoscut cu TIH.5 Sensibilitatea este crescut de
msurarea eliberrii de serotonin n timpul agregrii,
att la concentraii joase de heparin, ct i la cele
nalte.19
Testul eliberrii de serotonin (TES) const
n incubarea plachetelor de la un donor sntos cu
serotonina marcat cu C14, care va fi preluat de membrana trombocitar. 39 Dup spalare, proba se
amestec cu plasma de la bolnav i cu heparin.5 Dac
testul este pozitiv pentru TIH, activarea plachetelor
va induce eliberarea crescut de serotonin i, implicit, creterea radioactivitii. TES are o sensibilitate
mai mare dect TAP, de pn la 98% (tabelul 5),
probabil deoarece utilizeaza trombocite spalate, proces
care le poate activa partial.1,39 Din pacate, exista
posibilitatea rezultatelor fals negative.3 Testul de
38
Timi[oara, 2005
Tipul testului
Principiu de lucru
A. Teste funcionale (de activare)
1. Teste cu plachete spalate
Test de activare plachetar Observare vizual a agregrii indus
de heparin
plachetare
Test de eliberare a
Msurarea radioactivitii
serotoninei
serotoninei marcate cu C 14
eliberate din granulele dense (sau
determinarea chimic a
serotoninei)
Testul de eliberare a
Determinare cantitativ a micromicroparticulelor
particulelor prin citometrie de flux
Testul eliberrii de ADP
Detectare prin luminografie
2. Teste cu plasma citratat bogat n plachete
Test de agregare plachetar Agregometrie conventional
Testul de legare a anexinei V Determinare cantitativ prin
citometrie de flux a anexinei V
legate de suprafeele anionice
exprimate pe plachetele activate
B. Teste non-functionale (antigenice)
1. Teste care detecteaza complexul F4P-heparin
Test imuno-enzimatic (EIA) Detecteaz antigenul de suprafa
Test de detectare a antigenului n faza fluid
2. Teste care detecteaza complexul F4P-polivinilsulfonat
Testele nonfuncionale sunt cele care detecteaz anticorpii prin metode imuno-enzimatice
(ELISA-enzyme linked immunosorbent assay sau
EIA-enzyme immuno assay). n prezent pe pia sunt
2 astfel de teste. Ele sunt mai sensibile dar au specificitate mic. 1,7 Valoarea lor predictiv este moderat,
mai ales dac clinic probabilitatea de TIH este mic
sau testul este doar slab pozitiv.2 Astfel, n chirurgia
cardiac, se pot detecta anticorpi cu metoda ELISA
la 25-50 % din pacienii care au primit heparin dar
care nu prezint semne clinice de TIH. 2 n general,
cu ct testul este mai pozitiv, cu att mai mult crete
certitudinea diagnosticului de TIH.19
Testele EIA au ns o valoare predictiva negativ
mare, ceea ce nseamn c un test negativ permite
excluderea diagnosticului de TIH. 2 Cu toate aceste
limite, testele sunt utile n diagnosticul diferenial, cnd
exist mai multe cauze de trombocitopenie. Totui,
dac suspiciunea clinica este puternic nu trebuie
ateptat rezultatul testelor i heparina trebuie oprit.1
Pe de alt parte, anticorpii indui de heparin apar
tranzitor i pentru depistarea lor testele de laborator
trebuie s fie fcute pe parcursul episodului acut.2
Tabelul 5. Avantaje i dezavantaje ale testelor de laborator efectuate n TIH/TIHT (dup Leo i Winteroll,39 i Warkentin TE41)
Tipul testului
A. Teste funcionale
Avantaje
Cost mediu
Uor de realizat
Cost mic
Sensibilitate 90-98%
Specificitate 80-97%
Gold standard
Cost mediu
Rapid
Necesit citometrie de flux
Nivel de performan a
Sensibilitate i specificitate variabile,
laboratorului mediu
dependente de parametrul msurat
Cost mic
Rapid
Necesit luminometru
Uor de realizat
Sensibilitate mare
Specificitate mare
Cost mic
Sensibilitate 90-98%
Specificitate 80-97%
Dificultate moderat
Nivel de performan a laboratorului mediu
Cost moderat
Rapide
Specificitate moderat
Sensibilitate mare
Rezultate fals pozitive
Cost variabil
Rapid
Specificitate 50-93%
Usor de executat
Necesit aparatur pentru imunoenzimologie
Sensibilitate >90%
Scump
Foarte utilizat
Nivel de performan a
Specificitate moderat
laboratorului mediu
Necesit aparatur pentru imunoenzimologie
Sensibilitate mare
Cost moderat
Nivel de performan a
Specificitate moderat
laboratorului mediu
Cost mic
Sensibilitate mare
Foarte rapid
Specificitate moderat
Uor de executat
Card de centrifugare n gel
Sensibilitate mare
Cost mic
Rapid
Nu este nc validat
Uor de executat
Se poate face la patul bolnavului
B. Teste non-funcionale
Test imuno-enzimatic
Imunocromatografie
Dezavantaje
Variabilitate
Depinde de selectarea donorului
Sensibilitate 35-85%
Specificitate 82-90%
Numr limitat de testri
Necesit trasor
Laborios
Necesit laborator performant
1. Testele de laborator sunt indicate la pacieni cu suspiciune de TIH bazat pe patternul instalrii trombocitopeniei sau pe apariia
trombozelor n cursul su imediat dup tratamentul cu heparin
2. Determinarea anticorpilor trebuie fcut n timpul episodului acut, deoarece ei sunt tranzitori
3. Testul antigenic imunoenzimatic este adecvat pentru screening
4. Pentru confirmarea diagnosticului n cazul n care testul antigenic este slab pozitiv sau, dei este pozitiv, probabilitatea clinic este
mic, este indicat un test funcional de tipul eliberrii de serotonin sau activrii plachetare induse de heparin; n aceste situaii, dac
testele funcionale sunt negative, diagnosticul poate fi exclus.
5. Testele funcionale cu plachete splate au sensibiliti i specificiti nalte dar, fiind laborioase, se realizeaz n laboratoare de
referin.
6. Dac n diagnosticul TIH primul test efectuat a fost testul agregarii plachetare i acesta a fost pozitiv, nu este necesar o alt testare.
Dac testul este ns negativ iar probabilitatea clinic nalt, se continu cu teste mai sensibile.
39
DIAGNOSTIC
Dei TIH este un sindrom grav, el este
subdiagnosticat deoarece clinicienii nu se gndesc la
el. Criteriile de diagnostic sunt:1,7,38
1. Trombocitopenie instalata dup expunerea la
heparin
2. Scderea numrului trombocitelor <100 000/
3
mm sau la <50% din valoarea de baz
3. Excluderea altor cauze de trombocitopenie c
infeciile, medicamentele sau cauze autoimune
4. Demonstrarea in vitro a unui anticorp
antiplachetar dependent de heparin.
Modelul temporal al trombocitopeniei n TIH20,21
atrage atenia c trombocitopenia din primele 5 zile
de terapie cu heparin, pentru o tromboz acut la
bolnavi care nu au mai primit heparin, este puin
probabil s fie TIH.24 Stabilirea expunerii la heparin
este uneori dificil i este bine ca acest diagnostic s
fie avut n vedere chiar i n aceste cazuri. Numrul
trombocitelor trebuie monitorizat zilnic i TIH este
suspectat chiar dac scderea numrului este de
numai 30% sau valoarea absolut este nc n limite
normale i nu exist complicaii trombotice.24 Trebuie
ns tiut c, n chirurgia cardiac sau ortopedic,
muli bolnavi prezint o scdere tranzitorie a
trombocitelor n prima zi postoperatorie.21
Diagnosticul de TIH trebuie s fie banuit dac
bolnavii fac tromboze n timpul tratamentului cu
heparin.1,2 Scderea cu 30% a numrului trombocitelor fa de valoarea de baz, asociat cu tromboze
la un bolnav care primete heparin este sugestiv
pentru diagnostic. 31 El trebuie suspectat i dac
trombocitele nu sunt sczute dar apar noi tromboze
sub tratament.10 n cazul suspectrii sau confirmrii
TIH, prezena trombozelor trebuie cutat cu metode
sensibile i specifice, de tipul ultrasonografiei doarece,
frecvent, ele sunt sublicnice.19,42
Diagnosticul diferenial al TIH cu alte trombocitopenii (autoimune, medicamentoase, congenitale,
postransfuzionale, din sepsis sau disfuncii multiple de
organe etc.) se face pe baza testelor de laborator i
n contextul clinic respectiv.43 Din pcate testele de
laborator utilizate au o valoare predictiv negativ mai
mic de 100%, ceea ce nseamn ca un rezultat negativ nu exclude diagnosticul de TIH.1,7 De aceea, n
practic, diagnosticul rmne, n primul rand, unul
clinic: reducerea cu 50% a numrului trombocitelor,
care nu poate fi legat de o alt cauz. El presupune
40
Timi[oara, 2005
Tabelul 7. Cauze de trombocitopenie n funcie de modul de scdere al numrului trombocitelor (modifcat dup Pravinkumar E i
Webster NR)23
Altele
Cauze
Non-imune
Sepsis/
Inflamaie
CID
PTT
Imune
Autoimune
TI (idiopatic)
Alloimune
Post-transfuzional
Medicamentoas
Trombogen
Hemoragic
Heparin
Chinina
Chinidina
Aur
Sulfamide
Rifampicina
Vancomicina
Antiinflamtorii
nonsteroidiene
Alcool
Medicamente citotoxice
Mielodisplazie
Leucemie
Anemie aplastic
Interesare metastatic a mduvei
Infecii
Hipersplenism
Hemodilutie
41
Tabelul 9. Scor de apreciere clinic a probabilitii diagnosticului de TIH (modificat dup Warketin TE)19,41
Caracteristica
Trombocitopenie
Scorul probabilitii
2
1
Valoare minim
Valoare minim
10 000-19 000 mm/3
20 000-100 000 mm/3
sau scdere > 50%
sau scdere 30-50%
Ziua 5-10 sau < 1 zi
Dup ziua a 10-a sau
dac s-a administrat
neclar dar concordant
recent heparin
cu diagnosticul TIH
(< 30 de zile)
sau < 1 zi dac s-a
administrat recent heparin
(30-100 de zile)
Tromboze noi,
Tromboze progresive
documentate, necroze
sau recurente
cutanate sau reacie acut
sau silenioase
la injectare HNF
Leziuni tegumentare
eritematoase
Tromboze suspectate
Nu sunt evidente
Posibile
42
Timi[oara, 2005
0
Valoare minim
< 10 000 mm/3
sau scdere < 30%
Precoce, < 4 zile fr
administrare recent de
heparin
Nu
Evidente
Nu
Continu tratamentul
anticoagulant nonheparinic pn la
revenirea numrului
de trombocite chiar
dac nu exist tromboze
PROFILAXIE I TRATAMENT
Prevenirea sindromului const n minimalizarea
expunerii la HNF i evitarea ei n cazurile cu suspiciune
sau dovad de TIH n antecedente. 19 La cei care
necesit terapie anticoagulant ndelungat este bine
s se nceap ct mai repede tratamentul cu
antivitamine K. 9 La prima suspiciune a sindromului
se oprete heparina, inclusiv cea din soluiile de
splare26 i se iniiaz o alternativ a heparinei, chiar
dac tromboza nu este aparent.7
n prezent, nu exist teste specifice care s
depisteze bolnavii cu risc de a dezvolta TIH. Testele
de laborator pot depista AAFH , care reprezint deja
o faz a sindromului. De aceea, dac se indic
heparin, trebuie s se evalueze raportul risc/
Riscul TIH
Risc maxim (1-5%)
Pacieni care primesc
terapie cu HNF
Frecventa monitorizarii
Cel puin la 2 zile, (din ziua a 4-a)
pn n ziua a 14-a sau pn
la oprirea heparinei
Dac n aceast perioad apare
Pacieni chirurgicali n
trombocitopenie, durata
perioada postoperatorie
monitorizrii se extinde
care primesc profilaxie
Daca heparina este oprit din
cu HNF
cauza unei intervenii i apoi
repornit, durata monitorizrii se
extinde
Risc intermediar (0,1-1%) La 2-3 zile n intervalul ziua a 4-a
Pacieni obstetricali sau
ziua a 14-a sau pn la oprirea
medicali care primesc
heparinei
profilaxie cu HNF
Dac n aceast perioad apare
trombocitopenie, durata monitoPacieni chirurgicali care
rizrii se extinde
primesc postoperator
Dac heparina este oprit din
profilaxie cu HGMM
cauza unei intervenii i apoi
repornit, durata monitorizrii
Pacieni chirugicali care
se extinde
primesc postoperator
Dac bolnavul este externat cu
heparin pentru meninerea HGMM, monitorizarea nu este
cateterelor
obligatorie
Pacieni obstetricali sau
medicali care primesc cu
HGMM dup ce au primit
iniial HNF
Risc minim (<0,1%)
Pacieni obstetricali sau
medicali care primesc
profilaxie cu HGMM
Monitorizare de rutin nu
este indicat
TRATAMENT
Strategia terapeutica la pacientii cu TIH depinde
de situaia clinic. n TIH izolat, tratamentul se
axeaz pe prevenirea trombozelor, iar n TIHT,
presupune att limitarea extinderii trombozelor, ct i
prevenirea producerii unor noi evenimente. 53 n
ambele cazuri, se oprete administrarea heparinei i
se recomand o alternativ antitrombotic.
Tratamentul anticoagulant parenteral este indicat chiar
dac TIH este izolat, pe de o parte, pentru c riscul
trombotic este mare iar, pe de alt parte, pentru c
tromboza poate fi subclinic.9,16
Prezena anticorpilor n absena unui sindrom
clinic nu justific nlocuirea heparinei ns, n cazul
suspectrii diagnosticului, chiar n absena heparinei
este imperioas administrarea altui anticoagulant. n
prezent, tratamentul n TIH este sistematizat i
principiile sunt sintetizate n tabelul 15.
Tabelul 15. Principii de tratament n TIH
(dup WarkentinTE ref 41)
43
Anticoagulant
Lepirudin
Bivalirudin
Argatroban
Danaparoid
Doza n TIH
bolus
0,4 mg/kg
perfuzie iniial
0,15 mg/kg/h
Monitorizare
1,5-2,5xTTPa
n TIH izolat
0,1 mg/kg/h
Fr bolus
1,5-2,5xTTPa
Perfuzie iniial
0,15-0,20 mg/kg/h
Fr bolus
1,5-3 x TTPa
Perfuzie iniial
2 Og/kg/min
Bolus 2250 U
Actvitate anti
(60-75 kg)
factor Xa
Perfuzie 400U/h
(4 ore) + 300 U/h
(4 ore) + 200 U/h
ajustat
Metabolism
renal
T 1/2
80 min
Comentarii
CI relativ n IR (sau reduce doza)
Risc anafilactic la reexpunere n bolus
Prelungire minor INR
Evit supradozare prin omitere bolus
Este aprobat n SUA, Canada i UE
pentru tratamentul trombozelor
80% enzimatic
20% renal
25 min
Experien limitat
Prelungire INR minor
hepatobiliar
Renal
CI=contraindicaie IR=insuficiena renal IH = insuficiena hepatic TTPa= timp de tromboplastin parial activat (media laboratorului
sau valoarea de baz a bolnavului)
44
Timi[oara, 2005
Amanarea
interventiei
Heparina
bolus unic
intraoperator
Teste de agregare
plachetara pozitive
Caz planificat
Antiagregant
plachetar
+
Heparina
Urgenta
Anticoagulant
nonheparinic
Perioada postoperatorie
Danaparoid sau hirudina dupa inlocuire valvulara metalica
Aspirina sau cumarinice in functie de indicatia chirurgicala
II
III
45
Argatroban
poate fi administrat n asociere cu aspirina sau alte antiagregante
bolus 350 Og/kg n 3-5 min + perfuzie continu cu 25 Og/kg/min
verific TCA la 5-10 min dup bolus; procedura se poate ncepe la TCA > 300 sec
- TCA < 300 sec nou bolus de 150 Og/kg; se crete rata de perfuzie la 30 Og/kg/min i se reverific TCA la 10-15 min
- dac TCA rmne < 300 sec nou bolus de 150 Og/kg i se crete rata de perfuzie la 40 Og/kg/min (maxim)
- TCA > 450 sec
- Compresia nu se abandoneaz mai devreme de 2 ore de la oprirea argatrobanului sau dac TCA > 160 sec
- Dac e necesar, anticoagularea se poate continua pn la 96 ore postprocedural cu o rat de 2 Og/kg/min
ALTERNATIVE:
a) Bivalirudina (n funcie de riscul coronarian al pacientului)
- bolus 0,75 mg/kg + perfuzie 1,75 mg/kg/or timp de 4 ore TCA > 300sec
sau
- bolus 1 mg /kg + perfuzie 2,5 mg/kg/or timp de 4 ore
b) Lepirudina
- bolus 40 mg + perfuzie 0,1 mg/kg/or timp de 24 ore + 40 mg sc / zi timp de 3 zile
Figura 3. Ghid de procedur pentru cateterism n urgen sau electiv la pacientul cu istoric sau diagnostic de TIH
BIBLIOGRAFIE
1. Baglin TP. Heparin-induced thrombocytopenia thrombosis (HIT/
T) syndrome: diagnosis and treatment. J Clin Pathology 2001;
54:272-4.
2. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003;
76:2121-31.
3. Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing
for heparin-induced thrombocytopenia: recommendations of
the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med
2002; 126:1415-23.
4. Cannon CP. The pharmacology of anticoagulation In: Pifarr R
(ed). Anticoagulation, hemostasis, and blood preservation n
cardiovascular surgery. Hanley & Belfus, Philadelphia, 1993,
p.1-19.
5. Alving BM. How I treat heparin-induced thrombocytopenia and
thrombosis. Blood 2003; 101: 31-7.
46
Timi[oara, 2005
47