Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cancerul mamar
-
epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, ocupnd locul I
ntre cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% din
decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni n lume i circa
373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor n CM sunt datorate recidivelor sau bolii
metastatice; 25-50% dintre paciente, n funcie de stadiul iniial i biologia tumoral, vor
dezvolta metastaze dup tratamentul iniial [1].
EPIDEMIOLOGIE
n Uniunea European, incidena brut a CM este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar
mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaii geografice importante. n ultima
decad, mortalitatea prin CM este n scdere n majoritatea rilor vestice, ca o consecin a
educaiei, programelor de screening funcionale i terapiei mai eficace [1].
n Romnia, s-au nregistrat aproximativ 6660 cazuri noi i 3000 decese n 2001, cifre care
corespund unei incidene de 58/100000/an i unei mortaliti de 26/100000/an n populaia
feminin. Tendina este de continu cretere, dar fr modificarea mortalitii, care se menine
constant n ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii protectivi mpotriva CM sunt:
vrsta tnr la momentul primei nateri
activitatea fizic
menopauza artificial nainte de 35 de ani
lactaia prelungit
avorturile spontane sau induse nu au efect protector
consumul crescut de ulei de pete i fibre vegetale
consumul de fitoestrogeni (din plante) i de produse din soia (boabe de soia) [4]
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezint 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) este
asociat cu mutaii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) i BRCA2
(13q12-13):
prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM
responsabile pentru 90% din CM ereditare
confer i un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian
Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:
p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut de
sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale)
Variabil
Rude de gradul I cu CM
1.7-3.4
0.3
0.5- 0.7
1.0
1.5
0.4
2.4-4.0
- la premenopauz
- la postmenopauz
- bilateral la premenopauz
- bilateral la postmenopauz
- cu >40 ani-menstruali
Istoricul sarcinilor:
Ali factori:
3.0
1.5
9.0
4.0-5.4
2.5-5.0
0.4
1.0
1.5-4.0
- fr antecedente de CM
- cu istoric familiar pozitiv
8
20
Nulipare
1.3-4.0
Istoric personal de CM
Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2
Vrsta avansat
Mastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice n postmenopauz
Expunere n copilrie la radiaii ionizante
Consumul de alcool
HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descrierea
morfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice necesare
evalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare. Cele mai multe
tipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural reprezentat de ductele
glandulare (mari, mijlocii i mici) [6].
75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturi biologice similare.
celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic mai bun
dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS),
a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:
TABEL 2. Tipuri histologice de cancer mamar
Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductal atipic (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoral n limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule n inel cu pecete
Tumora carcinoid
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame
DIAGNOSTIC
Examen clinic
istoricul complet (antecedente familiale/ personale)
mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic
secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local)
retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor
adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur
edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].
Investigaii paraclinice
Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) echografia mamar
Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru biopsie,
chiar dac mamografia este negativ
Investigaiile de laborator:
STADIALIZARE
Sunt de remarcat urmtoarele modificri:
ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali
adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a (1997),
revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru cancerul mmar [8].
TABEL 3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr tumora primar
Tis
T1
T2
T3
T4
T1a
T1b
T1c
T4a
T4b
T4c
T4d
carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fr
evidena tumorii primare
tumor de maxim 2 cm n diametru maxim
tumor 0.5 cm n diametru maxim
tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maxim
tumor > 1 cm n diametru maxim
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)
No
metastaze n ganglionii regionali absente
N1
metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2
metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii
mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a
N2b
N3
metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuri
metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3a
metastaze n ganglionii subclaviculari
N3b
metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c
metastaze n ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)
M (metastazele la distan)
Mo
metastaze la distan absente
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de rezecie sunt infiltrate
macroscopic se clasific ca pTx.
No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este necesar examenul cel puin
al ganglionilor din staia I.
pNx
pNo
pN1
pN1mi
pN1a
pN1b
pN1c
pN2
pN2a
pN2b
pN3
metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinic
aparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari
metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente n absena celor n ganglionii axilari
ganglionii subclaviculari
metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente
pN3c
metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)
pN3b
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
To-1
T2
Stadiul IIB
T2
T3
Stadiul IIIA
To-2
T3
Stadiul IIIB
T4
Stadiul IIIC
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
N1
No
N1
No
N2
N1-2
No-2
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
3 grupe prognostice: fr ganglioni invadai (No), 1-3 ganglioni invadai, 4 ganglioni invadai
Mrimea tumorii
Tipul histologic
Expresia HER2/neu
supraexpresia este evident asociat cu un prognostic nefavorabil (supravieuire median de 3 ani, fa de 6-7ani la
pacientele cu CM HER2/neu) [4,10].
oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21 de gene poate prevedea recidiva
tumoral la pacientele n stadiul I sau II, No, RE+; se poate elabora un scor prognostic [4].
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi ameliorat
frecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este condiionat de
stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor hormonali i nivelul
de expresie al HER2/neu.
n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting mai
multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b)
Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care obiectivul terapeutic este
vindecarea.
Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RT precedat
sau nu de o excizie chirurgical) [10].
NOUA CLASIFICARE MOLECULAR
chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van Nuys) mic tumor
unicentric, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea patologic i vrsta.
mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni multicentrice sau ntinse pe 2
cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie [10].
Opional, MS poate fi urmat de o intervenie de reconstrucie mamar.
Carcinoamele invazive
Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (intervenia
conservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) de
valoare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa 8-10%
n cazul tratamentului conservator.
Chirurgia conservatoare
Extirparea snului n totalitate, cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I-II (nivelul III se
rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii suspecte) [13].
MRM va fi urmat de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) n cazul n care exist cel puin
unul dintre urmtorii factori:
tumor > 5 cm
4 ganglioni axilari pozitivi
margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor
opional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracie capsular [14].
dac se administreaz CHT adjuvant, RT va fi secvenial, dup terminarea acesteia (dar nu la >6 luni de laa
intervenia chirurgical), sau, n cazul existenei unor factori de risc multipli pentru recidiv, concomitent,
intercalat ntre administrrile de citostatice.
Reconstrucia mamar
Tot opional, la pacientele care opteaz pentru mastectomie total (MRM sau MS) poate fi
utilizat chirurgia reconstructiv [19].
expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucia imediat) sau ulterior (reconstrucia tardiv
amnat), volumul su fiind crescut lent, treptat, n cteva luni [13].
n unele cazuri este necesar o intervenie corectiv la snul controlateral.
Radioterapia (RT) este parte integrat a tratamentului conservator al snului, obligatorie dup
tumorectomie/ sectorectomie.
Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy n patul tumoral este eficace.
Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleai indicaii ca dup
chirurgia radical.
RT postmastectomie poate ameliora supravieuirea pacientelor cu CM cu risc crescut ( 4
ganglioni invadai) cu vrste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieuire trebuie confirmat i la
pacienta vrstnic [20].
Dac nu sunt evideniai ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu este
necesar.
Excepie: RT ganglionilor mamari interni cnd tumora primar (> 2 cm) a fost situat central sau n cadranele interne,
sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar mamar intern [19].
beneficiile poteniale
efectele secundare posibile
preferina pacientului
Statusul ganglionar rmne cea mai important caracteristic pentru definirea categoriei de
risc i decizia terapeutic [22,23,24].
Actual se consider c beneficiaz de tratament adjuvant:
toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive msurnd 1cm i/sau
pacientele cu tumori mamare de orice mrime asociate cu metastaze ganglionare (N/ N+,
pre-/postmenopauz, receptori /+)
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform factorilor de risc
stratificai de ghidurile ESMO i St. Gallen (III,B) [1]
Dei au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totui recidive n 20% din
cazuri.
n funcie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate i
vrsta, s-au stabilit i pentru aceast categorie mai multe subgrupe prognostice (Tabel 5).
n mod opional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptat n funcie de grupele
de risc N+ (Tabel 1).
TABEL 5. Stratificarea factorilor de risc n CM [1]
Dimensiuni
Risc sczut
< 2cm
Risc crescut > 2cm
Risc crescut
I
I
I
I
SAU
Postmenopauz
Premenopauz
sau
postmenopauz
Nu se aplic
Indicaie de trecere la IA dup TMX: exemestan / anastrozol
(2-3 ani) i letrozol (5 ani)
CHT
CHT
sau
sau
CHTIA
CHT TMX
CHTIA
CHTTMX
sau
sau
sau
sau CHTTMX(AO)
sau TMX AO (CHT)
CHTIA + AO
AO
CHTTMX
CHTTMX + AO
CHTIA + AO
Non-responsiv
sau
sau
sau
sau
Premenopauz
TMX
nimic
analog GnRH
sau
sau
TMX
IA
nimic
TMX
IA
CHTTMX
CHTIA
sau
CHTTMX
CHTIA
sau
sau
sau
TMX(AO)(CHT)
CHTTMX(AO)
TMX
AO
sau
sau
CHTTMX
CHTTMX + AO
CHTIA + AO
sau TMX
sau nimic
sau GnRH
Postmenopauz
Risc nalt
Risc intermediar
Risc sczut
sau
sau
Premenopauz
Neclar
TMX
IA
nimic
Responsiv
La conferina St. Gallen 2005, regimurile mai puin intensive precum AC, EC sau CMF
clasic au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile
intensive, cum ar fi AC/ACMF, CAF, FEC 100 , FEC canadian, FEC tailored,
FEC 100 docetaxel, asocierea doz-dens ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, i TAC
(docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni
pozitivi [28].
Durata CHT este controversat; se admite c o durat de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
sptmni) este recomandat la pacientele cu risc crescut de recidiv [28].
Majoritatea experilor (dar nu toi!) sunt de acord cu necesitatea iniierii CHT adjuvant n
curs de 3-4 sptmni de la intervenia chirurgical la pacientele endocrin non-responsive.
Taxanii sunt recomandai la pacientele cu risc crescut.
TABEL 8. Protocoale de chimioterapie adjuvant n CM [29]
CMF clasic (Bonadonna)
Ciclofosfamid
100 mg/m2/zi
P.O.
zilele 1-14
Metotrexat
40 mg/m2/zi
I.V.
zilele 1-8
2
5-Fluoruracil
600 mg/m /zi
I.V.
zilele 1-8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri). Intensitatea optim a dozei trebuie s fie > 65.
CMF (I.V.) standard
Ciclofosfamid
600 mg/m
Metotrexat
40 mg/m
5-Fluorouracil
600 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1, 8
zilele 1, 8
zilele 1, 8
AC
Ciclofosfamida
600 mg/m
Adriamicin (doxorubicin)
60 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).
I.V.
I.V.
ziua 1 (+ ziua 8)
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8
CAF american
Ciclofosfamida
100 mg/m/zi
Doxorubicin
30 mg/m/zi
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
ziua 1
ziua 1
I.V.
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1,8
zilele 1,8
FEC canadian
Ciclofosfamida
75 mg/m/zi
Epirubicin (farmorubicin)
60 mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
zilele 1,8
zilele 1,8
EC
Ciclofosfamida
600 mg/m
Epirubicin
60-120 mg/m I.V. n ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
AC paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin)
60 mg/m
I.V.
Ciclofosfamid
600 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri), urmat secvenial de:
Paclitaxel
175-225 mg/m
I.V.
Docetaxel
75 mg/m
ziua 1
ziua 1
I.V.
ziua 1
sau
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
Nr. cicluri
44 (-8)
6
44
44
6
3 3
6
333
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia neoadjuvant prezint unele aspecte controversate n CM operabile.
Indicaia standard se refer la pacientele care doresc un tratament conservator, ns acesta
nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumor/ sn
(tumor mare/ sn mic).
Regimurile de tratament sistemic sunt aceleai ca n poziie adjuvant.
Tratamentul chimioterapic se va face pn n momentul n care dimensiunile tumorii permit
efectuarea unei intervenii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.
Recomandare ESMO 2005:
Terapia sistemic primar (neoadjuvant) reprezint o alternativ n tumorile mari, operabile, pentru a permite
chirurgia conservatorie (I,A).
Radioterapia neoadjuvant
Este contraindicat RT preoperatorie a snului, n intenia de a diminua dimensiunea
tumorii, n cazul n care se dorete efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
A: adriamicin 60 mg/m; E: epirubicin: 60-70 mg/m; C: ciclofosfamid 600 mg/m ; P qw: paclitaxel 80 mg/m sptmnal; D q3w: docetaxel 80-100
mg/m la fiecare 3 sptmni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3
sptmni.
Dac este preconizat, RT se va administra dup terminarea tratamentului i nu va include ganglionii mamari interni.
Durata
Recomandare ESMO 2007: Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu a fost nc stabilit;
actual se recomand durata de 1 an [69].
Monitorizare
- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceputul tratamentului cu trastuzumab.
Criterii de ntrerupere a tratamentului
- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv
- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniierii
tratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4 sptmni dac valoarea nu se normalizeaz,
tratamentul se ntrerupe definitiv.
Terapia hormonal are indicaii pentru toate categoriile de bolnave care prezint receptori
estrogenici (RE) i/sau progesteronici (RP) pozitivi.
Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenic i ar
putea reprezenta i un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!
Bolnavele n premenopauz beneficiaz de inhibiie ovarian (administrare de agoniti
GnRH, radiomenoliz sau ablaie chirurgical) urmat de administrarea de tamoxifen.
Pentru bolnavele n postmenopauz, prima linie de tratament hormonal este reprezentat de
inhibitorii de aromataz (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este o alternativ mai
puin eficient la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].
Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Se consider hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un nivel al RE / RP > 10%.
Trsturile care indic lipsa de rspuns la hormonoterapie includ: nivele reduse de RE (obinuit considerat < 10%
din celule pozitive), absena RP, supraexpresia HER2/neu [28].
Doz (mg)
Interval
Durat
3,6
20
2 ani
5 ani
cf. Rp
20
cf. Rp
Zilnic
cf. Rp
5 ani
Inhibiia ovarian
Ablaia ovarian (AO) prezint rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile n premenopauz cu tumori endocrin responsive (I,A).
Ovariectomia bilateral i iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitiv a funciei ovariene.
Analogii LHRH determin n general o inhibiie ovarian reversibil; se administreaz 2 ani, dar durata optim nu
este precizat (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este cel puin, sau chiar mai eficace, dect 6 luni de
CMF adjuvant n CM RE+ i N+ [25].
AO este cea mai veche form de tratament sistemic la femeile n premenopauz, care amelioreaz supravieuirea pe
termen lung chiar i n absena CHT; pare mai benefic la femeile tinere, cu risc mai mic de insuficien ovarian
postCHT
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv a receptorului estrogenic (SERM).
Recomandri ESMO 2005:
Pacientele cu RE i/sau RP pozitivi trebuie s primeasc tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A). Prelungirea perioadei de
administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat beneficii i nu se recomand. Tamoxifen trebuie
nceput dup completarea CHT (II,A).
Pacientele cu RE i RP negativi (I,A) i/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie s primeasc tratament cu TMX.
Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este recomandat datorit riscului crescut de toxicitate
secundar pulmonar (III,C) [1].
n stadiile iniiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidiv cu 42% i riscul absolut de
deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, att n pre- ct i n postmenopauz [13].
Tamoxifen scade incidena CM n snul controlateral cu aproximativ 50%.
Studiul EBCTCG (2005): TMX determin o reducere absolut a recidivei cu 11.81.3% i a mortalitii cu 9.21.2%
la femeile cu RE+ (12.62.0% n cazurile N+ i 5.30.9% n cele No, indiferent de vrst, CHT adjuvant sau doza
de tamoxifen [30].
tromboembolism
osteoporoza la pacientele n premenopauz (posibil)
cancer esofagian
proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lung durat)
cancerele endometriale survin de dou ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ 13.0/1000 paciente cu tamoxifen
vs. 5.4/1000 paciente cu placebo); supravegherea uterin se face prin echografie intravaginal, orice hemoragie dup TMX
trebuind investigat suplimentar (ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
Inhibitorii de aromataz
Inhibitorii de aromataz (IA) de generaia a III-a (anastrozol, letrozol i exemestan) au
demonstrat rezultate superioare n termenii supravieuirii fr boal (DFS) comparativ cu
tamoxifen sau placebo, utilizai:
Anastrozol (Arimidex)
Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8000 de femei cu CM precoce, RE+, n
postmenopauz, tratate cu letrozol adjuvant, urmrite o perioad median de 26 luni, a raportat reducerea cu 19%
(p=0.003) a riscului de recidiv, cu 27% a riscului de metastazare visceral (p=0.0012) i cu 14% a riscului general
de deces comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular semnificativ n prelungirea
intervalului liber de boal la femeile cu CM operate cu risc crescut de recidiv (N+, sau care au primit CHT
prealabil) [28].
Exemestan (Aromasin)
IA steroidian de generaia III, a crui administrare n doz de 25 mg/zi P.O., dup 2-3 ani
de tamoxifen, amelioreaz semnificativ supravieuirea fr boal (DFS) i reduce incidena
CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la tamoxifen n adjuvan la
femeile n postmenopauz hormono-responsive cu contraindicaii la tamoxifen.
Studiile actuale examineaz posibilitatea de a ntrerupe administrarea de tamoxifen dup 2-3 ani de adjuvan i
a continua cu anastrozol sau letrozol, nc 2-3 ani (studiul ITA i MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari n
termenii supravieuirii fr boal i a reducerii riscului de cancer controlateral [30].
Hormonoterapia n premenopauz
Leuprolide (Lucrin )
3.6 mg
10.8 mg
3.75 mg
Buserelin (Suprefact)
6,3 mg
Triptorelin (Trelstar, Decapeptyl SR) 3.75 mg
11.25 mg
S.C.
S.C.
I.M.
a 28 zile
la 3 luni
la 28 zile
S.C.
I.M.
la 2 luni
la 28 zile
sau
I.M.
sau
la 3 luni
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
Androgeni
Fluoximesteron
10-40 mg
P.O.
zilnic
Hormonoterapia n postmenopauz
1 mg
2.5 mg
25 mg
250 mg x 4/zi
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
zilnic
zilnic (+ HHC 20 mg/zi)
250 mg
I.M.
lunar*
15 mg
I.M.
zilnic
SERMs
la fel ca n premenopauz
Antiestrogeni puri
Fulvestrant (Faslodex)*
Progestative
la fel ca n premenopauz
Androgeni
la fel ca n premenopauz
Dietilstilbestrol (DES)
Chimioterapia primar (AC x 4, E/ACMF x 4, sau ACdocetaxel x 4) determin rate crescute de rspuns clinic i
patologic (studiile NSABP B-18 i B-27) [44].
Statusul pNo dup CHT neoadjuvant nu are semnificaie prognostic dect n cazul existenei unui RC
histopatologic i la nivelul tumorii primare.
n cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, interveniei conservatoare i este preferat o MRM (datorit riscului mare de
recidiv local).
Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinri secundare osoase/ n esuturile moi, sau
determinri secundare viscerale asimptomatice:
Tratamentul se continu pn la progresia bolii, absena beneficiului clinic dup 3 luni sau apariia metastazelor
viscerale simptomatice, situaii n care fie se indic CHT (CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabin), fie se
ia n considerare includerea pacientei ntr-un eventual studiu clinic (noi medicaii, ageni biologici).
Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinri secundare viscerale simptomatice sau boal
hormono-refractar:
cu supraexpresia HER2/neu trastuzumab CHT
fr supraexpresia HER2/neu CHT
La anumite paciente hormono-refractare se poate nregistra (10% din cazuri) un rspuns dup sistarea complet
a HT (cu durata medie de 10 luni), dup care aceasta poate fi reinstituit.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT se poate relua cu
protocolul iniial.
Dac dup 3 cicluri de CHT nu exist rspuns, sau statusul de performan ECOG este >3, se indic doar
tratament paliativ.
hemoleucograma complet
funcia hepatic
funcia renal
calcemia
radiografie toracic
ecografie abdominal
examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
Scintigrafia osoas, examenul CT i/sau RMN al SNC se vor efectua numai n funcie de
prezena simptomelor.
Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua i n metastaze, dac nu sunt disponibili din
tumora primar, dar verificarea histologic sau citologic de rutin a bolii metastatice nu
este necesar [50,52].
Prognostic
Supravieuirea median a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre acestea
pot atinge remisiuni complete durabile (supravieuire la 16 ani de 1.6%).
TABEL 15. Factorii asociai cu prognostic favorabil n CM metastatic [50]
Interval fr boal lung (> 1-2 ani)
Absena metastazelor viscerale
RE/RP pozitivi
PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele primare ale tratamentului n CMM sunt [51]:
maximalizarea calitii vieii
prevenia i paliaia simptomelor
prelungirea supravieuirii
Recomandare ESMO 2005: Tratamentul n CM metastatic este paliativ. Obiectivele terapeutice includ
ameliorarea calitii vieii i creterea supravieuirii (I,A). [1].
Radioterapia (RT) face parte integrant din tratamentul paliativ, putnd juca un rol important
n:
tumorile mamare dureroase, cu sau fr invazia grilajului costal
metastazelor localizate simptomatice
osoase
n SNC (cerebrale, meningiene i medulare)
pulmonare
TMX, IA i fulvestrant prezint efecte secundare diferite, care trebuie luate n considerare
n alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacient n parte.
Secvena optim a acestor terapii nu este cunoscut [58].
Megestrol acetat determin rezultate similare cu IA, dar acetia sunt mai bine tolerai.
Fulvestrant determin rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM n progresie dup tamoxifen, n termenii
supravieuirii fr progresie a bolii (PFS).
n cazul eecului IA de generaia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian dup eecul unui IA
non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze mari de estrogeni
sau androgeni. Totui, n prezent nu se pot formula recomandri definitive pentru tratamentul
n cascad [64].
Pacientele cu dovezi de hormono-rezisten vor primi chimioterapie.
Administrarea concomitent a chimio-hormonoterapiei nu este recomandat [63].
TABEL 16. Decizia terapeutic optim n CM metastatic: CHT vs. HT [37]
Terapia endocrin
RE i/sau RP pozitivi
Rspuns prealabil la hormonoterapie
Interval lung pn la recidiv
Criz visceral* absent
Chimioterapia
RE i/sau RP negativi
Progresie rapid dup hormonoterapie
Interval fr recidiv redus
Criz visceral prezent
*Criza visceral este definit ca prezena bolii evolutive n organele vitale, cu risc de disfuncie de organ. Hormonoterapia poate fi utilizat la
pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dac evoluia i progresia tumoral n aceste organe este minim.
Pe baza dovezilor actuale, att n tratamentul CM localizat ct i al celui avansat sau metastatic, utilizarea
concomitent a HT i CHT citotoxice nu trebuie ncurajat [64].
CMM este n general responsiv la toate clasele majore de citostatice: ageni alkilani,
antimetabolii, inhibitori ai fusului de diviziune i antibiotice antitumorale. n general,
antraciclinele sunt incluse n protocoalele polichimioterapice [61].
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandri definitive privind CHT
optim paliativ (de linia I) la pacientele cu CMM, datorit faptului c ratele de rspuns dup
aceasta se transleaz rar n beneficii de supravieuire general.
Antraciclinele i taxanii sunt cei mai activi ageni chimioterapici, utilizarea acestora n
regimuri variate, att ca mono- ct i ca polichimioterapie, fiind justificat practic cresc
ratele de rspuns i timpul pn la progresia bolii (TTP) [64].
Pacientele care nu au primit niciodat antracicline vor urma un protocol pe baz de
doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal.
Pacientele cu recidiv la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot fi
reinduse cu un regim cu antracicline, fr a se depi doza total cumulativ permis (450
mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin).
Se va ine cont de potenialul cardiotoxic a regimurilor cu antracicline (factori de risc: vrsta avansat, RT pe peretele
toracic, expunerea anterioar la antracicline, DZ, HTA i alte boli cardiace) i de interaciunea detrimental la nivel
cardiac sugerat ntre paclitaxel i doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi sczut prin asocierea de
dexrazoxon (cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei n perfuzie intravenoas continu.
Rmne neclar dac este de preferat mono- sau polichimioterapia n prima linie de tratament a
CMM. Dei datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugereaz c monoterapia cu
variai ageni citotoxici cu eficacitate dovedit n CM reprezint o opiune rezonabil pentru
maximalizarea calitii vieii i limitarea toxicitii citostaticelor, n special la pacientele cu
RE negativi i CMM cu progresie lent [64].
Alegerea regimurilor de tratament se bazeaz pe caracteristicile pacientelor i ale bolii (ex.
prognostic, rata de progresie a bolii, status de performan, comorbiditi, tratamente
sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate i preferina pacientei/
medicului, avnd n vedere c scopul principal al terapiei este optimizarea calitii vieii
[64]. Pn n prezent, nu exist suficiente date pentru a susine superioritatea unui anumit
tip de regim de chimioterapie [48].
Nu exist dovezi asupra avantajului n termenii supravieuirii generale (OS) sau ai
supravieuirii fr recidiv (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte mari de
citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
Durata optim a CHT la paciente cu boal responsiv sau stabil este necunoscut.
n studii randomizate, ameliorarea calitii vieii i a TTP a fost observat dup tratament prelungit, dar nu exist
dovezi pentru un avantaj de supravieuire [49]
Nu exist beneficii ale continurii tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC) sau ale continurii
administrrii paclitaxel dup obinerea unui rspuns la un protocol de CHT cu antracicline i paclitaxel.
Datele actuale susin urmtoarele recomandri:
Decizia de a continua sau nu CHT va ine cont de prezena simptomelor bolii, efectele secundare, calitatea vieii (care
vor fi monitorizate) i preferina pacientului.
Continuarea CHT n absena progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este rezonabil. Totui, se va
considera c la pacientul cu boal stabil sau rspuns optim este recomandat ntreruperea terapiei, pentru a nu
deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua pn la obinerea celui mai bun rspuns posibil [64].
Doxorubicin
Paclitaxel
Docetaxel
Vinorelbin
Capecitabin
Monochimioterapia - opiuni:
Capecitabin (Xeloda)
1000-1250 mg/m x 2/zi (dup mese)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
35-50
32-62
35-53
40-60
40-68
P.O.
25-33
10-44
15-47
25-35
30-57
zilele 1-14
Indicaii: CMM rezistent la taxani i antracicline, sau n care nu se pot administra antracicline.
Docetaxel (Taxotere)
60-100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
Vinorelbin (Navelbine)
30 mg/m
Se repet sptmnal.
I.V.
ziua 1
5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m
Leucovorin 500 mg/m
5-FU 375 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-2
zilele 1-5
Gemcitabina
800- 1250 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1,8,15
ziua 1
40-84
sau
Polichimioterapia - opiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC dac nu au fost administrate n adjuvan (vezi mai sus)
VD / VE / VF
Vinorelbin
25 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Epirubicin
60 mg/m
5-Fluorouracil
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
sau
EP / PC
Paclitaxel
200 mg/m
Epirubicin
90 mg/m
Carboplatin
AUC = 6
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
PD / TD
Paclitaxel
200 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Docetaxel
75 mg/m
I.V.
Doxorubicin
60 mg/m
I.V. (bolus)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ATC
Doxorubicin
60 mg/m
Paclitaxel
175 mg/m
Ciclofosfamid
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
XT
Docetaxel
75 mg/m
Capecitabin
1000 mg/m x 2/zi P.O.
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
sau
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
I.V.
ziua 1
zilele 1-14
Nu exist o dovad clar a relaiei doz-rspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m2, administrat la fiecare 3 sptmni.
Administrarea sptmnal de paclitaxel determin rezultate mai bune terapeutice, dar cu preul unei toxiciti
neurologice crescute.
Administrarea de docetaxel 100 mg/m2 a fost asociat cu rate de rspuns (RR) mai crescute comparativ cu doze de 60
mg/m2 i 75 mg/m2.
Asocierea docetaxel cu capecitabin este superioar monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea RR, TTP i supravieuirii
generale), dar cu toxicitate hematologic i non-hematologic crescut.
Asociaiile cu gemcitabin au fost asociate cu rate mai crescute de rspuns i o mai bun calitate a vieii [64].
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
VAM
Vincristin
1 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m/zi
Mitomicina C
10 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,28
zilele 1,28
ziua 1
DC
Docetaxel
Cisplatin
100 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
100 mg/m
I.V. (perfuzie 3h, dup 3h)
ziua 1
ziua 1
D-CARBO*
Docetaxel
60 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
Carboplatin
200 mg/m
I.V. (perfuzie 30, dup 1h)
Se repet sptmnal (6 sptmni, cu 2 sptmni pauz).
ziua 1
PC*
Paclitaxel
175 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Cisplatin
100 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 6 cicluri).
ziua 1
ziua 2
VM*
Vinorelbin
25 mg/m
Mitomicin C
10 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,8
ziua 1
VF
Vinorelbin
25 mg/m
5-Fluorouracil
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
VI
Vinorelbin
35 mg/m
I.V.
Ifosfamid
2000 mg/m
I.V.
Uromitexan (MESNA )
60-100% din doza de ifosfamid
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1,15
zilele 1-3
zilele 1-3
EI
Ifosfamid
2000 mg/m
I.V.
Uromitexan (MESNA)
60-100% din doza de ifosfamid
Epirubicin
30 mg/m
I.V.
Dexametazon
8 mg
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
P qw: paclitaxel 80 mg/m I.V. sptmnal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 sptmni; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m
la fiecare 3 sptmni; V qw: vinorelbin 25 mg/m sptmnal (15 mg/m dac VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amnare cu
1 sptmn sub aceste valori); T qw: trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90) (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal (doza de ntreinere).
Nu sunt disponibile date actuale care s susin continuarea administrrii trastuzumab dup
progresia bolii [66].
n CMM devenite rezistente la Herceptin se preconizeaz administrarea unui alt
medicament lapatinib inhibitor de tirozinkinaz (TKI) cu administrare oral, cu
activitate dovedit n aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenic
carboxiamidotriazol
inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celular (Marimastat, BB2516)
factorul plachetar IV
tamoxifen
METASTAZELE CEREBRALE
Dac metastaza este unic (examen CT, IRM) i este accesibil chirurgical, se recomand
craniotomia cu excizia leziunii. Dup intervenie se recomand iradierea complementar a
ntregului encefal (DT 30-35 Gy).
n toate celelalte cazuri, corticosteroizii i RT reprezint tratamentul de elecie.
Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalic (BCNU, CCNU) depinde n
parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.
METASTAZELE HEPATICE
Dac se evideniaz numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical,
se recomand excizia leziunii/leziunilor.
n prezena icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alturi de cel sistemic, este
iradierea hepatic (DT 25-35 Gy).
METASTAZELE OSOASE
RT extern paliativ (fracionat sau n doz unic) n scop antalgic reprezint o opiune terapeutic pentru cazurile
cu speran de via mai redus [49].
1600 mg/zi
300 mg/zi
P.O.
I.V.
zilnic
zilele 1-5
Pamidronat (Aredia)*
90 mg/zi
ziua 1
Zoledronat (Zometa)*
4 mg/zi
ziua 1
2.5 mg/zi
I.V.
P.O.
ziua 1
zilnic
ANEMIA
Eritropoietina (la pacieni n curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a se
atinge valori-int de hemoglobin) i transfuziile de snge sau mas eritrocitar (la pacieni
cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietin) sunt opiuni rezonabile n tratamentul
anemiei din CMM [66].
LEUCOPENIA
URMRIRE
Urmrirea bolnavelor tratate pentru CM se face n primul rnd prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) i mamografie (la 2 luni
dup ncheierea tratamentului iniial i apoi anual), iar n cazul unei simptomatologii
suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se vor face examinri n
consecin.
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional:
hemograma
fosfataza alcalin
radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior (anual)
examen ginecologic (anual)
PROGNOSTIC
ntruct diagnosticul se stabilete mai tardiv, stadiul de boal este mai avansat iar
supravieuirea este mai redus comparativ cu femeia negravid.
SARCINA DUP UN CANCER MAMAR
Dup ce pacienta a fost informat asupra posibilelor riscuri asociate, hotrrea de a avea o
sarcin i revine.
n general, se recomand o perioad de ateptare (2.5-3 ani) de la terminarea terapiei.
Cancerul mamar la brbai
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rar (0.7-1% din toate CM).
n S.U.A. apar circa 1400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedeaz prin CM. n Africa de
Nord, 3-10% din CM apar la brbai. Media de vrst la momentul diagnosticului este
cuprins ntre 60-70 ani, dei toate vrstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
istoric familial
expunere la radiaii i cmpuri electromagnetice
administrare de estrogeni i alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroz hepatic)
sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%], hipogonadism, atrofie
testicular, infertilitate, FSH i LH crescut) risc x 66.5
CHT adjuvant va fi aleas n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin (grupa de risc
crescut) pentru c nu exist dovezi c rspunsul la tratament ar fi diferit.
HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandat la toi pacieni cu receptori
pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
administrarea de tamoxifen este asociat cu o inciden crescut a simptomelor limitative la pacienii de sex masculin
(bufeuri, impoten).
Supravieuirea fr semne de boal (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm prezint un
risc de recidiv de dou ori mai mare dect cele < 1 cm.
Pacienii cu ganglioni pozitivi (N+)
CHT i/sau HT
n funcie de numrul de ganglioni invadai, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) i
respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
CHT este n general recomandat dup eecul HT, i niciodat concomitent cu aceasta.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of primary
breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
Ghilezan N, Vitoc C, Gleanu MR, et al. Modaliti i rezultate terapeutice n cancerul mamar, Romnia 1990-1992. Studiu
multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133.
Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.
Miron L. Cancerul mamar. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:323373.
Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile snului. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:131-143.
Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:233-253.
Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast. CA Cancer J Clin 2002:1252.
Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaii i strategii terapeutice n cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al
cancerului mamar incipient. Bucureti: Editura Universitar "Carol Davila" 2003:321-333.
14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total
mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of
stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg
Oncol 1996;22(1):17-22.
17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med
1995;333(22):1444-1455.
18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: long-term results of 3
randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation
oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast cancer. J Clin Oncol
2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast
cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer. n: American Society of
Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans 2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. n: American Society of Clinical Oncology
39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of
Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil as
adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):25092515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl
4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for
postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine treatment strategies. Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):
x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast
cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast cancer? In: 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for
early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease of the breast. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed. International handbook of breast cancer.
Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment. Ann Oncol 2006;17
(suppl.10):x51-x53.
40. ORegan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in postmenopausal women. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and postmenopausal women with breast
cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin Oncol 2003;26(suppl.1):S40S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer
(statement for Central European
Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003; 81(suppl.1):S1-S7.
47. Bdulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare. Bucureti: Editura Medical,
2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of locally recurrent
or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. n: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris
2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer Care Series - Breast cancer. New
York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer: diagnosis and management.
Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast cancer. In: Pasqualini JR, ed.
Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the
breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? n: 15th International Congress on Anticancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and
prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:233-253.
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in
the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Statement for
CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients
with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the target. Primary therapy of early
breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical
application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bdulescu A, Bdulescu Fl. Cancerul glandei mamare la brbai. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare. Bucureti:
Editura Medical, 2007:515-528.
Cancerul mamar
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland;
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of
Geneva, Geneva, Switzerland
Epidemiologie
n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea
European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin
cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidena crete din cauza introducerii screeningului prin mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai
ales n subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor
terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz
de mortalitate prin cancer.
Diagnosticare
Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic,
imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a
limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei
Planificarea tratamentului
Discuiile n comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat
n chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic
care s integreze tratamentul local i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a
acestora [III, B].
Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului mamar, iar unde este
cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii
genetice a pacientei [IV, B].
Tratamentul local
Carcinomul non-invaziv
Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie
limitat (intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu
esut sntos. Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margini negative sigure. Cu
toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate
inadecvate. Radioterapia adjuvant dup intervenia chirurgical conservatoare scade rata
recurenelor locale, dar nu are impact pe supravieuire [I, A]. Aceast reducere a riscului de
recuren local este evident la toate subtipurile de DCIS. Unele paciente cu DCIS, ncadrate
n grupa de risc sczut (tumor < 10 mm, grad nuclear sczut sau intermediar, margini de
rezecie adecvate) au riscul de recuren local dup excizie att de sczut nct la aceste
paciente omiterea radioterapiei poate fi o obine terapeutic. Mai ales n cazul pacientelor
DCIS ER+ se poate lua n considerare tratamentul cu tamoxifen dup intervenia chirurgical
conservatoare (cu sau fr radioterapie) [II, A]. Mastectomia radical cu margini de siguran
este curativ pentru pacientele cu DCIS, iar n aceast situaie nu se recomand radioterapie.
La aceste paciente se poate administra tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de
cancer la snul controlateral [II, B]. Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc
pentru apariia carcinomului invaziv n ambii sni (RR 5,4-12).
Carcinomul invaziv
Intervenia chirurgical n cazul carcinomului invaziv const n excizie limitat
(chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului
santinel (BGS) ca unic modalitate de intervenie sau urmat de disecia ganglionilor axilari
sau doar de disecia ganglionilor axilari fr BGS, n funcie de stadiul clinic al boli. BGS nu
este indicat dect n cadrul studiilor clinice atunci cnd clinic se deceleaz adenopatii
axilare, n caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu
antecedente de intervenii chirurgicale n axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie
mamar sau implanturi protetice, n timpul sarcinii sau alptrii, sau dup tratament
neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile
relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd pacienta nu a urmat
chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n cazul cancerului
mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie radical.
Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii
limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete
supravieuirea. La pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini
de siguran libere radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B].
Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
pT 2 cm
Grad 1
Absena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR pozitivi
HER2 negativ
Vrst 35 ani
Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel
puin unul din criteriile de mai jos:
pT> 2 cm
Grad 2 sau 3
Prezena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR absent
HER2 supraexprimat sau amplificat
Vrst < 35 ani
Riscul de recuren
estimat la 10 ani
(%)
<10
10-50%
SAU
ER i PgR abseni
HER2 supraexprimat sau amplificat
SAU
SAU
> 50
Invazie a 4 limfoganglioni
Pozitiv
Receptori pozitivi
HTa(se poate lua n
considerare asocierea CT
n funcie de categoria de
risc)b
HT + Trastuzumab + CT
Rezultat incert
HT (se poate lua n
considerare asocierea CT
n funcie de categoria de
risc)
HT + Trastuzumab + CT
Receptori negativi
CT
Trastuzumab+ CT
Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi
luat n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut
b
La pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei
se face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este
ncadrat pacienta
HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie.
n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile
poteniale, efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicrii
ntre medic i pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai
multe instrumente specializate.
Tratamentul hormonal
De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau
cu sensibilitate incert (Tabelul 2). .
La femeile n premenopauz este indicat asocierea dintre ablaia funciei ovariene i
tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau
iradierea ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii
hormonului eliberator de gonadodropin (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovarian
reversibil. Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de
tratament nu a fost stabilit [III, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament
adjuvant a asocierii ntre analogi GnRH i inhibitori de aromataz (AI) sau a inhibitorilor de
Numr de cicluri
6
4 4 (-8)
6
6
44
44
6
33
33
FEC D
6
3
FEC100
333
334
A D CMF
4
3
DC
A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M,
metotrexat; T, paclitaxel.
Trastuzumab
Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei
HER2 pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi
referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu
tumori mici ( < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul
hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6
mg/kg) este considerat echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard
a tratamentului cu trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1
an.
Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu
se recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri
care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar
trebui monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia,
fr chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite
administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut
(<50%)
Monitorizare
Nu exist dovezi din studii randomizate care s stabileasc secvena optim i
protocolul monitorizrii pacienilor. Scopurile monitorizrii sunt diagnosticarea precoce a
recurenelor locale sau la snul controlateral, evaluarea posibilelor complicaii legate de
tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauz sau osteoporoz) i tratarea lor,
precum i oferirea suportului psihologic i a informaiilor necesare rentoarcerii la o via
normal dup cancerul mamar. Indiferent de coninutul protocolului de monitorizare sau de
frecvena vizitelor, la fiecare control periodic trebuie medicul trebuie s efectueze anamnez
complet, interogarea simptomelor cele mai frecvente i examen fizic. De asemenea, se
recomand efectuarea mamografiei ipsilaterale (dup practicarea exciziei limitate) i
controlaterale la intervale de 1 an n cazul femeilor n premenopauz i la 1-2 ani la femeile n
postmenopauz [D].
Nu exist date care s susin c efectuarea de rutin a urmtoarelor investigaii, n
cazul pacienilor asimptomatici: hemogram, biochimie, radiografie toracic, scintigrafie
osoas, ecografie hepatic, tomografie toracic i abdominal, dozarea markerilor tumorali
(ex. CA15-3, CEA) produce un avantaj n supravieuire [I, A].
Trebuie efectuat DEXA la femeile la care menopauza se instaleaz prematur (naintea
vrstei de 45 ani) i la cele care urmeaz tratament cu AI avnd scorul T < -1 SD; evaluarea
BMD trebuie repetat la 2 ani.
Diagnostic
n caz de suspiciune clinic a prezenei unei metastaze ar trebui obinut confirmarea
prin evaluri imagistice, scintigrafie i analize sanguine.
Cnd este posibil este bine a se obine confirmare histopatologic, mai ales n situaia
n care nu exist dect o singur leziune metastatic. Markerii biologici importani n
luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie
evaluai de fiecare dat cnd este posibil.
Stadializare i evaluarea riscului
Trebuie realizat o anamnez detaliat, cu determinarea prezenei/absenei menopauzei
i a comorbiditilor; trebuie obinut istoricul tumorii primare, caracteristicile
biologice ale acesteia, tratamentul utilizat i date despre ultima monitorizare nainte de
progresie. (Tabelul 1).
Trebuie realizat o examinare fizic complet i determinat statusul de performan.
Analizele recomandate sunt hemogram, teste funcionale hepatice i renale, FAL,
calcemie, markeri tumorali (CA 15-3).
Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizeaz radiografia
sau tomografia computerizat toracic i ecografia sau tomografia computerizat
abdominal.
Leziunile identificate prin scintigrafie osoas ar trebui confirmate prin TC sau RMN.
Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai n caz de simptomatologie
specific.
PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci
cnd metodele imagistice convenionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de
asemenea util n cazul pacienilor cu leziuni metastatice izolate, aceti pacieni
beneficiind de un tratament mai agresiv, multidisciplinar.
Atunci cnd este posibil este indicat determinarea expresiei ER, PgR i HER2,
precum i a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, n special dac
aceast determinare nu s-a realizat pentru tumora primar.
Tabelul 1. Factori care trebuie luai n considerare pentru stabilirea riscului i stabilirea
deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic
Factori care in de boala
Factori care in de pacient
Interval liber de boal lung
Preferinele pacientei
Tipul i rspunsul la tratamentul utilizat anterior
Vrsta biologic
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali i Statusul menopauzal
HER2)
Comorbiditile asociate i statusul de performan
ncrcarea tumoral (numrul i localizarea metastazelor)
Factori socio-economici i sociali
Necesitatea iniierii rapide a unui tratament adresat bolii
sau simptomatologiei
Terapiile disponibile n ara pacientului
Tratament
Recurenele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca i tumorile primare, cu
intenie curativ, utilizndu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cnd este cazul)
[II, B].
Tamoxifen, toremifen
Fulvestrant
Goserelin, leuprorelin,
- Anastrozol, letrozol
- Exemestane
Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
de hormon luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [I, B] . n
caz contrar pot fi luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau
concomitent cu ablaia ovarian.
Pacientele n postmenopauz. Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia
a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acetia reprezint opiunea terapeutic preferat
atunci cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen
n ceea ce privete rata de rspuns, timpul pn la progresia bolii i n cazul letrozolului
supravieuirea globale la 2 ani [II, A]. n cazuri selectate tamoxifenul rmne o alternativ
acceptabil ca tratament de prim linie.
Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol,
exemestan, fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare
referitoare la ordinea optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai
ales nu se cunoate care este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup
inhibitori de aromataz.
La pacientele la care tumora pare a fi rezistent la tratamentul hormonal ar trebui iniiat
chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice.
Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)
Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru
chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul
3.
Singurul standard terapeutic cu nivel de eviden I este folosirea regimurilor
terapeutice care includ taxani, ca tratament de prim linie la pacientele care
progreseaz dup tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului i a
agentului chimioterapic trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n
Tabelul 1.
Pentru marea majoritate a pacienilor, supravieuirea dup utilizarea secvenial a unui
singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar
este asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n
absena necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune
pentru controlul simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer
administrarea secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine
studii clinice au tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia
unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul
monochimioterapic secvenial, cu combinaiile de chimioterapice n prima linie de
tratament la pacientele cu CMM.
Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament
din moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim.
Durata fiecrui regim i numrul de regimuri care pot fi utilizate trebuie
individualizate n cazul fiecrui pacient. Continuarea dup linia a treia de tratament
poate fi justificat la pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de
chimioterapia anterioar.
Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy).
Tabelul 3. Cteva din regimurile/agenii chimioterapici utilizai la pacientele cu cancer
mamar metastatic
Regimuri care nu conin antracicline
- Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF)