Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
lipidic Curs I
Definiie
Lipidele sunt:
- biomolecule organice
- insolubile n ap
- se pot extrage din celule i esuturi cu solveni organici nepolari.
Funcii biologice
Clasificarea lipidelor
Structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple :
a) esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli)
Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide. n stare liber acizii grai
se ntlnesc n cantiti mici n celule i esuturi.
Acizii grai conin
-un lan de hidrocarbur saturat sau nesaturat
-grupare carboxilic terminal.
Acid gras saturat
Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare cuprind un numr par de atomi
de C, n majoritate lanuri formate din 14-22 atomi de carbon.Acizii grai saturai pot exista
ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului c legtura simpl permite rotaia
liber a atomilor de carbon.Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut minim
de energie.
Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis.
n cazul acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt niciodat conjugate.
2
Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl.
Reacia de hidrogenare
Acizi monoenoici
Acizi polienoici
3
Digestia lipidelor:
4
46kDa care se insereaz ea nsi n interfaa de pe suprafaa micelelor, mpreun cu
colipaza, un cofactor proteic de 10 kDa care este esenial pentru activitatea enzimatic. n
imaginea A, n absena lipidelor, regiunea capac a lipazei (lied) acoper centrul activ dar,
n prezena lipidelor (imaginea B), capacul este retras spre procolipaza. Lipaza ndeprteaz
cei doi acizi grai dinspre exterior, dnd natere la monoacilglicerol. Acizii grai i
monoacilglicerolul sunt transportai n celulele ce cptuesc peretele intestinal. Dup
absorbie, acizii grai sunt convertii n acid gras CoA prin reacie. Acid gras CoA poate apoi
reaciona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care este apoi ncorporat n
chilomicroni. Triacilglicerolul se formeaz i n celulele intestinale, din glicerol-3-fosfat i
acid gras CoA.
La nivelul microvililor - enterocitelor, lipidele se desfac din structura micelelor i trec n
enterocit. Srurile biliare se desfac din structura micelelor i rmn n lumenul intestinal
pentru a forma noi micele. n prezena lor se absorb 97% din lipide, pe cnd n absena lor,
se atinge un procent de numai 50 - 60%.
n enterocit:
-acizii grai i monogliceridele refac rapid trigliceridele, meninnd un gradient de
concentraie, ntre lumenul intestinal i celul,favorabil absorbiei;
- colesterolul liber absorbit n enterocit este convertit la colesterol esterificat.
O parte din trigliceride sunt formate din glicerofosfatul rezultat din catabolismul glucozei.
Trigliceridele i cea mai mare parte a colesterolului esterificat formeaz mpreun cu
fosfolipidele i protein hidrosolubile specifice (apo-proteine), complexe denumite
chilomicroni (chilocromi).
Chilomicronii sunt eliberai pe la polul bazal enterocitelor prin exocitoz i trec n limf.
Datorit marii cantiti de chilomicroni din limfaticele intestinale,acestea se mai
numesc i vase chilifere, iar limfa - chil. Chilomicronii trec din limf n snge, unde
persista cca 6 ore.
5
Acizii grai cu lan scurt (ca cei din lipidele untului) sunt direct absorbii de capilarele
sanguine din viloziti, de unde trec n sngele portal.
Acizii grai cu lan lung sunt convertii n trigliceride n enterocit.
n lipsa enzimelor pancreatice, ca i n cazul lipsei srurilor biliare,digestia i absorbia
lipidelor este alterat i deficitar (lipidele se elimin n scaun,determinnd aspectul
steatoreic al acestuia)
Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu formare de tioesteri,
ce nu penetreaz membrana intern.
Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul
carrier numit carnitin.
Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt necesare anumite enzime:
- tiokinaze (acil CoA -sintetaze)
- acil CoA-transferaze.
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial extern, intramitocondrial precum i n
microzomi. Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana mitocondrial extern, dup
care are loc transferul acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie, unde pune n
libertate carnitina i acidul gras intr n procesul de -oxidare propriu-zis
6
Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)
Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se desfoar n mitocondrie.
Etapele procesului de -oxidare sunt urmtoarele:
- dehidrogenarea de tip -
- aditia stereospecific a moleculei de ap
- dehidrogenare
- clivare - (tioliz)
Degradarea acizilor gra prin -oxidare are loc pe o cale alctuit din 2 reacii de
dehidrogenare, ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se pierd 2 atomi de C
sub form de acetil- CoA. Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet calea pn este
integral degradat la acetil- CoA. Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i energie.
Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori
prin procesul de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de acetil-CoA.
Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este urmtorul:
- Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
- n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATP
- n procesul de activare se consum 1 ATP
- Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.
- Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte procese de oxidare a acizilor
grai cum ar fi: -oxidarea i - oxidarea.
7
Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon se realizeaz dup acelai model
ca i -oxidarea
Presupune aceleai etape:
- activarea,
- transportul n mitocondrie,
- integrarea n -oxidare.
n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindeaz la acetil CoA i
propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n TCA
Prezena citratului este necesar pentru obinerea unor viteze maxime de sintez,
dar nu este cerut pentru oxidarea lor.
CO2 este esenial pentru sinteza acizilor grai n extractele celulare, dei nu este
ncoporat n acizii nou sintetizai.
Aceste observaii au dus la concluzia c sinteza acizilor grai se realizeaz cu un grup de
enzime total diferit de cel folosit la oxidarea acizilor grai.
Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un sistem multienzimatic complex
din citosol, numit complexul sintetazei acizilor grai.
8
Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului servete ca iniiator, cei doi atomi de C ai
acestei grupri acetil devenind atomii de C terminali ai acidului format. Creterea lanului
acidului gras ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i continu prin adiia succesiv a
resturilor acetil la captul carboxil al lanului care crete. Fiecare rest acetil este obinut
dintr-un rest de acid malonic, care ptrunde n sistem sub form de malonil-CoA. Al 3-lea
atom de C al acidului malonic este eliminat sub form de CO2. Intermediarii acil al procesului
de alungire a lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul oxidrii acizilor grai, ci ai unui
conjugat proteic, numit protein acil-transportoare (PTA). Aceast protein poate forma un
complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza complet a acidului palmitic. n
majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor grai sunt
asociate ntr-un grup multienzimatic.
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub aciunea ATP-citrat liazei, care
catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat
Formarea de malonil-CoA
9
Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa reglatoare care
limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre
monomerul inactiv i polimerul activ, n favoarea celui din urm.
Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex .
Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt a reaciei
totale i anume carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua subunitate, care se
numete proteina transportoare biotin-carboxil (PTBC).
10
Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este izomerul
D(-), iar donorul este NADPH. n continuarea a nou grupare malonil atac gruparea SH a
fosfopantoteinei deplasnd restul acil saturat la gruparea SH liber a cisteine. Secvena de
reacii se repet de 7 ori, de fiecare dat fiind ncorporat un rest malonil, pn la formarea
acidului palmitic. Reaciile procesului de biosintez sunt urmtoarele:
Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale metabolic este activat n
prezena de tiokinaz i ATP la palmitil-CoA. Moleculele de NADPH necesare reaciilor de
reducere se formeaz prin oxidarea glucozo-6-fosfatului pe calea fosfogluconatului.
Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai difer de cele implicate n oxidarea acizilor
grai astfel:
1. localizarea intracelular
2. tipul de transportor de grupri acil
3. forma sub care sunt adugate sau ndeprtate unitile cu 2 atomi de carbon
4. specificitatea fa de NADP+ a reaciei -cetoacil -hidroxiacilului
5. configuraia stereoizomeric a intermediarului -hidroxiacil
6. sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril
7. rspunsul la citrat i HCO3-
11
Metabolismul fosfo- si lipidic Curs II
n organism acizii grai sunt:
- neesterificai(AGL)
- esterificai cu glicerolul n trigliceride i fosfolipide sau cu
colesterol formnd esteri de colesterol.
Triacilgliceroli (trigliceride ) sunt grsimi neutre, esteri ai glicerolul cu trei diveri acizi grai.
Rolul n organism:
-stocare de energie
-de a elibera la nevoie acizi grai pentru procesele de oxidaie din esuturi
12
Acizii grai :
-sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA n prezen de ATP i CoASH
-reacie catalizat de tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se formeaz ca
intermediar 1,2-diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic). Reacia are loc n 2 trepte (acidul
fosfatidic este intermediar att n sinteza acilglicerolilor ct i a fosfolipidelor). Pentru a fi
convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este hidrolizat n prezena unei fosfataze. n
mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac de la 2-monoacilglicerin. Aceasta
n prezena unui acil-CoA i a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2-
diacilglicerin. Triacilglicerina se formeaz cu participarea diacilglicerintransferazei i a unei
molecule de acil-CoA.
13
Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie hidroliza legturii ester (lipoliza) n
prezena unor enzime numite lipaze.
Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i funcie.
lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i ajut la digestia
triacilglicerolilor din alimentaie
lipaza hormon sensibil este localizat n adipocite i servete la mobilizarea lipidelor
lipoproteinlipaza este localizat n capilare i ajut la utilizarea triacilglicerolilor n
lipoproteine
lipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n catabolismul lipoproteinelor.
n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are semnificaie cantitativ i reprezint procesul
de mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grai liberi n plasm. Acetia sunt captai de
esuturi i utilizai n scop --energetic - sinteza lipidelor proprii.
- esutrul adipos conine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele), acioneaz prin intermediul c-AMP printr-un
mecanism analog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei
- Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfoar n trepte
Etapa limitant de vitez este reacia de ndeprtare a primului rest de acid gras dinTAG,
catalizat de lipaza adipolitic sau lipaza hormon-dependent
14
B. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic
Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat i de esuturile animal n special
pentru biosinteza cardiolipinei i a fosfatidilinozitolului. Activarea acidului fosfatidic cu
citintrifosfat (CTP) are loc sub aciunea fosfatidil-citidil-transferazei.
15
CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezena CDP-diacilglicerol-inozitol-
transferazei formnd fosfatidilinozitolul.
Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o unei kinaze rezult formele
fosforilate:
-fosfatidilinozitol-4-fosfat
-fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor efectori (hormoni
neurotransmitori) determin rspunsuri specifice la nivel celular. Fosfatidilcolina cu 2
resturi de palmitil este componentul principal al surfactantului pulmonar ( compus
tensioactiv) ce acoper alveolele pulmonare care contribuie la efectuarea n bune condiii a
schimburilor gazoase. Sindromul de detres respiratorie (boala membranelor hialine la nou
nscut) este asociat cu producie insuficient de surfactant.
Reprezint 15% din decesele la nou nscut.
Fosfatidiletanolamina abundent n esutul nervos.
Cardiolipina :
Se gsete n
o Mitocondrii
o cloroplaste
o bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu glicerin-3-fosfat i formeaz
fosfatidilglicerolfosfat. Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd
fosfatidilglicerina care este precursorul cardiolipinei. Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o
nou molecul de CDP-diacilglicerol i formeaz difosfatidilglicerolul.
16
C. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la 1,2-diacilglicerol
Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina n esuturile animale.
n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat i se transform n 1,2-
diacilglicerin care este acceptorul de fosforil-baz.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.
D. Biosinteza fosfatidilcolinei (lecitina)i fosfatidiletanolaminei(cefalina)
1. n prima etap, bazele (etanolamina i colina) se fosforileaz n prezen de ATP i a
unei kinaze specifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDP-colina, respectiv CDP-
etanolamina.
2. n ultima etap baza fosforilat este transferat pe diacilglicerol cu formarea
fosfolipidei i eliberarea CMP.
17
n esuturile animale lecitina se formeaz i prin metilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei
sub aciunea unui donor de metil (SAM), care trece n SAH. Metilarea are loc n ficat avnd
ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de disponibilitatea fa de SAM.
E. Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei const n nlocuirea enzimatic a etanolaminei
din cefalin cu serina. Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate decarboxila i
reface fosfatidiletanolamina. Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i formeaz
lecitina. Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemul nervos
i creier, care necesit cantiti sporite de lecitin.
Catabolismul glicerofosfolipidelor
Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite
fosfolipaze. Locul de aciune a fosfolipazelor asupra diferitelor legturi din molecula
substratului.
o Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a fosfolipidei elibernd acidul
gras.
o Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din poziia 2 elibernd acidul gras
nesaturat(prezent n sucul pancreatic)
Prin ndeprtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezult lizoglicerofosfolipide, care
sunt intermediari n metabolismul glicerofosfolipidelor.
se gsesc n concentraii mici n celule i esuturi
n concentraii mari sunt toxice
au aciune distructiv asupra membranelor datorit proprietii lor tensioactive.
Asupra lizofosfolipidelor acioneaz lizofosfolipaza care ndeprteaz acidul gras rmas i
formeaz glicerol-fosforil-baza.
Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza
fosforilat.
18
Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acid fosfatidic.
n urma acestei reacii este posibil schimbul de baze prin transfer ntre fosfolipide.
Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite,
astfel c degradarea parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci.
o cale important const n hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din
poziia 2 - se formeaz de lizolecitin, care fie c este reciclat, fie c sufer
catabolism n continuare pn la glicerolfosfat i colin.
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ care implic lecitin-
colesterol-aciltransferaza (LCAT).
Enzima
-se gsete n plasm i probabil n ficat
-transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pe colesterol, formnd colesterol
esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.
Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat din poziia 2 furnizeaz astfel acizi grai
nesaturai pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor i leucotrienelor. n pancreatita
acut fosfolipaza A2 trece n snge unde transform lecitinele n lizolecitine a cror
proprieti hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite. Fosfolipaza B care scindeaz
acizii grai din poziia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol i n resinteza fosfatidilcolinei,
conform urmtoarei reacii:
Sfingolipidele sunt:
- lipide complexe
-se gsesc n cantiti mari n -creier
-esut nervos
Toate au ca unitate structural
- ceramida (format dintr-un aminoalcool, sfingozina, i un acid gras)
-component polar.
19
Exemplu:
Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena lung rezult N-
acilsfingozina sau ceramida.
Rolul
- surs de energie (datorit acizilor grai)
-componente ale membranei celulare (nervoas)
-particip la coagularea sngelui
-sunt transportori de electroni i componente ale mitocondriilor, unde au loc procesele de
oxido- reducere
-rol n fiziologia SNC
n funcie de componenta polar se clasific n:
A. Sfingomieline: care conin ca grupare polar fosforilcolina sau fosforiletanolamina
-componente ale membranei mielince
20
Sfingolipidele sunt degradate de ctre sfingomielinaz, o enzim care ndeprteaz restul
de fosforilcolin.
Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre hidroxilaze, care ndeprteaz
cte un rest de oz de la capetele nereductoare ale lanului glucidic.
Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule.
Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficit determin boli lizozomale. Aceste boli
se caracterizeaz prin acumularea n esuturi a substratului de lipide a cror enzime de
degradare sunt deficitare i se numesc sfingolipidoze.
sfingomieline - boala lui Niemann-Pick
cerebrozide - boala lui Gaucher
gangliozide - boala Tay-Sachs
21
Biosinteza colesterolului
Colesterolul sintetizat
50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n bil.
parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3
la nivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi
structura membranelor.
Excesul se excret
o ca atare, mai nti n bil
o n intestin unde sub aciunea florei bacteriene se tranform n coprostanol i
colestanol, care se elimin prin fecale.
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele
mai active sunt ficatul, pielea , aorta
Biosinteza colesterolului :
-este un proces complex
-const dintr-un numr mare de reacii
-n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.
Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen
transformarea scualenului n colesterol.
n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA.
Reaciile :
se desfoar n faza solubil a citoplasmei
sunt catalizate de enzime, care n marea lor majoritate sunt ataate de RE
necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP, CoA.
Etapele biosintezei colesterolului:
1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA
Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena
cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA.
n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-CoA
n prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i
formeaz HMG-CoA.
Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic, cu
eliminare de CoA. Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de
HMG-CoA-reductaza, care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen. Reacia
catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap reglatoare
n procesul de biosintez a colesterolului.
Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de
HMG-CoA-reductaza.
22
2. Transformarea acidului mevalonic n scualen
Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape.
n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic.
a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5-
pirofosfomevalonic.
fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta
este un compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult
izopentenilpirofosfat.
23
3. Transformarea scualenului n colesterol
Scualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul.
nainte de nchiderea ciclului, scualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei
monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.
Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de colesterol. Gruprile metil sunt oxidate
de ctre un sistem hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt ndeprtate sub
form de CO2. Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer de colesterol prin
poziia legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la catena lateral.
Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi, zimosterolul trece n 7-
dehidrodesmosterol, care este precursorul desmosterolului i a 7-
dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.
24
Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol:
- sunt catalizate de enzime microzomale
- prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei, numite proteine
transportoare de scualen, respectiv de steroli.
Rolul lor:
- este de a forma compleci solubili cu sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos
din celul.
Bilanul biosintezei colesterolului :
- este un proces consumator de energie
- echivaleni reductori
- pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli
NADPH i 36 legturi macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat :
sinteze de membrane
sinteza de -acizi biliari n ficat
hormoni steroizi n corticosuprarenal
hormoni sexuali n gonade.
LIPOPROTEINELE
25
Lipoproteinele au o structur comun
miez hidrofob -lipidele nepolare (trigliceride i esterii ai colesterolului)
nveliul hidrofil - lipidele amfipatice (fosfolipide, colesterol)
- apoproteinele
Lipoproteinele cuprind i cantiti mici de glucide (sub form de glicoproteine).
26
Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului
colesterolului, reglarea la nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul
acioneaz prin 3 mecanisme importante:
a. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza
colesterol, prin nhibarea sintezei enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa
cruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin
receptori.
b. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea
enzimei acil-colesterol-aciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n
exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n citoplasm.
c. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi
receptori pentru LDL.
nhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.
Absorbia i transportul colesterolului:
Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber i
esterificat.
Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.
Cnd concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers.
Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total
excretai de lumenul intestinal.
In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate
micelare mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.
Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-esteraza
pancreatic, deoarece numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele mucoasei
intestinale. O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin
fecale. Cea mai mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n intestin, se
esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei),
enzim ce transfer un acid gras activat pe colesterol. Colesterolul liber i esterificat este
integrat n chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride.
27
Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular)
descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt
captai de ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.
Transportul i absoria lipidelor:
28
Transportul i absoria lipidelor:
Transportul lipoproteinelor:
29
Metabolismul lipidic, colesterolCurs IV
Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se elimin sub
form de derivai ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:
Sterolii neutri
parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie absorbit.
O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea florei bacteriene n steroli
neutri: coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.
Acizii biliari
Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin introducerea grupelor hidroxil n
molecula colesterolului i scindarea catenei laterale.
n urma acestei transformri (hidroxilare i scindarea catenei laterale) rezult acizii
biliari sub form activat cu CoA i anume:
a. colil-CoA
b. chenodezoxicolil-CoA
Urmeaz apoi conjugarea cu glicocolul i taurina cu formarea de acizi biliari primari:
glicocolic, glicochenodezoxicolic
taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretai n bil unde datorit mediului alcalin vor forma sruri biliare de Na i K.
30
n condiii normale un om sintetizeaz 200-500mg acizi acizi biliari pe zi.
Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari care se rentorc din intestin n
ficat, pentru a se nlocui pierderile de acizi biliari eliminai prin intestin. n acest fel,
rezervorul de acizi biliari rmne constant.
Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n proprie de 99% i se rentorc
prin circulaia portal la ficat. De la ficat sunt reexcretai n bil, apoi n intestin, efectund
aa-numitul ciclu enterohepatic.
n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1% sunt
excretai prin fecale.
Funciile acizilor biliari :
1. Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol n emulsionarea grsimilor la
nivelul intestinului, favoriznd digestia i absorbia lor, precum i a vitaminelor
liposolubile: A, D, E i K.
2. Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesteraza pancreatic.
3. De asemenea mpreun cu lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub
form de micele din bil.
4. Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliare i aciune colagog,
de contracie a vezicii biliare.
5. Trecerea colesterolul de la ficat n vezica biliar este acompaniat de secreia
simultan de fosfolipide i acizi biliari.
6. Dac acest proces este perturbat i prin urmare nu are loc solubilizarea
colesterolului care trece n vezica biliar, precipit formnd calculi.
Biotransformarea colesterolului n vitamina D3
Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care
sub aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3. Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte
din grupul vitaminelor D, substane liposolubile care au aciune antirahitic la copil i previn
osteomalacia la adult. Vitamina D se formeaz prin iradiere cu lumina UV a sterolilor
nesaturai din plante i animale. Astfel, din ergosterol rezult ergocalciferolul sau vitamina
D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezult colecalciferol sau vitamina D3.
31
Omul are 2 surse de vitamine:
exogen din alimente
endogen din fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele
Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub form de micele, apoi
este transformat n snge de o globulin specific i ajunge la ficat. n ficat vitamina D3 este
hidroxilat n poziia 25 de ctre o hidroxilaz specific, rezultnd calciferol, care este
metabolitul principal din circulaie.
Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma seminal, de unde i numele, iar
ulterior au fost gsite n toate esuturile.
Prostaglandinele sunt :
compui foarte activi biologic
n concentraie de numai 1 g/l produc contracia musculaturii netede.
structural deriv din acizi grai cu 20 de atomi de carbon, care pot avea n molecul
3,4 sau 5 duble legturi.
Din aceti precursori deriv
A. prostaglandinele primare
seria E, PGE, care prezint la carbonul C9 o grupare cetonic, iar
la carbonul C11 o grupare hidroxilic
seria F, cnd au n ambele poziii C9 i C11grupri hidroxilice.
B. prostaglandinele secundare
deriv prin modificri enzimatice din prostaglandinele din seria E.
32
Exemple de prostaglandine naturale:
Cel
mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidonic, care este foarte rspndit
n esuturi. Acesta sub sub aciunea unei ciclooxigenaze se transform ntr-un endoperoxid
ciclic (PGG2) care este precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor i al
prostaciclinelor.
33
Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o activitate dubl:
dioxigenazic (ncorporeaz O2 n substrat)
peroxidazic (descompune peroxidul).
Structura chimic:
o LT (LTA-LTE) cuprind n structura lor mai multe legturi duble, trei fiind conjugate.
34
Schema biosintezei eicosanoizilor:
35
Prostaglandinele clasice sunt eliminate la nivelul plmnului
Principalii derivai sunt 15-ceto- iar ai prostaciclinelor 6 ceto-, care se elimin
cu urina.
Corpii cetonici sunt produi n cantiti mari n ficat, de unde trec prin difuziune n snge.
n anumite condiii metabolice ficatul produce cantiti mari de acid acetilacetic i acid
hidroxibutiric. Acidul acetilacetic sufer o decarboxilare spontan i trece n aceton.
Aceti 3 compui sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.
36
A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o
molecul de acetil-CoA cu formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMG-CoA
sintetaza.
Acesta este scindat n prezena hidroxi--metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare
de acetoacetat.
n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrate uor metabolizabile
pentru esuturile extrahepatice unde sunt scindai n acetil-CoA n prezena tiolazei i oxidai
prin ciclul citric.
o Oxidarea corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proprional cu
concentraia lor n snge.
Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt oxidai, peste aceast valoare, capacitatea
oxidativ a sistemului de degradare este depit, concentraia va crete i vor fi eliminai
prin urin.
37
Hormonii steroizi Curs V
38
Sistemul nervos i sistemul hormonal
Prin mijloacele proprii dar interdependente au rolul de a coordona rspunsurile
celulelor,esuturilor la semnalele venite din mediul extern sau intern.
n sistemul hormonal comunicarea molecular se face ntre
- o celul (endocrin) care produce i secret o molecul semnal (hormon)
- ce celul situat la distan (celula int)
Hormonul fiind transportat ntre celula secretorie i celula int prin sistemul circulator.
Sistemul hormonal e alctuit din
-glande endocrine
-hormoni circulani
-esuturile int.
De regula hormoni sunt produi de
- celule
- grupuri de celule specializate unuia sau a mai multor hormoni (glande endocrine).
Toate celelalte esuturi (ficat, rinichi, inim etc.) au capacitatea de a elibera molecule semnal
pentru alte celule. O celul apt s rspund la un semnal hormonal e denumit celula inta
pentru acel hormon.
Unii hormoni acioneaz
- n mod specific numai asupra unui tip de celule
- alii constituie semnale externe pentru o varietate mai mare de celule.
Transportul hormonilor
- -pe cale sanguin
- -circul n plasm n stare liber( hormoni peptidici i catecolaminele)
- - transportai de proteine specifice (hormoni steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina
D i formele sale active ).
Proteinele de transport au specificitate nalt pentru un hormoni sau un grup de hormoni.
Reglarea secreiilor hormonale
Secreia unui hormon sufer fluctuaii n raport cu diveri factori.
Eliberarea hormonului dintr-o celul secretoare este controlat prin funcionarea unor
mecanisme de feed-back. Majoritatea glandelor endocrine ( tiroida, gonadele, cortexul
andrenalelor ) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare care produce hormoni
tropi, cu funcie de reglare a activitii glandei periferice. Nivelurile plasmatice ale
hormonilor periferici variaz n mod invers cu cele ale tropinelor hipofizare.
Relaiile feed-back ntre adenohipofiza i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia
se stabilesc att direct ct i prin intermediul hormonilor hipotalamici care stimuleaz
eliberarea de tropine sau inhib eliberarea acestora.
Secreia hormonilor hipotalamici este controlat prin feed-back negativ att de hormonul
glandei periferice, ct i de tropina hipofizar.
Hipotalamusul primete impulsuri pentru secreia hormonilor proprii din regiunile
nvecinate ale sistemului nervos central, realizndu-se o interconectare neuroendocrin.
Activitatea secretorie a paratiroidei, a pancreasului endocrin este reglat de parametrul
biologic pe care l controleaz, glicemia, calcemia.
Creterea glicemiei declaneaz eliberare de insulin cu aciune hipogilcemiant.
Parathormonul este eliberat cu rspuns la hipocalcemie, c prin aciunea sa
hipercalcemiant s redreseze calcemia.
39
Hormoni steroizi
sunt toi derivai din colesterol.
Cu excepia de vitamina D, conin toi acelai inel ciclopentanopenantren i sistemul de
numerotare ca la colesterol.
Etapa reglatoare a transformrii colesterolului cu C27 la C 18 -, 19 -, i 21 la hormoni
steroizi (nomenclatura desemnat de C cu un numr care indic numrul de atomi de
carbon, de exemplu, C19 pentru androstan) este clivajul ireversibil al C6 din colesterol, care
produce pregnenolona (C21) i izocaproaldehida .
40
Mecanismul de aciune a hormonilor steroizi:
Caracteristici:
substane apolare
traverseaza uor membrana celular
n citoplasm se fixeaz de structuri proteice receptoare specifice peptide
monocatenare .
Captul - polar -hormoni
-bazic N-terminal (lizin,arginin,histidin) - ADN-ul nuclear.
Pentru manifestarea efectelor, complexele formate sunt:
activate-fosforilarea peptidului receptor (proteinkinaza).
inactivate-defosforilare (fosfoproteinfosfataza).
Ionii molibdenici inhib activitatea enzimei,ca urmare prelungesc activitatea hormonilor
steroizi.
n urma fosforilrii lor complexele receptor-hormon se transport prin intermediul canalelor
reticulului endoplasmatic n nucleu,unde se fixeaz de ADN.
Cuplarea este inhibat competitiv de vitamina B6.
Prin aceast translocaie hormoni steroizi i exercit efectele asupra materialului
genetic.
Aceste aciuni se manifest prin:
depresare a unor gene temporar
modificarea funciilor unor gene n aciune.
Moleculele hormonilor se elibereaz din complexul fixat pe ADN,peptidele vehiculate se
descompun.
41
Hormoni care regleaz metabolismul calciului
42
Glandele suprarenale sunt alctuite din dou regiuni distincte cu origini embriologice, avnd
structuri i funcii diferite.
Poriunea
o cortical ( 90% din gland) se dezvolt din mesoderm i produce hormoni de natur
steroidic.
o medulara este de origine nervoas elaboreaz substane numite catecolamine:
dopamine
noradrenalina (norepinefrina)
adrenalina (epinefrina)
43
Sursa de colesterol pentru sinteza hormonilor steroizi
Sinteza pornete de la colesterol. Sub aciunea unei hidrolaze din colesterol esterificat se
desprinde colesterolul liber. Un cru proteic l transporta n mitocondrii. Sub aciunea unei
colesterol-desmolaze se transform n pregnenolon. Pregnenolonul n REN trece n
progesteron printr-un proces de dehidrogenare.
Progesteronul n:
- zona glomerular formeaz aldosteron.
- zona fasciculat i reticular formeaz cortizoli i androgeni
44
Sinteza hormonilor steroizi:
Pregnenolona se transforma prin 3 ci diferite n funcie de tipul de hormoni
( mineralcorticoizi, glucocorticoizi sau androgeni) care urmeaz sa fie sintetizai:
n cortexul suprarenal se afl un numr mare de steroizi, dar aceia care sunt secretai n
cantiti suficiente pentru a exercita aciuni hormonale sunt:
glucocorticoizi - cortizolul efecte asupra metabolismului glucidic lipidic, proteic
mineralocorticoizi - aldosteronul metabolismului mineral
hormonii sexuali -dehidroepiadrenosterona
- androstendiona
-estrogeni cu influen redus asupra procesului de reproducere
Insuficiena corticosuprarenalian este cunoscut sub numele de boala Addison i este o
afeciune n care se sintetizeaz o cantitate insuficient de hormoni steroizi. Boala se
caracterizeaz prin scdere n greutate,oboseal,hipotensiune, modificri ale pielii cu zone
de hiperpigmentare. Lipsa unei terapii de substituie hormonal cu steroizi poate provoca
moartea (n 1-2 sptmni).
Hormonii glucocorticoizi
Cortexul suprarenalei, la adult este alctuit din trei zone distincte histologic:
1. un strat exterior (zona glomerular)secret mineralocorticoizi.
2. unul median (zona fasciculat)
3. zona reticular
Zona fasciculata i zona reticular produc glucocorticoizi i hormonii sexuali.
Zona extern i cele dou zone interne se comport ca dou uniti separate prin produsele
secretate i prin mecanisme reglatori.
Cortizolul:
- exercit asupra metabolismului intermediar multiple aciuni, anabolice i catabolice dup:
o natura esutului
o a strii organismului
o n funcie de concentraiile altor hormoni
45
Aciunea cea mai clar este:
stimularea gluconeogenezei hepatice
asupra proteinelor hepatice are aciune anabolic.
inhib trecerea glucozei sanguine n esutul adipos, n muschi, ceea ce duce la
hiperglicemie.
la nivelul esutului adipos, cortizolul exercit actiune lipolitic, cu eliberare de
glicerol i acizi grai n snge.
creterea ratei metabolismului proteic determin sporirea excreiei azotului
rezultat i inducia enzimelor din ciclul ureogenetic
Cortizolul n sngele circulant este aproape n totalitate legat proteic.
mic parte este fixat de albumin
90% vehiculat de transcortina(CBP cortisol binding protein)
produs n principal n celulele zonei fasciculate i modic la nivelul zonei
reticulate.
poate fi transformat reversibil n cortizon, produs cu activitate biologic mic
n afara efectelor metabolice, la concentraii mai mari dect cele fiziologice, cortizolul
(hidrocortizona) exercit aciuni antiinflamatoare i imunosupresive care stau la baza
utilizrii terapeutice a corticosteroizilor sau a compuilor nrudite obinui prin sintez.
Structura
Hidrocortizon
Aldosteronul
Particip la meninerea homeostazei hidrice i electrolitice.
esutul principal, int, pentru aldosteron, este rinichiul, la nivelul tubilor renali (distali i
colectori). Se produce n zona glomerular ,dar intermediarii sintezei acestui hormon
,corticosteron,18 hidrocortizon este posibil s fie produi i n zonele fasciculat i reticulat.
Crete:
- absorbia activ de sodiu
- reabsorbia pasiv a clorului
- eliminarea potasiului
Retenia de sodiu antreneaz i retenia osmotic de ap.
Controlul secreiei de aldosteron are loc prin mecanisme distincte de acelea care opereaz n
cazul glucocorticoizilor. Acest control se realizeaz prin sistemul renin-angiotensin care are
un rol deosebit n reglarea fluidului extracelular i al presiuni sanguine. Aldosteronul crete
reabsorbia Na+ n tubii renali, cu eliminarea ionilor K+ i H+.
46
El stimuleaz n condiii normale retenia de Na + n glandele sudoripare i n celulele
mucoase ale colonului. Secreia de aldosteron este stimulat de volumul lichidului
extracelular. Hiposodemia, hipovolemia, i reducerea consecutiv a presiunii de distensie la
nivelul unor receptori renali aparatul juxtaglomerular localizat n perei arteriolelor aferente
determin secreia de renin. Renina acioneaz asupra angiotensinogenului, o globulin
produs n ficat i elibereaz angiotensina I. Sub aciunea enzimei de conversie se
transform n angiotensin II. Aceasta acioneaz direct asupra zonei glomerulare a
cortexului suprarenal i determin secreia de aldosteron. Efectul este cel de cretere a
retroresorbiei de sodiu pe tot traiectul tubilor renali i de favorizare a eliminrii ionilor de
potasiu i de hidrogen.
Aldosterona:
47
Ali steroizi produi de cortexul suprarenalei intermediari n sinteza testosteronei din testicul
sunt :
1. Dehidroepiandrosterona
2. Androstendiol
3. androstendiona
Testosteronul controleaz:
procesele fundamentale necesare dezvoltrii i funcionrii organelor sexuale
apariiei i intreinerii caracterelor sexuale secundare
spermatogenezei.
Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternic la pubertate, care
duce la dezvoltarea oaselor i musculaturii scheletice.
Hormonii ovarieni
Aceti hormoni sunt de dou grupe:
Estrogeni
progesteron
Pe lng sinteza ovarian, estrogenii se mai formeaz n cantiti mici, testicul, corp
galben, placent.
n timpul gestaiei unitatea feto-placentar sintetizeaz cantiti mari de
progesteron.
Estrogenii sunt steroli cu 18 atomi de carbon (lipsete gruparea metil din poziia 10 ).
48
Hormoni ovarieni controleaz:
-dezvoltarea aparatului reproductor feminin
-apariia i meninerea caracterelor sexuale secundare
-regleaz, ciclul ovarian, fecundaia, gestaia, naterea i lactaia.
49
This image cannot currently be display ed.
50
Sinteza hormonilor sexuali masculini de la nivelul celulelor Leydig din
testicule.
P450SSC, 3-DH3-hidroxisteroid dehidrogenaz tip 1 , i P450c17 sunt
aceleai enzime necesare sintezei de hormoni steroizi corticoizi
17,20-liaza are aceeai aciune cu a CYP17A1
Aromataza (denumit i estrogen sintetaza) este CYP19A1.
17-ketoreductaza denumit i 17-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 3 (gene
symbol HSD17B3).
Numele 5-reductazei este 5-reductaza tip 2 (gene simbol SRD5A2).
51
METABOLISMUL PROTEINELOR
Hrana zilnic trebuie s conin un minim de proteine necesare pt sinteza de
hormoni i enzime,pentru nlocuirea proteinelor tisulare din muchi,epiteliile
cutanate,intestinale etc.i proteinele plasmatice distruse.
52
Necesarul zilnic de proteine este de 56g proteine/zi la un adult de 70kg.
Dac nu este asigurat o cantitate adecvat de proteine apare o deficien de aa
eseniali.
Organismul va degrada proteinele din ficat,splin, muschi determinnd apariia unor
semne clinice de deficien proteic ca n boala Kwashiorkor.
53
Digestia i absorbia proteinelor
Majoritatea compuilor cu azot ingerai de om sunt proteine.
Atunci cnd discutm digestia proteinelor, implicit discutm i digestia compuilor
cu azot.
n realitate situaia este mai complex, deoarece enzimele digestive prezint a mare
specificitate pentru localizarea respectivei polipeptide, localizarea punctului de hidroliz
i natura aminoacizilor, care intervin n legtura peptidic respectiv.
Digestia n intestin
Polipeptidele de dimensiuni mari sunt clivate pn la oligopeptide.
Proteoliza n intestin este asigurat de sucul pancreatic ce conine endo- i
exopeptidaze n forme active.
Tripsinogenul este convertit n tripsin prin detaarea de la captul N-terminal al
unui hexapeptid.
Procesul are loc sub aciunea enterokinazei intestinale, ct i autocatalitic (efectul
enterokinazei de 2000 de ori mai pronunat).
Tripsina hidrolizez legturile peptidice la care particip , pn la o grupare
carbonil care se nvecineaz cu aminoacizii arginin i lizin.
55
Carboxipeptidaza A este o enzim ce conine Zn, scindeaz aminoacizii aromatici
mai intensiv, ncepnd de la captul C-terminal, dect cei alifatici.
Este sintetizat n pancreas sub form de procarboxipeptidaz, activat sub
influena tripsinei.
Carboxipeptidaza B acioneaz asupra peptidelor, avnd la captul C-terminal
resturi de Arg i Lys.
Definitivarea hidrolizei se soldez prin implicarea enzimelor din intestinul subire.
Aminopeptidazele leucin aminopeptidaza posed o specificitate N-terminal a
peptidelor.
O enzim deosebit de important pentru laboratorul clinic =LAP
(leucinaminopeptidaza).
Nivelul acestei enzime crete mult i specific n afeciunile cilor biliare, dar rmne
nemodificat n leziunile parenchimului hepatic.
Deasemenea are valoare n diagnosticul diferenial al icterului mecanic fa de cel
hepatocelular i cel hemolitic.
n ultimele 2 forme de icter, nivelul rmne cel normal.
56
Aspecte patologice ale digestiei proteinelor
Sngele portal i transport la ficat, unde iau parte la sinteza proteinelor proprii i
serice.
Restul aminoacizilor din fond este distribuit prin circulaia sistemic celorlalte
esuturi.
Absorbia aminoacizilor prin difuzie este limitat.
Transportul este mediat de proteine specializate translocaze.
Exist cteva translocaze de grup ce transport aminoacizii cu o structur analoag:
pentru -aminoacizi neutri cu molecule mici;
-aminoacizi neutri cu molecule mari;
-aminoacizi bazici i cistein
-aminoacizi cu caracter acid
- prolina,hidroxiprolin i glicin
57
Translocazele n multe privine seamn cu enzimele:
posed fenomenul de saturare cu substrat
sunt sensibile la aciunea unor inhibitori
Sunt transportai numai aa cu configuraie L
Schema degradrii proteinelor
Proteine alimentare
oligopetide
aminoacizi si oligopeptide
catabolizati
Ficat intestin subtireunde sunt
utilizati in biosinteza proteinelor
catabolizati
tesut enterohepatic -aminoacizii
utilizati in biosinteza proteinelor
58
Metabolismul intermediar al aminoacizilor
Aminoacizii sunt:
substanele cele mai importante ale metabolismului azotului n organismele
heterotrofe.
servesc ca surs de energie n special prin intermediul oxidrii scheletului
hidrocarbonat.
Metabolismul aminoacizilor se gsete ntr-o stare dinamic, la fel ca i cel al
hidrailor de carbon i al lipidelor.
Aminoacizi eseniali Aminoacizi neeseniali
Catabolismul N-aminoacidic
Cei cca 20 de aminoacizi care intr n structura proteinelor prezint mecanisme:
specifice
comune de metabolizare
Cile comune de degradare se refer
-gruprilor funcionale, aminice i carboxilice
-catenelor ternare, care n aceste etape trec prin transformri comune.
59
Reaciile generale ale aminoacizilor
60
Enzimele care catalizeaz acest tip de reacii se numesc aminotransferaze sau
transaminaze.
61
Reaciile de transaminare sunt uor reversibile, ele se pot desfura n ambele
direcii.
Aici, glutamatul este fie dezaminat direct, fie cedeaz gruparea aminic
oxalilacetatului, ntr-o reacie catalizat de aspartat transaminaza mitocondrial, cu
formarea aspartatului, donorul imediat de grupri aminice n sinteza ureei.
62
Hidrogenul de la C- este eliberat ca proton, ceea ce conduce la restructurarea
moleculei, cu deplasarea dublei legturi i a centrului nucleofil la C unde se fixeaz
protonul.
Acest produs este tot o baz Schiff, care prin hidroliz elibereaz un cetoacid i
piridoxalfosfatul, care reintr ntr-un nou ciclu de reacii.
Procesul are loc n felul urmtor:
63
Acidul glutamic, drept colector universal de grupri aminice joac un rol central n
metabolismul aminoacizilor din dou puncte de vedere.
Acesta- poate prelua direct sau indirect gruprile aminice de la majoritatea
aminoacizilor
-poate regenera, prin dezaminarea oxidativ acidul -cetoglutaric, care
devine apt s accepte gruprile aminice.
Exemplu:
Creterea nivelului seric al lor este din cauza leziunilor celulare la nivelul esutului
afectat (sindrom de citoliz a esuturilor n care se afl aceste enzim)
ALAT se afl n faza solubil a celulei i n concentraie mult mai mari n
hepatocite (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)
ASAT ficat, inim,muchii sceletici (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic:
1/1)
64
ALAT:
hepatita infecioas
hepatite antiicterice - perioada de incubare;
hepatopatie toxic
hepatita cronic
n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc puin
ASAT:
infarct miocardic n 95%;
raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norm 1,33)
activ. sale apare peste 4-6 ore, manifestndu-se celor 24-36 ore; dup 3-7 zile
=> activitate atinge valori normale.
Dezaminarea oxidativ
Glutamatul format sub aciunea transaminazelor poate fi rapid dezaminat oxidativ
sub aciunea glutamat dehidrogenazei, o piridin-enzim prezent att n citosol, ct i n
mitocondriile hepatocitului.
65
NADH ul format este oxidat n lanul transportor de electroni.
66
Decarboxilarea aminoacizilor
Un alt mecanism de degradare a aminoacizilor l constituie decarboxilarea sub
aciunea aminoacid-decarboxilazelor, a cror coenzim este piridoxal-fosfatul.
n urma procesului de decarboxilare se formeaz aminele primare corespunztoare,
numite i amine biogene.
Pentru ca reacia s aib loc, i n acest se formeaz o baz Schiff ntre aminoacid i
piridoxal-fosfat.
Are loc eliberarea unei molecule de CO2 urmat de hidroliza bazei Schiff astfel
rezultate.
67
Din decarboxilarea
histidinei histamina(vasodilatator, secreia HCl particip n reaciile de
sensibilizare i desensibilizare a organismului).
triptofanului 5-hidroxitriptofanului serotonina mediator
chimic,vasoconstrictor (reglarea TA,t corpului este mediator al SNC,
tirozinei tiramina
(cu rol de hormoni tisulari)
Din decarboxilarea
treoninei propanolamina
cisteinei cisteamina
acidului aspartic -alanina,
care intr n structura cobalaminei i CoA.
68
METABOLISMUL PROTEINELOR
Metabolismul amoniacului
Surs de amoniac
-apare n esuturi ca rezultat al metabolismului aminoacizilor
(dezaminarea oxidativ,transaminare)
- din proteinele alimentare sub aciunea bacteriilor intestinale -sub
actiunea ureazei bacteriene n lumenul intestinal. Amoniacul este absorbit din
intestin pe calea venei porte i ndeprtat n ntregime n ficat prin transformare n
uree.
-din glutamin n rinichi prin aciunea glutaminazei renale i a
glutamat dehidrogenazei .
-din purine i pirimidine gruprile amino sunt indeprtate sb
form de amoniac
Acest amoniac este absorbit din intestin n sngele portal venos, care conine
cantiti mai mari de amoniac dect sngele sistemic.
n condiii normale, ficatul ndeprteaz prompt amoniacul din sngele
portal, astfel nct sngele ce prsete ficatul, este n mod virtual liber de amoniac.
Este esenial deoarece cantiti mici de amoniac sunt toxice pentru sistemul
nervos (normal n snge se gsesc 10-20g NH3 /100ml).
Hiperazotemia
Simptomele intoxicaiei cu amoniac sunt rezultatul unei scderi ale
funciilor creierului
manifestri
grea
vrsturi
letargie
ataxie
convulsii
n cazuri mai grave com prin hiperamoniemie (cc 100g NH3 /100 ml) i
chiar moartea.
69
Aceste simptome sunt asemntoare comei hepatice, cnd nivelul
amoniacului din ficat i probabil din creier este foarte crescut.
Intoxicaia cu amoniac pare s fie un factor etiologic n coma
hepatic.
Simptome asemntoare apar i n hepatomegalie i n general, cnd
funciile hepatice sunt puternic alterate, deoarece ficatul este sediul transformrii
amoniacului n uree.
71
Ciclul ureogenetic
n cursul reaciilor ce alctuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac
rezult un mol de uree i se consum 3 moli de ATP.
Reaciile succesive sunt catalizate de 5 enzime.
Carbamoil sintetaza prezent n mitocondriile hepatice ale organismelor
ureotelice, inclusiv organismul uman, catalizeaz sinteza carbamoilfosfatului cu
consum de 2 moli de ATP.
72
Citrulina condenseaz cu aspartatul n prezen de argininosuccinat-
sintetaza formeaz argininosuccinatul.
73
Oxalilacetatul intr ntr-o reacie de transaminare la care particip acidul
glutamic i transaminaza glutamico-oxalacetic(GOT), formnd acidul aspartic.
Deasemenea arginina format este scindat de arginaz (enzim prezent n
ficatul tuturor organismelor ureotelice) la ornitin i uree.
Arginaza se gsete n cantiti mici
rinichi
creier
glanda mamar,
esut testicular
piele.
Enzima poate fi nhibat competitiv de ornitin i lizin.
74
Ornitina rezultat poate s reia un nou ciclu, iar ureea format este excretat
urinar.
Ciclul ureogenetic este o cale metabolic foarte costisitoare pentru organism,
deoarece pentru fiecare molecul de uree ce se formeaz se consum 3 legturi
macroergice.
Cantitatea de uree excretat de un adult normal prin urin este de 25-30g n
24 de ore.
Aceast cantitate reprezint 90% din substanele azotate i variaz
proporional cu cantitatea de protein ingerat.
n condiii normale excreia de amoniac reprezint numai de 2,5-4,5% din
totalul azotului urinar.
Excreia amoniacului reprezint o funcie important n meninerea balanei
acido-bazice.
Amoniacul se formeaz la nivelul rinichilor unde se combin cu ionii de
hidrogen formnd ioni de amoniu.
Coninutul su crete n acidoz i scade n alcaloz.
Ureogeneza este un proces semiciclic deoarece ornitina consumat n reacia
2 este regsit n ultima reacie.
Destinaia ureei
Ureea din ficat difuzeaz i este transportat pe cale sanguin la rinichi unde
este filtrat i excretat prin urin.
O parte din uree difuzeaz din snge n intestin unde ureaza bacteriana o
scindeaz n CO2 i NH3.Acest amoniac o parte este eliminat n scaun i parial
reabsorbit n snge.
In insuficiena renal nivelurile plasmatice de uree sunt crescute ceea ce
favorizeaz transferul accentuat al ureei n intestin.
Aciunea ureeazei intestinale asupra cantitii excesive de uree devine o surs
important de amoniac.
Administrarea neomicinei reduce numrul bacteriilor intestinale.
76
Catabolismul scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor
Aminoacizi glucogenici
77
alanina, serina, cisteina i treonina sunt convertite la piruvat
78
n cazul unora dintre aminoacizi exist ci specifice de trecerea spre
doi dintre compuii menionai:
-triptofanul la- acetil-CoA
- acetoacetil-CoA
-tirozina la- fumarat
- acetoacetil-CoA.
79
-diet cu coninut redus de fenilalanin i administrare de tetrahidrobiopterin
(pt forma atipic)L-DOPA,5-hidroxitriptofan amelioreaz evoluia clinic,dei
rspunsul la tratament este imprevizibil.
Fenilalanina este prezent n concentraii crescute n plasm,esuturi i
urin.
Retard mintal i hipodezvoltare staturo-ponderal.
Hipopigmentare hidroxilarea tirozinei de tirozinaz reprezint prima
etap n formarea pigmentului melanin care este inhibat de nivelurile crescute de
fenilalanin la aceti pacieni.
Screening-ul neonatal determinarea cantitativ a concentraiei
plasmatice de fenilalanin .
Fenilcetonurie
80
Alcaptonurie
Alcaptonuria- apare
datorit absenei
homogentizatoxidazei
-
acumularea
ac.homogentizinic ,trece n
urin(se coloreaz n negru
sau albastru)
Aceasta duce la
pigmentarea anormal a
esutului conjunctiv, datorit
unui pigment negru ce se
formeaz la nivelul esutului
conjunctiv.
Albinism
Albinismul- apare prin lipsa tirozinazei,
enzim ce iniiaz oxidarea tirozinei
pentru formarea pigmenilor melaninici.
- pielea,prul i irisul sunt
decolorate.
-prezint o accentuat
fotosensibilitate.
81
Histidinemia- apare datorit lipsei enzimei histidinamonio-liazei.
-histidina se elimin parial prin urin, parial se transform n
acid imidazol-piruvic.
-acestea duc la ntrzierea dezvoltrii generale i a vorbirii.
Cistinuria- apare datorit unei reabsorbii tubulare defectuoase a
cistinei
- ceea ce determin eliminarea ei n cantiti mari prin urin.
-fiind puin solubil, cistina formeaz calculi
82
BIOSINTEZA AMINOACIZILOR
83
Glutamina se sintetizeaz printr-o reacie catalizat de ctre
glutaminsintetaz, plecnd de la acid L-glutamic.
Reacia necesit ATP ca i donor de energie.
84
Sinteza glicinei n esutul mamiferelor poate s se fac pe mai multe ci.
n citosolul hepatic se gsete glicintransaminaza care transform acidul
glioxilic i acizii glutamic i aspartic n glicin.
La mamifere exist dou ci importante de sintez a glicinei -de la -colin
-serin.
n cea de a doua cale- serina sufer o reacie de hidroximetilare n prezena
tetrahidrofolatului.
Betaina i metiltetrafolatul funcioneaz ca donori alternativi de metil n
conversia homocisteinei la metionin.
Glicina este implicat n multe reacii anabolice( altele dect sinteza proteic)
sinteza
bazelor purinice
glutationului
hemului
creatinei
serinei
85
Hidroxiprolina se sintetizeaz din prolin prin aciunea prolin hidroxilazei.
Reacia necesit oxigen molecular, Fe+2 i vitamina C.
86
Tirozina se sintetizeaz din fenilalanin sub aciunea fenilalaninhidroxilazei.
Mutaii ale genei enzimei are drept consecin imposibilitatea catabolizrii
fenilalaninei care astfel se acumuleaz n ficat, ceea ce are ca rezultat procese
metabolice minore cum ar fi transaminarea ei la fenilpiruvat.
Reacia este ireversibil i necesit prezena de NADPH, oxigen molecular i
tetrahidrobiopterina.
87
88
METABOLISMUL HEMOGLOBINEI
Sinteza hemului
Locul sintezei: Mitocondrie i citoplasm
Precursori: Glicin, succinil CoA, Fe2+
Calea sintezei hemului:
(1) Formarea acidului -aminolevulinic (ALA)
89
(2) Formarea porfobilinogenului (PBG)
90
2. Reglarea biosintezei hemului
Protoporfiria
92
Coproporfiria ereditar
Cauz- Defect enzimatic n sinteza coproporfirinogenoxidaza
(mitocondrial)
eliminarea renal i prin materiile fecale a unor cantiti excesive de
coproporfirinogen III (n contact cu aerul se oxideaz la coproporfirin III,
care este colorat n rou)
Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea cutanat
Porfiria variegata
Cauz-Micorarea sintezei protoporfirinogen oxidazei + ferochelatazei
Mrirea c% de protoporfirin, coproporfirin, uroporfirin
La debutul bolii se mrete aminolevulinatul i porfobilinogenul n urin
Apare o porfirin atipic- X hidrofil, ce are ataat un rest peptidilic
Simptomele clinice ca la coproporfiria ereditar
93
CATABOLISMUL HEMOGLOBINEI
n condiii fiziologice la un om adult se distrug 1-2 x 108 eritrocite pe zi.
Astfel, un adult de 70 de kg prezint un turnover de 6 g Hb/zi.
Din eritrocitele mbtrnite hemoglobina este eliberat prin fagocitoz n
celulele reticuloendoteliale, n special n splin.
Hemoglobina eliberat n snge este captat de ctre o glicoprotein
specific,incolor numit haptoglobulin (Hp), care prezint proprieti
peroxidice.
Hemoglobinuria apar doar n cazul n care Hb eliberat depete capacitatea
de captare a haptoglobulinei.
Degradarea hemului are loc la nivelul microzomilor hepatici i implic o
oxidare unic a atomului de carbon din puntea metilenic cu formare de
monoxid de carbon.
Reacia este catalizat de ctre hemoxigenaz, o enzim microzomal, n
prezen de oxigen molecular, citocrom c reductaz i NADH.
Descompunerea hemoglobinei const n desprinderea fierului i a globinei
care sunt reutilizate i transformarea porfirinei n pigmeni biliari.
Inelul tetrapirolic al hemului se deschide i atomul de fier este eliberat. Se
formeaz, probabil ca i intermediar, verdohemin.
Se ajunge apoi la biliverdin care sub aciunea biliverdin oxidazei i
NADPH,(oxidarea punilor interpirolice) este transformat n bilirubin.
O parte din bilirubin se formeaz i la nivelul altor esuturi din diferite
hemoproteine i este transportat la ficat i legat de o albumin plasmatic.
pigmentul biliar este principalul produs catabolic al compusului porfirinic-
fier din organism
conine bilirubin
- biliverdin
- bilinogen
- bilin.
94
*Formarea bilirubinei
procesul
Proprietate hidrofobic
95
Transportul bilirubinei
Forma de transport complexul Bilirubin-albumin
Conjugarea
96
n ficat bilirubina este conjugat cu acid glucuronic formnd acid bilirubin-
diglucuronic care este solubil n ap i este rapid excretat prin intermediul
bilei n intestin.
Glucuroniltransferaza este mai puin activ la nou nscui,mai ales la
prematuri.
Dup 10-15 zile de via enzima atinge nivelul de activitate ntlnit la adult.
n icterul fiziologic(2-7 zi de via) ar juca un anumit rol deficiena
glicuroniltransferaza.
proces
Circuitul enterohepatic
In ileumul terminal i intestinul subire, o mic parte din urobilinogen se resoarbe
i reexcretata prin ficat constituind ciclul enterohepatic.
97
4. Bilirubina seric
bilirubina seric
116mol/l (0.1 1mg/dl)
bilirubina conjugat sau bilirubina direct (hepatobilirubina).
bilirubina neconjugat sau bilirubina indirect( hemobilirubina).
Semnificaie clinic
Icterele
Icterul reprezint coloraia galben anormal a pielii sau scleroticelor.
Este dat de prezena bilirubinei n plasm i care de obicei nu este
detectabil pn ce concentraia nu este mai mare de 34 -42,5mol/l(2-
2,5mg/dl).
n mod normal concentraia bilirubinei n plasm este sub de 5,1-17
mol/l(0,3-1mg/dl).
98
Bilirubina conjugat (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubil n ap.
Bilirubina necojugat(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubil n ap i se
leag de albumin de la care se poate transfera la alte proteine ca de exemplu la
cele din membranele celulare.
Tipuri de icter
Hemolitic
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea de
bilirubin, cu suprancrcarea mecanismul de conjugare.
Hepatocelular.
Lezarea celulelor hepatice.Crete bilirubina neconjugat. Scaune decolorate i urin
nchis la culoare .GOT (AST)i GPT(ALT) au valori serice crescute.
Obstructiv.
Obstrucia cilor biliare.
Scaune decolorate i urin care se nchide la culoare dup expunerea la aerul
atmosferic.
n plasm sunt prezente bilirubina conjugat i cea neconjugat.
99
METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR
Generaliti
Nucleotidele sunt eseniali pentru toate celulele.
- particip la sinteza ADN i ARN
la sinteza proteinelor
-transportori ai intermediarilor activai n sinteza unor
carbohidrai,lipide i proteine
-componente structurale a unor coenzime (FAD, CoA , NAD+, etc.
-au rol de mesageri secunzi la nivelul cilor de transducere a
semnalului.
- au rol n schimbul energetic celular.
ATP este un transportor de grupri fosfat i pirofosfat n cteva recii
enzimatice implicate n transferal energiei chimice.
ADP ul rezultat prin defosforilarea ATP ului este refosforilat la ATP n
procesul respiraiei.
Sistemul ATP ADP este sistemul principal pentru transferul gruprilor
fosfat n celul, dar i ceilali nucleozidtrifosfai, i anume: GTP, UTP i
CTP au rolul de a canaliza energia chimic pe anumite biosinteze specifice.
A doua funcie major a NTP i NDP este cea de transportori de energie,
energie pe care o nmagazineaz sub form de legturi macroergice.
NTP i d NTP sunt precursori bogai n energie n procesul de biosintez
enzimatic a ADN i ARN.
n acest proces NTP i d- NTP i pierd gruprile pirofosfat terminale,
transformndu se n resturi de nucleozid monofosfai, care sunt elemente
constitutive ale acizilor nucleici.
O alt funcie major a NTP i NDP este cea de transportori energizani de
tip coenzim ai anumitor elemente constitutive.
De exemplu: UDP este un transportor pentru glucide n procesul de
biosintez a polizaharidelor.
100
Structura general a nucleotidelor
Nucleotidele sunt formate din 3 componente caracteristice
o baz azotat
pentoz
molecul de acid fosforic.
Bazele azotate
Bazele azotate care intr n structura nucleotidelor sunt de dou tipuri:
baze purinice
baze pirimidinice
Baze purinice
Bazele pirimidinice
101
Baze rare sau minore
Pentoze
Nucleozide
Structura unui nucleotid
102
Nucleotide
103
METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR
Generaliti
Nucleotidele ocup un loc central n procesele biochimice, deoarece ele
sunt:
precursori n biosinteza acizilor nucleici
principalele rezervoare de legturi macroergice
componeni ai mai multor coenzime
efectori allosterici.
ARN din diferite celule este continuu hidrolizat la nucleotide i
resintetizat dup necesiti n toate celulele.
Procesul este mai rapid n acele celule sau organe n care
-eliminarea de secreii bogate n proteine -restructurarea diferitelor
ci metabolice necesit o biosintez proteic activ
Exemplu: glandele digestive exocrine i ficat.
Unele tipuri de celule au o via relativ scurt (celulele epidermei,
mucoasei intestinale, celulele sanguine), n cazul lor fiind supus unui proces
asemntor i ADN( evident la nivelul ntregului organism)(reinoire).
Transformrile metabolice ale nucleotidelor libere formeaz o schem
unitar n care biosinteza este corelat cu biodegradarea la diferite nivele prin
circuite de recuperare.
1. Nucleotidele sunt constant degradate pn la nucleozide i apoi la bazele
azotate corespunztoare i ribozo-1-fosfat sau dezoxiribozo-5-fosfat.
2.Nucleozidele, bazele azotate i ribozofosfatul pot fi reutilizate n ci de
recuperare pentru resintez de nucleotide.
3.O parte din bazele purinice sunt catabolizate pn la acid uric care se
elimin, iar cele pirimidinice pn la intermediari metabolici din alte ci.
4.Ribozofosfatul poate fi utilizat n calea pentozofosfatului.
5.Nucleotidele pot fi sintetizate de novo pornind de la intermediari simpli
anumii aminoacizi (glicocol, acid aspartic, glutamina)
dioxid de carbon
grupri C1 activate (legate de acizi tetrahidrofolici).
6.Reutilizarea bazelor i biosinteza lor de novo sunt controlate prin
disponibilitatea formei activate a ribozo-5-fosfatului cum ar fi 5-ribozo- -D-
ribozil pirofosfat (PRPP)
enzima care-l formeaz- PRPP-sintetaza (sau ATP fosforil transferaza)
este
activat de fosfatul anorganic
nhibat allosteric de nucleotide, asigurnd concentraia lor constant
Digestia i absorbia nucleotidelor
104
Acizii nucleici, RNA i
DNA din alimente sunt supui
modificrilor n tractul gastro-
intestinal.
Ribonucleazele i
dezoxiribonucleazele secretate de
pancreas vor scinda polinucleotidele
pn la oligonucleotide.
Fosfodiesterazele
pancreatice vor conduce la formarea
3- i 5- mononucleotide.
n continuare,
nucleotidazele vor hidroliza fosfatul,
genernd nucleozide. Ultimele pot fi
absorbite n enterocite sau scindate
de nucleozidaze la bazele respective.
Purinele i pirimidinele
alimentare nu sunt utilizate n sinteza
acizilor nucleici tisulari.
Purinele n celulele
mucoasei intestinale sunt
transformate n acid uric.Cea mai
mare parte din acidul uric ptrunde
n snge i este excretat apoi prin
urin.
n metabolizarea bazelor
purinice e implicat i flora
intestinal.
Pirimidinele, riboza
(dezoxiriboza) i o parte din purine
ptrund n circulaia sanguin.
105
Hidroliza acizilor nucleici
106
Catabolismul general al nucleotidelor la baze purinice i pirimidinice
108
Aciunea acestor fosforilaze este reversibil, ele putnd servi i n
biosintez, dei sensul fiziologic este catabolic.
109
Guanina este dezaminat, n prealabil, pn la xantin de ctre o
xantioxidaz sau o xantindehidrogenaz.
n mod normal, n celule, se formeaz foarte puin adenin liber,
provenind din fosforilarea 5-metioninadenozinei
Adenina nu poate fi catabolizat direct organismul uman fiind lipsit de
adenindeaminaz, prezent doar la bacterii i nevertebrate, care s-o transforme n
hipoxantin.
Cea mai mare parte din adenin este utilizat n cile de recuperare.
n cazul unor deficite enzimatice ereditare sau n aportul alimentar crescut,
excesul de adenin este oxidat de ctre xantinoxidaz la 8-hidroxixantin i apoi la
2,8-dihidroxiadenin, substan puin solubil, care formeaz calculi renali.
110
111
n organismul uman xantinoxidaza se gsete mai ales n mucoasa
intestinal i n ficat, restul organelor prezentnd doar urme de activitate.
n consecin purinele din alimente formeaz direct acid uric, iar sursa
major de acid uric endogen este ficatul.
O parte din acidul uric este excretat n intestin prin bil.
n general acidul uric din organismul uman (n jur de 1,2g) provine din
trei surse principale:
1. nucleotidele alimentare
2.catabolismul purinelor endogene
3.transformarea direct a IMP sintetizat de novo
Concentraia normal de acid uric n ser
brbai (6,9-7,5mg/dl)
femei (5,7-6,6 mg/dl).
Hiperurinemii apar n guta- primar
-secundar
Hipouricemii
deficienele xantinoxidaz ereditar
n cadrul unei insuficiene hepatice.
Eliminarea urinar este ntre 400 i 800 mg/24 ore variind i n funcie de
alimentaie.
Rinichiul uman elimin acidul uric
ntr-un proces destul de complicat.
La nivelul glomerulilor este filtrat,
apoi reabsorbit n tubii contori distali.
Normal:
98 - 100% a acidului uric se resoarbe n
regiunea proximal a tubului contort
50% din cantitatea iniial este secretat
n poriunea distale a tubului contort
proximal, dar ulterior se resoarbe 40 -
44% i 6 - 12% din filtratul glomerular
n cele din urm excretat
112
n afara semnificaiei sale de produs final al catabolismului purinic, acidul
uric servete pentru eliberarea amoniacului la psri i unele reptile, fiind puin
solubile acestea se elimin sub form de past economisindu-se ap.
Astfel de animale se numesc uricotelice i nu posed enzimele necesare
formrii de uree.
Mamiferele, cu excepia primatelor, descompun n continuare acidul
uric n prezen de uricaz la alantoin pe care o elimin prin urin.
La alte specii degradarea merge mai departe prin aciunea alantoinazei la
acid alantoic, sau continu datorit alantoicazei pn la uree i acid glioxilic.
Deci, flora intestinal descompune ureea cu ureeaz la dioxid de carbon i
amoniac, la unele nevertebrate.
113
Bazele purinice minore, de exemplu, 7-metilguanina, nu pot fi
catabolizate i se elimin ca atare.
114
1. Prima etap este catalizat de o aminotransferaz care trece gruparea
aminic a glutaminei pe PRPP (fosforibozopirofosfat) pentru a forma
fosforibozil amina.
115
4.Fosforibozil - N formilglicina din etapa precedent se transform prin
aciunea unei sintetaze care schimb CO a amidei cu NH provenit de la
glutamin.
Reacia necesit hidroliza ATP. Produsul format este fosforibozil-N-
formil glicinamidin.
5.Utiliznd energia liber eliberat prin hidroliza unui rest fosfat din ATP, o
alt sintetaz nchide ciclul de cinci atomi i formeaz 5-fosforibozil-5-
aminoimidazol.
Grupa =NH adugat, n reacia anterioar, apare acum ca un substituient
amino al ciclului.
116
7.O sintetaz condenseaz acidul aspartic cu produsul anterior de reacie
consumnd o legtur macroergic din ATP.
Condensarea are loc ntre grupa amino a acidului aspartic i carboxilul
imidazolului.
Intermediarul 5-fosforibozil-4-(N-succincarboxamid)-5-aminoimidazol,
care rezult, servete pentru introducerea atomului N1 din inelul purinic.
117
10. n ultima etap prin eliminare de ap de ctre ciclohidrolaz se nchide i
inelul de ase atomi ducnd la apariia primului nucleotid purinic, acidul
inozinic (IMP).
118
Calea de
recuperare a
purinelor
Deficit
enzimatic de
HGPRT =
sindromul
Lesch-Nyhan
Aspecte
patologice ale
metabolismulul
ui nucleotidelor
Guta este una din cele mai rspndite boli de metabolism cu o frecven de 0,3%
din populaia Europei.
Sub acest denumire sunt incluse un grup heterogen de boli caracterizate
toate prin hiperuricemie, care duce la depunerea uratului de sodiu n sinoviala
articulaiilor, atacuri acute de artrite, formarea de depozite masive de urat i apariia
urolitiazei.
Hiperuricemia poate aprea din numeroase cauze, unele determinate
genetic, altele dobndite.
Nu orice uricemie duce la apriia gutei.
n unele cazuri aceasta poate persista toat viaa fr a provoca modificri
patologice.
Guta - primar, ca boal ereditar de metabolism n sine
- secundar -dezvoltndu-se ca o consecin a altor boli ereditare sau
dobndite.
Guta poate s apar n deficien de glucozo-6-fosfataz sau n deficiena
total a hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei, precum i n boli de distrugeri
celulare masive: anemii hemolitice, leucemii, policitemii, etc.
Tratamentul cu medicamente citotoxice n neoplazii poate declana
apariia secundar a gutei, ceea ce impune asocierea acestora cu inhibitori ai
xantinoxidazei.
O alt posibilitate a gutei secundare este n urma unei afeciuni renale cu
scderea capacitii de excreie.
119
n majoritatea cazurilor de gut primar se cunoate defectul enzimatic
cauzal, putndu-se evidenia doar diferite situaii generale.
Astfel poate s fie vorba de:
1. o hiperproducie endogen crescut a acidului uric
2. o scdere a eliminrii renale
3. o scdere a proteinei serice de vehiculare: 1 - 2 globulina de legare a
uratului.
Gut
Dureri articulare
Simptomatologie
Localizarea predilect - haluce ( >90% )
Alte localizri articulaiile glezn,genunchi ,degete .
Prezint semnele unui proces inflamator .
Cauza
Cristale de urat monosodic care se depune la nivelul sinovialei articulare. Ca
urmare apare un rspuns inflamator imun.
Litiaza renal
O acumulare de acid uric
Simptomatologie
La nceput -asimptomatic
Durere, hematurie, polakiurie i febr
Cauz
Atunci cnd acidul uric este n concentraie mare n snge, acesta poate
precipita n parenchimul renal.Srurile formeaz calculi renali.
Sindromul Lesch-Nyhan
Acest sindrom este caracterizat de o absen virtuala de HGPRT(
hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei ), producie excesiva de acid uric i
anormalitai a SNC.
120
Aceste anormalitati includ retard mintal, spasme (tensiunea muscular
crescut ce rezulta n continua cretere a rezistenei la ntindere)
Tulburrile asociate cu deficiena parial de
HPRT de asemenea duce la hiperuricemie, ns lipsesc trsturile devastrii
neurologice caracteristice sindromului Lesch-Nyhan.
Ambele tulburri sunt X-linkate.
Hiperuricemia la pacienii cu Lesch-Nyhan este explicat parial prin
faptul acumulrii intracelulare a PRPP care duce la creterea biosintezei de novo a
nucleotidelor purinice i astfel crete producia de acid uric.
Astfel de pacieni nu dezvolt guta artritic prematur, dar manifest
cristaluria acidului uric i formarea de calculi.
La pacienii Lesch-Nyhan, toate esuturile sunt lipsite de HPRT.
Aceste tulburri pot fi detectate prin orice test de HPRT n eritrocite i
fibroblati.
121
Sinteza pirimidinelor i unele defecte metabolice
122
UTP + Glutamina + ATP + H2O
CTP + Glutamat + ADP + Pi + 2H+
Enzima ce catalizeaz aceast reacie este CTP-sintetaz.
Sinteza TMP
Metotrexatul
inhib aciunea dihidrofolat
reductazei.
mpiedic
diviziunea celular i 6-
mercaptopurina, 6-
tioguanina.
Un analog
structural al nucleotidelor
pirimidinice este
azidotimidina (AZT),
utilizat n tratamentul
123
infeciilor cu virusul imunodeficienei umane
124