HEPATITA CRONIC LA COPIL

Dr. Laura Bozomitu

Definiie: Hepatita cronic face parte dintre bolile active ale ficatului,
documentate prin anomalii biologice persistente peste 6 luni si leziuni histopatologice
specifice (necroza periportala, inflamatie, fibroza portala si periportala). Etiologie i
clasificri. Etiologia reprezint criteriul esenial de clasificare. Mowat, Buligescu,
Oancea, Fodor, Pascu, V. Popescu, L. urcanu, Hoofhagle, C. Roy, Perillo,
Patrick G. Quinn consider important ncadrarea ntr-una dintre principalele categorii
etiologice:
1. Hepatita cronic postviral.
2. Hepatita cronic autoimun.
3. Hepatita cronic indus de toxice (medicamentoase i nonmedicamentoase).
4. Hepatita cronic metabolic (boala Wilson, deficit de alfa1-AT
Boala evolueaza benign, dar exista riscuri evolutive amenintatoare de viata care
impun supraveghere si interventii speciale: insuficienta hepatocelulara, manifestari
extrahepatice, anemie hemolitica, hipertensiune portal. Comorbiditatile pot crea un
cadru special pentru situatii specifice. HC postvirale sunt dominate etiologic la copil
de hepatita viral B (HVB) i hepatita viral C (HVC) dar se discut i intervenia
altor virusuri: Epstein-Barr, CMV, paramixovirusuri (hepatita cu celule sinciiale
gigante), arbovirusuri, infecia HIV; relaia cu statusul imun al gazdei n aceste situaii
este important i bidirecional.
Tulburrile metabolice care pot determina afectare hepatic sunt: deficitul
de alfa1-antitripsin (AT), boala Wilson, galactozemia, tirozinemia, fibroza chistic,
iar dintre factorii toxici sunt implicai tetraclorura de carbon, plumbul, Amanita
phalloides, tuberculostaticele, paracetamolul, macrolidele, metotrexatul,
anticomiialele de ultim generaie.
Unele boli specifice cronice biliare i intestinale, ca i anomaliile cilor
biliare pot asocia leziuni hepatice cronice ntreinute n special de colestaz.
HC autoimun posed o mare heterogenitate imunologic i clinic, dominat
de manifestri extrahepatice i prezeni autoanticorpilor organ-specifici i nonorgan-
specifici n prezena unor markeri HLA. Problemele de diagnostic sunt dificile pentru
departajarea autoimunitii de perturbrile imune induse de virusuri.
Factorii de mediu (geografici) i genetici determin o anumit
endemicitate pentru VHB, VHC i o anumit prevalent a disfunciei imune a gazdei.
De aceea, practic se folosete o clasificare dup criteriul seroimunologic n trei grupe
mari, n scopul unei terapii eficiente.
1. HC postviral cu markeri pentru virusuri: VHB (i posibil suprainfecie cu
VHD) sau VHC, dar pot exista co- sau suprainfecii virale n care, prin
competiie, domin replicativ unul dintre virusuri;
2. HC autoimun (HAI) cu markeri HLA i autoanticorpi nespecifici sau
specifici de organ;
3. HC seronegativ fr markeri virali sau autoimuni.
Clasificarea HAI (tabel 1) se face n funcie de anticorpii circulani
(markeri imunoserologici).
 Tabel 1 Clasificarea hepatitei cronice autoimune

HAI Anticorpi Ac. anti m. Ac. antimito- Anticorpi Anticorpi

antinucleari neted (SMA) condriali anti-LKMl anti-SLA
(ANA) (AM)
TipI + + - - -
(lupoid)
Tip II - + -
Tip III - - +

LKM 1 - liver-kidney microsomal autoantibody type 1.

SLA - soluble liver antigen.
GOR - antigen ce nu este codat de HVC i de ctre genomul gazdei. Este bine
exprimat n celulele tumorale. Anticorpii anti-GOR sunt indicatori ai hepatitei virale C
asociind fenomene autoimune.
Tipul II (LKM 1 pozitiv) este particular copilului i are relaii nc
incomplet elucidate cu hepatita produs de VHC, dovedit prin anticorpi GOR (subtip
a GOR+ i subtip b GOR-).
S-a ncercat i se perfecteaz nc un consens privind caracteristicile
anatomopatologice, n ideea c leziunile sunt comune (n general), n ciuda unor mari
varieti etiologice (Sheila Sherlock). Clasificarea anatomopatologic global dup
localizarea i severitatea (extinderea) leziunilor necroinflamatorii i fibrozei este
urmtoarea:
HC persistent (HCP):
- infiltrat limfocitar strict n spaiul port;
- arhitectur tabular pstrat i membran limitant intact;
HC lobular (HCL):
- inflamaie extins n lobul;
- necroz hepatocelular intralobular;
- membran limitant intact;
HC agresiv medie (HCA medie):
- infiltrat inflamator cronic (limfoplasmocitar) cu depirea sau
- distrugerea membranei limitante i extinderea n lobul;
- piece-meal necrosis n zona periportal;
HC agresiv sever:
- aspectele descrise la HCA medie i n plus:
- septuri fibroase extinse centrolobular cu izolarea celulelor n rozet";
- puni bridging" necrosis portal-centrale i portal-portale, necroz extins i
colaps parenchimatos;
- arhitectura lobular pstrat.
Consensul actual de clasificare histologic impune o cuantificare adecvat
a gradului necroinflamator i a stadiului fibrozei, necesare pentru precizarea
diagnosticului, evaluare prognostic i monitorizare a efectului terapiei. Scorurile
numerice pentru gradul i stadiul bolii (Knodell, grila Metavir, Scheuer, Ludwig,
Bianchi, Ishak, Prodromos Hytiroglon) trebuie folosite la diagnostic i n
monitorizarea bolnavilor n timpul terapiei.
Epidemiologie
 Peste 500 de milioane de oameni sufer n lume de hepatit cronic viral (B, C,
D); CDC estimeaza ca 42% din cazurile cu hepatit cronic B la adult au originea n
copilrie, iar pentru hepatita cronic C n adolescen; riscul infeciilor virale
hepatitice B i C pentru HCC (carcinoma hepato-celular) este de 10 ori mai mare
dect cel pentru cancer pulmonar la fumtorii cronici. Caracteristicile imunologice i
moleculare virale au determinat elucidri patogenice, terapia devenind o veritabil
medicin molecular. Rspunsul imun al copilului este diferit de cel al adultului
(sistem imun imatur). Particularitile evolutive depend de vrsta la care este
contractat infecia. Rata mare de diviziune si regenerare a celulelor hepatice la copil,
n contrast cu rspunsul imun slab la infecie, favorizeaza diseminarea infectiei.
Patogenie: citoliza i clearance-ul virusurilor implicate sunt sub controlul
mecanismelor imune umorale i celulare. Calitatea rspunsului imun este determinat
genetic i influenat multifactorial. Virusurile hepatitice nu sunt direct citopatice, cu
excepia VHC i VHD. n special VHB modific lipoproteinele membranare i iniiaz
reacii autoimune. inta conflictului imun, al crui efector este limfocitul T citotoxic,
este AgHBc exprimat pe membrana hepatocitar infectat. Cooperarea Th/Ts/Tc este
modulat i de interferonul endogen. Deficitul de interferon alfa endogen sau
disabilitatea sa pentru inhibarea sintezei virale i exprimarea membranar insuficient
a AgHLAII (esenial eficienei efectului citotoxic) poate determina cronicizarea
bolii. Sunt participani eseniali reactivitatea gazdei i particularitile virusurilor
(replicare, genotipuri, serotipuri, mutani).
n HAI patogenia este dominat de citotoxicitatea mediat celular la o
gazd cu susceptibilitate genetic asociat complexuhi HLA de pe cromozomul 6: Al,
B8, DR3, DR4 i Dl. Suportul anti-genic are la baz i factori de risc alelic pentru
anumii epitopi (the disease susceptibility motive): DRB1 0301-LLEQKR, DRB1
0401-LIEQKR, DRB1 1501-LLEQAR. Mecanismul imun induce inflama-ia, necroza
i apoptoza celular.

Hepatita cronica B

Hepatita B ramane o majora problema de sanatate publica in lume;

Asia si Africa - procentajul markerilor HBs de 15%-20% constituie o mare
problem la copil prin risc epidemiologic major (mama si alt gen de transmisie
intrafamiliala)
Italia, Japonia, Spania, Grecia, Portugalia - zona intermediara 2%-10%, risc
egal la adulti si copii.
Europa Nordica, USA - infectati sub <1% din populatie
Se inregistreaza o dinamica epidemiologica fara precedent (mobilitate
populationala, adoptii etc.)
Vaccinarea universala este importanta, in special pentru nou-nascuti si
adolescenti, populatii cu mare risc, iar screeningul depistarii infectiei la
gravide constituie de asemenea o masura de combatere eficace a infectiei.

Istoria natural a infeciei cu VHB

Progresia spre ciroza are rata anuala de :

- 2-6% forme Ag HBe pozitive
- 8-10% formele Ag HBe negative
Tabel 2 Fazele infectiei cu VHB

FAZA DURATA MARKERI

HBsAg +
10-20 HBeAg+
Faza de imunotoleranta HBV-DNA 105 copii/mL
ani
ALT normal

HBsAg +
HBeAg+ (tip salbatic), HBeAg
Faza imunoactiva 5-15 (mutanti precore) HBV-DNA crescut
(hepatita cronica B) ani (104-107 copii/mL)ALT crescut!!!

ALT crescut
peste simptome
Faza non-replicativa
15 ani

Infectia precoce cu VHB creste riscul cronicizarii cu pana la 70%-90% atunci

cand varsta este sub un an. Seroconversia spontana este pentru HBe =6-10%, HBs =
1%, dupa Sweet, Delage G., Lok A. (Canadian Association for the Study of the
Liver, 2003
Riscuri in infectia copiilor
Cronicizarea la copil este 90%, 5% sunt non responsivi la vaccinare
Riscul de hepatocarcinom se coreleaza cu durata mentinerii replicarii virale si
cu Ag HBe pozitiv
Seroconversia la AcantiHBe spontana este 10%-16%, iar a AgHBs la
AcantiHBs de 0,6% pe an (1,7% la cei cu viremie mica si 0,4% la cei cu
viremie joasa)
Un tratament care ar mari rata seroconversiei anti-HBe ar avea un impact
major in oprirea diseminarii infectiei si a evolutiei grave
Factori predictivi ai progresiei bolii hepatice severe: persistenta continua a
viremiei mari constituie risc major pentru HCC; supresia sustinuta a DNA VHB
este necesara; exista o serie de factori independenti (varsta, alcool, cocaina, steatoza).
(3)
TERMINOLOGIA FORMELOR DE INFECIE CRONIC CU VHB

1- Hepatit cronic AgHBe pozitiv cu boal activ:

AgHBe pozitiv;
ADN VHB >105 copii/ml;
creteri persistente / intermitente ale ALT;
grade diferite de activitate / fibroz.
2- Hepatit cronic AgHBe negativ:
AgHBe negativ / anti HBe pozitiv;
 valori fluctuante / sczute / moderat crescute ale ALT
i ADN VHB>10 .
grade diferite de activitate / fibroz.
3- Hepatit cronic AgBHe pozitiv faza de imunotoleran (minim activ):
AgHBe pozitiv;
ADN VHB >105 copii/ml;
ALT normale;
activitate necroinflamatorie minim.
4- Purttori inactivi:
Ag HBs pozitiv;
AgHBe negativ / anti HBe pozitiv;
ADN VHB nedetectabil sau <104 copii/ml;
ALT normale.
Este necesar urmrirea pacienilor minimum 6 luni (20-40%
pot avea valori fluctuante ale ALT i ADN VHB).
5- Hepatit cronic vindecat:
AgHBs negativ / AgHBe negativ;
Anti HBs pozitiv / anti HBe pozitiv;
ALT normale;
ADN VHB nedetectabil.
6- Infecia ocult cu VHB:
AgHBs negativ;
20% dintre pacieni nu au nici un test serologic pozitiv de
infecie cu VHB;
ALT normale;
nivel sczut al ADN VHB.
Implicarea imunitii este situat la dou nivele:
(a) imunitate local hepatic
(b) component al rspunsului imun sistemic.

Semne clinice: debutul este nespecific. Exist o mare variabilitate

semiologic, n formele uoare copiii fiind asimptomatici sau cu simptome nespeci
fice, iar n perioada de stare, n HAI sau HCA este posibil un tablou acut hepatitis-
like" cu insuficien hepatic fulminant sau icter, hepatomegalie, ascit i astenie
marcat. Exist ns semne sugestive ale afectrii cronice: hepatomegalie dur
asimetric (stng), hipotrofie ponderal etc. Semnele generale i digestive sunt
dominate de:
sindrom astenovegetativ: tulburri de somn, fatigabilitate, iritabilitate, stri
subfebrile neexplicate, randament colar sczut;
sindrom dispeptic i de suferin hepatic propriu-zis, manifestat prin
inapeten, intoleran la alimente colecistochinetice, dureri abdominale recu-
rente, hepatalgii de efort, balonri postprandiale, grea, vrsturi;
hepatomegalie cu consisten crescut, lobul stng predominant, marginea
anterioar ascuit (90% ficat dur); consistena are importan mai mare
dect dimensiunile;
splenomegalie discret (grad II), inconstant n cele virale, 60% n HAI sau n
formele cu agresivitate sever;
icter sclerotegumentar rccidivant (Roy) declanat de efort, cu teste inflamatorii
pozitive;
 urine hipercrome n puseele icterice;
epistaxis (insuficien hepatocelular);
spider nevi;
n unele cazuri bolnavul se decompenseaz, se agraveaz sau apar semne de
boal imun sub interferon alfa (atenie la reconsiderarea diagnosticului
etiologic!).
- Semnele sistemice extrahepatice sugereaz n general boal imun sau
autoimun, dar pot fi asociate infeciei cronice cu VHB i n special cu VHC:
semne de hipercorticism i hiperestrogenie (facies cushingoid, vergeturi,
acnee, eritroz facial, ginecomastie, amenoree secundar);
semne cutanate diverse: vitiligo, eritem nodos, stelue vasculare, eritroz
palmar, erupii cutanate lupice, dermatit papuloas, lichen plan;
semne articulare: artralgii, artrit la care se asociaz mialgii, miozit;
semne pleuropulmonare manifestate ca pleurezii, infiltrate pulmonare,
wheezing;
semne renale: proteinurie, hematurie cu suport histologic de glomerulite
membranoase sau membranoproliferative n HAI, hepatitele B i C;
semne hematologice: aplazie medular (infecie VHB, VHC i VHG), aneme
hemolitic, trombocitopenie, tulburri ale hemostazei;
semne endocrine (tiroidit, diabet zaharat, hipoparatiroidism);
semne digestive (colite, colelitiaze, colangite) care pot avea rsunet asupra
strii de nutriie.
 Figura 1. Semne clinice: icter scleral; erupie cutanat (vasculit); eritroz palmar
Tablou biologic i paraclinic: evaluare initiala
Sindromul hepatocitolitic este reflectat de: creteri ale ALT (TGP)
semnificative peste 2N (dublul valorilor normale), AST (TGO) peste 2N
(creterile sunt mari n HAI i HVB, iar valorile sunt fluctuante, chiar normale,
n HVC caracterizat printr-un model polifazic al transaminazelor). Ornitin-
carbamil transferaza (OCT) crescut este un test de precocitate, iar gama-
glutamil transpeptidaza (y-GT) se asociaz sindroamelor colestatice. Citoliza
este argumentat i de creterea valorilor fierului seric.
Sindrom hepatopriv: scderea albuminei, a fibrinogenului, complexului
protrombinic i pseudocolinesterazelor serice.
Sindromul mezenchimal inflamator: valori foarte mari ale gamaglobulinelor n
HAI i la bolnavii cu deficit imun secundar prin HIV.
Sindromul excretobiliar: hiperbilirubinemia cu predominan direct pn la
sindrom de colestaz tipic cu valori mari ale bilirubinei directe, colesterolului,
lipidelor, fosfatazelor alcaline, 5'-nucleotidazei, -GT.
Modificrile imunologice atest perturbri nimunitatea umoral: IgG, IgM
crescute, IgA sczute, CIC (complexe imune circulante) la titru nalt,
crioglobulinemie mixt sau tip II n hepatita C, eozinofilie, scderea
fraciunilor C3, C4 ale complementului.
- Autoanticorpii: antinucleari (ANA), anti-muchi neted (SMA), anti-actin
(tipul I HAI), anti-LKM 1 i anti-GOR (tipul II HAI), anti-liver solubil anti-gen
(SLA) (tipul III HAI), inticorpi ANCA, P i C, anti-liver citosolic (LC) i alii.
Manifestrile autoimune i chiar celulele ljpice au fost descrise clasic n toate tipurile
de hepatit cronic activ. Trebuie precizat titrul i contextul markerilor virali,
deoarece exist forme atipice (sindroame overlap).
- Studiul populaiilor limfocitare completeaz dovada perturbrilor imune
(Th, Ts, Tc).
Markerii virali reprezint argumente serioase de diagnostic i apreciere a
indicaiei terapiei i eficienei sale.
Infecia cronic VHB este obiectivat de markeri de suprafa,
AgHBs pozitiv, n toate modelele clinice ale bolii.
Dovada trecerii prin boal: prezena Ac anti-HBc (imunizarea este
documentat de Ac anti-HBs izolai).
Markeri de replicare: AgHBc hepatocitar (imunohistochimie),
AgHBe pozitiv n ser, ADN polimeraz, ADN VHB (prin R-T,
PCR sau Ligand Change Reaction - LCR).
Markeri de seroconversie: Ac anti-HBe i Ac anti-HBs (indic
evoluie favorabil, se vor cerceta sub terapie).
Exist ns i profile paradoxale" cauzate de virusuri mutante (AgHBe
negativ, AcHBe pozitiv, ADN VHB pozitiv).
Infecia cu VHD apare ca infecie, concomitent sau suprainfecie
la un purttor de VHB (n
orice faz replicativ sau nt nreplicativ). Markeri de certitudine:
AgVHD n hepatocit, Ac anti-VHD (IgM-infecie recent, IgG-
irfecie veche, IgA-infecie cronic). Infecia cu VHD se
coreleaz de obicei cu agravarea bolii i grbete evoluia spre ci-
roz.
Infecia cronic prin VHC se demonstreaz prin teste screening
 ELISA gen. I, II i III, apoi deconfirmare prin teste RIBA 1, II i III
a Ac anti-VHC. RIBA II deceleaz Ac pentru antigenele C100-3,
5(NS), C33 C(NS), C22-3 (C) ale proteinelor VHC.
Esenial pentru terapie este cuantificarea viremiei ARN VHC (PCR) i
genotiparea (detecia genomului viral prin amplificarea genomic PCR). Se poate
folosi serotiparea existnd o oarecare concordan cu genotiparea (n absena PCR).
Genotipul Ib rspunde mai puin la interferon alfa, d leziuni histologice mai grave i
din pcate este frecvent n ara noastr.
Semnele hematologice sunt relevate de anemie hemolitic sau
megaloblastic, semne de hipersple-nism biologic sau aplazie medular.
n scopul unui diagnostic pozitiv etiologic i diferenial sunt necesare
determinri de: ceruloplasmin, cuprurie, alfa1-AT, tipurile HLA, test Coombs, factor
reumatoid, anticorpi HIV.
Puncia biopsie hepatic (PBH) percutanat este esenial n diagnosticul
pozitiv i monitorizarea terapiei (se repet la 1 an de tratament sau iterativ n studiile
de apreciere a efectelor terapiei). Se vor interpreta individual modelul necroinflamator
i extinderea fibrozei (vezi clasificarea).
Evaluarea anatomic se face prin ultrasonografie, CT hepatic, scintigrafie
cu 99Tc, colangiopancreatografie retrograd etc. Alfa-fetoproteina i echografia pot
depista transformarea malign precoce (hepatocarcinom).

Figura 2. Hepatit de interfa; focar de necroz confluent

Figura 3. Hepatit de interfa continu

 Figura 4. Ground glass

Figura 5. Extindere intralobular

Figura 5. Punte de fibroz porto-central

Figura 6. Ciroz
 Figura 7. Steatoz, corpi Mallory

Diagnostic pozitiv. Este sugerat de factori de risc anamnestic (transfuzii,

tratamente injectabile, mam AgHBs sau AcVHC pozitiv, hemopatii, dializ) sau
episod acut hepatitic. Se suspecteaz n prezena semnelor clinice hepatice i
sistemice, cu citoliz, hipergamaglobulinemie i markeri virali sau autoimuni i este
confirmat de modificrile histologice obinute prin PBH.
Diagnosticul diferenial se impune cu citolizele extrahepatice, icterul de
alte etiologii, hepatitele acute i/sau prelungite, hiperlipemiile cu suferin hepatic,
ciroza hepatic (distrucia arhitecturii lobulare). Tumorile hepatice, alte maligniti
nsoite de hepato-megalie, colagenozele i fibroza hepatic congenital sunt entiti
care trebuie excluse prin contextul clinic, histologic, serologic i contextul genetic.

Tratamentul in hepatita cronica B

Obiectivele tratamentului constau n:

- Disparitia AgHBe sau seroconversie
- Clearance AgHBs
- Clearance AgHBs
- Scaderea HAI si a fibrozei
- Clearance cccDNA
- ADN VHB nedetectabil in ser

Tratament. Implic:
msuri igieno-dietetice;
medicamentoase;
profilaxia bolii.
Tratamentul igieno-dietetic include msuri complexe: repaus fizic, psihic,
diet echilibrat i folosirea de alimente proaspete, dietetice i bogate caloric, dup
testarea toleranei individuale. Se vor evita conservele, alcoolul, condimentele i
automedicaia. Sunt necesare dispensarizarea i suportul psihologic.
Tratamentul medicamentos trebuie departajat pentru: formele fr markeri
virali (HAI) i formele cu markeri virali.
1. Formele fr markeri virali (HAI) pot beneficia de terapie
imunosupresiv (monoterapie sau terapie combinat).
Terapia combinat const n asociere de prednison (2 mg/kg
corp/zi) i azatioprin (1-2 mg/kgcorp/zi). Se ncepe cu doza de atac timp de
4-6 sptmni, urmat de tratament de ntreinere, cnd se menine doza de
 azatioprin, iar prednisonul se scade progresiv n 2-3 luni, trecndu-se la terapia
altern (doz compatibil cu TGP/TGO normale). Tratamentul este lung,
necesit supraveghere, iar ntreruperea poate anula remisiunea i determin
recidive (Czaja).
Monoterapia presupune administrarea de prednison,
ciclosporin, tacrolimus (FK 506), mofetil, steroizi noi (Budesonid), andeorpi
anti-celule T sau peptide blocante HLA. Tratamentul de excepie n decompensri
rebele sau IH (insuficiena hepatic) sever este transplantul hepatic.
2. Tratamentul formelor cu markeri virali: prednisonul i
imunosupresivele sunt contraindicate (poteneaz replicarea viral), cu
excepia corticoterapiei iniiale primer" naintea interferonului la copiii
cu transaminaze nomale (riscul decompen-srii) sau n cure scurte n
manifestrile sistemice imune.
Tratamentul antiviral se poate administra n monoterapie sau terapie
combinat.
Condiii de tratament:
- Semne clinice prezente, dar fr decompensri.
- Citoliz cu valori (ale enzimelor hepatice) cel puin duble fa de normal
- PBH grad >2, stadiu <4.
- AgHBe pozitiv.
- ADN VHB pozitiv.
- HIV negativ.
- Mama AgHBs negativ.

HEPATITA B AgHBe pozitiv la care seroconversia nu apare dup 6 luni:

INTERFERON (2a, 2b)
DOZA copil: 3 6 MU/m2 suprafata corporala
SCHEMA: 3 x saptamana, subcutanat, 24 saptamani
SUPRAVEGHERE:
Hematologica lunara
Virusologica
Comorbiditati imune, functia tiroidiana, psihic, etc

LAMIVUDINA

DOZA 4 mg/kg/zi, oral

100 mg/zi
SCHEMA : 48 saptamani, pana la 5 ani, urmarindu-se:
Scaderea ALT la 6 luni de tratament
Continuare timp de 6 luni dupa aparitia seroconversiei
scaderea viremiei in sapt. 12

Pentru HC VHB asociat cu VHD:

- Interferon alfa 9 MU x 3/sptmn, timp de 24-48 sptmni.
Pentru HC VHC:
 - Interferon alfa 3 MU x 3/sptmn, 48 sptmni sau terapie de inducie cu
INT (intron alfa) 10 MU zilnic 12 zile, apoi terapie de ntreinere n doz de 5
MU x 3 / sptmn, timp de 48 sptmni.
Se preconizeaz terapia combinat interferon alfa plus ribavirin 10
mg/kgcorp/zi n 2 prize orale pe toat durata interferonului. Rspunsul combinaiei
este mai bun i durabil (chiar pentru genotipul Ib), care rspunde mai slab la
interferon. Genotipul lb (Simmonds) domin epidemiologic n ara noastr.

MEDICATIA ANTIVIRALA PENTRU INFECTIA CU VHB

AVIZATE
LAMIVUDINA
INT (2a si 2b)
ADEFOVIR
ENTECAVIR
NOI AGENTI STUDII CLINICE
PEG YLATED INTERFERON
LB 80380; LB 80317 (Prodrog)
PRADEFOVIR 5 mg/zi 28 zile
VALTORCITABINA
TERAPII VIITOARE
TENOFOVIR
CLEVUDINA
TELBIVUDINE L15
EMTRICITABINA
TERAPII COMBINATE
PEG + LAM
IMUNOTERAPIE (Vaccin terapeutic)

IDENTIFICAREA REZISTENTEI PRIMARE

Nou concept: evaluare pe parcurs = identificarea esecului tratamentului cu
analogi nucleoz(t)idici la 12 saptamani de tratament si a raspunsurilor
suboptimale la 24 saptamani de tratament
12 saptamani: REZISTENTA PRIMARA lipsa scaderii cu cel putin 1 log10
copii AND VHB/mL
COMPLIANTA SCAZUTA LA TRATAMENT
Scaderea viremiei este predictor de eficacitate la 24 saptamani
Momentul 12 saptamani este important in determinarea activitatii antivirale a
regimului de tratament
ATITUDINI PRACTICE
1. Precizarea statutului serologic AgHBe / Ac Anti HBe
2. Viremia
3. Histologia GRADING STAGING
4. Monitorizare sau tratament
5. Toate situatiile:
Vaccinare pentru hepatita A
Protejarea partenerilor sexuali (unde este cazul)
Interzis alcool, tutun, droguri
 6. Tratament efecte secundare
7. Precizarea raspunsului:
Clinic
Biochimic
Virusologic (ET = end of treatment, RVS = rasspuns
virusologic sustinut)
Toti nou-nascutii cu stare generala stabila, cantarind 2000 g la nastere si proveniti
din mame AgHBs negative trebuie sa primeasca prima doza de vaccin in prima zi de
viata, exceptiile sunt rare. Daca prima doza nu s-a administrat, acest lucru trebuie
consemnat clar de catre medic, alaturi de copia buletinului de laborator AgHBs
negativ pentru mama in timpul sarcinii.
PROFILAXIA
Vaccin (HBsAg recombinant DNA technology): 90%-95% eficacitate (titru anti-HBs
> 10 mIU/ml) si protectie pe termen lung
Profilaxie post-expunere: Imunoglobulina (HBIG) confer Ac anti-HBs dobanditi
pasiv la nou-nascutii din mame AgHBs pozitive astfel nct HBIG & vaccin
eficacitate 95%.
INTERFERON -2b + VACCIN in hepatita B la copil duce la seroconversie AgHBe +
clearance viral AND-HBV in 52% din cazurile cu terapie combinata, fata de 32% in
cazul pacientilor cu monoterapie.(4)
Profilaxie pre si postnatal:
- Prevenirea perinatala a transmisiei VHB (screening gravide)
- Vaccinarea universala a nou-nascutilor +IGHB
- Vaccinarea ulterioara a tuturor copiilor si adolescentilor <19 ani
- Vaccinarea adultilor din populatiile cu mare risc

VIRUSUL HEPATITIC C

VHC are 1,8% prevalenta in SUA , existnd 150 000-200 000 copii infectati
VHC ; se pare c 10 000-60 000 nou-nascuti vor fi infectati la nivel mondial in fiecare
an deoarece nu exista vaccin eficient. (5,6,7,8)

Clearance-ul spontan poate apare in 20-50% din infectiile acute iar imunitatea
impotriva VHC persistent poate fi dobandita. (9). La copii, seroprevalenta variaza cu
varsta:
0,2% - <12 ani
0,4% - 12-19 ani
La populatiile cu risc (transfuzii multiple pentru anemie cronica, malignitati,
hemofilie, circulatie extracorporeala sau nutritie parenterala) prevalenta variaza intre
10-85%.(10)
 MODALITATI DE INFECTARE EUROPA (11)

Nr. (%)
Tipul expunerii
copii

Transfuzii de sange sau produse 88 (39)

Proceduri chirurgicale fara transfuzie 10 (4.5)

Mama infectata VHC 102 (45.5)

Ruda infectata VHC 3 (1.3)

Alte 8 (3.6)

Necunoscute 13 (6)
N = 224 copii

INFECTIA VHC LA COPIII CU RISC

- Supravietuitorii malignitatilor: copii infectati prin transfuzii infectie
cronica VHC in 81,1% cazuri (genotip 1) progresia bolii hepatice este
comparabila cu a adultului
- Leucemia sau anemia aplastica (12, 13)
Copiii supravietuitori malignitatilor si anemiei aplastice, infectati cu VHC, au risc
scazut de progresie a bolii hepatice. Interferonul -2a in tratamentul hepatitei C la
copii cu -talasemie a indus RVS si raspuns biochimic la 45% cazuri, iar 50% au avut
si imbunatatire histologica.(14,15, 16)
NU CRESC riscul transmiterii verticale:
- alaptarea
- nasterea naturala (17)
Factori de risc pentru transmiterea verticala a VHC
- Folosirea dispozitivelor intrauterine de monitorizare fetala
- Viremii crescute
- Ruptura prelungita a membranelor (>6 h)
- Coinfectia HIV
Studii recente arata ca tratamentul antiviral precoce a fost asociat cu o mai buna rata
de raspuns, indiferent de tipul de tratament ales.

Perspective: VACCIN TERAPEUTIC VHC

Vaccinuri pe baza de polipeptide recombinante si AND-plasmide au fost
testate pe animale, cu stimularea celulelor T CD4+ and CD8+
La oameni, vaccinarea cu glicoproteina de anvelopa gpE1 a demonstrat
stimularea imunitatii umorale si celulare, in studii de faza 1
 ALGORITM DIAGNOSTIC COPII > 12 LUNI

Testare serologica pentru ARN VHC si Ac anti VHC

Anti VHC ARN VHC pozitiv Ac anti VHC pozitivi

negativi Discuta cu Clinica ARN VHC negativ
VHC ARN de Hepatologie Infectie remisa (sau
negativ Pediatrica persistenta Ac
Neinfectat maternali daca varsta
Verifica si < 18 luni)
iese din Repeta dupa 6 luni si
urmarire iese din urmarire daca
Ac anti HCV negativi

Evoluie. Prognostic. Complicaii. Evoluia natural este marcat de

pusee de activitate i perioade de remisiune. Fr tratament, ciroza se dezvolt n 10-
20 ani, n funcie de etiologie. Chiar n condiii de ameliorare clinicobiologic i
histologic, persistena markerilor virali B, D i C prin integrarea virusului n
genomul hepatocitar poate determina transformarea malign (hepatocarcinom).
Sub tratament evoluia este variabil i depinde de unii factori predictivi
imuni, virusologici, precocitatea diagnosticului i a instituirii terapiei.

BIBLIOGRAFIE

1. Pediatrie-boli respiratorii, boli cu mecanism imun, hepatologie Hepatita

cronic la copil, Evelina Moraru, editura Vasiliana98, 2008: 101
2. Pan CQ, Zhang JX Natural History and Clinical Consequences of Hepatitis
B Virus Infection, Int. J. Med. Sci. 2005 2(1) :36-40
3. Evelina Moraru Hepatita cronic la copil, editura Polirom, 1999
4. Helvaci M, Kizilgunesler A, Kasirga E, Ozbal E, Kuzu M, Sozen G. Efficacy
of hepatitis B vaccination and interferon-a-2b combination therapy versus
interferon-a- 2b monotherapy in children with chronic hepatitis B, J
Gastroenterol Hepatol 2004 Jul; 19(7):785-91.
5. El-Kamary SS. J Pediatr. 143:54-9, 2003.
6. Jonas MM. J Pediatr. 131:314-6, 1997.
7. Yeung LT. Hepatology. 34:223-9, 2001.
8. Aletr MJ. N Engl J Med. 341; 556-62. 1999
9. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:
Management of Hepatitis C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology
2002;36(suppl 1):S3-20
10. Vogt M, Lang T, Frsner G, Klingler C, Sendl AF, Zeller A, Wiebecke B,
Langer B, Meisner H, Hess J - Prevalence and Clinical Outcome of Hepatitis
C Infection in Children Who Underwent Cardiac Surgery before the
Implementation of Blood-Donor Screening, N Engl J Med 1999;341:866-870
11. Paloma Jara, Massimo Resti, Loreto Hierro, Raffaella Giacchino,
Cristiana Barbera, Lucia Zancan, Carlo Crivellaro, Etienne Sokal,
Chiara Azzari, Maria Guido, Flavia Bortolotti - Chronic Hepatitis C Virus
Infection in Childhood: Clinical Patterns and Evolution in 224 White Children,
Clinical Infectious Diseases 2003;36:275-280
12. Sharon Castellino, Shelly Lensing et al. - The Epidemiology Of Chronic
Hepatitis C Infection In Survivors Of Childhood Cancer, Blood First Edition
Paper, prepublished online December 18, 2003;
13. Ian M. Paul, Jeffrey Sanders, et al. - Chronic Hepatitis C Virus Infections in
Leukemia Survivors: Prevalence, Viral Load, and Severity of Liver Disease,
Blood, Vol. 93 No. 11 (June 1), 1999: pp. 3672-3677
14. Donald K. Strickland, Caroline A. Riely, Christian C. Patrick, Dana Jones-
Wallace, James M. Boyett, Bradford Waters, Jaquelyn Fitch Fleckenstein,
Patrick J. Dean, Rene Davila, Tony E. Caver, and Melissa M. Hudson
Hepatitis C infection among survivors of childhood cancer , Blood.
2000;95:3065-3070
15. Vassiliki Syriopoulou, George L. Daikos, Stavroula L. Kostaridou, Nina
Manolaki, Lydia Nakopoulou, Antonis Kattamis, Christos Kattamis -
Sustained response to interferon -2a in thalassemic patients with chronic
hepatitis C. A prospective 8-year follow-up study, Haematologica
2005;90:129-131
16. Hezode C, Safrani ES, Pawlotsky JM et al. - Cannabis Use As An Independent
Predictor Of Severe Steatosis During Chronic Hepatitis C, EASL Meeting
2007
17. Mast EE. J Infect Dis. 192:1880-1889, 2005