Cuprins

Medicaia bolilor cardiovasculare (hipertensiune, cardiopatie ischemic)................................................ 2

Antihipertensivele. Clasificare (grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul
hipertensiunii arteriale) .......................................................................................................................... 2
Tratamentul de fond ........................................................................................................................... 2
Tratamentul de urgen n HTA .......................................................................................................... 2
Antianginoase ......................................................................................................................................... 4
Implicaii n farmacoterapie ale unor elemente chimice (calciu, magneziu, fier, zinc, fluor) .................... 6
Calciul ...................................................................................................................................................... 6
Magneziul ............................................................................................................................................... 8
Fierul ..................................................................................................................................................... 12
Zincul ..................................................................................................................................................... 16
Florul ..................................................................................................................................................... 19
Chimioterapicele anticanceroase. ............................................................................................................ 21
1. Chimioterapice antitumorale cu aciune specific asupra ciclului celular (CCS) .............................. 22
2. Chimioterapice antitumorale cu aciune nespecifica asupra ciclului celular (CCNS) ........................ 22
3. Alte chimioterapice antitumorale ..................................................................................................... 23
Modularea farmacologic a sistemului imun ........................................................................................... 24
Imunosupresivele.................................................................................................................................. 25
Imunostimulatoare ............................................................................................................................... 26
Medicaia sistemului nervos central (sedative, anxiolitice, hipnotice, antiepileptice / anticonvulsivante)
.................................................................................................................................................................. 27
Sedative hipnotice. Anxioliticele. ....................................................................................................... 27
Anticonvulsivantele .............................................................................................................................. 31

1
 Medicaia bolilor cardiovasculare (hipertensiune, cardiopatie ischemic)

Antihipertensivele. Clasificare (grupe de ageni activi farmacologic indicai n

tratamentul hipertensiunii arteriale)

Tratamentul de fond
1. Diuretice (a se vedea mai jos clasificarea)
2. Ageni simpaticolitici: (au fost discutai la SNV)
o antagoniti ai receptorilor adrenergici:
antagoniti ai receptorilor -adrenergici;
antagoniti ai receptorilor -adrenergici;
o blocant 1 postsinaptic i stimulant 2 presinaptic: urapidil;
o neurosimpaticolitice.
3. Inhibitori ai produciei sau activitaii angiotensinei (au fost predai sub titlul Autacoizii):
o antagoniti competitivi ai receptorilor angiotensinei II;
o inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
4. Blocate ale canalelor de calciu (a se vedea clasificarea de mai jos, mai ales ce e subliniat);
5. Vasodilatatoare directe: hidralazina, dihidralazina, minoxidil, diazoxid (doar ce e subliniat + faptul c
minoxidil i diazoxid acioneaz prin activarea unor canale de K +, + faptul c minoxidil se utilizeaz i n terapia
alopeciei). Acioneaz preponderent la nivel arteriolar.
6. Antagoniti ai receptorilor 5-HT1C i 5HT2: ketanserina.

Tratamentul de urgen n HTA

A. Urgene majore (cu risc vital) (administrare i.v.):
Furosemid (debutul aciunii n 15 minute);
Nitroglicerina (debutul aciunii n 2-5 minute) ;
Nicardipina (debutul aciunii n 5-10 minute);
Propranolol (debutul aciunii n 1-2 minute);
Labetalol (debutul aciunii n 5-10 minute);
Enalapril (debutul aciunii n 15 minute) ;
Nitroprusiat de sodiu (debutul aciunii: instantaneu);
Diazoxid (debutul aciunii n 1-5 minute);
Ketanserina (debutul aciunii n 10 minute)
Alte medicamente: clonidina,
camsilat de trimetafan, metildopa (de elecie n sarcin),
rezerpina;
B. Urgene relative (administrare p.o. pn la posibilitatea administrrii parenterale: furosemid, nifedipina.

Blocante de canale de calciu

o Cu aciune la nivelul canalelor de calciu cardiace: bipridil;
o Cu aciune la nivelul canalelor de calciu vasculare i cardiac:
dihidropiridine: nifedipina, amlodipine, nitrendipina, nicardipina;
alte structuri: verapamil, diltiaze
m.
o Cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu vasculare: dihidropiridine: felodipina,
isradipin\
o a, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina;
o Cu aciune relativ selectiva la nivelul canalelor de calciu cerebrale:
dihidropiridine: nimodipina;
derivai piperazinici: cinarizina.
Se nva doar denumirile (cele subliniate), fr detalii legate de apartenena la o anume categorie de
structur chimic sau selectivitate pe un anume tip de vase.

2
Mecanism de aciune: blocarea canalelor de calciu de tip L (lente) prin stimularea efluxului de calciu
(activarea Ca2+-ATPazei), inhibarea complexului calciu-calmodulin, stimularea inactivrii miozin-kinazei cu
lanuri uoare. Determin astfel vasodilataie prin relaxarea musculaturii netede vasculare.
Sunt indicate n terapia de fond a hipertensiunii arteriale (exceptnd bepridil, nimodipin, cinarazin),
angin pectoral asociat hipertensiunii arteriale, tahiaritmii (verapamil, diltiazem, bepridil). Au i alte
indicaii terapeutice, predonderent unele dintre ele, nu le cer a fi cunoscute aici. Atenie c le reiau i la
terapia cardiopatiei ischemice.

Diuretice
Clasificare
1. Inhibitori de anhidraz carbonic: acetazolamida (are i activitate anticonvulsivant este menionat i
n fiierul cu anticonvulsivantele, antiglaucomatoas, antiulceroas), metazolamida, dorzolamida,
diclorfenamida, brinzolamida;
Mecanism de aciune: inhibarea anhidrazei carbonice din globii oculari, rinichi (predominant la nivelul tubului contort proximal), sistem
nervos central, mucoasa gastric, pancreas, hematii blocarea formrii de bicarbonat i H+.
Efecte farmacodinamice de intensitate slab, de durat scurt: (inhibitori ai schimbului de ioni de H+ i favorizarea rmnerii sodiului n
lumen, rezulta creterea diurezei crete eliminarea de bicarbonat, Na+, ap).
2. Diuretice de ans:
acizi carboxilici:
o furosemid i derivaii si (bumetanida, piretanida);
o acid etacrinic i analogii sai (indacrinona, ticrinafen);
o derivai de sulfoniluree: torsemid;
o diuretice mercuriale.
Mecanisme de aciune: stimularea producerii de prostaglandine vasodilatatoare (PGE1, PGE2, PGI2); inhib transportorul de Na+/K+/2CI-
de la nivelul ramului ascendent al ansei Henle; stimularea producerii de renin (n administrare cronic).
Efecte farmacodinamice rapide, foarte intense, de durat scurt (dup administrare i.v.); efect vasodilatator (apare naintea efectului
diuretic); crete filtrarea glomerular; efect diuretic: creterea eliminrii de Na+, K+, Ca2+, Mg2+, CI-, ap, fosfai.
Furosemidul i acidul etacrinic amelioreaz congestia pulmonar i scad presiunea de umplere a ventriculului stng (se dau n caz de edem
pulmonar acut). Farmacocinetic: absorbie rapid (n cazul administrrii orale).
3. Diuretice cu structura tiazidic:
o benzotiadiazine: hidroclorotiazida, clorotiazida, benztiazida, bendroflumetiazida,
hidroflumetiazida, ciclotiazida, politiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, butiazida;
o analogi si variante: indapamida, metolazona, clopamida, clortalidona, xipamid, clorexolona,
quinetazona.
Mecanisme de aciune: inhibarea cotransportoruiui Na+/CI- inhibarea reabsorbiei de NaCI n segmentele proximale, ale tubului contort distal, posibil
i pe poriunea ascendent a ansei Henle i n ultimul segment al tubului proximal; indapamid iniial determin stimularea producerii de
prostaglandine vasodilatatoare (PGE1, PGE2, PGI2), stimularea producerii de renin; apoi inhibarea cotransportoruiui Na+/CI-. Indapamida este
singura care are efect favorabil pe metabolismul lipidic i glucidic, restul determin hiperglicemie i creterea LDL.
4. Diuretice care economisesc potasiul:
antagoniti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron:
neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: spironolactona, prorenona;
selectivi pe receptorii pentru aldosteron: eplerenone;
antagoniti fiziologici: amilorid, triamteren.
Mecanism de aciune: la nivelul tubului contort distal: antagoniti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron blocare a Na+ / K+-ATP-azei din
membrana celulelor int; antagoniti fiziologici blocare direct a transportului de Na+ n tubii renali. Determin hiperpotasemie, spre deosebire
de cele anterioare care dau hipopotasiemie.
De aceea, pentru a echilibra potasiu, se asociaz diuretice de ans sau tizidice cu economisitoare de postasiu n mod frecvent.
5. Diuretice care influeneaza excreia apei:
o diuretice osmotice: manitol, uree, glucoza, zaharoza, sucroza;
o antagoniti ai hormonului antidiuretic: sruri de litiu, derivai de tetracicline
(demeclociclina).
Mecanism de aciune: mecanism fizico-chimic relativ simplu: creterea presiunii osmotice n lumenul vascular i n lumenul nefronului); acioneaz la
nivelul segmentelor nefronului puternic permeabile pentru ap: tub contort proximal, tub colector, poriunea descendent a ansei Henle.
Efecte farmacodinamice (de intensitate medie, de durat scurt): crete filtrarea glomerular; efect diuretic: creterea eliminrii de ap, K +,
bicarbonat, fosfat, Ca2+, Mg2+.

n terapia strict a hipertensiunii arteiale: doar diureticele de ans, tiazidice i economisitoare de K +.

3
6. Ali compusi cu efect diuretic, dar care nu sunt indicai n terapie pentru efectul diuretic: metilxantine:
(teofilina, cafeina), digitalice.

Se nva n exclusivitate denumirile subliniate i apartenen la categoria care explic mecanismul de

aciune (ceea ce e numerotat).

Antianginoase

Clasificare
A. Tratamentul crizei de angin pectoral
Nitrii /nitrai indicai n criza de angin pectoral: nitroglicerina, nitritul de amil;
B. Tratamentul de ntreinere al anginei pectorale
1. Nitrii /nitrai indicai n tratamentul de fond al anginei pectorale: nitroglicerina, isosorbid
mononitrat, isosorbid dinitrat, pentaeritritil tetranitrat; (a se vedea mai jos detalii)
2. Compui cu aciune similar cu a nitriilor / nitrailor: molsidomine, nicorandil; (detalii mai jos,
dar nu cer a se cunoate la examen)
3. Blocante competitive ale receptorilor -adrenergici semiselective 1=2 sau selective 1, cu sau
fr ASI: (prezentate la vegetativ, menionate i ca ageni hipertensivi)
3.1. blocante semiselective (aciune inhibitoare a receptorilor 1 = 2 adrenergici):
fr activitate simpaticomimetic intrinsec (fr ASI):
propranolol, timolol, sotalol, nadolol, bupranolol;
cu activitate simpaticomimetic intrinsec (cu ASI): oxprenolol,
alprenolol, pindolol, penbutolol, carteolol;
3.2. blocante selective 1 (1 blocante):
fr ASI: metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol,
nebivolol (este i donor de NO);
cu ASI: acebutolol, celiprolol.
4. Blocante competitive ale receptorilor , -adrenergici: labetalol, carvedilol;
5. Blocante ale canalelor de calciu:
cu aciune la nivelul canalelor de calciu vasculare i ale cordului:
o dihidropiridine: nifedipina, amlodipina, nitrendipina, nicardipina;
o fenilalchilamine: verapamil;
o benzotiazepine: diltiazem;
cu aciune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu ale cordului: bepridil; cu aciune
relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu ale vaselor:
o dihidropiridine: felodipina, isradipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina.
6. Modulatoare metabolice (inhibitori pariali ai cii de oxidare a acizilor grai la nivelul miocardului sau
inhibitori pFOX): trimetazidina (Preductal), ranolazina (mecanisme de aciune: modulator metabolic: reduce oxidarea
acizilor grai liberi i crete oxidarea glucozei; blocarea neselectiv de canale de Na+; scderea producerii de radicali liberi; reduce nivelul de Cu-Zn-
superoxid-dismutaz).
7. Blocante selective ale canalelor de sodiu If: ivabradina (blocant al curenilor membranari de Na + / K+ la
nivelul canalelor ionice ilare ale cordului, cu reducerea generrii de impulsuri la nivelul nodului sinatrial;
se indic ca alternative la beta-blocante sau calciu-blocante);
8. Medicamente antiagregante plachetare: acid acetilsalicilic (75-325 mg/zi); clopidogrel, ticlopidin,
abciximab, eptifibatid, dipiridamol; (sunt prezentate la medicaia sngelui, previn trombozele).
9. Medicamente hipolipemiante:
9.1. inhibitori ai HMG-CoA reductazei (HMG=hidroxi-metil-glutaril; inhib enzima cheie responsabil de
sinteza colesterolului endogen): lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina,
rosuvastatina, cerivastatina, mevastatin, pitavastatin;
9.2. fibrai: clofibrat, fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat, clinofibrat, tocofibrat, simfibrat,
pirifibrat (inhib sinteza hepatic de VLDL, stimuleaz LPL lipoprotein-lipaza).
10. Altele: amiodarona.

Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase)

Nitriii / nitraii
4
 nitroglicerina;
nitropussiat de sodium;
nitrit de amil;
nitroprusiat de sodiu;
isosorbid mononitrat;
isosorbid dinitrat;
pentaeritritil tetranitrat;
Alte structuri
molsidomine;
nicorandil.
Mecanism de aciune: interacioneaz cu gruprile tiol din esuturi determinnd eliberarea de NO, ceea ce conduce la:
activarea guanilat-cidazei creterea GMPc defosforilarea miozinei cu lanuri uoare relaxarea musculaturii netede;
stimularea producerii de PGI2 (prostacidin) relaxarea musculaturii netede.
Efecte farmacodinamice: vasodilataie (dilatator neselectiv al ntregului arbore vascular); relaxarea musculaturii netede de la alte niveluri.
Indicaii: angin pectoral.
Efecte adverse: hipotensiune arterial pn la sincop nitritoid; cefalee bitemporal pulsatil (la nceputul tratamentului); tahifilaxie (dup doze
administrate regulat i la intervale egale); anemie, methemoglobinemie; precipitarea crizei de glaucom.
Nitroprusiat de sodiu
Farmacocinetic: durata de aciune foarte scurt, limitat la durata perfuziei (intr n aciune imediat dup administrarea i.v., stoparea
administrrii stopeaz efectul fapt benefic la maxim n controlul intensitii simptomelor), metabolizare rapid n tiocianat.
Indicai: urgene ale bolii hipertensive (feocromocitom), realizarea hipotensiunii dirijate n chirurgie.
Efecte adverse: hipotensiune arterial pronunat, cefalee, anxietate, transpirai; grea.
Molsidomine, nicorandil
Sunt alternativ la administrarea nitriilor sau nitrailor.
Mecanisme de aciune:
Molsidomine: activarea direct a guanilat-ciclazei; eliberare de NO.
Nicorandil: activarea canalelor ionice de K+ gsite n poziia deschis; eliberare de NO.
Efecte farmacodinamice: vasodilatae.
Indicai: angin pectoral (tratament de fond).
Efecte adverse: cefalee.

5
 Implicaii n farmacoterapie ale unor elemente chimice (calciu, magneziu, fier, zinc,
fluor)
n organismul viu se descrie prezena a dou categorii de elemente chimice. Elementele plastice sau
macroelementele se afl n cantiti relativ mari i contribuie semnificativ la constituirea structurilor vii.
Microelementele (oligoelementele sau infinite celulare) joac mai ales un rol catalitic i sunt prezente n cantiti
extrem de reduse, adesea sub form de urme.
Grupul macroelementelor celulare constituie aproximativ 99,7% din material vie, fiind reprezentate de
carbon, oxigen, hidrogen, azot, sulf, fosfor, clor, sodiu, potasiu, calciu, magneziu.
Dei oligoelementele celulare reprezint mai puin de 0,3% din masa organismului, acestea joac un rol
esenial n desfurarea unor procese vitale. prezena lor condiioneaz activitatea majoritii sistemelor de
biocataliz (enzime), iar carena lor determin tulburri grave cu consecine adesea fatale pentru organism.

Calciul
Calciul este un mineral esenial, cu o importana biologic deosebit i extrem de variat. Pe lng faptul c
este un constituent major al structurilor osoase, are un rol crucial n contracia muscular, conducerea neuronal,
contracia cardiac, coagularea sngelui, secreia glandular, producerea energiei i imunitate.
Organismul uman adult conine calciu n proporie de 1,4-1,5% (0,95-1,1 kg la 70 kg). Peste 99% din calciul
aflat este localizat la nivelul oaselor i dinilor (substructurilor odontale), constituind 1%, pn la 2% din masa
corporal a unui adult, regsindu-se n principal sub form de fosfat de calciu, n compoziia hidroxiapatitei
(formula chimic: Ca10 (PO4)6(OH)2; constituie 40% din masa osoas). Restul se gsete fie n form ionizat
(calciu liber, Ca2+), fie legat, mai ales cu proteinele. Aproximativ 40% din calciul plasmatic este legat de
proteine, n primul rnd de albumin; aproape 50% din calciul plasmatic se gsete sub forma difuzibil ionic, iar
10% se afl ncorporat n complexe cu anioni, cum ar fi fosfatul i citratul.
Calcemia seric normal variaz n jur de 10 mg% (4,5-5,5 mEq/L; 2,25-2,75mmol/L).
Concentraia calciului n lichidul cefalorahidian este de 4,5mg/100mL.
Muchii conin calciu aproximativ 70mg/100g, iar esutul nervos conine calciu aproximativ 15mg/100g.
Concentraia intracelular a acestui cation este sub 100mmol/L, putnd ns crete de 10-100 ori n cursul
unor procese celulare (secreie glandular, contracie muscular etc.).
Este necesar un aport alimentar zilnic de aproximativ 800 mg de calciu. Necesarul crete n perioada de
cretere (necesarul zilnic 1,2g/zi la adolesceni), vrstnici (necesarul zilnic crescnd 1g) i la gravide sau femeile
care alpteaz (necesarul zilnic 1,2-1,4g). n laptele matern se secret zilnic 250mg de calciu. Necesarul de
calciu este n general mai mare la brbai dect la femei.
Produsele lactate sunt alimentele cele mai bogate n calciu. Alte alimente bogate n calciu sunt glbenuul
de ou, carnea, boabele de mutar, varza chinezeasc, broccoli, dar i sardinele (cu oase) i tofu. Calciul este
absorbit n cantiti mici din alimentele bogate n acid oxalic (spanac, cartofi dulci, rubarb i fasole) sau acid fitic
(pine, semine, nuci, gru, soia). Administrarea concomitent de suplimente de calciu i alimente bogate n acid
fitic sau oxalic poate reduce absorbia calciului.
Elemente de farmacocinetic. Calciul este absorbit din intestinul subire prin mecanisme active i pasive.
n mod obinuit, ntre 30 i 80% din calciul alimentar solubil (ionic) este absorbit n funcie de nevoile momentane
ale organismului, i mai puin de concentraia sa n lumen. Transportul activ al calciului n afara lumenului
intestinal are loc n segmentul superior al intestinului subire unde poate fi absorbit i prin difuzie pasiv.
n favoarea absorbiei intervine 1,25 dihidroxi-colecalciferolul (metabolit al vitaminei D) care induce
sinteza proteinei ce leag calciul n celulele mucoasei. Rata producerii acestui metabolit este crescut cnd calciul
plasmatic este sczut, i redus cnd calciul este crescut. Transportul calciului este favorizat i de alte substane
(lactoza, proteine), i inhibat de fosfai i oxalai, care formeaz sruri insolubile cu Ca 2+.
n cazul administrrii de cantiti mici i medii de calciu, acesta este absorbit prin transport activ.
Transportul activ depinde de aciunea formei active de vitamina D, 1,25-dihidroxicolecalciferol sau 1,25(OH)2 D3.
Complexele care au o mas molecular mic, cum ar fi carbonatul de calciu, pot fi absorbite ca atare. Pe msur ce
aportul de calciu crete, mecanismul activ de transfer devine saturat, o proporie din ce n ce mai mare de calciu
fiind absorbit prin difuziune pasiv.
Eficiena absorbiei variaz de-a lungul vieii unui individ, fiind maxim n timpul copilriei (60%); o dat
cu naintarea n vrst, absorbia scade (adolescen, postmenopauz). Eficiena absorbiei depinde de tipul de
complexe pe care calciul le poate forma. Eficiena absorbiei a 250 mg calciu sub form de citrat-malat de calciu

6
este 35% ; sub forma carbonatului de calciu, eficiena este de 27%, iar sub forma fosfatului tricalcic de 25%
(pentru comparaie, eficiena absorbiei calciului din lapte a fost de 29%).
Calciul care nu este absorbit la nivelul intestinului este excretat n fecale. Mai mult de 98% din calciul
prezent n filtratul glomerular este reabsorbit. Absorbia renal este reglat n primul rnd prin intermediul
hormonului paratiroid (PTH). Colonul joac un rol important n absorbia calciului dup operaiile de rezecie a
intestinului subire.
Eliminarea calciului seric se realizeaz preponderent pe cale renal, n cantitate de aproximativ 0,2 grame
zilnic. O mic parte se elimin prin transpiraie.
Din mediul extracelular, ionii de calciu ptrund n citoplasm prin membrana citoplasmatic, prin canalele
de calciu (precum proteinele care leag calciu sau canalele de calciu voltaj-dependente). Exist, de asemenea,
canale de calciu intracelulare, precum cele din membrana reticului endoplasmatc sau membrana mitocondrial.
Concentraia intracelular este reglat prin proteine transportoare, precum pompa Na +-Ca2+, sau ATP-aza
membranar tranportoare de Ca2+ (PMCA - plasma membrane Ca2+ ATPase). La nivel neuronal, canalele selective
pentru calciu, voltaj-dependente, sunt eseniale pentru ptrunderea acestui element n interiorul celulei.
Roluri n organism
a. Roluri structurale peste 99% din calciul aflat n organism este localizat la nivelul oaselor i dinilor, n
principal sub form de fosfat de calciu, n compoziia hidroxiapatitei (1-2% din masa corporal a unui adult i
aproximativ 40% din masa osoas). Calciul are o aciune antiosteoporotic cert.
b. Roluri funcionale
La nivelul celulei musculare striate (scheletice, dar i cardiace), reticulul sarcoplasmatic are o capacitate
deosebit de stocare a calciului, element eliberat n cursul contraciei musculare.
Ionii de calciu Ca2+ reprezint unul dintre ei mai rspndii mesageri secunzi pentru transducia semnalului
biologic, fiind esenial pentru activarea protein-kinazei C i generrii de AMPc. Astfel, calciul este i elementul
chimic esenial n contracia fibrei musculare netede.
n cadrul procesului de coagulare, ionii de Ca2+ (denumii i factorul IV al coagulrii) reprezint un
element indispensabil. Acetia particip la formarea activatorului protrombinic, la conversia protrobinei n
trombin i la formarea fibrinei insolubile.
Ionii de calciu contribuie la stabilizarea membranelor celulare i lizozomale, la secreia glandular i
eliberarea neuromediatorilor (favorizeaz cuplarea membrane veziculelor secretorii cu membrana celulei), la
fagocitoz, la activarea limfocitelor T prin intermediul prezentrii antigenului etc..
Calciul are aciune anticarcinogenic, antihipertensiv i hipocolesterolemiant.
Implicaii n patologie ale dezechilibrelor
a. Hipocalcemia = scderea calciului seric sub 2,2mmol/L. Cauze: creterea nevoilor (sarcin, perioade de
cretere, alptare etc.), aportul alimentar insuficient sau lipsa factorilor stimulatori ai absorbiei calciului
(hipoparatiroidism, absorbie sczut prin deficit de vitamina D, sindroame de malabsorbie, exces de fosfat),
creterea excreiei renale (afeciuni tubulare renale), mai rar n cazul hipomagnezemiei i pancretitei acute.
Deficitul minor insomnie, iritatibilitate, palpitaii, carii dentare. Accentuarea deficitului de calciu are ca
simptom caracteristic tetania (apare la valori ale calcemiei de sub 1,5mmol/L; e letal la valori de sub 1mmol/L).
Deficitul major de calciu duce la reducerea masei osoase i apariia osteoporozei, iar cazurile extrem de
grave de deficien pot determina tulburri de coagulare i hemoragii, afectare articular. Alte manifestri includ
hipertensiunea arterial, furnicturi, tulburri comportamentale, modificri ale electrocardiogramei, cataract.
Semnele de laborator care nsoesc hipocalcemia:
- n cazul deficitului de PTH: calcemie sub 2,2mmoli/L; fosfat seric peste 1,4mmol/L;
- n hipocalcemia independent de PTH: calcemie sub 2,2mmoli/L; fosfat seric sub 0,8mmol/L; nivel
seric al parathormonului crescut.
Aportul excesiv este una dintre cauzele relativ rare ale hipercalcemiei. Hipercalcemia recunoate ns drept
cauz principal excesul de parathormon. Existena metastazelor osoase sau mielomul multiplu reprezint situaii
deosebit de frecvent asociate hipercalcemiei. Alte cauze: stri clinice care asociaz creteri ale resorbiei osoase
(neoplazii, imobilizare, acidoz cronic, tireotoxicoz) cnd hipercalcemia se nsoee de hiperfosfatemie, de
creterea absorbiei intestinale (hipervitaminoz D, boli granulomatoase, precum sarcoidoza, berilioza,
histoplasmoza i tuberculoza, tumori secretante de 1, 25 dihidroxicalciferol, limfoame, scderea excreiei urinare
prin utilizare de diuretice tiazidice). n cazul intoxicaiilor cu vitamina D, hipercalcemia poate dura cteva luni,
avnd n vedere timpul de njumtire de 10-12 zile al vitaminei D. Peste 25% din pacienii cu sarcoidoz prezint
hipercalcemie. Hipertiroidismul determin creterea resorbiei osoase, frecvent nsoit de hipercalcemie, n timp
ce nivelul de parathormon este redus. Imobilizarea se asociaz cu turn-over osos crescut, frecvent la pacieni cu
boala Paget (nivelul de parathormon fiind redus). Etiologia hipercalcemilor asociate neoplaziilor include

7
producerea de parathormon sau peptide parathormon-like ectopice, imobilizarea, efectele prostaglandinelor,
factorii de activare osteoclastic, eliberarea de substane vitamin D-like (mai frecvent n cazul neoplasmelor
bronice, pulmonare cu celule scuamoase, hepatice, hipernefroame). n cazul bolilor granulomatoase, s-a
demonstrat producerea, la nivelul esutului granulomatos, de vitamin D.
Hipercalcemia devine clinic manifest la valori de peste 29mmol/L i determin tulburri gastrointestiale
(constipaie, anorexie, greuri, vrsturi, cu pierdere ponderal consecutiv), polidipsie cu poliurie, slbiciune
muscular, pn la miopatie, letargie, apatie, modificri ale electromiogramei, hipertensiune arterial cu modificri
ale electrocardiogramei, scderea conductibilitii electrice la nivelul esutului excitoconducor cardiac (putnd
determina blocuri atrioventriculare), nefrocalcinoz, insuficien renal. De asemenea, excesul de calciu determin
tulburarea absorbiei intestinale a fierului. Fiind frecvent asociat cu creterea resorbiei osoase, se nsoete de
evidenierea acesteia, chisturi subperiostale, sau, din contr, de formarea de chisturi osoase ca urmare a depunerii
anormale a cristalelor de calciu.
Utilizarea n farmacoterapie a compuilor cu calciu - produse care conin calciu utilizate n
farmacoterapie
Preparatele coinnd calciu utilizate pentru administrare intravenoas sunt gluceptatul de calciu (soluii cu
concentraia de 0,9mEq/mL), glucobionatul de calciu, clorura i gluconatul de calciu. Se prefer gluconatul de
calciu, datorit faptului c efectul iritativ la nivelul endoteliului venos este mai redus.
Preparatele cu administrare oral includ gluconatul de calciu (40% calciu elemental), lactatul de calciu
(13% calciu elemental), fosfatul de calciu (25% calciu elemental), citratul de calciu (21% calciu elemental) i
carbonatul de calciu (40% calciu elemental), glucoheptonat de calciu (8% calciu elemental), levulinat de calciu
(13% calciu elemental).
Principalele utilizri sunt reprezentate de prevenirea deficitului de calciu. Preparatele de calciu sunt se
asemenea utilizate ca adjuvant n patologia alergic (Ca2+ scade eliberarea de mediatori ai anafilaxiei), precum i n
terapia antispastic i miorelaxant, dar i hemostatic. O serie de sruri de calciu cu administrare orale sunt
utilizate ca antiacide (carbonatul de calciu).
Calciul este util pentru prevenirea i tratarea osteoporozei. Este de asemenea eficient n reducerea riscului
de apariie a cancerului colorectal (s-a evideniat relaia invers ntre incidena cancerului de colon i aportul de
calciu). Poate ameliora simptomele pacienilor cu hipertensiune i cele din cadrul sindromului premenstrual. Este
util n tratarea pacienilor care prezint o reducere a densitii osoase datorat terapiei cu corticosteroizi.
Suplimentele de calciu sunt bine tolerate. Utilizarea carbonatului de calciu poate determina apariia
efectelor adverse gastrointestinale (constipaia, balonare sau flatulen). Utilizarea dozelor mari de calciu mai
mari de 12 grame zilnic (aproximativ 5 grame de calciu elementar) pentru perioade ndelungate poate determina
apariia sindromului de alcaloz lactic, nefrocalcinozei sau chiar a insuficienei renale.

Magneziul
Magneziul este al patrulea cation comun din organism i al doilea cation comun intracelular, dup potasiu.
Cantitatea total a magneziului n organismul uman adult este de aproximativ 23-25g (1800mEq,
aproximativ 0,035% din masa corporal). Aproximativ 70% din aceast cantitate se gsete n oase, iar restul n
fluidele organismului i esuturi. n plasm, concentraia magneziului este de 1,2-2,8 mEq/L (14-33 mg/L). O
cantitate apreciabil de magneziu se gsete n eritrocite (5,2 mEg/L).
Magneziul seric se gsete n trei stri diferite:
form ionizat 62%;
form legat de proteine 33% (mai ales de albumine);
complexe formate cu anioni, cum ar fi de exemplu anionii citrat sau fosfat 5%.
Magneziul se localizeaz predominant intracelular (concentraia intracelular fiind de 95-30mEq/L fa de
1,5 mEq/L extracelular), unde este distribuit cu precdere la nivelul nucleilor i mitocondriilor. 70% din magneziul
intracelular este legat de proteine. Aproximativ jumtate din magneziul din organism este n schelet, iar un sfert n
muchi.
Echilibrul dintre depozitele tisulare de magneziu este stabilit lent, cu o durat de njumtire a coninutului
de magneziul al depozitelor care variaz ntre 41 i 181 zile.
Necesarul zilnic de magneziu este de aproximativ 350 mg la brbai, 300 mg la femei, ns mai crescut n
perioadele de sarcin sau alptare, dar i n prioadele cretere (pn la 450 mg/zi).
Magneziul este foarte rspndit n legumele verzi (drept constituent al clorofilei). Alte surse bogate n
magneziu sunt cerealele (gru, porumb), fasolele, soia, semine oleaginoase, fructe (smochine, nuci, mere), carnea
(ficat, creier, rinichi, splin), pete marin, scoici. Doar 16% din magneziul din grul integral se va regsi n fina

8
rafinat. Prelucrarea termic a alimentelor poate determina pierderi importante ale magneziului, mai ales a
formelor uor absorbabile, rmnnd n final doar 3-28% din cantitatea iniial.
Elemente de farmacocinetic. Absorbia este realizat n principal la nivelul colonului i al ileonului. Din
cantitatea ingerat se absoarbe aproximativ 60%. Parathormonul i vitamina D (vitamina D nu i n cazul unui
aport excesiv de calciu) favorizeaz absorbia. Proporia de magneziu absorbit intestinal este cu att mai mare cu
ct cantitatea ingerat este mai mic. Regimul alimentar alcalin scade mult absorbia magneziului.
Nu este cunoscut mecanismul absorbiei intestinale. Se presupune c ar fi vorba fie de un transport
intercelular, fie de unul transcelular. Astfel, Mg2+ ar ptrunde prin membrana apical a entorocitului printr-un
mecanism de difuzie facilitat sau transportat de un carrier pasiv, n timp ce prsirea celulei se face printr-un
mecanism cu consum energetic. Concentraiile ridicate ale magneziului la nivelul jonciunilor intercelulare
intestinale pot avea consecine negative asupra activitii Na +-K+-ATP-zelor.
Magneziul se excret predominant la nivel renal (6-20 mEq zilnic, echivalentul a 70-230 mg). Similar cu
ali cationi, este filtrat la nivelul glomerulilor renali, diferena constnd n faptul c reabsorbia are loc predominant
la nivelul prii ascendente a ansei Henle i nu la nivelul tubulului proximal. Rinichii au ns o mare capacitate de
conserva magneziul, astfel nct excreia zilnic n cazul unei raii alimentare srace n magneziu poate fi de doar
1mEq/zi) prin creterea reabsorbiei tubulare, care are loc preponderent la nivelul tubilor contori proximali. n
condiiile unui aport excesiv, cantitatea excretat urinar poate fi de aproximativ 35-45% din cea ingerat.
Aldosteronul (probabil prin hipervolemia pe care o antreneaz), diabetul zaharat, hipervolemia,
hiperparatiroidismul, etilismul cresc eliminrile urinare ale magneziului, n timp ce parathormonul le scade.
Roluri n organism
Pe lng rolul plastic, drept constituent al oaselor i al altor esuturi, magneziul ndeplinete i numeroase
roluri funcionale. Aflndu-se n toate celulele i contribuind la echilibrul osmotic intracelular, activeaz, sub
forma ionilor de Mg2+, numeroase enzime participante la metabolismul intermediar al tuturor categoriilor de
principii alimentare (este co-factor n peste 300 de reacii enzimatice care implic cu precdere metabolismul
energetic i sinteza acizilor nucleici). Enzime cu Mg drept cofactor: aldolaz, 6-fosfofructokinaz, hexokinaz,
proteinkinaze, piruvat kinaz, glucoz-6-fosfat-aza, glicogensintetaz etc. Are rol n sinteza insulinei.
Pe de alt parte, promoveaz absorbia altor substane minerale, n special calciu, sodiu, fosfor i potasiu.
Magneziul ajut la utilizarea vitaminelor (complex B, C i E).
La nivelul cordului, ionii de magneziu exercit efect antiaritmic (prin rolul s n reducerea excitabilitii
cardiace), iar la nivel arterial, au efect de ntrziere a apariiei ateromatozei (favorizeaz sinteza unor factori
antiateromatoi, precum PG I2 i NO) i n controlul tonusului vasomotor
Scade eliberrile sinaptice ale adrenalinei i noradrenalinei. La oameni, sindromul de hiperexcitabilitate
neuronal, simptomele excitabilitii autonome i psihologice pot fi nlturate prin administrarea de magneziu.
Mecanismul este atribuit interferrii magneziului cu depozitarea i eliberarea de catecolamine. Mai mult,
simptomele sindromului de hiperexcitabilitate neuronal pot fi exacerbate prin pierderea de magneziu indus de
catecolamine, ceea ce scade rezervele de ion de la nivelul esuturilor moi.
Este de asemenea implicat n mai multe procese: cuplarea cu receptorii hormonali, reglarea influxului prin
de calciu, reglarea adenilat-ciclazei i a fluxului ionic transmembranar, contracia muscular, activitatea neuronal
(este implicat n excitabilitatea neuromuscular).
O interaciune important dintre magneziu i ali ioni are loc la nivel celular. Magneziul acioneaz frecvent
ca antagonist competitiv al calciului. Concentraiile calciului intracelular sunt controlate ntre limite stricte, cu
creteri tranzitorii, dar cu reveniri la normal rapide. Eliberarea intracelular de calciu joac un rol fundamental
pentru multe funcii celulare, att de baz (diviziunea celular i exprimarea genic), ct i specializate (excitaia,
contracia, secreia). O cale comun de eliberare a calciului intracelular n urma stimulrii prin hormoni, factori de
cretere i neurotransmitori este activarea fosfolipazei C i hidroliza fosfatidilinositolului 4,5-bifosfat n inositol
1,4,5-trifosfat (IP3). IP3 acioneaz prin cuplarea la receptorul transmembranar IP 3, ceea ce determin deschiderea
canalului de calciu, care este o component a aceleiai molecule. Magneziul acioneaz ca un inhibitor non-
competitiv a canalului de calciu i a cuplrii IP 3. prin urmare, poate fi considerat ca fiind un antagonist intracelular
al calciului. Ar putea avea de asemenea rol ca un antagonist al calciului n alte situsuri celulare, cum ar fi
subgrupul rianodinic al receptorilor de eliberare al canalelor de calciu din reticulul sarcoplasmic. Are aciune de
antagonizare ainfluexurilor de calciu i la nivelul receptorilor NMDA, ceea ce explic reducerea excitabilitii
neuronale, inclusiv aciunea anticonvulsivant. Are rol protector n caz de traumatisme craniocerebrale.
n plus fa de interaciunile cu calciul, magneziul are un efect marcant asupra reglrii deplasrilor
transmembranare ale sodiului i potasiului. Magneziul intracelular blocheaz ieirea sodiului i a potasiului, n
timp ce magneziul extracelular are un efect activator asupra transportului ionic. Att magneziul intracelular, ct i

9
componenta extracelular a acestu element chimic stimuleaz ATP-aza de sodiu-potasiu n concentraii mici i o
inhib n concentraii mari.
n cazul rinitei alergice i a astmului, a fost sugerat c ionul de calciu intracelular crete cantitativ ca
rspuns la stimularea IgE, ceea ce determin eliberarea de histamin. Acest lucru poate fi antagonizat prin
administrarea de magneziu. n cazul astmului bronic, bronhospasmul (care necesit un nivel crescut al calciului
intracelular) este redus de ctre magneziu. Rezult rolul antialergic (antianafilcactic) al magneziului.
Alte roluri: antioxidant (scade formarea de radicali peroxidici), n excitabilitatea celulei musculare netede,
in transmiterea informaiei genetice, crete stabilitatea membranei celulare i a unor organite celulare.
Implicaii n patologie ale dezechilibrelor
Deficitul de magneziu este comun (aproape endemic: a fost descoperit la 7-11% dintre pacienii internai) i
frecvent de etiologie multifactorial, i se pare c apare mpreun cu alte anomalii electrolitice n 40% din cazuri,
fiind asociat mai ales cu hipokalemia i hipofosfatemia, mai puin cu hiponatremia sau hipocalcemia. Cauzele
frecvente: aport redus prin diet, absorbie gastrointestinal sczut, pierderi crescute la nivel gastrointestinal
(diaree, vom, utilizarea de laxative), pierderi crescute la nivel renal (defecte tubulare congenitale sau dobndite,
diabet zaharat, alcoolism, medicamentaie specific diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
aminoglicozide, amfotericin, ciclosporin, cisplatin). Alte cauze: necesiti crescute (cretere, sarcin), transpiraii
excesiv, diabet, alcoolism.
Simptome de caren!!!! Dup 3 pn la 7 zile de reducere a aportului alimentar de magneziu la mai puin
de 0,5 mmol (12 mg) pe zi, excreia renala de magneziu scade sub 0,5 mmol (12 mg) pe zi. n sptmnile care
urmeaz se instaleaz anorexia, greaa, vrsturile, letargia i slbiciunea general. Simptomele caracteristice
deficitului de magneziu, care pot aprea dup luni de zile, constau n parestezii, crampe musculare, iritabilitate,
diminuarea ateniei i confuzie mental. Semnele fizice se datoreaz n principal hipocalcemiei asociate. Semnele
Trousseau i Chvostek sunt pozitive, apar micri particulare ale degetelor descrise ca tetanie atetoid i uneori
convulsii. Prin percuia muscular cu ciocanul de reflexe se pot declana fasciculaii musculare. Aproape jumatate
din pacienii cu caren selectiv de magneziu vor prezenta i hipokalemie. Producia de aldosteron poate fi
crescut, ceea ce duce la creterea excreiei urinare de potasiu. Corectarea hipomagnezemiei reduce prompt
excreia de potasiu. La pacienii cu hipomagnezemie si hipokalemie asociat pot
aprea aritmii cardiace, tulburri de conducere, chiar fibrilaie ventriculara sau stop cardiac. Niveluri ale
magneziului sub 0,7 mmol/1 produc modificri electrocardiografice similare celor din hipokaliemie, incluznd
subdenivelarea segmentelor ST, aplatizarea undelor T, prelungirea QT/QTC i creterea excitabilitii atriale i
ventriculare.
Iritabilitatea, nervozitatea sunt foarte caracteristice deficitului de magneziu. Strile de stres impun adesea
suplimentarea cu magneziu (cretera eliberrii de glutamat tot asta explic i convulsiile n caz de deficit,
respectiv rolul Mg ca anticonvulsivant). Totui, Mg ionizat din creier rmne n limite normale mult chiar nn
condiii de uoar hipomagnezemie (mecanisme neuronale i ale nevrogliilor adaptative).
Hipermagnezemia reprezint creterea concentraiei magneziului seric peste 1,1 mmol/L.
Se poate datora creterii aportului (tratament cu sruri de magneziu, coninut n medicamentele antiacide,
dar i laxative sau aditivele produselor alimentare) sau, mai frecvent, scderii excreiei renale a acestui element
(insuficien renal acut sau cronic, dac rata filtrrii glomerulare scade sub 15 mL/minut, afeciuni
glomerulare). Ingestia crescut de sulfat de magneziu determin hipermagnezemie nu doar prin creterea absorbiei
de magneziu, ci i prin faptul c un important volum hidric este reinut la nivel intestinal (scade astfel capacitatea
de eliminare renal a magneziului). Cauzele rare de hipermagnezemie includ hiperparatiroidismul (parathormonul
crete reabsorbia magneziului) i hipoaldosteronismul (n lipsa aldosteronului scade excreia de magneziu, dar i
volemia). Simptomele de hipermagnezemie apar la concentraii de 3,6 6mmoli/L. la 1,2meq/l poate s apar
blocarea centrului respirator.Tabloul clinic este dominat de tulburarea transmisiei neuromusculare depresia
conducerii sinoatriale i atrioventriculare miocardice, depresia transmisiei prin intermediul ganglionilor vegetativi
simpatici (vasodilataie, mioz), arefexie, grea, confuzie, depresie respiratorie, mai rar hipotensiune refractar,
paralizia muchilor striai, hipocalcemie (prin suprimarea secreiei de parathormon). Exist un caz menionat al
unui pacient care a suferit un stop cardio-respirator dup ingestia a 465 grame de magneziu i cteva cazuri de
decese n cazul pacienilor cu insuficien renal grav care au ingerat doze mari de magneziu.
Produse cu magneziu utilizate n farmacoterapie
Pentru prevenirea sau corectarea deficitului, se utilizeaz n special compui cu administrare pe cale intern
precum orotatul de magneziu, pidolatul de magneziu, ascorbatul de magneziu, gluconatul de magneziu, combinaii
ale magneziului cu vitamina B6 sau acid orotic Magne B6, orotat de magneziu (Magnerot), combinaii care
au avantajul favorizrii ptrunderii intracelulare a ionilor acestui metal.

10
 !!!! Rolul produselor gen acid orotic, combimaii cu vitamina B 6: ajut la ptrunderea intracelular a
magneziului (este principalul cation bivalent intracelular).
n cardiologie, obstetric, neurologie, urgene, se utilizeaz sruri injectabile de magneziu (mai ales sulfat
de magneziu soluie 10%: antiedematos cerebral, n convulsiile din eclampsie i preeclampsia). Alte variante:
clorura de magneziu i.v. (criza de spasmofilie, covulsii din eclampsie), gluconolactatul de calciu i magneziu.
Sulfatul de magneziu, intravenos, are i efect laxativ.
Calea intravenoas ar trebuie folosit doar n situaii de urgen (convulsiile hipomagneziemice, aritmie
cardiac sever), iar tratamentul ar trebui sistat dac apare hipotensiune sau bradicardie, n momentul n care
concentraia seric depete 2,5 mmoli/L sau dac reflexele tendinoase profunde dispar. Calea oral de
administrare ar trebui folosit ct mai frecvent posibil, cu toate c prin utilizarea ei refacerea rezervelor de
magneziu se realizeaz de 6 ori mai lent dect n cazul cii parenterale. Pentru suplimentare oral, terapia (pentru a
fi eficient) trebuie s fie cu durata de minim 6 sptmni.
Hidroxidul de magneziu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, carbonatul de magneziu sunt
indicate n administrare oral ca antiacide.
Indicaii (n afara deficitului de magneziu)
Unul din efectele suplimentelor alimentare cu sruri de magneziu este de cretere a capacitii de efort i
stabilizare membranar (demonstrat prin eliberarea sczut a enzimelor musculare la nivelul serului).
Sulfatul de magneziu este utilizat n tratamentul pre-eclampsiei (disfuncie multisistemic caracterizat prin
hipertensiune, edem i proteinurie, la gravide) i a eclampsiei (asocierea a una sau mai multe crize cu pre-
eclampsia). Este recomandat ca un bun tocolitic.
Experimental a fost demonstrat c magneziul blocheaz canalele de calciu asociate receptorilor NMDA
pentru acid glutamic, prin care calciul intr n celule i cauzeaz leziuni neuronale n timpul ischemiei cerebrale.
Ischemia determin scderea potenialului transmembranar, ceea ce permite influxul de calciu prin membran i de
la reticulul endoplasmic la mitocondrii. Acest lucru accentueaz i mai mult influxul de calciu, fosfolipidele
membranare fiind hidrolizate de ctre enzimele activate. Magneziul blocheaz calciul la nivel intracelular i
stabilizeaz membrana. Acest fapt l face superior altor antagoniti de calciu ce acioneaz doar la nivelul
membranei. A fost demonstrat c magneziul protejeaz celulele (cerebrale) hipocampice de anoxie i ischemie
prelungit, nainte de producerea modificrilor ireversibile la celulele mduvei la oarece.
Magneziul are multe funcii care ar putea fi importante n infarctul acut de miocard, nu doar la nivelul
esutului infarctat sau ischemiat, ci i n timpul reperfuziei. Magneziul poate reduce leziunile de reperfuzie prin
mpiedicarea suprancrcrii cu calciu a celulei i prin protejarea de leziunile produse de radicalii liberi. n cazul
infarctului acut de miocard, magneziul protejeaz miocardul mai ales n timpul reperfuziei.
Relaia dintre magneziu i geneza i tratamentul aritmiilor atriale i ventriculare nu este nc pe deplin
clarificat. Magneziul are rol important n tratamentul sindroamelor cu und QT lung i a toxicitii digoxinice.
Magneziul are un rol important n reglarea excitabilitii de la nivelul sistemului nervos central, mecanismul
principal prin care acioneaz n acest sens fiind prin intermediul antagonizrii receptorului NMDA. Studii recente
subliniaz rolul antagonitilor receptorilor de NMDA (magneziul, ketamina) n cadrul managementului durerii
post-operatorii, avnd n vedere c acetia inhib inducerea i meninerea sensibilizrii centrale n urma stimulrii
nociceptive.
Magneziul are un binecunoscut rol anti-adrenergic, reducnd concentraia de catecolamine. La nivelul
celulelor de obolan cu feocromocitom, magneziul produce un blocaj discret, probabil la nivelul situsurilor de
cuplare a calciului de la nivelul canalelor de calciu (care au o afinitate foarte mare). Magneziul a fost utilizat cu
succes n cazul n care coexist feocromocitomul i sarcina.
Mecanismul de aciune al magneziului n cazul astmului bronic este probabil multifactorial. Ionul de
magneziu are o aciune inhibitoare asupra contraciei musculaturii netede, asupra eliberrii de histamin din
mastocite i asupra eliberrii de acetilcolin la nivelul terminaiilor nervoase colinergice. Magneziul relaxeaz
musculatura neted bronic in vitro prin modularea transportului ionului de calciu la nivel celular. Se pare c
magneziul influeneaz i funcia muchilor respiratori, concentraii serice reduse fiind asociate cu putere de
contracie sczut a muchilor respiratori, care se mbuntete o dat cu administrarea de magneziu. Exist
dovezi c relaxarea vascular, mediat de izoprenalin sau prostaglandine, a musculaturii netede, poate fi
dependent de magneziu i c magneziul poate potena efectul agonitilor asupra adenilatciclazei. Magneziul
poate modula procesul inflamator i poate scdea eliberarea de radicali liberi.
Hidroxidul de magneziu, oxidul de magneziu, trisilicatul de magneziu, carbonatul de magneziu sunt
indicate n administrare oral ca antiacide.

11
 Reacii adverse. Cea mai frecvent reacie advers care poate apare n urma administrrii de magneziu este
diareea. Alte simptome gastrointestinale care pot apare n momentul administrrii de suplimente cu magneziu sunt
greaa i crampele abdominale.
Pacienii cu insuficien renal prezint riscul de hipermagnezemie, n condiiile aportului de suplimente de
magneziu. Reacii adverse grave n cazul persoanelor cu funcie renal normal n condiiile administrrii
suplimentelor ce magneziu pe cale oral sunt rare, dar au fost raportate. Un nou-nscut n vrst de 8 sptmni a
dezvoltat alcaloz metabolic, cu diaree i deshidratare dup administrarea unei cantiti mari de pulbere de oxid
de magneziu timp de dou zile succesive. A fost raportat cazul unei femei adulte care a dezvoltat alcaloz
metabolic i hipokalemie n urma ingestiei zilnice repetate a unei cantiti de 30 grame de oxid de magneziu. De
asemenea, a fost raportat apariia unor cazuri de ileus paralitic la aduli care au ingerat doze foarte mari de
magneziu. Unui pacient sinuciga cruia i-a fost administrat o cantitate de 465 grame de magneziu pentru a
contracara o supradoz de droguri a suferit un stop cardio-respirator. De asemenea, au fost raportate cteva decese
care au survenit n rndul pacienilor cu insuficien renal sever care au ingerat cantiti mari de magneziu, sub
form de oxid de magneziu sau sulfat de magneziu.

Fierul
n mod fiziologic, n orgnism fierul se poate gsi ntr-una din cele dou stri de oxidare: ion feros (II, Fe2+)
sau ion feric (III, Fe3+).
Cantitatea total de fier din organism uman adult atinge valori de 40,5g, compartimentat astfel:
fierul hemoglobinic reprezint 67% din totalul fierului din organism (2,5 3 g). Hemoglobina conine
aproximativ 0,34 g Fe2+, iar un mL hematii conine 1 mg Fe2+;
fierul de depozit reprezint ca 27% din total (1 gram). Depozitarea se realizeaz sub dou forme
diferite: feritin i hemosiderin:
feritina este o combinaie hidrosolubil n care hidroxidul feros (Fe(OH) 2) se fixeaz pe o protein
purttoare (apoferitin);
hemosiderina este de fapt feritin parial hidrolizat i astfel insolubil;
fierul mioglobinic reprezint 3,5% din total. n mioglobin, Fe2+ se afl inclus sub form de hem,
nconjurat de o bucl format de 150 aminoacizi;
compartimentul labil este reprezentat de Fe2+ aflat n curs de a traversa membrana normoblatilor.
Cantitatea de Fe2+ aflat n acest compartiment este de 0,08 g (2,2 g);
fierul din enzimele oxidative asigur desfurarea activitii acestora i reprezint 0,2% din total sau
0,008g;
fierul plasmatic este forma mobil a fierului care, avnd un turnover de 24 ore, reprezint forma de
deplasare a fierului de la zonele de absorbie spre cele de depozitare, utilizare, excreie. n plasm, fierul circul
sub form de Fe3+ fixat pe transferin. Aceeasta este o beta-globin alungit cu greutatea molecular de 80.000Da.
La cele dou extremiti se fixeaz resturile glicoproteice globulare ce capteaz Fe 3+. Apoferitina exist n 90 de
variante moleculare diferite, determinate genetic. La femei, sideremia este de 0,09-0,12mg/100 mL ser, iar la
brbai de 0,12-0,14mg/100 mL ser.

Necesarul minim de fier variaz n funcie de vrst, sex i stare fiziologic:

sugari 10 mg / zi;
copii 5 mg / zi;
femei tinere 20 mg / zi;
femei gravide 30 mg / zi;
femei dup menopauz 10 mg / zi;
brbai 10 mg / zi.
Aceste cantiti de fier sunt furnizate prin alimente. Un regim alimentar obinuit aduce un aport de 10 20
mg / zi. Pregtirea alimentelor n vase de fier poate aduce un mic surplus. n alimente, fierul apare sub form de
sruri, complexe cu aminoacizi i compui de hem.
Sursa alimentar cea mai bogat n fier este reprezentat de verdeuri, legume i carne. Produsele lactate,
mncarea de tip fast-food sau buturile rcoritoare carbogazoase nu sunt surse de fier.

Elemente de farmacocinetic. Din cantitatea total de fier ingerat se absoarbe 3-5%. Absorbia se poate
produce la orice nivel al intestinului subire, dar este cea mai eficient la nivelul duodenului, secundar a jejunului.
Fierul alimentar se gsete preponderent sub form trivalent, iar pentru a fi absorbit el este parial redus n stomac

12
(n prezena acidului clorhidric) n forma bivalent, mai solubil. Suplimentele de fier n forma feric (III) sunt
reduse de asemenea la forma feroas, n vederea absorbiei. Acidul ascorbic i alte substane reductoare faciliteaz
aceast conversie. Ali factori modulatori sunt acidul fitic din cereale care scade absorbia de fier, formnd
compui insolubili cu acesta (fitai), fosfaii i oxalaii. Sucul pancreatic inhib de asemenea absorbia.
Cerealele fortificate cu fier conin aa numitul fier redus (pulbere foarte fin de fier, n general, destul de
prost asimilat). Trebuie s fie oxidat la forma feric (III) i apoi redus la forma feroas la nivelul stomacului i a
intestinului subire, nainte de a putea fi absorbit.
Fierul carbonil sau fierul pentacarbonil este o alt form de supliment nutriional a fierului. Fierul carbonil
are nevoie de acidul gastric pentru a fi absorbit.
n ceea ce privete srurile ferice, eficiena absorbiei depinde de forma srii, de cantitatea administrat, de
regimul de dozaj i de mrimea depozitelor de fier. Subiecii care prezint nivele normale de fier n depozite pot
absorbi ntre 10% i 35% dintr-o doz de fier. Fierul se absoarbe n form bivalent i apoi transportat prin
membrana celulei intestinale. n interiorul celulei are loc oxidarea Fe 2+ din nou n Fe3+. Cea mai mare parte din fier
se transport prin legarea n celulele intestinale de o protein, apoferitin (produs de ribozomii celulei intestinale),
formndu-se cuplul numit feritin, prezent n toate esuturile. Molecula de feritin poate conine 4000 atomi de Fe
i reprezint forma principal de depozit a fierului n esuturi, alturi de hemosiderin, o protein granular
complex. n funcie de necesitile organismului, feritina se poate desface elibernd Fe 3+ care trece n circulaie,
trasformnd transferina circulant. Excesul de transferin neutilizat n circulaie poate fi captat de celula
intestinal, care l depoziteaz.
Compuii de hem aflai n alimente fie sunt trecui ca atare din tubul digestiv n circulaie, fie sunt n
prealabil degradai elibernd Fe2+ care este captat de celula intestinal. Absorbia fierului sub form de hem nu este
bine neleas. Pentru a fi absorbit, fierul coninut n proteinele ce formeaz hemul trebuie s fie eliberat prin
digestia acestora. Hemul este absorbit la nivelul intestinului subire printr-un mecanism necunoscut. n interiorul
enterocitului, fierul este eliberat din protoporfirin de ctre enzima hem-oxigenaza, care transform inelul de
porfirin n bilirubin, producnd monoxid de carbon i ion feric (III). Ionul feric se leag de paraferitin care l
elibereaz de la nivelul prii seroase a celulei n circulaie, unde va fi legat de transferin.
O parte a fierului din diet se leag de mucin i este transportat la intestinul subire. Mucina protejeaz
ionul feric mpotriva precipitrii la pH-ul alcalin din intestinul subire. Enzima reductaza feric, care se afl la
nivelul epiteliului n perie de la nivelul duodenului, este capabil s transforme fierul n forma feroas, care poate
fi transportat la nivelul enterocitelor prin intermediul proteinelor de transport, cum ar fi Nramp2.
Absorbia fierului din tractul gastrointestinal este foarte bine reglat. De fapt, homeostazia fierului este
meninut prin reglarea absorbiei, avnd n vedere c organismul uman nu posed un mecanism reglator care s
excrete fierul n exces. Exist nc multe necunoscute n ceea ce privete absorbia i farmacocinetica fierului la
oameni. Sursele alimentare de fier includ fierul sub form de hem, fierul elementar, forma feric i srile ferice.
Absorbia fierului este modulat prin intervenia a o serie de factori. Dintre acetia mai importani sunt:
coninutul n Fe2+ al organismului suprancrcarea cu Fe2+ mpiedic evacuarea n snge a
metalului absorbit i fixat sub form de feritin n celula intestinal. Eliminarea excesului creat are loc prin
procesul de descuamare a epiteliului intestinal. Excesul de fier plasmatic trece n celula intestinal unde se fixeaz.
O ultim cale de epurare a organismului de excesul de fier n aceste condiii este reprezentat i de trecerea
macrofagelor ncrcate cu fier din esutul interstiial n lumenul intestinal. n condiiile unui deficit de fier, celula
intestinal nu mai reine depozite de feritin i are loc trecerea rapid din intestin n torentul circulator;
secreia gastric favorizeaz absorbia fierului reducndu-l din forma trivalent n cea bivalent;
funcia hepatic i pancreatic joac un rol n absorbia fierului, avnd n vedere unele afeciuni
cronice la acest nivel mresc absorbia. Secreia biliar acioneaz n acelai sens activator;
compoziia alimentelor regimurile alimentare bogate n oxalai, fitai, fosfai reduc absorbia
fierului prin formarea de complexe inerte. Dimpotriv, alimentele bogate n vitamina C, lactat sau piruvat,
favorizeaz absorbia prin aciunea lor reductoare. Cantitile moderate de alcool determin mbuntirea
absorbiei prin activarea secreiei gastrice;
hipoxia tisular i anemia mresc i ele absorbie fierului printr-un mecanism nc neprecizat.
n ncrcarea cu Fe, depozitarea acestuia crete i absorbia scade, mucoasa avnd capacitatea de a se
proteja fa de ingestia crescut de Fe prin scderea transportului.
n interiorul enterocitului, fierul nc sub form feroas este transferat proteinelor citosolice mobilferina
i paraferitina. n momentul intrrii n circulaia portal, fierul feros este oxidat la forma feric de ctre
ceruloplasmin, protein ce conine cupru. Forma feric, legat de transferin, este transportat pn la ficat i apoi
spre toate esuturile din organism.

13
 Transferina, principalul transportor al fierului n snge i n alte fluide din organism, distribuie forma feric
n tot organismul, n principal la precursorii hematiilor i n mduva osoas n vederea sintezei hemoglobinei.
Aproximativ 70%-90% din fierul legat de transferin este preluat de ctre celulele eritropoetice din mduv pentru
sinteza de hemoglobin. Cantiti mai mici sunt livrate altor celule pentru formarea citocromilor, citocromoxidazei,
mioglobinei sau a unor enzime. Transferina se cupleaz de receptorul specific localizat la nivelul membranei
celulare i formeaz un complex receptor-transferin care ptrunde n celul prin endocitoz. In interiorul celulei,
fierul este eliberat n citosol. n cadrul citosolului din eritroblast, fierul este transportat printr-un mecanism
necunoscut la nivelul mitocondriei, unde este inserat n protoporfirin pentru a forma hemul.
n plasm, Fe se afl i sub form legat de beta-1-globulin (tranferina sau siderofilina).
Fierul care se afl n exces este depozitat n principal sub form de feritin n sistemul reticuloendotelial al
ficatului, splinei, mduvei osoase sau n alte organe. Fierul este eliberat din feritin n form feroas (Fe II) i intr
n plasm, unde va fi oxidat de ceruploplasmin la forma feric (Fe III), fiind apoi preluat i transportat n plasm
prin intermediul transferinei. Circulaia fierului n organism poate fi considerat un sistem nchis, n care pierderile
de fier prin eliminare sunt reduse la minim.
Odat absorbit, un ion de Fe2+ poate circula cteva luni nainte de a fi eliminat. Aceast circulaie ncepe la
nivel de absorbie de unde, sub form de transferin, fierul este transportat n mduva hematogen, unde este
preluat de normoblati n vederea sintezei de hemoglobin. Fixat ulterior n eritrocitul adult, Fe2+ circul pn n
momentul hemolizei, cnd hemoglobina este captat de celulele fagocitare ale reticulului endotelial. Prin
degradarea pigmentului, Fe2+ este redat plasmei sub form de transferin reutilizabil. Cedarea fierului din
transferin are loc prin fixarea temporar a proteinei purttoare pe normoblast. Dup aceasta, transferina revine n
plasm gata pentru reutilizare. Reticulocitul, n care sinteza hemoglobinei este aproape complet, rmne nc apt
s fixeze 25000 50000 molecule de transferin / minut. Absena congenital a proteinei poate determina o
anemie feripriv. Exist i prerea c transferina ar ceda fierul celulei centrale a insulei normoblastice, care l
transform n feritin. Ulterior normoblatii sugari ar prelua fierul cedat de celula central, prin rafeocitoz.
Normoblastul reprezint etapa urmtoare n circuitul fierului din organism. Ajuns n normoblast fie sub
form de feritin cedat de celula reticular, fie prin transferina plasmatic, fierul este depozitat sub form de
feritin. La nivelul mitocondriilor, feritina este scindat elibernd ionii de Fe 2+ necesari sintezei de hemoglobin.
Macrofagele acestui sistem repun n circulaie Fe2+ din hemul degradat. Din acesta, 40% reapare n hematii
la 12 zile dup hemoliz, iar la 120 de zile reapare 60% din rest. Restul de 40% este stocat n macrofage pentru
perioade depind 140 de zile. Eficacitatea sistemului de conservare nu permite n 24 de ore eliminarea unei
cantiti de fier mai mari de 10% din coninutul total al organismului.
Organismul are o capacitate limitat de excreie a fierului. Pierderile de fier au loc n principal prin
mecanisme nespecifice, incluznd exfolierea celulelor intestinale la sfritul ciclului lor de via i trecerea
acestuia n materiile fecale, secreiile biliare (cantitate mic) i urinare i menstruaie. Dintre cile de eliminare, cea
mai important este cea digestiv. Prin materiile fecale se pierde zilnic cca 1 mg de fier, cantiti mai reduse se
pierd prin exfolierea pielii i urin. Lactaia determin pierderi de cca 1 mg/zi. Eliminri au loc i prin hemoragii
menstruale. Femeile aflate nainte de menopauz pierd fier prin intermediul sngerrii menstruale. Pierderile de
fier pot apare n urma hemoragiilor intestinale, hemoragiilor din cadrul traumatismelor, inclusiv tratamente
chirurgicale i prin sngerrile uterine la femeile dup menopauz care iau tratamente hormonale de nlocuire. O
cantitate foarte mic de fier este excretat la nivelul rinichilor.
Roluri n organism
Fierul este necesar pentru producerea de hemoglobin. n molecula de hemoglobin funcional, Fe este
meninut n stare feroas, singura capabil s fixeze labil O 2. Concentraia sanguin a hemoglobinei variaz ntre
13 16 g/100 mL. La fumtori, cantitatea fixat variaz n jur de 1,2 1,25 ml O2 deoarece o parte din atomii de
Fe sunt legai cu monooxidul de carbon. Citocromii i citocrom oxidaza au nevoie de fier pentru a funciona i
pentru a fi sintetizate. Fierul este implicat i n producerea mioglobinei, L-carnitinei i aconidazei, substane
implicate n producerea de energie n organism. Fierul este implicat n sinteza ADN-ului i n dezvoltarea
creierului i n funcia imun. Fierul este implicat n sinteza de colagen, serotonin, dopamin i noradrenalin.
Implicaii n patologie ale dezechilibrelor
Deficitul de fier, care poate determina anemie hipocrom, microcitar, este dezechilibrul cel mai frecvent
ntlnit n lume. n afara anemiei feriprive, exist i alte condiii patologice n etiologia crora deficitul de fier
joac rol important. n condiii experimentale, subiecii cu deficit de fier prezent anomalii ale imunitii mediate
celular i ale capacitii neutrofilelor de a distruge bacteriile. Pe de alt parte, fierul liber poate stimula creterea
bacteriilor patogene.
Deficitul de fier a fost asociat cu sindromul Plummer-Vinson. Anumite studii au sugerat faptul c
adolescenii i copiii care prezint deficit de fier pot avea probleme de nvare i c suplimentele de fier ar crete

14
capacitile cognitive n aceste cazuri. Implicarea posibil al fierului n aceste cazuri poate fi legat de rolul jucat
de fier n sinteza neurotransmitorilor, n mod particular n sinteza dopaminei.
Acumularea excesiv de fier, predominant sub n forma sa de depozit (hemosiderina) caracterizeaz
hemocromatoza. Depunerile de fier afecteaz predominant ficatul (putnd determina ciroz), pancreasul (determin
frecvent diabet), miocardul (determin afeciuni ale coronarelor i insuficien cardiac congestiv), articulaiile,
testiculele, pielea, cu afectarea funciilor respectivelor organe. Cauzele hemocromatozei sunt extrem de diverse,
recunoscndu-se cel puin opt forme primare (prin defecte ale genelor HFE Human hemochromatosis protein;
hemojuvelinei, peptidului hepcidin-antimicrobial, receptorului tip II pentru transferin, transferinei,
ceruloplasminei, chaperonului mitocondrial BCS1L). Se descrie i o form ereditar de hemocromatoz fr
identificarea unui defect genetic responsabil de apariia acesteia. Majoritatea formelor primare sunt afeciuni cu
transmitere autosomal-dominant. Cauzele secundare de hemocromatoz includ hemoliza repetat, transfuziile
multiple, mai rar utilizarea excesiv a suplimentelor cu fier sau excesul de fier n diet. Astfel, apare situaia
oarecum paradoxal a depunderilor excesive de fier la pacienii cu anemie.

Produse cu fier utilizate n famacoterapie

Preparatele cu fier utilizate ca suplimente alimentare sau n tratamentul anemiei feriprive se administeaz
mai ales pe cale intern, adesea n asociere cu vitamina C, pentru favorizarea absorbiei intestinale:
sub form de sruri feroase (Fe2+): sulfat feros, glutamat feros, gluconat feros, fumarat feros (per os) (mai
puin iritabili i mai uor absorbabili fa de forma trivalent);
preparate cu sruri ferice (Fe3+): complex de hidroxid de fier polimaltozat, colinat de fier,
proteinsuccinilat feric, fier sorbitex, dextriferon, fier dextran, complex de hidroxid de Fe3+ sucroz (exclusiv
intramuscular).
Complex de hidroxid de fier polimaltozat cu fier trivalent poate fi administrat i intern.
Administrarea pe cale parenteral este necesar n cazurile severe de anemie feripriv sau n caz de
intoleran digestiv la preparatele de fier, respectiv imposibilitatea administrrii acestora pe cale intern sau
sindroame de malabsorbie i utilizeaz complexe coloidale neionizate: dextriferon, fier polimaltozat, fier dextran,
complex de hidroxid de Fe3+ sucroz.
Principala utilizarea o reprezint tratamentul i prevenia anemiei feriprive. Anemia feripriv este asociat,
ntr-o anumit msur, cu tulburri emoionale, sociale sau probleme de nvare la copii i adolesceni.
Suplimentele de fier au ameliorat aceste afeciuni. Deficitul de fier, n absena anemiei, poate determina aceste
probleme, care pot fi combtute prin administrarea de suplimente de fier, aspect sugerat prin mai multe studii.
n tratamentul anemiei prin deficit de fier, o cretere a numrului reticulocitelor apare la trei sau patru zile i
prezint un maxim la apte sau zece zile de la nceputul tratamentului. Valoarea hemoglobinei poate crete cu o
rat de 1,5 2,2 grame/dL sptmnal n primele dou sptmni, apoi cu 0,7-1,6 grame/deciL sptmnal, pn la
atingerea valorilor normale.
n afara utilizrii pentru prevenirea i tratarea anemiei feriprive, fierul a fost folosit cu succes n reducerea
frecvenei sindromului BTS (breath-holding spell) la copii. Este util n sindromul Plummer-Vinson, putnd
preveni apariia cancerului de esofag i stomac.
Exist sugestii oferite prin numeroase studii, c fierul ar putea reduce problemele de nvare i ar putea
crete capacitatea cognitiv n cazul copiilor i adolescenilor care prezint deficit de fier. Ar putea avea efecte
favorabile asupra imunitii (aceste beneficii sunt limitate pentru persoanele care prezint deficite grave sau
moderate de fier). Eficacitatea fierului n tratamentul malariei pare s fie limitat la refacerea rezervelor de fier; nu
are nici un efect vizibil asupra densitii i numrului paraziilor.
Exist dovezi preliminare c fierul ar putea un efect modest, indirect, n promovarea scderii ponderale.
Contraindicaii
Suplimentele de fier sunt contraindicate la pacienii cu hemocromatoz i hemosideroz, precum i la
persoanele care sunt hipersensibile la oricare dintre componentele suplimentelor nutritive. Suplimentele de fier nu
ar trebui utilizate n cadrul tratamentului anemiilor, cu excepia anemiei feriprive. Persoanele care prezint niveluri
serice ridicate de feritin trebuie s fie precaui la administrarea suplimentelor de fier.
Femeile nsrcinate i cele care alpteaz nu trebuie s utilizeze doze de fier mai mari dect cele
recomandate (30 mg i respectiv 15 mg zilnic), cu excepia cazurilor n care medicul le recomand doze mai mari.
Suplimentele de fier pot fi toxice sau chiar letale pentru copiii mici.
Suplimentele de fier trebuie utilizate cu precauie de ctre persoanele care au insuficien hepatic cronic,
ciroz alcoolic, alcoolism cronic i insuficien pancreatic.

15
 Fierul carbonil necesit un nivel adecvat al sucului gastric pentru a fi absorbit. Drept urmare, fierul carbonil
nu ar trebui administrat mpreun cu alimente sau cu medicaia antiacid. Fierul trebuie utilizat cu precauie de
persoanele cu antecedente de gastrit, ulcer peptic sau hemoragii gastrointestinale.
Reacii adverse
Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele gastrointestinale, care include grea, vom, disconfort
abdominal, diaree, constipaie, anorexie.
Pigmentarea temporar a dinilor apare n urma ingestiei de lichide care conin fier.
Supradozarea acut de fier poate fi mprit n patru stadii. n primul stadiu, care are loc n primele ase ore
dup ingestie, simptomele principale sunt diareea i voma. Alte simptome include hipotensiunea, tahicardia i
depresia sistemului nervos central, care se poate manifesta prin stare de letargie, mergnd pn la com. Etapa a
doua apare la 6-24 de ore de la ingestie i este caracterizat printr-o remisie temporar a simptomatologiei. n
stadiul al treilea, simptomele gastrointestinale reapar i sunt acompaniate printr-o stare de oc, acidoz metabolic,
com, necroz hepatic, icter, hipoglicemie, edem pulmonar i insuficien renal acut. Cel de-a patrulea stadiu
poate apare la cteva sptmni de la ingestie, fiind caracterizat prin obstrucie gastrointestinal i afectare
hepatic.
Cu toate c fierul este n mod cert esenial pentru o gam larg de procese biologice vitale, este o substan
cu un anumit potenial toxic. Permutrile ntre strile de oxidare feroas i feric prin intermediul reaciilor de
transfer electronic, este proprietatea care face ca fierul s fie un component esenial al citocromilor i al ciclului de
transport electronic. Cu toate acestea, proprietatea redox contribuie la poteniala toxicitate a fierului. Ciclul de
transformare a fierului din stare feroas n stare feric poate genera radicali hidroxil foarte reactivi, care pot afecta
lipidele, proteinele i ADN-ul. Simptomele excesului de fier, hemocromatoza ereditar, sunt datorate toxicitii
fierului.

Zincul

Despre zinc, este foarte mult scris. De reinut:

c se gsete n semine, fructe oleaginoase (nuci, migdale etc.);
c deficitul este foarte frecvent; suplimentarea e oricnd binevenit (este extrem de puin posibil un
exces de zinc, iar riscul de toxicitate n administrare intern e minim) dac dai zinc fr ca
neaprat s fie nevoie, e puin probabil s faci ru;
are rol esenial n transcrierea materialului genetic, deci carena afecteaz celulele cu regenerare
rapid, inclusiv efectori imuni, tegumente, mucoase, celule ale sistemului reproductor (de aici
deducem rolurile n imunitate);
rol antioxidant, n depozitarea insulinei; suplimentarea cu zinc e binevenit n diabetul zaharat;
carena favorizeaz apariia cancerelor;
reinem i ce e specificat pentru practica stomatologic.

Dup fier, zincul este cel mai abundent oligoelement din organism. n corpul unui adult se gsesc
aproximativ 1,8g (cu limite ntre 1,5 i 2,5g) zinc, rspndit n toate esuturile, organele, fluidele i secreiile.
Aproximativ 90% se gsete la nivelul muchilor scheletici i oaselor, iar plasma conine doar 0,1% din zincul
total.
Valori normale: ser: 0,8 mg/L, plasm: 0,65 mg/L, snge total: 6,3 mg/L. Din zincul sangvin, aproximativ
75-88% se gsete ca element asociat metaloenzimei anhidraz carbonic eritrocitar. Aproximativ 18% din zincul
plasmatic e legat de 2-macroglobulinei, 80% de albumin, iar restul de proteine precum transferina i
ceruloplasmina.
n celule, acest element nu se gsete liber, ci asociat cu alte proteine (82-117g Zn/1g protein).
Intracelular, este concentrat n special la nivelul nucleului. Se apreciaz c aproximativ 95% din zincul total al
organismului se gsete asociat proteinelor membranare sau celulare.
Aproximativ 10% din zincul total din organism se gsete la nivelul sistemului nervos central, n mare parte
asociat proteinelor, ndeplinind, ca i n restul organismului, diferite roluri coenzimatice i n replicarea
materialului genetic. Concentraia extracelular a zincului n SNC atinge valori de aproximativ 10-20 moli/L.
Exist unele mecanisme neuroadaptative la nivelul creierului care, n cazul deficitului de zinc, reuesc s menin
concentraia normal a acestui element n sistemul nervos central. Aproximativ 5% din zincul de la nivelul
sistemului nervos central este coninut n vezicule de stocaj la nivelul neuronilor glutamatergici, unde concentraia
Zn2+ atinge valori de peste 1 mmol/L. Neuronii conintori de zinc se gsesc cu precdere n cortex, n special la

16
nivelul allocortexului, dar i n diferite alte regiuni din sistemului nervos central, cum ar fi hipocampul i circuitele
amigdalare.
Necesarul zilnic este de aproximativ 25mg la adult, mai crescut n caz de sarcin (aproximativ 40 mg) i
alptare (65 mg). Sursele alimentare cele mai bogate n zinc sunt: carnea (n special ficatul), petele, oule, laptele,
boabele de cereale, smna de dovleac, nucile i drojdea de bere.
Elemente de farmacocinetic
Dup ingerarea alimentelor care-l conin, zincul este absorbit n intestinul subire, absorbia fcndu-se cu
participarea unui factor cu molecula mic (acidul picolinic), secretat de pancreas. Se apreciaz c din cantitatea
ingerat, procentul de zinc absorbit pe stomacul gol este ntre 40-90%, procent care scade semnificativ n cazul
ingestiei de alimente. Exist competiie ntre ionii de cupru i cei de zinc la nivel de absorbie.
n celulele mucoasei intestinale, zincul este complexat de proteine care leag ionii Zn 2+, fiind apoi direct
transferat pe albumina plasmatic.
Zincul plasmatic este transoprtat mai ales prin intermediul seralbuminei (80%) i prin intermediul 2-
macroglobulinei (18%) sau al altor proteine precum transferina i ceruloplasmina sau aminioacizi (histidin,
cistein). La nivelul legrii pe albumina plasmatic, exist de asemenea competiie ntre ionii de cupru i cei de
zinc pentru locurile de legare. Transportat de albumina seric, zincul este rspndit n tot organismul, ns cu
precdere la nivelul unor organe i sisteme care l depoziteaz (ficat, pancreas, creier anumite arii, glandele
adrenale, rinichi, oase, muchi cu contracie voluntar), iar n cantiti mai reduse se depoziteaz i la nivelul
tiroidei, hipofizei, ochilor (retinei), prostatei, fanerelor (unghii, pr nivel al zincului la nivelul scalpului:
aproximativ 120 mg/L). Scheletul funcioneaz ca un depozit de zinc: 40% din zincul total al organismului este
localizat la nivel scheletic, iar 2% din aceast cantitate ia parte la schimburile intercompartimentale ale acestui
element. Zincul de la nivel scheletic trece astfel rapid n plasm n condiiile deficitului de aport, n timp ce n
condiiile unui aport adecvat depozitele scheletice de zinc se refac rapid.
Excreia se face n special 90% prin fecale (cuprinde zincul neabsorbit, dar i pe cel provenit din
secreiile biliare, pancreatice i gastrointestinale), iar n mai mic msur urinar.
Laptele matern este singura surs de zinc (n timpul primelor luni de via).
Roluri n organism
Zincul ndeplinete diferite roluri structurale i funcionale (catalitice i reglatoare, n special n procesele de
replicare a materialului genetic i sintez a proteinelor).
n ceea ce privete rolul catalitic, zincul este cofactor n exercitarea aciunii a numeroase enzime, implicate
n toate categoriile de metabolisme (anhidraza carbonic, lactatdehidrogenaza, glutamat dehidrogenaza, fosfataza
alcalin, timidinkinaza, carboxipeptidazele, transcarbamoilaz etc.). Rolul su principal const apare n cadrul
reaciei de hidroliz a peptidelor i a legturilor esterice, dar este important i n sinteza ARN-ului i a revers-
transcriprazei, precum i n cadrul reaciilor redox cu participarea a doi electroni, cu participarea unor enzime
NADH-dependente. Zincul are de asemenea rol n generarea peptidelor hormonale din precursorii proteici (de
exemplu a peptidelor derivate din pro-opio-melano-cotin), n distrugerea acestora de ctre enzimele extracelulare
i n degradarea proteinelor esutului conjunctiv, cum ar fi, de exemplu, colagenul.
n ceea ce privete rolul reglator al zincului, se poate spune c acest element nu este asociat doar cu sinteza
i degradarea peptidelor hormonale, ci i cu cea a receptorilor hormonali care se leag de ADN (de exemplue,
receptori pentru steroli, acidul retinoic, tiroxina etc.).
Mecanismele influenei zincului asupra sistemului imunitar nu sunt pe deplin cunoscute. n parte, aceste
efecte pot fi atribuite efectului stabilizator al zincului la nivelul membranelor celulare (zincul este implicat n
procesele de semnalizare intercelular, mecanism prin care ar putea influena imunitatea mediat celular). De
asemenea, zincul influeneaz expresia genic prin stabilizarea structurii unor factori de transcripie cu rol n
medierea evenimentelor intercelulare din cadrul sistemului imun. Ionii de zinc induc formarea celulelor blastice
precursori ai monocitelor periferice i induc formarea unor citokine, precum IL 1, IL6 i TNF (probabil aciunea
zincului asupra formrii de citokine se datoreaz interaciunii directe ntre zinc i monocite). Stimularea de ctre
zinc a imunitii mediate de celulele T se datoreaz probabil inducerii formrii de IL 1 i favoritzrii contactelor
intercelulare. Pe de alt parte, concentraiile mari ale zincului inhib proliferarea limfocitelor T IL1-indus prin
blocarea kinazei asociate subtipului 1 al receptorului acestei citokine. Activarea limfocitelor T este n relaie strict
cu concentraiile zincului n mediu.
Zincul i posibilul su rol antioxidant
Rolul zincului n cadrul aprrii antioxidante la nivel celular este deosebit de important, nu doar n calitatea
sa de cofactor al superoxid dismutazei Cu/Zn-dependente, ci i prin faptul c protejeaz oxidarea fosfolipidelor
membranare prin stabilizarea acestora, precum i a structurilor peptidice coninnd gruparea tiol. Un alt posibil
mecanism care explic rolul antioxidant este capacitatea sa de a se asocia metalotioneinei.

17
 Zincul acioneaz ca un antioxidant n cadrul sistemelor de chimicale purificate prin dou mecanisme
posibile. Primul mecanism este reprezentat de protecia gruprilor sulfhidril mpotriva oxidrii. Al doilea
mecanism prin care zincul poate funciona ca un antioxidant implic prevenirea producerii radicalilor hidroxil i
superoxid de ctre metalele tranziionale. Faptul c zincul are un rol fiziologic critic ca un antioxidant este dovedit
i prin aceea c deficitul de zinc ar determina afeciuni care pot fi atribuite afectrii nespecifice, peroxidative a
esuturilor. Efectul antioxidant al zincului din diet poate implica faptul c nivelul zincului afecteaz metabolismul
radicalilor liberi.
Zincul este un modulator al interaciunilor de tip protein-protein i protein-ADN, cu rol reglator n
cadrul transcripiei genice, rol cptat n paralel cu evoluia sistemelor biologice (incul a cptat un rol deosebit de
n reglarea transcripiei, n timp ce fierul este implicat n principal n controlul translaiei).
Terminaiile digitiforme de zinc (zinc fingers proteins precum factorul de transcripie IIIa) sunt
poteniale domenii care se pot lega cu metale.
Astfel, acest element chimic devine critic pentru procesele de sintez proteic i al acizilor nucleici,
replicare celular, zincul avnd un rol deosebit n cadrul embriogenezei i n perioadele de cretere rapid.
Avnd n vedere rolul zincului n replicarea celular, devine evident i rolul su n imunitate, celule
sistemului imun necesitnd o proliferare, dezvoltare i activare rapid n condiiile confruntrii cu un agent
patogen. Tot rolul zincului n replicarea celular explic, afectarea n cadrul carenei, a aparatului genital, att
masculin ct i feminin. Rolul antioxidant i n imunitate explic att predispoziia la infecii n cazul persoanelor
cu deficit de zinc, ct i predispoziia acestora ctre patologia tumoral malign i la afeciuni n cadrul crora
stresul oxidativ joac un rol important.
Zincul favorizeaz aciunea normal i absorbia unor vitamine, n special a celor din complexul B i a
vitaminei A.
La nivel pancreatic, zincul formeaz mpreun cu insulina agregate (complexe de tip dimeri, tetrameri,
hexameri hexamerii fiind i forma principal de depozitare a insulinei la nivelul respectiv). Este de menionat i
faptul c tot zincul este utilizat n cazul preparatelor de insulin de sintez sau obinute prin purificarea insulinei
porcine pentru prelungirea duratei de aciune a hormonului.

Implicaii n patologie ale dezechilibrelor

Carena de zinc apare n caz de alimentaie dezechilibrat (deficitar n zinc regimul strict vegetarian, sau
n caz de scdere a absorbiei intestinale secundar cauzelor comune de malabsorbie generalizat sau secundar
prezenei n exces n lumenul intestinal a unor elemente precum cuprul, fierul, cadmiul, acidul fitic). Alte cauze ar
sunt alcoolismul, bolile care evolueaz cu poliurie sau transpiraii abundente (diabetul zaharat). Nivelul plasmatic
al zincului scade semnificativ i n cancerul de prostat i moderat n ateroscleroz, pancreatit acut (pierderea
zincului din insulele pancreatice), dar i n ciroza hepatic, ulcere, sarcin. Alte afeciuni asociate cu predispoziia
la deficit de zinc n organism includ acrodermatita enterohepatic, arsurile solare, alimentaia exclusiv pe cale
parenteral, precum i tratamentul cu o serie de medicamente (diuretice, penicillamin, valproat sodic i
etambutol). Un nivel sczut al zincului plasmatic a fost detectat la copiii cu sindromul de hiperactivitate cu deficit
de atenie.
ntre simptomele cele mai evidente asociate carenei de zinc se afl cele legate de deficitul imun, cu
creterea consecutiv a susceptibilitii la infecii, mai virale. Deficitul zincului determin involuia timusului,
scderea imunitii ntrziate, scderea numrului de limfocite T i B n sngele periferic, scderea rspunsului
proliferativ al acestor celule la fitohemaglutinin (PHA), inhibarea activitii limfocitelor T helper, dar i a
celulelor natural-killer, polimorfonuclearelor neutrofile i macrofagelor i produciei de anticorpi. Deficitul de
zinc afecteaz transportul transplacentar de anticorpi de la mam la ft. Chiar deficitul minor de zinc produce un
dezechilibru ntre imunitatea mediat umoral i cea mediat celular.
Simptomatologia mai include alterri ale gustului i mirosului, scderea apetitului, ntrzieri n vindecarea
plgilor, leziuni cutanate, tulburri ale acuitii vizuale (mai ales la copii), tulburri de cretere i dezvoltare
psihosomatic, cderea prului, unghii friabile, letargie, hipotrofie gonadal (mai ales la brbai), ntrzieri n
maturarea sexual pn la sterilitate (tulburri de o gravitate mai evident la pubertate), alterri ale metabolismului
vitaminei A, tulburri structurale i funcionale ale prostatei, fatigabilitate, pete albe pe unghii, scderea gradului
de vigilen, creterea riscului de avort spontan, diaree, letargie, osteoporoz.
Excesul de zinc reprezint o situaie deosebit de rar, de obicei iatrogen. Datele referitoare la toxicitatea
acut sunt relativ puine. Un aport zilnic de peste 0,3 g de zinc (rezultat de obicei al ingestiei alimentare de
suplimente alimentare cu zinc) poate determina greuri, vrsturi. Literatura medical raporteaz cazuri de
vrsturi severe dup ingestia a aproximativ 4 g de gluconat de zinc (0,57 g zinc elemental). Efectul emetic survine
la doze peste 150 mg Zn/zi. Studiile referitoare la toxicitate cronic relateaz faptul c excesul de zinc n organism

18
inhib utilizarea cuprului n metabolismul fierului. Alte modificri includ scderea HDL-colesterolului, deficit
imun, leucopenie, dispepsie, dureri epigastrice, scderi ale nivelurilor serice ale ceruloplasminei i hipouricemie,
scderea stimulrii limfocitare cu PHA.
Produse cu zinc utilizate n farmacoterapie
Pentru suplimentarea alimentar n zinc, sunt utilizate n special compui de tipul acetat de zinc, sulfat de
zinc, picolinat de zinc, gluconat de zinc. Cel mai frecvent este utilizat zincul sub form de sulfat, dei compui
precum picolinatul de zinc (n special), citratul de zinc, acetatul de zinc, gluconatul de zinc, monometionatul de
zinc par a avea o absorbie superioar.
n practica terapeutic se mai utilizeaz sau se preconizeaz a se utiliza i alte produse ce conin zinc:
- carnozin zinc n ulcerul gastric;
- zinc-levamisol ca imunostimulator;
- sulfamide-zinc i clindamicin-zinc, n special ca preparate topice, pentru tratamentul unor infecii
dermatologice;
- oxid de zinc (n componena ecranelor solare);
- zinc pirition (utilizat ca antiseboreic de exemplu n preparate pentru meninerea igienei fanerelor).
- oxid de zinc-eugenol, n practica stomatologic.
Indicaii
Administrarea preparatelor conintoare de zinc vizeaz un dublu aspect:
a. Corectarea deficitului major de zinc i refacerea nivelurilor plasmatice i celulare normale;
b. Administrarea de zinc n diverse situaii patologice, dar n care nu se deceleaz un deficit semnificativ al
acestui cation.
- Diabetul zaharat de tip II i complicaiile sale. Suplimentarea alimentar n zinc are un rol n prevenia
diabetului zaharat de tip II, mecanismul incriminat fiind legat de faptul c ionii acestui metal au efect stimulator
asupra funciei insulinei i a activitii tirozin-kinazice a receptorilor pentru acest hormon;
- Diareile acute, mai ales la copii. Deshidratarea consecutiv diareilor acute presupune pierderi
hidroelectrolitice, dar reechilibrarea, fie oral sau parenteral, nu corecteaz deficitul n oligoelemente eseniale,
precum zincul sau cuprul;
- Infecii, n special virale. Mecanismele prin care ionii de zinc ofer protecie fa de acest tip de patologie
sunt multiple. n primul rnd a fost evideniat un efect direct al acestor cation de inhibare a replicrii unor virusuri
(virusul hepatitic C, virusul respirator sinciial). n al doilea rnd, efectul imunostimulator al acestor ioni determin
anumite beneficii n astfel de situaii clinice. O concentraie ridicat a ionilor de Zn 2+ n saliv reduce semnificativ
att durata, ct i severitatea simptomatologiei rcelii comune, explicaia fenomenului constnd n formarea unor
coplexe ntre aceti ioni i proteinele terminaiilor nervoase (trigeminale, faciale) cu ntreruperea transmiterii
impulsurilor, rezultnd reducerea unor simptome precum strnutul sau congestia nazal.
Alte posibile mecanisme privind implicarea specific a unor preparate cu zinc n patologia infecioas pe
sunt:
srurile de zinc poteneaz semnificativ efectul antiviral al interferonului alpha (IFN) asupra
rhinovirusurilor;
scderea adeziunii la celulele epiteliului respirator superior a unor virusuri, n particular a rhinovirusurilor
(adeziune realizat prin intermediul moleculei de adeziune ICAM1, inhibat de ionii de zinc);
zincul amelioreaz rspunsul la terapia cu interferon alpha (IFN) la pacienii infectai cu viusul hepatitei
C.
n cazul terapiei infeciilor bacteriene, administrarea topic a unor complexe de tipul sulfamide-zinc (de
exemplu zinc sulfadiazin-etilendiamin i zinc sulfadiazin-metilamin) s-au dovedit la fel de eficiente ca i
sulfamidele cu argint (exemplu: sulfadiazina argentic) n tratamentul rnilor infectate secundare arsurilor, dar n
condiiile unei rate mai sczute a efectelor adverse, fapt datorat probabil i unei mai bune hidrosolubilti a
complexelor cu zinc fa de cele cu argint.
- preparatul oxid de zinc-eugenol este utilizat n practica stomatologic, n afeciuni ale camerei pulpare.
Efectul su antiinflamator se datoreaz reducerii biosintezei ciclooxigenazei, reducnd iritaia la nivel pulpar.

Florul

Mecanism pentru efectul anticarigen: se considera c ar fi vorba de transformarea cristalelor de

hidroxiapatit (mai hidrosolubil) n fluoroapatit (mai puin hidrosolubil, deci mai puin probabil s se dizolve n

19
mediul lichid). S-a dovedit c de fapt nu e chiar aa, mai mult e vorba de faptul c fluoroapatita are rol de a reduce
progresia leziunilor carioase incipiente. Fluorul favorizeaz mineralizarea, previne demineralizarea osoas.
Ca5(PO4)3+(aq) + F(aq) Ca5(PO4)3F(s)
Efectul anticarigen este vizibil n administrare local (ceea ce se nghite nu prezint eficien). Existena
unui anume grad de fluorinare este benefic i n creterea rezistenei scheletului, nu doar a celei dentare.
Elementul chimic fluor se gsete din abunden n gazele din erupiile vulcanice (acid fluorhidric HF, F
gazos). Acidul fluorhidric este foarte corosiv.
Elementul chimic fluor este constituient al structurii moleculare a unor medicamente precum
fluoroquinolone, halotan i alte anestezice generale din aceeai clas, mineralocorticoizi, triamcinolon,
dexametazon, dar e greu de afirmat c fluorul din aceste molecule administrate n scopurile terapeutice aferente ar
avea rol anticarigen.
Pastele de dini sau apele de gur conin fluor sub urmtoarele forme: fluorur de sodiu NaF, de staniu
SnF2, sodiu-fluor monofosfat Na2PO3F. Mai ales la copii, se pot utiliza pentru fluorinare geluri sau paste cu flour
aplicabile la nivel dentar.
Florinarea apei potabile (n unele zone apa potabil nu este clorinat, ca la noi cu fluorinat, pentru
dezinfecie) asigur necesarul de fluor corespunztoare unor doze anticarigene. Are i avantajul unei toxiciti mai
reduse fa de clorinare. Utilizarea tigilor de teflon la prepararea alimentelor ar asigura de asemenea un aport
suficient, avnd n vedere c sunt necesare cantiti infime. Doza de fluorinare: 0,07mg/L (nu trebuie depit). Se
utilizeaz iodur de fluor (FI), acid fluorosilicic (H2SiF6) sau fluorosilicat de sodiu (Na2SiF6). Concentraia
fluorului n saliv ar crete secundar consumului de astfel de ap n mod curent cu 0,04mg/L. Comparativ, la
clorinare doza e de 0,1-0,4mg/L clor.
Doz recomandat: 0,1mg/zi fluor. Se depoziteaz preponderent n oase, dini; se absoarbe aproximativ
80% din ce se inger, dar se elimin n mare parte, preponderent urinar.
Intoxicaia acut (n general, secundar inhalrii de F gazos): edem pulmonar toxic, datorit efectului iritant
la nivelul mucoaselor i scderii cantitii de surfactant pulmonar. Alte manifesri: conjunctivit, bronhospasm.
Pacientul moare prin fibrilaie ventricular (se administreaz calciu gluconat pentru prevenie). Terapia const n
scoaterea din mediu, splarea mucoaselor.
Intoxicaia cronic: osteoporoz, depunerea calciului n esuturile moi periostale, neregulariti ale emailului
(deci prea mult fluor nseamn fix contrar efectului terapeutic). Fluoroza: pete galben-albicioase pe suprafaa
smalului, care devine friabil. n cazul unor concentraii foarte mari de fluor, dinii devin maronii i se produc
manifestri i la nivel osos: osteofluoroza, osteoscleroza, apariia de exostoze osoase.

20
 Chimioterapicele anticanceroase.

Chimioterapice antitumorale (antineoplazice) sunt medicamente toxice pentru celulele

tumorale prin inhibarea sintezei materialului genetic sau prin distrugere ireversibil a ADNului,
ceea ce are drept rezultat reducerea volumului tumoral, ameliorarea strii clinice, prelungirea
supravieuirii sau vindecarea bolnavilor cu afeciuni neoplazice.

Chimioterapia antitumoral este masur curativ n:

cancerul testicular;
limfomul histiocitar difuz, boala Hodgkin, limfom Burkitt;
coriocarcinom;
unele tipuri de tumori la copil;
leucemie limfoblastic acuta;
tumora Wilms;
rabdomiosarcom embrionar.

Clasificare

21
 1. Chimioterapice antitumorale cu aciune specific asupra ciclului celular (CCS)

Aceste medicamente, denumite i dependente de faz, acioneaz cu precdere ntr-o anume faz a diviziunii
celulare, avnd efect inhibitor asupra sintezei componentelor sau lanului ADN, inclusiv asupra tubulinei din microtubului
aparatului mitotic. Efectul citotoxic tumoral este mai evident n expunere ndelungat, astfel nct s fie afectate ct mai multe
celule n faz sensibil. Schemele de administrare trebuie s in cont de evoluia n timp a fazelor ciclului cellular.

1.1. Antimetabolii:
analogi structurali ai acidului folic: metotrexat (se leag la situsul catalitic activ al dihidrofolat-
reductazei, inhib proliferarea clonal a celulelor preB i preT; dozele mici inhib chemotactismul
neutrofilelor prin inhibarea 5(4)-amino-4(5)-imidazolcarboxamid-transformilazei i timidilat
sintetazei), pemetrexed;
Indicaii metotrexat:
leucemii acute la aduli i copii, boala Hodgkin;
neoplazii n stadii avansate de evoluie (cancer testicular, mamar, ovarian, pulmonar, epidermoid al regiunii
cap i gt);
poliartrit reumatoid sever;
astm bronic sever;
psoriazis i artrite psoriazice; polimiozite, dermatomiozite.
analogi purinici: mercaptopurina (6MP), azatioprina, thioguanina (6TG), pentostatin, fludarabine,
cladribine (inhib enzimele care intervin n formarea i metabolizarea nucleotidelor purinice,
proliferarea clonal a limfocitelor B i T, producerea de imunoglubuline i IL2);
Indicaii mercaptopurina:
poliartrita reumatoida care nu rspunde la metotrexat;
leucemie acut la copil, leucemie granulocitar cronic;
boala Crohn;
analogi pirimidinici: 5-fluorouracil (5FU), floxuridina, azacitidina, citarabina, capecitabine,
gemcitabine, dezoxicitidin (unul dintre metabolii, anume 5-fluoro-2-deoxiuridin-5fosfat, formeaz
o legtur covalent cu enzima timidilat sintetaza i cofactorul su N-5,10-metilentetrahidrofolat;
floxuridina este precursor al 5-fluorouracil);
Indicaii:
5-fluorouracil: de elecie pentru tumori solide cu cretere lent (colorectale, gastrice), cancer pancreatic,
mamar, ovarian, de prostat;
citarabina: leucemie mieloblastic acut;
1.2. Chimioterapice antitumorale peptidice: bleomicina (fragmentarea ADN) (acioneaz n faza G2:
un capt al moleculei se intercaleaz n lanul de ADN, cellalt capt se leag de ionul feros i determin oxidarea
acestuia la ion feric, cu eliberare de ioni superoxid i hidroxid (ceea ce determin rupturi la nivelul legturilor
fosfodiesterazice ale catenelor de ADN);
Indicaii bleomicina: limfoame Hodgkin i non-Hodgkin, tumori testiculare;
1.3. Alcaloizi podofilotoxinici: etoposid (VP-16), teniposid (VM-26) [acioneaz n fazele S i G2 ale
ciclului celular; prin inhibarea topoizomerazei II (prin formarea unui complex ternar medicament - ADN se produc
leziuni ireversibile la nivelul ADN-ului dublu catenar)].
Indicaii: leucemii acute, limfoame, cancer testicular;
1.4. Alcaloizi din grupul Vinca rosea: vincristine, vinblastine, vinorelbine (acioneaz n faza M a
ciclului celular, prin mpiedicarea polimerizrii tubulinei (ntre medicament i tubulin se formeaz dimeri care se
adaug la captul microtubulilor i, astfel, nu se mai formeaz fusul de diviziune i este mpiedicat proliferarea
celulari).
Indicaii:
vincristine: boala Hodgkin (de elecie n stadii avansate), alte limfoame, leucemii limfocitare acute la copii (de
elecie);
vinblastine: boala Hodgkin i alte limfoame, carcinom testicular, carcinom mamar.
1.5. Taxani: paclitaxel, docetaxel (acioneaz n faza M a ciclului celular, prin creterea depolimerizrii
tubulinei).
Indicaii:
paclitaxel: cancer ovarian, cancer de sn;
docetaxel: cancer de sn;

2. Chimioterapice antitumorale cu aciune nespecific asupra ciclului celular (CCNS)

22
 Aceste medicamente, denumite i independente de faz, acioneaz pe tot parcursul ciclului cellular, deci pe ADN-
ul deja format, deja prezent n celule, infiferent de faza ciclului celular. Efectul toxic este n relaie direct cu concentraia. Sunt
mai active pe celulele care prolifereaz, cele n repaus avnd timp disponibil pentru repararea ADN afectat de chimioterapic.

2.1. Ageni alchilani: (formare de legturi chimice cu ADN, alchilarea lanului)

derivai de azot mutar: ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan, mecloretamina;
Indicaii:
ciclofosfamida: mielom multiplu, carcinom ovarian, de col, sn, testicular, colon;
clorambucil: leucemii limfatice, coriocarcinoame;
melfalan: mielom multiplu, carcinom ovarian;
alchil-sulfone: busulfan, treosulfan;
Indicaii:
leucemia mieloid cronic;
etilenimine: thiotepa, (altretamin);
derivai de nitrosuree: carmustine, lomustine, semustine, estramustine, bendamustin,
streptozotocin.
Indicaii:
tumori cerebrale, leucemie acuta limfoblastica, limfoame Hodgkin i non-Hodgkinene, mielom multiplu,
melanom malign;
alte structuri: mecloretamina, dacarbazina, temozolomid.
2.2. Chimioterapice antitumorale citotoxice:
antracicline: doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, aclarubicin, mitoxantrone,
valrubicin, dexrazoxan (inhibarea sintezei ADN i ARN). Doxorubicina toxicitate cardiac, mai redus
n cazul administrrii matinale;
Indicaii:
carcinoame de sn, endometru, ovar, testicul, tiroida, plamn;
sarcoame, limfoame (Hodgkin, non-Hodgkin);
alte structuri: dactinomicina (actinomicina D), mitomicina, plicamicina, (mitramicina)
(intercalare n lanul ADN).
Indicaii:
dactinomicina: tumora Wilms;
plicamicina: cancer testicular;
2.3. Derivai de platin: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin (active n faza S a ciclului celular; n prezena
gruprilor de tip tiol, molecula devine ncrcat pozitiv i determin modificri la nivelul ADN inhib
recaptarea i transcripia ADN).
Indicaii:
cisplatin: carcinom de endometru, ovarian, testicular, de prostat[, al vezicii urinare, neuroblastom, carcinom
gastric, pancreatic, pulmonar;
2.4. Camptotecine: topotecan, irinotecan (produi naturali obinut din arborele Camptotheca acuminata;
acioneaz n faza S a ciclului celular, prin inhibarea activitii topoizomerazei I (este inhibat procesul refacerii
ADN dublu catenar).);
Indicaii:
topotecan: cancer ovarian metastatic, cancer pulmonar cu celule mici;
irinotecan: cancer colo-rectal.
2.5. Substane cu aciune probabil asemntoare cu cea a agenilor alchilani: procarbazina,
altretamina.

3. Alte chimioterapice antitumorale

3.1. Ageni hormonali:
androgeni: androstalonona, fluoximesteron, testolactona, testosteron (carcinom sn);
antiandrogeni: buserelina, leuprolide-acetat, flutamid (carcinom de prostat);
estrogeni: dietilstilbestrol, etilestradiol (carcinom de prostat);
antiestrogeni: tamoxifen (carcinom sn);
progestative: caproat de hidroxiprogesteron, acetat de medroxiprogesteron (tumori endometriale,
carcinom sn);
hormoni corticosuprarenalieni: prednison, hidrocortizon (tumori endometriale, carcinom sn);
analogi de hormon eliberator de gonadotropine (GnRH): leuprolid, goserelin (carcinom de
prostat).
3.2. Inhibitori de aromataz: aminoglutetimida, anastrozole, exemestane, letrozole (carcinom sn).

23
 3.3. Alte antineoplazice: amsacrine, mitoxantrone, asparaginaza, hidroxiuree, amifostine, mitotan,
derivai de acid retinoic, factori de cretere medular (G-CSF; GM-CSF).
3.4. Anticorpi monoclonali:
anticorpi administrai pentru eliberare izotopi: arcitumomab, tositumomab, ibritumomab ,
satumomab, capromab tiuxetan, tositumomab;
anticorpi antitumorali: trastuzumab (cancer mamar metastatic cu exprimare de HER2 excesiv -
acioneaz prin blocarea receptorilor pentru HER2 human epidermal growth factor),
bevacizumab (cancer colorectal metastatic se leag de factorul endotelial vascular de cretere
i inhib neoangiogeneza)), cetuximab (cancer colorectal metastatic acioneaz prin blocarea
receptorilor pentru HER2 human epidermal growth factor), cemtuzumab (limfoame; determin
liz celular mediat de complement i complexe de anticorpi, stimulnd apoptoza), rituxumab,
gemtuzumab (leucemie mieloi cronic), alemtuzumab.
3.5. Radioizotopii;
3. 6. Inhibitori ai dezacetilrii histonelor: vorinostat;
3.7. Inhibitori ai tirozin-kinazei: imatinib, gefitinib, sunitinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib.

Derivai de acid retinoic:

o generaia unu: retinol, retinal, tretinoin, isotretinoin, alitretinoin;
o generaia a 2-a: etretinate, acitretin;
o generaia a 3-a: tazarotene, bexarotene, adapalene;

Anticorpi monoclonali antitumorali

Efect adverse:
o cetuximab: mielosupresie (neutropenie, anemie, thrombocitopenie, infecii cu oportuniti);
o cemtuzumab: mielosupresie (n special neutropenie), hepatotoxicitate, reacii de hipersensibilizare.
Anticorpi monoclonali utilizai pentru eliberare de radioizotopi n scop diagnostic:
- eliberare de tecneiu 99m (99mTc):
arcitumomab carcinom gastrointestinal;
nofetumomab carcinom pulmonar cu celule mici;
- eliberare de indiu (111In):
ibritumomab tiuxetan limfoame non-Hodkin;
capromab cancer de prostat;
satumomab cancer ovarian sau colorectal;
- eliberare de iod 131 (131I): tositumomab limfoame non-Hodkin.

Efecte adverse comune chimioterapicelor antineoplazice:

tulburri digestive: grea, vrsturi, sngerii gastrointestinale, ulceraii;
mielosupresie;
alopecie;
nefrotoxicitate;
teratogenitate;
imunosupresie;
unele pot fi carcinogene (de exemplu, dietilstilbestrol).

24
 Modularea farmacologic a sistemului imun
Imunosupresivele

Imunomodulatorii sunt medicamente de origine natural sau de sintez, care influeneaz sistemul imunitar,
astfel nct s se obin beneficiu terapeutic.
Agenii activi farmacologic cu efecte asupra sistemului imun se clasifica n:
1. Medicamente care realizeaz imunomodularea provocat selectiv:
1.1. Medicamente imunosupresoare:
specific (prin administrare de anticorpi);
nespecific (prin folosirea de ageni imunosupresori);
1.2. Medicamente imunostimulatoare:
specific (prin administrare de anticorpi sau prin transfer de limfocite T sau B provenite de la
indivizi sntoi);
nespecific (prin administrare de imunoadjuvani).
2. Medicamente care realizeaz imunomodularea provocat neselectiv:
2.1. Imunosupresia specific: anticorpi monoclonali i policlonali antilimfocitari, globulina imun.
2.2. Imunosupresia nespecific:
ageni fizici: radiaiile X si gamma;
ageni chimici:
o agenii alchilani: ciclofosfamida, clorambucil, dacarbazina, procarbazina;
o antimetabolii:
analog structural al acidului folic: metotrexat;
antagoniti purinici: mercaptopurina, azatioprina, thioguanina, pentostatin, fludarabine,
cladribine;
antagoniti pirimidinici: 5-fluorouracil, floxuridina, azacitidina, citarabina,
capecitabine, gemcitabine;
o antiinflamatoarele nesteroidiene;
o antireumatismale modificatoare ale bolii;
o ali ageni chimici: hidroxiuree, dapson, complexul tetraclordecaoxigen;
o ageni virali;
o substane naturale i analogi de sintez:
alcaloizi: vinblastine, vincristine, podofilotoxina;
colchicina;
bucillamina;
dextran;
ciclosporina i alte antibiotice cu efecte imunosupresoare;
hormoni glucocorticosteroizi i analogii lor de sintez;
anticorpi i complexe imune circulante;
gama globulina;
prostaglandine i leucotriene;
tacrolimus;
noi ageni imunosupresori: mycophenolate mofetil, mizoribine, brequinar sodic,
sirolimus, 15-deoxyspergualin, talidomida, leflunomid.

Ciclosporina (ciclosporina A) ptruns n celul formeaz un complex cu ciclofilina (receptor citosolic specific)
inhib calcineurina (nu mai este defosforilat componenta citoplasmatic a factorului nuclear de activare a
celulelor T i este inhibat funcia i proliferarea limfocitelor T, n special, T helper 1, dar i cele supresoare); este
inhibat sinteza receptorilor pentru IL-2; inhib IFN-gamma i activarea macrofagelor; ciclosporina
interaconeaz cu calmodulina, altereaz produca de NO i endoteline.
Indicaii: boli autoimune (poliartrita reumatoid sever care nu rspunde la metotrexat, lupus eritematos sistemic,
hepatite cronice autoimune, nefroze lupoidice, boli inflamatorii ale intestinului, psoriazis i dermatit atopic);
prevenirea reaciei de rejet al transplantului de organ; ciroze biliare, hepatite cronice active, hepatite toxice.

25
Tacrolimus (efecte imunosupresoare la doze mari; efecte hepatoprotectoare la doze mult mai mici dect cele
imunosupresoare, este de 100 ori mai activ dect ciclosporina, n suprimarea reaciilor de rejet al transplantelor.
Indicaii: prevenrea reaciei de rejet al transplantului de organ; ciroze biliare, hepatite cronice active, hepatite
toxice. Efecte adverse: moderat diabetogenic, deoarece inhib eliberarea insulinei din celulele insulare i,
probabil, crete rezistena la insulina; rar, hiperplazie gingival i hirsutism, n schimb nu produce tulburri
metabolice (cum ar fi: hiperuricemie i hipercoiesterolemie). Poate produce infecii oportuniste i neoplasme.
Mycophenolat mofetil (inhib sinteza de purine; astfel, inhib activitatea limfocitelor B i T; Indicaii:
posttransplant, n rejete tisulare refractare la alte terapii).
Brequinar sodic (inhib sinteza de pirimidine; tratamentul cancerului).
Sirolimus (rapamicina) (inhib calcineurina; post-transplant, n rejete tisulare).
Talidomida (este sedativ i antiemetic scos din uz pentru aceste utilizri, datorit efectului teratogen focomielie).
Prezint efecte imunomodulatoare importante n lupus eritematos sistemic cutanat, reaci leproide, mielom
multiplu.

Imunostimulatoare
A. Imunostimularea specific
B. Imunostimularea nespecific:
imunoadjuvani minerali: hidroxidul de aluminiu, sulfatul de aluminiu i potasiu, fosfatul de aluminiu, srurile de
siliciu, srurile de beriliu;
imunoadjuvani bacterieni: Bordetella pertussis (n trivaccinul DPT), lipopolizaharidul bacterian (LPS);
imunoadjuvani sintetici: muramil-dipeptidui (MDP);
imunoadjuvani de origine vegetal: saponinele;
imunoadjuvani uleioi: adjuvantul Freund complet, adjuvantul Freund incomplet;
liposomii.

Medicamente care realizeaz imunomodularea provocat neselectiv

1. Hormoni cu rol imunomodulator: timozina, timopoetina, factorul umoral timic;
2. Citokine: interferonii alfa, beta, gama, interleukinele 1-25, factorii de necroz tumoral alfa, beta,
factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage, factorul de transformare a creterii, factorul
de recunoatere derivat din tumori, factorii de cretere ai fbroblastelor, Eotaxin;
3. Extracte din produse biologice umane: Immodin-Sevac.
4. Imunomodulatori monobacterieni: bacilul Calmette-Guerin (BCG), Corynebacterium parvum, Ductn,
Deodan, Biostim, Cantastim, Uro-Vaxom, Picibanil, OM-89, Imuvert.
5. Imunomodulatori polibacterieni: vaccinul polimicrobian, Omnadin, CCB, I.R.S.-19, EU-4800,
stomasina, disibiotin, reactin, lantivac, lantigen B, lantigen C, prodigiosan, Polidin, panodin, polysan,
bronhodin, aerodin, IBC-1O, broncho-vaxom, orostim, urostim, LW 50020, ubenimex.
6. Imunomodulatori din fraciuni subcelulare bacteriene: ribomunyl, D53;
7. Polizaharide fungice: Lentinan, Schizophyllan (SPG), curdlan sulfatat (CRDS), krestin, polizaharide
extrase din Polyporus umbellatus (PUP);
8. Produse imunomodulatoare din plante: artemisinin, Saiboku-to (TJ-96), Korean mistletoe (KM-110),
Ren-shen-yang-rong-tang (Ninjln-yonei-to, NYT), Sho-Seiryu-To (SST), F36, RGAE, tylogenin,
sinomenine, acemannan (ACM), Fu-Ling, Kum-Hwang-San (KHS);
9. Imunomodulatori cu greutate moleculari mic, produi de microorganisme:
inductori de citokine: cytogenin, cytoblastin, conagenin;
antagoniti ai matricei extracelulare: delaminomicine, IC-101;
10. Imunomodulatori de sintez: levamisol, thiabendazol, SM-8849, isoprinosina, metilinosin monofosfat
(MIMP), NPT-15392, roquinimex, dietilditiocarbamat de sodiu, lobenzaride (CCA), cyanidanol-3,
linomide (Uno).

26
 Medicaia sistemului nervos central (sedative, anxiolitice, hipnotice, antiepileptice /
anticonvulsivante)

Sedative hipnotice. Anxioliticele.

Terminologie
Anxiolitic - substan / preparat care reduce anxietatea (fric fr motiv real) i face ca individul s se
simt mai puin incomodat de dificultile sale de adaptare i s nu mai fie tulburat de anxietatea derivat.
Sedativ - substan / preparat care determin efect de linitire, cu efect minim fie asupra funciilor
motorii, fie asupra celor mentale.
Hipnotic - substan / preparat care produce somnolen i favorizeaz nceputul i meninerea strii de
somn, care seamn foarte mult cu starea natural de somn

Clasificare
1. anxiolitice sedative hipnotice
1.1. barbiturice
1.1.1. oxibarbiturice:
cu durat lung de aciune (8-12 ore): fenobarbital;
cu durat medie de aciune (4-6 ore): amobarbital, butabarbital;
cu durat scurt de aciune (3 ore): ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital.
1.1.2. tiobarbiturice cu durat foarte scurt de aciune (10-20 minute): hexobarbital, tiopental (pentotal),
metohexital, tiamilal. (aceastea din urm se utilizeaz ca anestezice generale)
1.2. benzodiazepine
1-4 benzodiazepine:
cu durat lung de aciune: diazepam, clorazepate, prazepam, flurazepam;
cu durat medie de aciune: nitrazepam, flunitrazepam, temazepam, clonazepam,
clordiazepoxid, halazepam, quazepam;
cu durat foarte scurt de aciune: oxazepam, lorazepam;
triazolobenzodiazepine:
cu durat medie de aciune: alprazolam, estazolam;
cu durat scurt de aciune: midazolam, triazolam.
1.3. imidazopiridine: alpidem, zolpidem;
1.4. alcooli / aldehide: cloralbetain, cloralhidrat, paraldehida, triclofos.
1.5. quinazolone: metaqualona;
1.6. carbamai: etinamat, meprobamat;
1.7. piperidindione: glutetimida, metiprilona;
1.8. ureide aciclice: bromisoval, carbromal;
1.9. bromuri;
1.10. alte structuri
l-triptofan;
antagoniti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin);
antagoniti competitivi ai receptorilor H1 i 5HT2: ciproheptadina;
agoniti ai receptorilor pentru melatonin (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon;
etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.

sedative de origine vegetal: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fr efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona.

3. medicaia strilor de agitaie. diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu.

27
 Farmacologia barbituricelor

Mecanisme de aciune:
agoniti ai segmentului barbiturat al receptorului GABAA;
cresc eliberarea GABA;
inhib recaptarea GABA;
scad eliberarea de neuromediatori excitatori (noradrenalin, acetilcolin);
interfer cu ptrunderea calciului n sinaptosomii cerebrali;
inhib oxidarea piruvatului;
decupleaz fosforilarea oxidativ.
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoar cerebral, sistem nervos central, talamus, sistem limbic):
influeneaz ambele faze ale somnului (mai mult somnul cu unde lente somnolen
rezidual la trezire);
scad consumul de oxigen al creierului (cu 10% n timpul somnului i cu 50% n cursul
narcozei);
determin efecte anticonvulsivante;
determin adicie.
- la nivelul sistemului nervos vegetativ:
deprim transmisia sinaptic ganglionar;
determin efecte de tip curarizant la nivelul sinapsei neuromusculare;
- aparat respirator:
dozele terapeutice scad frecvena respiratorie (care devine similar celei din cursul somnului);
dozele mari deprim puternic respiraia (scad sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile de
concentraie ale dioxidului de carbon din mediu);
- aparat cardiovascular:
dozele terapeutice scad activitatea cordului (care devine similar celei din cursul somnului);
dozele mari deprim centrul vasomotor (vasodilataie, hipotensiune arterial);
- aparat digestiv: scad motilitatea i secreiile gastrointestinale;
- aparat urogenital: scad motilitatea vezicii urinare, frecvena contraciilor uterine, stimuleaz eliberarea
de hormon antidiuretic.
Farmacocinetic:
Sunt lipofile, deci traverseaz cu uurin barierele fiziologice; se absorb n principal n duoden i jejun, dar
n mic msur absorbia are loc i la nivel gastric. Legarea de proteinele plasmatice este variat (fenobarbital:
99%; tiamilal: 5%). Tiobarbituricele (cele cu durat foarte scurt de aciune) se caracterizeaz prin fenomenul de
redistribuie a barbituricului narcotic (fiind puternic lipofile, traverseaz rapid bariera hematoencefalic, prezint
distribuie rapid n creier i alte organe puternic irigate cord, rinichi, ficat, mas muscular; apoi apare
retraversarea barierei (din creieri i alte organe cu irigaie bogat, n plasm, unde refac concentraia).
Metabolizarea este hepatic pentru oxibarbiturice, iar tiobarbituricele se metabolizeaz nu doar hepatic, ci i n
creier, ficat, rinichi etc. Sunt inductoare enzimatice, inclusiv ale propriei metabolizri (o explicaie n plus la
toleran, n plus fa de mecanismele adaptative centrale). Se elimin renal, iar n cantiti mici prin lapte sau
saliv. Alcalinizarea urinii le crete eliminarea.
Indicaii:
Oxibarbiturice (depedent de doz): anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante (cu precdere n
epilepsii grand-mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe, epilepsia mioclonic juvenil,
status grand mal);
Fenobarbital: icter neonatal (de exemplu prin deficit de glucoroniltransferaz fiind inductor enzimatic,
crete metabolizarea bilirubinei, scznd riscul depunerii acesteia n nucleii bazali).
Tiobarbiturice: anestezice intravenoase.
Trebuie administrate cu pruden la vrstnici i copii (se reduc dozele), astm bronic, hipotensiune arterial.
Efecte adverse:
adicie, somnolen rezidual la trezire, creterea timpului de reacie la stimuli exogeni, incoordonare
motorie, scad puterea de concentrare i nvare;
fenomene de excitaie paradoxal;

28
 scderea forei de contracie a cordului, scderea debitului cardiac, hipotensiune arterial, tulburri de
ritm;
deprimarea (scderea frecvenei) respiraiei;
inducerea unor micri involuntare;
scad motilitatea i secreiile gastrointestinale, scad motilitatea vezicii urinare, frecvena contraciilor
uterine;
stimularea eliberrii de histamin, reacii imunologice de tip I;
tuse, sughi;
porfirinurie la pacienii cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaz.
Intoxicaia acut nu are antidot, se trateaz simptomatic.
Contraindicaii:
- absolute:
hipovolemie, oc hipovolemic, insuficien cardiac, colaps;
porfirinurie, deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaz;
status astmaticus;
- relative:
leziuni valvulare;
imsuficin renal, insuficien suprarenalian. insuficien hepatic;
sepsis;
copii cu agitaie psihomotorie, bolal Parkinson, sarcin, alptare, septicemie.

Farmacologia benzodiazepinelor
Mecanisme de aciune:
agoniti ai segmentulelor benzodiazepinice 1 (BZD1 sau omega 1) i 2 (BZD2 sau omega4) al
receptorului GABAA;
Efecte farmacodinamice:
- la nivelul sistemului nervos central (scoar cerebral, sistem nervos central, sistem limbic, mduva
spinrii):
influeneaz ambele faze ale somnului (fr somnolen rezidual la trezire);
determin efecte miorelaxante;
determin efecte anticonvulsivante;
determin adicie.
- aparat respirator:
dozele mari scad frecvena respiratorie (fr a influena sensibilitatea centrilor respiratori la
variaiile de concentraie ale dioxidului de carbon din mediu), acidoz respiratorie;
- aparat cardiovascular:
scad fora de contracie a ventriculului stng scad deci debitul cardiac; dozele mari deprim
centrul vasomotor (vasodilataie, hipotensiune arterial, cu creterea reflex a rezistenei
vasculare periferice i a frecvenei cardiace);
- aparat digestiv: dozele mari scad motilitatea gastrointestinal;
Farmacocinetic:
Sunt lipofile, deci traverseaz cu uurin barierele fiziologice; se absorb n duoden i jejun, dar.
Metabolizarea este hepatic. Multe se metabolizeaz cu formare de compui activi: diazepam, clordiazepoxid,
flunitrazepam, halazepam, clonazepam, clorazepat, quanazepam, prazepam, temazepam i nitrazepam se
metabolizeaz, ultimul compus activ generat fiind oxazepamul). Prezint circuit enterohepatic i sufer fenomenul
de efect al primului pasaj. Nu prezint efecte inductoare sau inhibitoare enzimatice. Eliminarea se face
preponderent renal, secundar prin bil.
Indicaii: ca anxiolitice, sedative, hipnotice, anticonvulsivante i miorelaxante.
Efecte adverse:
adicie, creterea timpului de reacie la stimuli exogeni, incoordonare motorie;
fenomene de excitaie paradoxal;
scderea forei de contracie a ventriculului stng, scderea debitului cardiac, hipotensiune arterial,
tulburri de frecven (mai ales 1,4 benzodiazepinele);
deprimarea (scderea frecvenei) respiraiei;
scad motilitatea gastrointestinal;

29
 reacii imunologice de tip I;
hepatotoxicitate.
Intoxicaia acut are drept antidot flumazenil (antagonist al situsului benzodiazeponic al receptorului
GABAA).
Contraindicaii:
imsuficin renal sever, insuficien hepatic sever, insuficien hepatic sever;
miastenia gravis;
sarcin, alptare.

Imidazopiridinele: alpidem, zolpidem sunt agoniti selectivi ai segmentului benzodiazepinic 1 (BZD1 sau omega
1) al receptorului GABAA, avnd efecte anxiolitice, sedative i hipnotice, dar, fa de benzodiazepine, nu manifest
efecte miorelaxante i anticonvulsivante. Au deci indicaii ca anxiolitice, sedative i hipnotice. Contraindicaiile
sunt similare benzodiazepinelor. Efecte adverse: sunt puternic hepatotoxice. Nu determin adicie.

Alcooli / aldehide: cloralbetain, cloralhidrat, paraldehida, triclofos. Au efecte anxiolitice, sedative i hipnotice,
fiind deci indicateca anxiolitice, sedative i hipnotice. Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare
barbituricelor. Determin adicie.

Quinazolone: metaqualona. Are efecte anxiolitice, sedative i hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante, i efect
anestezic local. E indicat ca anxiolitic, sedativ i hipnotic. Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare
barbituricelor. Determin adicie.

Carbamai: etinamat, meprobamat au efecte anxiolitice, sedative i hipnotice. Au deci indicaii ca anxiolitice,
sedative i hipnotice. Nu influeneaz somnul paradoxal. Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare
barbituricelor (efect advers suplimentar: ataxie). Determin adicie.

Piperidindione: glutetimida, metiprilona au efecte anxiolitice, sedative i hipnotice (fr somnolen rezidual),
miorelaxante i anticonvulsivante, dar i efecte anticolinergice. Sunt inductoare enzimatice pentru metabolizarea
vitaminei D3, barbituricelor, warfarinei. Realizeaz circuit enterohepatic, fiind excretate inclusiv prin bil i lapte.
Au indicaii ca anxiolitice, sedative i hipnotice. Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare barbituricelor.
Determin adicie.

Ureide aciclice: bromisoval, carbromal sunt hipnotice cu aciune de scurt durat i anticonvulsivante, dar cu efect
terapeutic redus. Efectele adverse, specifice cu precdere dozelor excesive, se datoreaz inducerii fenomenelor de
tip bromism(depresie, iritabilitate, erupii cutanate) (prin eliberarea anionului brom).

Bromurile reprezint sruri de sodiu, amoniu, calciu, potasiu ale bromului, fiind utilizate n monoterapie sau n
asociere cu alte sedative pentru efectele sedative, hipnotice i anticonvulsivante. Mecanismul de aciune este
reprezentat de nlocuirea clorului din lichidul extracelular. Reprezint terapia preferat pentru convulsii, mai ales la
vrstnici i persoanele cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaz. Efectele adverse includ: fenomene de tip
bromism(tulburri digestive, coriz, conjunctivit, foliculit bromic, erupii cutanate) (prin eliberarea anionului
brom) (dup terapie prelungit), reacii imunologice de tip I, sedare, modificri comportamentale.

Alte structuri

L-triptofan este un aminoacid esenial. Precursor al serotoninei, se gsete n care, pete; are efecte anxiolitice,
sedative i hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante;
antagoniti competitivi ai receptorilor histaminergici H1 de generaia I;
o etanolamine (difenhidramina, doxilamina);
o etilamindiamine (pirilamina);
o fenotiazine (prometazina);
o piperazine (hidroxizin).
antagoniti competitivi ai receptorilor H1 i 5HT2: ciproheptadina.
agoniti ai receptorilor pentru melatonin (MT1R, MT2R, MT3R): ralmeteon

30
 etclorvinolul: este sedativ, hipnotic.
sedative de origine vegetal: extraveral, sedinstant, ceai sedativ.

2. anxiolitice fr efect sedativ: buspirona, ipsapirona, gepirona, tandospirona. Acioneaz ca agoniti

pariali ai receptorilor 5HT1A. Au timp de aciune relativ scurt, fiind supuse efectului primului pasaj. Formeaz
metabolii activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilio 2). Sunt anxiolitice, dar eficiena lor n atacul de
panic este nul. Sunt contraindicate n tulburrile de ritm. Efectele adverse includ: tahicardii, nervozitate,
parestezii, stri confuzionale, tulburri gastrointestinale, mioz (dependent de doz), creteri ale valorilor tensiunii
arteriale (mai ales cnd sunt asociate cu IMAO inhibitori de monoaminoxidaz). Nu determin adicie.

3. Medicaia strilor de agitaie diazepam, scopolamina, neuroleptice, sulfat de magneziu (administrat

parenteral).
Sulfatul de magneziu este un deprimant motor central, relaxant al musculaturii netede, scade presiunea
arterial (prin deprimare central, ganglionar i direct), suprim unele aritmii. Este indicat n encefalopatii
hipertensive, convulsii, tetanos, sclampsie. Reaciile adverse includ: congestia feei, hipotensiune arterial,
deprimare respiratorie, paralizie muscular.

Interaciuni medicamentoase pentru anxiolitice i sedativ-hipnotice:

- barbituricele, fenitoinul i carbamazepina sunt inductori ai metabolizrii hepatice a medicamentelor;
- cimetidina inhib metabolizarea hepatic a benzodiazepinelor i imidazopiridinelor;
- cloralhidrat poaste dislocui warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i crete efectul
anticoagulant al acesteia (risc de hemoragii);
- clordiazepoxid nu se asociaz cu valproat i etanol;
- buspirona crete valorile tensiunii arteriale la pacienii tratai cu IMAO inhibitori de
monoaminoxidaz.

Anticonvulsivant - medicament indicat n tratamentul simptomatic al epilepsiilor i al

convulsiilor cu diferite alte etiopatogenii.
Epilepsia - prin crize convulsive recurente, datorate unor descrcri neuronale repetitive
paroxistice ale unor neuroni corticali / subcorticali.
Crizele epileptice:
o pariale - descrcarea este limitat la o mic poriune din scoara cerebral;
simple (crize Jacksoniene);
complexe (crize psihomotorii);
o generalizate:
crizele majore tipice sau grand-mal;
crizele minore (absene generalizate) sau petit-mal;
crizele mioclonice i crizele akinetice -descrcarea unor focare subcorticale;
status epilepticus: starea de ru epileptic caracterizat prin episoade convulsive frecvente,
subintrante.

Anticonvulsivantele
Clasificare
1. barbiturice i substane nrudite: fenobarbital i substane nrudite (primidon);
2. hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida);
3. compui triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina;
4. succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida;
5. acizi carboxilici: acid valproic, valproat de sodiu;
6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona;
7. benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepate;
8. bromuri;
9. inhibitori de anhidraz carbonic: acetazolamida;
10. anticonvulsivante cu structuri diferite: vigabatrin, lamotrigine, felbamate, gabapentin, topiramate,
tiagabine, zonisamide, levetiracetam;

31
Fenobarbitalul are proprieti anticonvulsivante la doze mici (care nu determin sedare excesiv). De asemenea,
la asemenea doze nu se dezvolt obinuin.
Indicaii
crizele de tip grand mal;
epilepsii focale i alte forme de epilepsie;
util i n crizele minore nrutite de fenitoin;
de elecie
la copiii mici cu crize majore;
n convulsii neepileptice - intoxicaii acute, convulsii febrile.
Farmacocinetic
se absoarbe bine dup administrarea oral, absorbie lent; se metabolizeaz hepatic metabolii inactivi;
T1/2 este lung - 99 ore; fenomenul de inducie enzimatic.
Administrare:
per os, n 2-3 prize (1-5 mg/kg la adult; 5-8 mg/kg/zi la copil);
i. m. pentru controlul rapid al unor stri convulsive.
Reacii adverse
sedare - la nceputul tratamentului; nistagmus, ataxie; erupii cutanate; disfuncii sexuale la aduli;
sindrom hiperkinetic, iritabilitate, stri confuzive, alterarea performanelor colare la copii - 30%-50% din
cazuri;
toleran i dependen cu apariia sindromului de abstinen la ntreruperea brusc.
Contraindicaii - porfirie acut intermitent.
Primidona este un analog al fenobarbitalului, indicat n toate formele de epilepsie, excepie forma minora (petit-
mal). Se indic doar ca anticonvulsivant.
Farmacocietic: prin metabolizare se transform n fenobarbital, deci exist aciune inductoare enzimatic. Se
administreaz intern, 100-250 mg/zi, maxim 1000 mg/zi.
Reacii adverse: sedare marcat, ataxie, tulburri digestive, disfuncii sexuale.

Hidantoine: fenitoin, fosfenitoin analogi structurali (mefenitoin, ethotoin, fenacemida)

Fenitoina este unul dintre cele mai folosite medicamente antiepileptice din grupa hidantoinelor, are i proprieti
antiaritmice.
Mecanisme de acune:
blocarea porii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);
inhib fluxul transmembranar de calciu;
inhib potenial post-tetanic medular;
stimuleaz Na+ / K+ -ATPaza celulelor gliale;
inhib eliberarea de noradrenalin i serotonin;
stimuleaz captarea dopaminei i inhib activitatea MAO (monoamin-oxidaza);
stimuleaz scindarea acetilcolinei;
antagonizeaz efectele glutamatului;
inhib eliberarea de aminoacizi excitatori;
stimuleaz proliferarea i expresia receptorilor GABAergici;
inhib sinteza de acid folic;
interfer cu metabolizarea vitaminei D;
interfer cu activitatea hormonilor sexuali;
produce stabilizare membranar (interfer cu lipidele membranare).
Indicaii
crize majore severe (epilepsii grand-mal, primare i secundare), epilepsii pariale simple i
complexe de elecie la pacienii cu retard psihic;
crize focale, status grand-mal;
nevralgie trigeminal;
alte tipuri de crize cu excepia crizelor minore pe care le poate agrava i a crizelor mioclonice.

32
 Alte indicaii: antiaritmic de clas IB (indicat n special n terapia intoxicaiei cu digitalice);
Mod de administrare
intern, 100 mg de 2 ori/zi, crescnd progresiv pn la maxim 500 mg/ zi n 2 3 prize;
intramuscular (absorbia este lent i neregulat);
monitorizarea concentraiei serice.
Farmacocinetic. Absorbie bun oral n cazul administrrii pe cale intern; se leag n proporie mare (80-90%)
de proteinele plasmatice, ns legarea este redus n caz de afectare renal. Timpul de njumtire este de 20 h,
crete odat cu creterea dozei. Concentraia plasmatic n platou - dup 1 6 zile de tratament. Metabolizarea se
realizeaz hepatic, prin oxidare, fenitoina fiind eliminat sub form de glucuronid.
Fenitoina are proprieti inductoare enzimatice. Metabolizarea fenitoinei este influenat de medicamente care
urmeaz aceeai cale de metabolizare. Dozele mici prezint cinetic de ordinul I, iar la concentraii mari se
amnifest cinetic de ordinul 0 (cinetic saturabil). creteri mici ale dozei determin creteri mari ale concentraiei
plasmatice. Intervalul dintre dozele eficace i cele toxice - ngust (40-100 mol/ml). De aceea se poate afirma c
este o substan cu indice therapeutic mic, fiind necesar monitorizarea concentraiei plasmatice.
Reacii adverse
de tip toxic, dependente de doz: tremor, ataxie, diplopie, vertij, tulburri vizuale, anorexie, greuri,
vrsturi, nistagmus;
hiperkinezii, cefalee, apatie, simptome coreoatetozice, paradoxal poate s apar creterea frecvenei
crizelor;
gingivit hipertrofic - la doze terapeutice, mai frecvent la copii i adolesceni;
acnee, hirsutism, erupii cutanate (cu febr, rash), dermatite exfoliative, fenomen de hipovitaminoz;
anemie megaloblastic,agranulocitoz, osteoporoz, nevrit periferic, scderea reflexelor
osteotendinoase la membrele inferitoare;
formare de cheloizi, limfadenopatie, sedare la doze mari;
malformaii congenitale, hemoragii la nou-nscuii din mame epileptice tratate cu fenitoin;
aspect aspru, gosolan al feei;
hepatotoxicitate.
Interaciuni medicamentoase
crete concentraia plasmatic pentru fenobarbital;
scade concentraia plasmatic pentru carbamazepina, acid valproic, clonazepam, etosuximida;
scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a digoxinei, doxiciclinei;
manifest efect antifolat.

Alte hidantoine:
fosfofenitoin: se metabolizeaz la fenitoin, are administreare parenteral;
mefenitoin: recunote nirvanol drept metabolit activ; efecte adverse: dermatite, agranulocitoz, hepatite;
ethotoin: efectele adverse sunt similare fenitoinului, dar mai frecvente;
fenacemida: efectele adverse includ stri depresive, hepatite, nefrite, anemii aplastice.

Compui triciclici: carbamazepina, oxcarbazepina

Mecanism de aciune: blocarea porii interne a canalelor de sodi, inhib eliberarea i captarea noradrenalinei,
interfer cu receptorii adenozinici, posibil poteneaz efectul postsynaptic al GABA.

Carbamazepina, oxacarbamazepina
- nrudite chimic cu antidepresivele triciclice;
- au efecte anticonvulsivante i analgezice;
Este inductor al metabolizrii hepatice a medicamentelor, inclusiv a propriei metabolizri;
Indicaii:
- crize majore, crize pariale (epilepsii grand-mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i
complexe);
- dureri neuropatice (nevralgie de trigemen, nevralgie de glosofaringian)
- adjuvant n durerea din cancer;
- alternativ n psihozele bipolar;
!!! agraveaz formele petit mal i crizele mioclonice
Mecanisme de acune:
blocarea porii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor);

33
 inhib eliberarea de noradrenalin;
stimuleaz aciunea postsinaptic a GABA;
interfer cu receptorii adenoyinici;
Farmacocinetic
Absorbia - relativ bun; se metabolizeaz hepatic, cu generarea unui compus activ; T1/2 - lung, scade n
tratamentul cronic; modificri mici ale dozei - variaii mari ale concentraiei plasmatice. Comprimatele sunt de cpr.
200, 400 i 600 mg. Se administreaz intern 100 mg de 2ori/zi, se crete doza n funcie de rspunsul terapeutic
pn la maxim 2000 mg/zi.
Reacii adverse: - legate de doze:
ameeli, diplopie, ataxie i somnolen la doze mari
cefalee, vertij;
uscciunea gurii, tulburri de vedere;
reacii imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) i II (hemoragii, discrazii sangvine,
granulocitoz), discrazii sangvine (anemie aplastic), hiponatremie (intoxicaie cu ap), edeme, disfuncii hepatice
(rar), icter (rar).
osteoporoz, osteomalacie
anemie megaloblastic (rar)
hemoragii
Contraindicaii: bloc atrio-ventricular, sarcin, insuficien hepatic.
Oxacarbamazepina are o durat de aciune mai lung prin metabolitul ei activ, este inductor enzimatic mai
slab, dar determin mai frecvent hiponatremie sever.

Succinimide: ethosuximida, fensuximida, methsuximida (nrudite cu barbituricele);

Mecanisme de aciune
inhib Na+ / K+-ATPaza membranar;
inhib GABA-transaminaza;
inhib canalele de calciu de tip T n creier (ceoncentrai mai ales la nivelul neuronilor talamici),
mpiedicnd depolarizarea.
Indicaii
de elecie n tratamentul absenelor la copii, uneori n crize mioclonice;
exacerbeaz celelalte forme.
Administare: oral ntre 500-2000 mg/zi.
Efecte adverse: iritaie gastrointestinal, letargie tranzitorie, stare de oboseal, cefalee, ameeli, euforie, modificri
comportamentale, rash, trombocitopenie (neori, pancitopenie), eozinofilie, lupus eritematos sistemic.

5. acizi carboxilici: acid valproic (acid dipropionil acetic), valproat de sodiu;

Mecanisme de aciune
inhib GABA-transaminaza (GABA-T), determinnd acumularea GABA - faciliteaza aciunea
postsinaptic;
deschide i activeaz canalele de K+ ale membranei neuronale;
induce o stare de acidoz metabolic, cu creterea cetonelor circulatorii, ceea ce indic o cretere a
glicogenului cerebral;
experimental, faciliteaz activitatea enzimei responsabile pentru sinteza GABA (GAD glutamic-acid
decarboxilaza) inhib transportorul FAT-1 al GABA (glutamic-acid transporter), scade coninutul cerebral
n aspartat;
Indicaii - toate tipurile de epilepsie (epilepsii grand-mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i
complexe);
pacienii care asociaz crize minore i majore;
medicamentul de elecie n absenele tipice i epilepsia mioclonic juvenil;
adjuvant n epilepsia grand mal i crizele mioclonice.
Farmacocinetic. Absorbia digestiv este foarte bun, se leag n proporie mare de albumine, se distribuie rapid
la creier. Metabolizare presupune formarea de compui inactivi; T - 14 ore.
Administrare: intern, 250 mg x 2 ori /zi, se crete treptat pn la controlul simptomatologiei; doza optima - 500-
3000 mg/zi; i.v. n bolus sau n perfuzie.
Reacii adverse
greuri, vom, epigastralgii, arsuri retrosternale;

34
 tremor fin, alopecie temporar;
cretere n greutate - asociat la femei cu tulburri menstruale, hiperandrogenism, ovar polichistic
hiperamoniemie asimptomatic, n cazuri severe stupoare/com;
aplazie medular tranzitorie;
hepatit toxic, pancreatit;
trombocitopenie (tendin la hemoragii), creterea transaminazelor serice, necroze hepatice, creterea
fosfatazei alcaline serice, pancreatite;
!!!! teratogenicitate (crete incidena spina bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale i digitale);
Interaciuni medicamentoase
Inhib metabolizarea unor medicamente antiepileptice (atenie la asocierea cu barbiturice, fenitoin, lamotrigina);
nu interacioneaz cu anticoncepionalele orale. Exist o slab corelare ntre concentraia plasmatic i eficacitate.
Reacii adverse impun monitorizarea concentraiei serice - nu are efect predictiv asupra eficacitii.

6. oxazolidindione: trimetadiona, parametadiona, dimetadiona (structuri asemntoare barbituricelor);

Mecanisme de aciune inhib canalele de calciu de tip T n creier (ceoncentrai mai ales la nivelul neuronilor
talamici), mpiedicnd depolarizarea (att medicamentul parental, ct i metaboliii si activi) (reduce curenii de
Ca - scade frecvena descrcrilor repetitive).
Indicaii: absene epileptice, crize petit-mal care nu pot fi controlate prin acid valproic i etosuximid.
Farmacocinetic: aciune de lung durat.
Reacii adverse: acidoz metabolic, reacii imunologice de tip I (rash, dermatite exfoliative), II (sindrom nefrotic
autoimun, miastenia gravis, III (sindrom Stevens Johnson) (rar), pancitopenii, sedare, fotofobie, hepatit,
sindrom lupoid.
Administrare: intern, 900- 2400 mg/zi, mai multe subdoze.

Benzodiazepinele
Indicaii - utilizare limitat
formele rezistente la alte tratamente (clobazam, nitrazepam, clonazepam, clorazepat);
ca tratament de nceput n status epilepticus - diazepam, lorazepam (de regul, asociat cu ACTH
sau dexametazon);
utile n formele mioclonice (epilepsie mioclonic astatic) i n cele nsoite de anxietate
Clonazepam (rivotril)
oral 4-8 mg/zi, maxim 20 mg/zi - n petit mal;
i.v. 1 mg lent - n status epilepticus.
Diazepam
status epilepticus, alte stri convulsive - la adult 10-20 mg, foarte lent.(5 mg/minut), se poate repeta dup
30-60 de minute;
Clobazamul (Frisium) - adjuvant n epilepsiile refractare la alte antiepileptice.
Lorazepam (Lorans)
i.v. - n starea de ru epileptic;
oral - tratament preventiv al recurenelor.

Acetazolamida
Mecanism de aciune: inhibarea anhidrazei carbonice, la nivel cerebral induce o stare de acidoz
metabolic, tradus prin efect anticonvulsivant. Aceeai aciune la nivelul globilor oculari induce scderea
presiunii intraoculare, la nivelul tubului contort proximal induce efect diuretic (diurez alcalin), la nivelul
mucoaei gastrice induce inhibarea producerii de acid clorhidric.
Acetazolamida este indicat ca anticonvulsivant (alternativ n epilepsii de toate tipurile dar apare
toleran la efectul anticonvulsivant, dup 4 sptmni; se prefer a fi utilizat la femei cu crize epileptice n
perioada ciclului menstrual.
Alte indicaii: glaucom, ru de altitudine, alcaloz metabolic, diuretic, alcalinizarea urinii (crete
eliminarea medicamentelor acide, necesar de exemplu n intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic), boal peptic.
Contraindicaii: insuficiena renal i hepatic sever, sarcin, diabet zaharat.
Efecte adverse: acidoz metabolic hipercloremic; reacii imunologice de tip I (rash) i IV (dermatite
exfoliative), hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie, hipofosfatemie, fosfaturie,
hipercalciurie, nefrolitiaze.

35
Alte medicamente antiepileptice
30 % din pacienii - refractari la tratament standard;
beneficii - antiepileptice nou introduse n terapie; controleaz simptomatologia la 50% din pacienii
refractari la antiepilepticele clasice;
monoterapie sau adjuvante la un antiepileptic uzual;
mai bine tolerate;
costul ridicat dezavantaj;
fr efecte teratogene dovedite pn acum la animale.

Vigabatrina este un analog substituit al GABA (derivat de gamma-vinil-GABA), inhib enzima responsabil de
metabolizarea GABA (GABA-T, adic GABA transaminaza). Efecte sunt de lung durat (doz unic zilnic)
(dei T1/2 este scurt, modificrile enzimatice produse n creier persist 4-5 zile).
Este eficace n crizele pariale complexe, n crizele majore sau alte tipuri de crize, dar n special n formele
epileptice pariale i sindrom West.
Indicaii:
epilepsie refractar la tratamentele obinuite;
spasme infantile (tratament de elecie);
adjuvant n crizele pariale;
Reacii adverse
depresie, tulburri psihotice, oboseal, vertij, somnolen, cretere ponderal (rar);
mioclonii;
rar: agitaie, confuzie, tulburri psihotice;
retinopatie cu ngustarea cmpului vizual (o treime din cazuri);
crize convulsive de rebound;
Experimental: edeme intramielinice reversibile.
Scade concentraia plasmatic a fenitoinei.

Lamotrigina (Lamictal) este structur chimic diferit de a celorlalte antiepileptice (derivat feniltriazinic), care
acioneaz prin blocarea porii interne a canalelor de sodiu.
Farmacocinetic: prezint cinetic saturabil, dar aciunea este de lung durat, cu legare relativ puternic (55%)
de proteinele plasmatice, metabolizare hepatic, eliminare renal.
spectru larg (crize pariale - ca adjuvant sau n monoterapie, crize majore, pacienii care asociaz
crize majore i minore; absene epileptice; epilepsia mioclonic juvenil);
Efecte adverse: grea, cefalee, somnolen, vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism
imunologic)
doza: 25-50 mg/zi, se crete la 2 sptmni pn la atingerea dozei optime -100 mg x2 /zi.

Felbamat: Mecanism de aciune: probabil legare la nivelul receptorilor NMDA, n acelai situs unde se leag i
glicina. Farmacocinetic: Aciunea este de lung durat, metabolizarea hepatic, eliminarea renal.
Indicaii: sindrom Lennox-Gastaut, epilepsii pariale (a treia linie de terapie).
Efecte adverse: hepatite severe, anemie aplastic.

Gabapentin
Este un analog GABA;
Mecanism de aciune: prin alterarea eliberrii sinaptice i a metabolismului GABA, dar i cu recaptarea prin
transportori a acestui neuromediator;
Se leag de subunitatea 2 a canalelor de calciu voltaj-dependente;
Efecte farmacodinamice: analgezic, anticonvulsivant.
Este indicat n epilepsiile grand-mal, ca tratament adjuvant sau monoterapie n forme refractare de crize
pariale; agraveaz crizele minore. Se utilizeaz i pentru tratamentul durerii neuropate (nevralgie postherpetic la
adult).
Avantaje: este bine suportat, neavnd fr aciune inductoare enzimatic, nu este metabolizat i nu se leag
semnificativ de proteinele plasmatice.
Farmacocinetic: T1/2 este scurt - 6h (administrat n 3 prize zilnice).
Doza iniial - se crete treptat sptmnal pn la controlul simptomatologiei doze - 1200- 4800 mg/zi (3
doze zilnice).

36
 Reacii adverse - somnolen, atonie, oboseal , diplopie (doze > 1200 mg), tremor, ataxie, cefalee, ameeli.

Topiramat
monozaharid sulfamat substituit asemntoare cu acetazolamida.
aciune complex mecanismul de aciune nu este elucidat (blocheaz canalele de sodiu voltaj-
dependente; poteneaz potenialul inhibitor al GABA, dar la nivelul unui situs diferit de cel barbiturat sau
benzodiazepinic; inhib aciunea kainatului asupra receptorilor AMPA).
spectrul antiepileptic larg, dar se indic mai ales n epilepsii grand-mal i pariale (se administreaz n
tratament asociat n crizele pariale).
reacii adverse - somnolen, oboseal , cefalee, ameeli, scderea funciei cognitive, parestezii, stri
confuzionale, urolitiaz (la 15% din pacieni, determin stoparea administrrii), posibil teratogenicitate.
farmacocinetic: aciune de scurt durat, cinetic liniar, nu este metabolizat hepatic, se elimin urinar.

Tiagabina (Gabitril)
derivat de acid nipecotic
mecanismul de aciune inhib recaptarea neuronal a GABA, la nivelul neuronilor i al nevrogliilor;
inhib transportorul GATA (preferenial izoforma 1, mai puin izoformele 2 i 3), crete nivelurile GABA
la nivelul creierului anterior i al hipocampului.
Este indicat n tratamentul al crizelor pariale cu sau fr generalizare secundar, rezistente la alte
antiepileptice (asociat) sau chiar grand-mal.
doza: 4-8 mg/zi, se creste sptmnal pn la 30-80 mg/zi
reaciile adverse: uoare - slbiciune, astenie, nervozitate, somnolen, astenie, tremor, stri confuzionale
excesive, ataxie (determin stoparea administrrii), nervozitate, dificulti de concentrare, labilitate
emoional, stri depresive, psihoze, rash.
T1/2 scurt - 3 administrri zilnice.

Zonidamide
Este un derivat sulfonamidic, care acioneaz prin blocarea canalelor de sodiu i posibil i a celor de calciu
voltaj-dependente. Aciunea este de lung durat, prezint cinetic saturabil, eliminare renal.
Efecte adverse: somnolen, alterarea funciei cognitive, calculoz renal, rash.

Levotiracetam
Este un analog de piracetam, mecanismul de aciune fiind reprezentat de legarea specific la nivelul
receptorilor GABA, cu modificare alosteric a acestora, iar secundar aciioneaz i la nivelul canalelor de calciu
voltaj dependente i a celor de potasiu.
Aciunea este de scurt durat, prezint cinetic liniar, eliminare renal.
Este indicat n epilepsii pariale.
Efecte adverse: somnolen, astenie, ameeli, reacii alergice rare.
Reacii adverse
slbiciune muscular
diplopie, vedere neclar
cefalee, somnolen i ataxie - dac se asociaz cu alte antiepileptice
reacii alergice rash, sindrom Stevens-Johnson
nu produce inducie enzimatic
valproatul - crete T1/2;
carbamazepina scade T1/2.

Interaciuni medicamentoase (sunt importanete mai ales n msura n caree fenitoin, fenobarbital, primidon,
fenitoin, carbamazepin sunt inductori enzimatici, i n msura n care se asociaz).
Acidul valpric, benzodiazepinele i fenitoinul se pot dislocui unele pe celelate de pe proteinele de transport
plasmatice.
Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatice.
Fenitoin are afinitate crescut pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, inducnd rezultate fals pozitive n
testele de evaluare a hormonilor tiroidieni.

37
Carbamazepina i fenobarbitalul scad concentraia steady-state a fenitoinului. Fenitoinul i fenobarbitalul cresc
concentraia steady-state a carbamazepinei.
Izoniazida crete concentraia steady-state a fenitoinului.
Valproatul de sodiu crete de dou ori timpul de njumtire al lamotrigine.
Felbamatul crete nivelul plasmatic de fenitoin i acid valproic i scderea nivelului plasmatic al carbamazepinei.
Topiramat scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Dimetadiona inhib metabolizarea metabarbitalului.

Tabelul!!! (sintetizeaz indicaiile)

mediamente antiepileptice
tip de epilepsie
prima alegere a doua alegere a treia alegere
crize majore
carbamazepin
tipice (tonico- fenobarbital
fenotoin lamotrigine
clonice, primidon
acid valproic
epilepsii grand-mal)
generalizate etosuximid
crize minore
acid valproic
lamotrigine + acid
clonazepam
crize valproic
acid valproic etosuximid
mioclonice
mesuximid
partiale
simple (crize fenobarbital
epilepsii
jacksoniene, carbamazepin primidon gabapentin
focale
motorii sau fenotoin acetazolamid lamotrigine
senzoriale) acid valproic clobazepam vigabatrin
crize pariale clonazepam
complexe
dizepam fenobarbital
starea de ru epileptic cloazepam acid valproic
fenitoin
(status epilepticus) lorazepam
midzolam

38