9.

Biomarkerii tumorali
- Elementele definitorii si caracteristicile ideale ale unui marker tumoral

- Clasificarea markerilor tumorali

- Rolul markerilor tumorali in diagnostic

- Rolul markerilor tumorali in aprecierea stadiului evolutiv

- Rolul markerilor tumorali in aprecierea prognosticului

- Rolul markerilor tumorali in monitorizarea tratamentului.

I.Elementele definitorii si caracteristicile ideale ale unui marker tumoral

Managementul optim a pacienţilor cu diferite tipuri de neoplazii reclamă utilizarea

biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numiţi şi markerii cancerului sau, în anumite circumstanţe, antigene
asociate cancerului sunt substanţe prezente sau sintetizate de tumora însăşi sau produsă de
gazda ca răspuns la tumoră care poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a
diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina prezenţa tumorii.
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca
indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns farmacologic la o
intervenţie terapeutică (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal
în celulele maligne, în ţesuturi sau fluide la pacienţii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dacă rezultaul său este util în a separa populaţiile mari
heterogene în grupuri mai mici, omogene cu rezultate mai precise şi predictibile.
Deşi se poate vorbi de o adevărată revouţie a markerilor tumorali în ultimile decade, în ciuda
progreselor impresionante în biologia tumorală, utilitatea clinică a markerilor este
dezamăgitoare .
Trebuie făcută distincţia între rolul prognostic şi predictiv.
Un marker prognostic este o caracteristică a pacientului sau un factor tumoral care
previzionează evoluţia ( obişnuit supravieţuirea) independent de tratamentul admnistrat. Un
marker predictiv este markerul clinic sau biologic care previzionează rezultatele unui
tratament specific ( fie în termenii răspunsului tumorii sau supravieţuirii după o terapie
particulară)(8,9).
Prima recunoaştere a unui marker tumoral a fost proteina Bence-Jones descoperită în
1847 prin precipitarea unei proteine în urina acidifiată adusă la fierbere. Descoperirea
hormonilor ca markeri tumorali datează din 1930 când Zondek a pus în evidenţă prezenţa
gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
În 1938 E. R. Gutman şi A. B. Gutman au evidenţiat prezenţa unei fosfataze acide în
ţesuturile umane, confirmând supoziţiile lui W. Kutscher şi H. Wolberg ce identificaseră deja
din 1935 o excreţie urinară crescută a fosfatazelor acide la pacienţii cu cancere de prostată.
Descoperirea alfa fetoproteinei ( AFP) şi antigenului carcinoembrionic (ACE) în anii 1960 a
condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi introducerea termenului de
markeri-oncoproteine deoarece aceşti markeri sunt produşi atât de ţesutul fetal cât şi de
tumori.Termenul de markeri biologici a fost precizat de Herberman la Conferinţa NCI
Advances in Cancer Management
 O nouă eră în domeniul markerilor tumorali a apărut odată cu introducerea tehnicilor
imunohistochimice în anii 1960. În anii 1970 dezvoltarea tehnicilor de immunoabsorbed
assays ( ELIS) şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creşterea acurateţii
tehnicilor de măsurare şi descoperirea de noi markeri. Antigenele de suprafaţă celulară au
început a fi identificaţicu ajutorul anticorpilor monoclonali precum antigenele carbohidrat
precum CA125 şi CA15-3 determinând o creştere a sensibilităţiiclinice comparativ cu
antigenele oncoftale. Recent, studiile de oncogeneză ce au identificat oncogenele şi genele
supresare de rumori ca şi dezvoltarea tehnicilor molecualre precum tehnologia de recombinare
ADN, reacţia dee polimerizare în lanţ a polimerazei ( PCR) şi secvenţializarea automată au
contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode de
genomică şii proteomică precum microarray şi matrix assisted laser desorption/ionisation-
time- of flight ( MALDI-TOF) mass spectroscopy vor contribui nu numai la descoperirea de
noi markeri dar şi a noi metode de măsurare a acestora (12).

Biomarkerii serici în tumorile solide

Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată de Heberman în 1975 în
cadrul conferenţei NCI ”Advances in cancer management”, care a definit caracterele
markerului tumoral ideal:
 aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus

 detectibilitate: existenţa unei metode de dozaj care să permită evidenţierea

unei diferenţe cantitative semnificative între valorile subiecţilor normali şi ai
celor cu neoplazii
 sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un
număr redus de „fals negativi”)
 specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea
primară (specificitate de organ)
 existenţa unor corelaţii cu masa de celule tumorale pentru a permite
„măsurarea” eficienţei terapiei, monitorizarea bolii reziduale prin dozări
repetate şi detecţia precoce a recidivei sau metastazării.

În practică se atrage atenţia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali şi

prezenţei anumitor limite:
 absenţa unei specificităţi adevărate, fiind asociaţi frecvent şi unor patologii non-
neoplazice
 absenţa unui paralelism adevărat între valoarea serică şi volumul masei tumorale

În prezent, nici o moleculă nu posedă caracteristicile unui marker tumoral ideal (11).

Caracteristicile markerului tumoral ideal

Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:

- să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale
organismului şi cele canceroase;
- să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice;
- să prezinte specificitate de organ;
- să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum serul
sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă);
- să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament;
 - din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea nici
un rezultat fals pozitiv şi nici fals negativ, cu alte cuvinte să posede o valoare
predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egală cu 100%;
- să aibă valoare prognostică;
- să aibă un preţ de cost accesibil.

Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta trebuie să-i
prezinte, precum:
1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat pozitiv şi
numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde pe cei cu rezultate
adevărat pozitive şi cele fals negative); prin pacienţi se înţelege persoane cu cancer.

număr de rezultate adevărat pozitive

Sensibilitate =  × 100
număr de rezultate adevărat pozitive + număr de rezultate fals negative

2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu rezultat negativ,

şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest număr de
subiecţi grupează rezultatele cu adevărat negative şi rezultatele fals pozitive).

număr rezultate adevărat negative

Specificitate =  ×100
număr de rezultate adevărat negative + număr de rezultate fals
pozitive (populaţia fără boală)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenţei bolii maligne la cei

cu teste pozitive.
Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale testului
să corespundă absenţei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere a testelor în funcţie de
patologie.
De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se procedează la
alegerea unui marker cu sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un
test cu specificitate crescută (13).

II. Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura lor
biochimică: antigene tumorale sau antigene carbohidraţi ( CA), enzime şi formele lor iso-
enzimatice, hormonii ( tabel 2). Această listă nu poate fi exhaustivă pentru că actual sunt
propuşi noi markeri.
Tabel 2. Clasificarea markerilor tumorali serici “ clasici”
______________________________________________________________________
1. Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-me mamare, digestive,
plămân, ficat, vezică, genitale;
- proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII – hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsină, Beta-1-antitripsină – hepatom;
 - Gonadotrofina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- Tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân;
- Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline – sarcoame;
- SP 1 – placenta;
- Transferina – hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) − cancer de prostată;
- Beta 2 microglobuline – mielom, limfoame;
- Surfactant – cancer bronşioloalveolar.
3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de ţesut:
- Fosfataza acidă prostatică;
- Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) în cancer de sân, ovar, testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (γGTP) în metastaze hepatice, obstrucţii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor tumori individualizate):
- CA 15-3 – sân, plămân, ficat, ovar;
- CA 19-9 – adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) – gastric, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas, ciroză, pancreatită;
- NKI/C3 sau MB-5 – melanom.
4. Oncogene şi produsul final:
4.1. Factori de creştere:
- Sis cu omologul lanţului β PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia
mieloidă cronică;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la şoarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;
- mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legată GTP în sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, în limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, în neuroblastom.
__________________________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului.

Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile și simple pentru a identifica
tumorile în stadiile incipiente. Această necesitate reprezintă fundamentul cercetării markerilor
tumorali biologici şi măsurarea acestora în fluidele organismului uman.
Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante ( table 3):
 în diagnosticul precoce, screening

 diagnosticul neoplazei ( ex. CA125 în cancerull ovarian în postmenopauză,

HCG în boala trofoblastică)
 supravegherea eficacităţii terapeutice şi monitorizarea clinică
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali
tisulari, în stadiile precoce
  prognosticul şi predicţia răspunsului la tratament
 ca ţinte terapeutice, studiul sistematic al markerilor tumorali a permis
măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale, o nouă abordare a farmacologiei
clinice (11).

Tabel 3. Principalii markeri utilizaţi în diferite localizări tumorale

Principalii markeri utilizaţi

Markerul Cancer Alte patologii/cancere Creşteri nespecifice Timpul de înjumătăţire.
Normalizarea valorilor după
tratamentul chirurgical
CA 15-3 Mamar (monitorizare Ovarian Ciroza hepatică 5-7 zile. Normalizare: 30 de zile
postoperatorie, Uterin Hepatite
monitorizarea tratamentului) Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-pulmonar
CA 125 Ovar (monitorizarea Mamar Ciroza hepatică 5-10 zile. Normalizare: 10-90 zile
tratamentului, diagnostic Colo-rectal Pancreas Hepatite
diferenţial cu tumori Bronho-pulmonar Pancreatită
benigne sau maligne la Endometrioză
femeia în postmenopauză) Serozite
Perioada menstruală
Sarcină
AFP (Alfa Ovar Boli hepatice benigne 4-5 zile
fetoproteina) Testicul (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Hepatic (susţinerea
diagnosticului, prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
βHCG Ovar 1-2 zile
(gonadotropina Testicul (prognostic,
corionică umană) supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Coriocarcinom (specificitate
100%)
SCC-TA 4 Col uterin Esofag Patologie benignă
(squamous cell ORL ginecologică
carcinoma - tumor CBP anaplazic ORL
associated 4)
ACE (antigen Colo-rectal (prognostic, Gastric Tabagism Normalizare: 8-30 zile
carcinoembrionar) supraveghere postoperatorie, Ovar Patologie benignă:
monitorizare) Hepatic respiratorie,
Tiroidian medular Bronho-pulmonar digestivă,
Mamar insuficienţă renală
Pancreas
CA 19-9 Colo-rectal Stomac Pancreatită 2 zile. Normalizare 10-30 zile
Pancreas Mamar Colecistită
Ovar Ciroză
CA 50 Pancreas Ovar Patologie benignă:
Colo-rectal Bronho-pulmonar ovariană,
respiratorie,
pancreatită
CA 72-4 Gastric Colon
Ovar
NSE (neuron Bronho-pulmonar anaplazic Patologie benignă
specific enolaza) cu celule mici respiratorie
Neuroblastom Feocromocitom
CZFRA 21-1 Bronho-pulmonar: Insuficienţă renală
Citokeratina 19 epidermoid,
cu celule mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
LDH Tumori germinale Rol numai prognostic.
PSA (prostate Prostată (screening, Mamar Permanent: prostatite, 3 zile. Normalizare: 5-15 săptămâni
specific antigen = prognostic, supraveghere Colo-rectal adenoame
kalicreină) postoperatorie, Pancreas Tranzitor: după tuşeul
PSA total: < 4 monitorizarea tratamentului) Bronho-pulmonar rectal, după marşuri
ng/ml Raport prelungite, după
PSAL/PSAT < ejaculare, după
10% rezecţie transuretrală,
după retenţie acută de
urină
FAP (fosfataza Prostată Idem PSA
acidă prostatică)
Tirocalcitonină Tiroidian medular Tumori endocrine Hiperparatiroidie
Feocromocitom Insuficienţă renală
Tiroglobulina Tiroidian diferenţiat Patologie tiroidiană
(supraveghere benignă
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

Reguli practice de utilizare ale markerilor tumorali

Un marker trebuie analizat şi evaluat în funcţie de interesul pe care îl prezintă din

punct de vedere clinic:
- diagnostic, deci eficienţa depinde de sensibilitate şi specificitate;

- depistare, sensibilitatea trebuie sa fie semnificativă la o masă mică de celule tumorale,

într-un stadiu preclinic sau când tratamentul curativ este încă posibil;

- prognostic: necesită existenţa unei bune corelaţii între valoarea marker-ului şi perioada
de supravieţuire a pacienţilor;

- supraveghere şi detectarea recidivelor, deci valoarea markerului trebuie să se coreleze

cu evoluţia tumorii: dozările repetate să fie utile în detecţia precoce a recidivelor şi
metastazelor.

Cinetica markerilor tumorali

Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât

valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un anumit
interval de timp, poate avea valoare clinică. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei
unui marker poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi
limitate, de o boală malignă, caracterizată de creştere rapidă dar persistentă a concentraţiei
markerului respectiv.
Valoarea prognostică a unui marker depinde de componenţa antigenelor secretate de
celulele tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare nu secretă
antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin urmare, exprimarea
markerilor tumorali în lichele biologice depinde de:
• producerea de antigene tumorale

• secreţia sau eliberarea acestor antigene tumorale

• vascularizaţia tumorii
• timpul de înjumătăţire al antigenelor

Interferenţe în dozarea markerilor serici

Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum:

• disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei;
 • faza terapeutică chirurgicală (eliberarea acută în timpul manipulării chirurgicale)
sau chimioterapică sau radioterapică (prin liză celulară);
• anumite medicamente pot modifica concentraţiile markerilor tumorali; de
exemplu, antiandrogenii administraţi în cancerul de prostată, pot inhiba sinteza de
PSA;
• anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
• dificultăţi tehnice, de exemplu: existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor
specifici utilizaţi la dozare sau proasta conservare a eşantioanelor.

III. Aplicaţiile clinice ale markerilor tumorali

Depistare
Datorită specificităţii şi sensibilităţii insuficiente, markerii tumorali nu prezintă, în
prezent, acest rol. Cu toate acestea, există două excepţii notabile: tirocalcitonina, în cancerele
tiroidiene medulare (forma familială) şi dozarea PSA în cadrul campaniilor de depistare ale
cancerului de prostată pe categorii de vârstă bine selectate.

Diagnostic
Nici un marker tumoral nu poate fi utilizat, în prezent, în scop diagnostic, datorită
insuficienşei specificităţii. Totuşi, dozarea markerilor tumorali trebuie luată în considerare
atunci când se doreşte orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflectă mai mult prezenţa bolii metastatice decât
extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumiţi markeri există o relaţie între numărul de celule tumorale secretante şi
valoarea serică. Totuşi o relaţie strictă a nu a fost demonstrată datorită dependenţei de sinteza
intratumorală şi eliberarea prin excreţie sau liză celulară.
Evaluarea eficienţei tratamentului
Acest domeniu reprezintă, în majoritatea cazurilor, cea mai importantă aplicaţie
clinică. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistenţa concentraţiilor plasmatice
reflectă rezistenţa rezistenţa tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezintă primul semn al unei recidive tumorale, devansând
diagnosticul clinic cu câteva luni. Totuşi, puţine metode terapeutice iniţiate în faza preclinică
şi-au demonstrat utilitatea, în termenii supravieţuirii.

Abordarea proteomică

Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului în totalitate),

transcriptomica (studiului întregului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor
organismului). Dintre aceste trei tehnologii, transcriptomica sau determinarea profilului
expresiei genetice, este cea mai utilă în practică. Determinarea expresiei profilului genetic
implică măsurarea multiplelor specii de ARNm. Aceasta poate fi realizată prin două tehnici:
“microarray” (cipuri genetice) sau “multiplex reverse transcriptase-polymerase chain
reaction” (RT-PCR).
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii care
sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva
tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat. Două profiluri au fost studiate în
detaliu: MammaPrint® şi Oncotype DX®.
MammaPrint este un profil alcătuit din 70 de gene care erau cunoscute ca factori
predictori la pacientele cu cancer mamar fără implicare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 de
ani. În 2007, FDA a aprobat folosirea MammaPrint® pentru stabilirea prognosticului la
pacientele mai tinere de 61 de ani.
Oncotype DX® măsoară expresia a 21 de gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de
control) folosind RT-PCR pentru ţesuturile tumorale fixate la parafină sau prin formaldehidă.
În prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu
cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi ER+ tratate cu Tamoxifen în adjuvanţă.
Eficacitatea poate fi exprimată în termenii beneficiului absolut sau relativ. Beneficiul
relativ, referindu-ne la supraviețuire, este exprimat ca un risc relativ (cunoașterea riscului
de deces într-un grup) sau în “odds ratio”șansa( de a supraviețui într -un grup controlat).
Probabilitatea sau rata de hazard este utilizată pentru a exprima riscul relative (11,13).

Markerii tisulari ai cancerului mamar

Biomarkeri prognostici- (de supravieţuire)

Factorii de risc ai diseminării metastatice infraclinice, cei mai ți,studia
aparțin
familiei proteazelor și inhibitorilor acestora. Cei mai performanți, la analiza multifactorială,
sunt activatorul urokinazic al plasminogenuluiși(uPA) inhibitorii activatorilor
plasminogenului (PAI1 și PAI2). Ansamblul acestor parametri (uPA, PAI1, PAI2), permit
definirea unei subpopulații purtătoare a unei neopl azii fără interesare ganglionară (N0). În
cancerul mamar, populația N0 reprezintă o populație cu un risc redus, în care 30% dintre
pacienți au o evoluție către metastazare la 10 ani. În contrast, la pacienții cu interesare
ganglionară (N+), concentrația re dusă a acelorași parametri, definește o subpopulație cu
evoluție lentă, care răspunde bine la terapie.

Biomarkeri predictivi ( răspusului la tratament)

Receptorii hormonali
Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizată în 1972 pentru a țio selec na
pacienții susceptibili de a răspunde la castrare, care reprezenta, la acea dată, singura
modalitate de hormonosupresie, în cadrul tratamentului paliativ. Multiple studii au arătat
relațiile existente între prezența receptorilor hormonali și răspunsul la hormonoterapia
antiestrogenică, asociată ,sau nu, chimioterapiei. Mai mult, durata răspunsului este în rela
ție
direct proporțională cu concentrația receptorilor. Utilizarea receptorilor estrogenici (RE)
permite o predicție a răspunsului la tratament în 75 % din cazuri. Lipsa de precizie este dată
de absența răspunsului anumitor tumori RE+. Acest fenomen poate fi explicat prin
heterogenicitatea expresiei RE în celulele tumorale sau de prezența unor receptori deprivați
de acțiunea biologică. Receptorii progesteronici (RP) a căror sinteză este indusă de RE, sunt
utilizați pentru a crește valoarea predictivă a RE. Un paradox aparent a fost descris în cazul
tumorilor apărute în postmenopauză, care prezintă un nivel foarte ridicat de RE; aceste tumori
prezintă o evoluţie naturală rapidă dar răspund extrem de bine la hormonoterapie, sugerînd
existenţa unei stimulări tumorale de către factori endocrini endogeni, asociaţi unei activităţi
aromatazice tisulare peritumorale.
Dozarea receptorilor hormonali continuă să joace un rol central în orientarea
tratamentului hormonal. Se consideră, în prezent, că receptorii hormonali se corelează în
special cu răspunsul la tratament şi mai puţin cu evoluţia bolii. Anumite tumori RE+ nu
răspund la tratamentul hormonal, ceea ce face necesară dozarea secvenţială a receptorilor atât
din tumora primitivă, cât şi din metastaze, pentru ajustarea protocoalelor terapeutice.
ERB-B2 sau HER2/neu
Prima descriere a supraexpresiei ERB-B2 a fost efectuată în 1987 de Salmon.
Utilitatea acestei amplificări a fost evidenţiată de apariţia unui anticorp uman ce blochează
eficient activitatea acestui receptor. Evaluarea şi validarea determinării ERB-B2 are mai mult
rol predictiv, decât prognostic. Două metode sunt utilizate de rutină în determinarea ERB-B2:
metoda de referinţă FISH (fluorescence in situ hzbridization), care permite cuantificarea
numărului de copii ale genei ERB-B2 şi metoda imunohistochimică, mai simplă şi mai ieftină
(11,14).

Markeri asociaţi proliferării tumorale

Cuantificarea potenţialului de creştere a unei tumori poate fi evaluat histologic prin

aprecierea numărului mitozelor, prin grading-ul histopatologic, prin indicele de marcare cu
timidină TLI (thymidine-labeling index), prin determinarea imunohistochimică a proteinelor
nucleare în funcţie de faza ciclului celular Ki67 (Mib1), prin măsurarea proceentului de celule
aflate în faza S sau prin distribuţia ADN-ului obţinută la citometria în flux.
Tumorile aneuploide au o evoluţie defavorabilă, faţă de cele diploide. Deasemenea,
amplificarea fazei S induce un risc crescut de recidivă şi deces.

Biomarkeri asociaţi răspunsului terapeutic

Enzime de reparare ale ADN-ului

Rezistenţa la agenţii alkilanţi apare prin augmentarea procesului de reparare a
leziunilor induse la nivelul ADN-ului. Astfel, O6-alkilguanin-ADN-alkiltransferaza (AAT)
este implicată în repararea leziunilor situate la nivelul O6 al guaninei, deci şi în apariţia
rezistenţei la agenţii alkilanţi. Un alt mecanism de reparare al ADN-ului este reprezentat de
MMR (mismatch repair – un sistem de recunoaştere şi reparare a inserţiilor eronate).
Deficienţa acestui sistem este asociată cu o instabilitate microsatelitică. Deficienţa NER
(nucleotide excision repair) este, deasemenea, asociat cu rezistenţa la derivaţii de platină.
Aceşti markeri predictivi nu sunt folosiţi de rutină.
Enzime de detoxifiere
Rezistenţa la agenţii alkilanţi este, adesea, asociată unei activităţi crescute a glutation
S-transferazei (GST). Există câteva mecanisme posibile: inactivarea prin conjugarea directă
cu glutationul intracelular, pierderea unor radicali nitroso (R-N=O) sub acţiunea glutationului
sau extracţia unor peroxidaze organice de către glutation-peroxidaza.
Un alt mecanism de rezistenţă la medicamentele citotoxice este cel al rezistenţei
pleiotrope prin supraexpresia unor pompe ATP dependente cum sunt MDR1, MRP1, BCRP.
Din punct de vedere clinic, există interesul evidenţierii acestor mecanisme pentru a controla
eficienţa tratamentului cu antracicline.
Proteine implicate în controlul apoptozei
Studiile recente au arătat că mutaţiile p53, proteina ce controlează apoptoza, pot sta la
originea rezistenţei la chimioterapie şi radioterapie. Anumiţi membri ai familiei Bcl-2 au
activitate antiapoptotică. Expresia Bcl-X L în mielomul multiplu este corelată cu rezistenţa la
antimetaboliţi.
Angiogeneza
Este cunoscută importanţa relaţiei între tumoră şi micromediul înconjurător. VEGF este
factorul biologic cel mai studiat pebtru valoarea sa prognostică în cazu tumorilor fără
interesare ganglionară. Deasemenea, analiza histologică a numărului vaselor de neoformaţie
are valoare prognostică, evidenţiind profilul biologic al tumorii.
Oncogene şi gene supresoare de tumori
Încă din 1985 s-a observat rolul prognostic al unor oncogene şi gene supresoare de tumori,
precum:
 amplificarea c-myc (crs. 8) se asociază, în cancerul mamar, cu risc crescut de recidivă şi deces;

 amplificarea int-2 este corelată cu pozitivitatea receptorilor hormonali dar semnificaţia

prognostică a acestei oncogene este controversată;
 erb B2 ( Her-2/neu)
 TP53, o genă supresoare de tumori, cu un rol prognostic şi predictiv important, dat
fiind rolul semnificativ în controlul ciclului celular, repararea ADN-ului, apoptoză,
diferenţiere celulară, senescenţă şi angiogeneză.

Concluzii

Utilitatea cea mai crescută a markerilor tumorali este reprezentată de supravegherea postoperatorie
şi monitorizarea tratamentului la pacicenţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când utilizăm markerii
tumori, trebuie amintite anumite aspecte:
 Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser la toţi pacienţii,
chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite situaţii trebuie utilizaţi şi markeri
de linia a II-a.
 Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazată numai pe modificarea singulară a valorii unui
marker tumoral. Toate modificările (creştere sau scădere) markerilor tumorali trebuie
confirmate printr-o nouă determinare.
 Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după intreoducerea unei noi metode
terapeutice. Amplificarea este datorată apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor
tumorale şi NU sunt datorate progresiei bolii.
 Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creşteri pot fi
trecătoare sau persistente, în funcţie de anomalie. Totuşi, amplificările observate în cazul bolii
benigne sunt, rareori, de magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.
 Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali nu prezintă un rol clar în ceea
ce priveşte rezultatul terapiei. Totuşi, folosirea ACE în cadrul strategiei de urmărire a
pacienţilor care au beneficiat de chirurgie curativă are, are un impact modest dar semnificariv
asupra supravieţuirii pacienţilor.
 În final, este important de menţionat faptul că mulţi dintre markerii disponibi în prezent nu
satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în
cancerul de pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi calcitonina
în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Bibliografie

1. Hayes DE. Biomarkers. In DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters Kluwer/Lippincott
/Williams &Wilkins Philadelphia 2011: 694-703.
2. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In Schmoll HJ, Van’t Veer L, Vermorken
J, Schrijvers D ( eds) European Society for Medical Oncology-Handbook of cancer diagnosis and
teatment eveluation Informa Health Care 2009: 13- 20.
3. Hayes DF. Evaluation of tumor markers: an evidence based guide for determination of clinical utiity.In
Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 106- 111.
4. Martin Pierre-Marie, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines.In Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext,
Paris 2005: 355-380.
5. Liotta LA Genomics and proteomics. IN DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology.
8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 13-34.
6. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill
Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 277- 282.