MALFORMAŢII CONGENITALE UMANE ŞI CAUZELE ACESTORA

TERATOLOGIA
Defecte la naştere, malformaţii congenitale, deformaţii, şi anomalii congenitale,
toţi aceşti termeni sunt folosiţi în prezent pentru a descrie defectele de dezvoltare
a corpului la naştere (L. congenitus, cu care se naşte). Defectele din naştere sau
anomaliile congenitale pot fi structurale, funcţionale, metabolice,
comportamentale sau ereditare. Conform datelor de la Centrele din SUA pentru
Controlul Bolilor, cauza principală a deceselor în 1989 la nou-născuţii albi a fost
defectele din naştere. Peste 20% din decesele infantile în America de Nord sunt
atribuite defectelor din naştere. Anomaliile structurale majore (de ex. buză de
iepure) se observă la aproximativ 3% din noi-născuţi, iar anomaliile congenitale
sunt detectate la mai mult de 3% în timpul perioadei de sugar. Astfel, incidenţa
ajunge la aproape şase la sută la copiii de 2 ani şi la 8 la sută la copiii de 5 ani.
Teratologia este studiul tuturor aspectelor dezvoltărilor anormale ale embrionului,
inclusiv a cauzelor şi patogenezei anomaliilor sau defectelor congenitale. Un
concept fundamental în teratologie este că anumite faze ale dezvoltării
embrionare sunt mai vulnerabile la teratogeni (de ex. medicamente şi viruşi)
decât altele.
Cauzele anomaliilor genitale sunt împărţite în: (1) factori genetici (de ex.,
anomalii cromozomiale), şi (2) factori ambientali cum ar fi medicamentele. Multe
anomalii comune sunt însă cauzate de factori genetici şi ambientali care
acţionează împreună. Aceasta se numeşte moştenire multifactorială, care
afectează la naştere între 20-25% dintre indivizi. Pentru 50-60% dintre anomaliile
congenitale, cauzele defectelor la naştere nu sunt cunoscute.
Anomaliile (anomalii structurale de orice fel) pot fi unice sau multiple şi de
importanţă clinică mai mare sau mai mică. Anomaliile minore unice sunt prezente
la circa 14% dintre nou-născuţi. Aceste anomalii (de ex., ureche externă sau
creastă simiană în palmă) nu au o foarte mare însemnătate medicală sau
cosmetică, dar constituie un semnal de alarmă pentru posibila prezenţă a unor
anomalii asociate mai importante, ca de exemplu o singură arteră ombilicală)
anunţă medicul în legătură cu prezenţa posibilă a anomaliilor cardiovasculare şi
renale.
Nouăzeci la sută din sugarii cu anomalii minore multiple au o anomalie majoră
asociată. Din cei 3% de sugari născuţi cu anomalii congenitale, 0.7% au anomalii
majore multiple. Majoritatea acestora mor în primul an de viaţă (de ex. cei cu
trisomia 13). La embrionii timpurii sunt mult mai comune aceste defecte de
dezvoltare (10 – 15%), dar majoritatea lor avortează spontan. Anormalităţile
cromozomiale sunt prezente la 50-60% din embrionii avortaţi spontan.

ANOMALII CAUZATE DE FACTORI GENETICI

Factorii genetici sunt cauzele cele mai comune ale anomaliilor congenitale.
Acestea cauzează aproape o treime din defectele la naştere şi aproximativ 85%
din cele cu cauze cunoscute. Orice mecanism la fel de complex ca mitoza sau
meioza poate funcţiona incorect câteodată; astfel, aberaţiile cromozomiale sunt
comune şi se crede că sunt prezente la aproape 6% dintre zigoţi. Multe dintre
aceste celule primordiale nu ajung niciodată la divizarea normală (mitoză) şi
devin blastociste. Studiile in vitro ale divizării pre-embrionilor umani mai mici de
cinci zile au relevat o mare incidenţă a anomaliilor. Peste 60% din zigoţii de două
zile au fost identificaţi ca anormali. Mulţi zigoţi, pre-embrioni şi multe blastociste
sunt avortate spontan în primele două săptămâni.
Complementele cromozomiale suferă două feluri de modificări: numerice şi
structurale, şi aceste anormalităţi pot afecta cromozomii şi/sau autozomii sexului.
În unele cazuri, sunt afectate ambele tipuri de cromozomi. Persoanele cu
anomalii cromozomiale au fenotipuri caracteristice (de ex. caracteristici fizice ale
sugarilor cu sindromul Down). De multe ori seamănă mai mult cu ceilalţi bolnavi
cu aceeaşi anomalie cromozomială decât cu fraţii sau surorile lor. Acest aspect
caracteristic rezultă din dezechilibrul genetic care afectează dezvoltarea
normală.
Factorii genetici generează anomalii pe cale biochimică sau prin alte mijloace la
nivel subcelular, celular sau al ţesutului. Mecanismul anormal iniţiat de factorul
genetic poate fi identic sau similar cu mecanismul cauzal iniţiat de un teratogen
(de ex. un medicament). Un teratogen este orice agent care poate produce o
anomalie congenitală sau care poate spori incidenţa anomaliei în cadrul
populaţiei.

Anormalităţi cromozomiale numerice

Aberaţiile numerice ale cromozomilor rezultă în mod normal din nedisjuncţie, o
eroare în divizarea celulară unde există o separare greşită a unei perechi de
cromozomi sau a două cromatide în timpul mitozei sa meiozei. Nedisjuncţia
poate apărea în timpul gametogenezei paterne sau materne. Cromozomii există
în mod normal în perechi; cei doi cromozomi care alcătuiesc o pereche se
numesc omologi. Femeile normale au 22 perechi de autozomi plus doi
cromozomi X, iar bărbaţii normali au 22 perechi de autozomi plus un cromozom
X şi unul Y. În timpul embriogenezei, unul din cei doi cromozomi X din celulele
somatice ale femeii este inactivat la întâmplare şi apare ca o masă de cromatină
sexuală. Această masă de cromatină nu este prezentă în celulele bărbaţilor
normali sau femeilor normale care au lipsă un cromozom sexual. Deşi studiile
privind cromatina sexuală sunt utile în diagnosticarea erorilor în dezvoltarea
sexuală, nu furnizează nicio informaţie despre prezenţa sau absenţa
cromozomului Y. Cromozomul Y poate fi detectat la celulele interfază cu ajutorul
colorării cu chinacrină fluorescentă.

Inactivarea genelor pe un cromozom X este importantă clinic deoarece înseamnă

că fiecare celulă a unui transportator al unei boli legate de X are gena mutantă
care cauzează boala, fie pe cromozomul activ X fie pe cromozomul inactiv X care
este reprezentat de cromatina sexuală.

Modificările numărului de cromozomi reprezintă aneuploidie sau poliploidie.

ANEUPLOIDIA.
Orice deviere de la numărul de diploide umane de 46 cromozomi se numeşte
aneuploidie. Un aneuploid este un individ sau o celulă cu un număr de
cromozomi care nu este un multiplu exact al numărului haploid 23 (de ex. 45 sau
 47). Cauza principală a aneuploidiei este nedisjuncţia în timpul diviziunii celulare.
Aceasta rezultă într-o distribuire inegală a unei perechi de cromozomi omologi la
celulele fiică. O celulă are doi cromozomi, şi cealaltă nu are nici un cromozom al
perechii. Prin urmare, celula embrionului poate fi hipodiploidă (45,X ca în
sindromul Turner), sau hiperdiploidă (de obicei 47, ca în sindromul Down).
Monosomia.
Embrionii care au lipsă un cromozom, de obicei mor şi sunt avortaţi spontan.
Monosomia unui autosom este extrem de neobişnuită la persoanele vii; mai mult,
99 la sută dintre embrionii care au lipsă un cromozom al sexului mor, dar unii
supravieţuiesc şi dezvoltă caracteristici ale sindromului Turner. Incidenţa
monsomiei X (45,X), sau sindromul Turner, la nou-născuţi de sex feminin, este
de aproximativ 1 la 5000 naşteri de feţi vii.
Anormalitatea cromozomială XO este cea mai comună anormalitate citogenetică
observată la feţii care sunt avortaţi spontan, şi reprezintă aproximativ 18 la sută
din toate avorturile cauzate de anomaliile cromozomiale. Eroarea în
gametogeneză (nedisjuncţie) care cauzează sindromul Turner, când trebuie
identificat, este de obicei (aproximativ 75%) în gametul patern (adică lipseşte
cromozomul X patern). Vârsta mamei nu este avansată.
Trisomia.
Dacă sunt prezenţi trei cromozomi în loc de perechea normală, tulburarea se
numeşte trisomie. Cauza obişnuită a acestei erori este nedisjuncţia, rezultând
într-o celulă germen cu 24 de cromozomi în loc de 23 şi, consecutiv, într-un zigot
cu 47 cromozomi.
Trisomia autozomilor este asociată în primul rând cu trei sindroame. Cel mai
comun este trisomia 21 sau sindromul Down, în care sunt prezenţi un număr de
21 de cromozomi. Trisomia 18 şi trisomia 13 sunt mult mai rare; sugarii cu aceste
anomalii cromozomiale suferă de malformaţii severe şi retard mintal accentuat, şi
de obicei mor devreme în copilărie.
Trisomiile autosomale au loc cu frecvenţă mai mare pe măsură ce creşte vârsta
mamei, în special trisomia 21 (sindromul Down), care este prezentă în proporţie
de 1 la 1400 de naşteri la mame cu vârsta între 20 - 24 de ani, şi 1 la 25 de
naşteri la mame în vârstă de 45 de ani sau mai mult.
Trisomia cromozomilor sexuali este o anomalie obişnuită; totuşi, neexistând
caracteristici fizice la sugari sau copii, această afecţiune nu este detectată de
obicei decât în adolescenţă (tabelul 1).

Tabelul 1. TRISOMIA AUTOSOMILOR

Tulburare Incidenţă Caracteristici obişnuite
Trisomia 21 sau 1:800 Deficienţă mintală; hipotonie; punte nazală
sindromul Down* turtită; înclinare în sus spre fisurile
palpebrale; protruzie a limbii; creastă
simiană; defecte cardiace congenitale
Trisomie 18+ 1:8000 Deficienţă mintală; întârzierea creşterii;
occiput proeminent; stern scurt; defect
septal ventricular; micrognatie; urechi
malformate în poziţie joasă; degete flexate
Trisomie 13+ 1:25000 Deficienţă mintală; frunte în pantă;
microftalmie; buză de iepure şi/sau cerul
gurii bilateral; Polidactilie; proeminenţă
posterioară a călcâielor

Studiile despre cromatina sexuală sunt utile în detectarea unor tipuri de trisomie
ale cromozomilor sexuali deoarece două mase de cromatină sexuală sunt
prezente la persoanele de sex feminin XXX şi nucleele celulelor persoanelor de
sex masculin XXY conţin cromatină sexuală.
Tetrasomia şi pentasomia cromozomilor sexuali.
Unele persoane, de obicei cu retard mintal, au patru sau cinci cromozomi
sexuali. Au fost semnalate următoarele complexe de cromozomi: la femei,
48,XXXX şi 49,XXXXX; şi la bărbaţi, 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY, şi
49,XXXXY. Cromozomii sexuali în plus nu accentuează caracteristicile sexuale;
cu toate de acestea, de obicei cu cât este mai mare numărul de cromozomi
sexuali prezenţi, cu atât mai severe sunt retardul şi dereglarea fizică.
Mozaicism.
O persoană cu mozaicism este o persoană rezultată dintr-un zigot care are
celule cu două sau mai multe genotipuri (constituţii genetice). Anomaliile sunt de
obicei mai puţin serioase decât la persoanele cu monosomie sau trisomie, de
ex., caracteristicile sindromului Turner nu sunt la fel de evidente la femeile cu
mozaicism 45,X/46,XX comparativ cu femeile normale 45,X. Mozaicismul rezultă,
în mod normal, din nedisjuncţia în timpul divizării timpurii a zigotului. Poate
apărea şi mozaicismul datorat pierderii cromozomului de către aşa-numita
întârziere anafazică. Cromozomii se separă normal, dar un cromozom este
întârziat în migrarea sa şi este pierdut în cele din urmă.

Poliploidie
Celulele poliploide conţin multipli ai numărului haploid al cromozomilor (de ex. 69
şi 92). Poliploidia este cauza semnificativă a avorturilor spontane. Tipul cel mai
comun de poliploidie a embrionilor umani este triploidia (69 de cromozomi).
Aceasta poate rezulta în urma nereuşitei corpului polar de a se separa de oocit
în timpul diviziunii meiotice sau în urma fertilizării simultane a ovulului de doi
spermatozoizi. S-a estimat că 66% din embrionii triploizi rezultă în urma fertilizării
duble (dispermie). Triploiditatea apare la aproape 2% din embrioni, dar
majoritatea sunt avortaţi spontan. Deşi unii feţi triploizi s-au născut vii, aceasta
este o situaţie excepţională. Au murit toţi după câteva zile datorită anomaliilor
multiple şi greutăţii reduse la naştere.
Dublarea numărului cromozomilor diploizi la 92 (tetraploidie) are loc probabil în
timpul primei separări. Divizia acestui zigot anormal poate rezulta ulterior într-un
embrion cu celule care conţin 92 cromozomi. Embrionii tetraploizi sunt avortaţi
foarte devreme; şi de multe ori totul este recuperat într-un sac corionic gol.
Acesta este de multe ori denumit clinic ca „sarcină anembrionică”.
Anomalii cromozomiale structurale
Majoritatea anomaliilor structurii cromozomiale rezultă din ruperea cromozomului
indusă de mai mulţi factori ambientali, de ex. radiaţii, medicamente, substanţe
chimice şi viruşi. Tipul de anomalie rezultată depinde de ce se întâmplă cu părţile
rupte ale cromozomilor. Singurele aberaţii ale structurilor cromozomului care pot
fi transmise de la părinte la copil sunt rearanjări structurale, cum ar fi inversarea
şi translocaţia.

TRANSLOCAŢIE
Aceasta este transferul unei părţi a unui cromozom către un cromozom
neomolog. Dacă doi cromozomi neomologi schimbă părţi între ei, se numeşte
translocaţie reciprocă. Translocaţia nu duce în mod neapărat la o dezvoltare
anormală. De exemplu, o persoană cu translocaţie între un cromozom cu
numărul 21 şi unul cu numărul 14 este normală din punct de vedere al
fenotipului. Aceste tipuri de persoane se numesc transportatori de translocaţie.
Au tendinţa, indiferent de vârstă, de a produce celule embrionare cu nu
cromozom de translocaţie anormal. Între 3 şi 4% dintre persoanele cu sindromul
Down au trisomii de translocaţie, adică cromozomul 21 suplimentar este lipit de
alt cromozom.

DELEŢIE.
Când un cromozom se rupe, o parte a acestuia se poate pierde. O deleţie
parţială terminală de pe braţul scurt al cromozomului cu numărul 5 cauzează
sindromul
cri du chat. Copiii afectaţi prezintă un ţipăt slab, asemănător cu al pisicii,
microcefalie, retard mintal sever şi boli cardiace congenitale. Singura
caracteristică variabilă este retardul mintal. Un cromozom inel este un tip de
cromozom de deleţie de la care s-au pierdut ambele extremităţi, iar capetele
rupte s-au unit formând un cromozom sub formă de inel. Aceşti cromozomi
anormali au fost descrişi la persoanele cu sindromul Turner, trisomia 18 şi alte
anomalii.

Microdeleţii.
Tehnicile de banding cu rezoluţie mare au permis detectarea unor deleţii
interstiţiale şi terminale foarte mici în cazul câtorva afecţiuni. Banding-ul
cromozomial cu rezoluţie normală relevă 350 de benzi pentru un set haploid, iar
cel cu rezoluţie înaltă relevă până la 1300 de benzi pentru un set haploid.
Deoarece deleţia acoperă mai multe gene adiacente, aceste afecţiuni au fost
menţionate ca sindromuri ale genelor adiacente. Două exemple sunt: sindromul
Prader-Willi, o tulburare care apare sporadic şi care este asociată cu înălţimea
redusă, retard mintal uşor, obezitate, hiperfagie (mâncat exagerat) şi
hipogonadism, şi sindromul Angelman, caracterizat prin retard mintal sever,
microcefalie, brahicefalie, crize şi mişcări ataxice ale membrelor şi trunchiului.
Ambele tulburări sunt asociate cu o deleţie vizibilă a benzii q12 a cromozomului
15. Fenotipul clinic este determinat de originea parentală a cromozomului 15
supus deleţiei. Dacă deleţia apare la mamă, va apărea sindromul Angelman.
Dacă este dat de tată, copilul va prezenta fenotipul Prader-Willi. Aceasta
sugerează fenomenul de amprentare genetică, unde exprimarea diferită a
materialului genetic depinde de sexul părintelui transmiţător.

DUPLICARE. Această anomalie poate fi reprezentată ca o duplicare a unei părţi

dintr-un cromozom: (1) într-un cromozom, (2) lipit de un cromozom, sau (3) ca
fragment separat. Duplicările sunt mai comune decât deleţiile, şi sunt mai puţin
negative deoarece nu se pierde material genetic. Duplicarea poate implica o
parte a unei genă, o genă întreagă, sau o serie de gene.

INVERSARE. Aceasta este o aberaţie cromozomială în care un segment al

cromozomului este inversat. Inversarea paracentrică este limitată la un singur
braţ al cromozomului; inversarea pericentrică implică ambele braţe şi include
centromerul. Pentru purtătorii de inversări pericentrice există riscul de a avea
copii cu anomalii ca rezultat al încrucişării inegale şi al segregării incorecte la
meioză.

IZOCRMOZOM. Această anomalie rezultă când centrometrul se divide

transversal în loc de longitudinal. Pare a fi anomalia structurală cea mai comună
a cromozomului X. Pacienţii cu această anormalitate cromozomială sunt de
obicei mici de statură şi au alte stigmate ale sindromului Turner. Aceste
caracteristici sunt legate de pierderea unui braţ scurt al unui cromozom X.

Anomalii cauzate de mutaţii genetice

Între 7 şi 8% din anomaliile congenitale sau defectele din naştere sunt cauzate
de mutaţii genetice. O mutaţi implică de obicei o pierdere sau o schimbare a
funcţiei unei gene. Deoarece o modificare la întâmplare nu poate duce la
îmbunătăţirea dezvoltării, majoritatea mutaţiilor sunt dăunătoare şi unele chiar
mortale. Rata mutaţiilor poate creşte datorită unor agenţi ambientali, ca de ex.
doze mari de radiaţie şi multe substanţe chimice, mai ales canceroase (care
induc cancerul). Anomaliile care rezultă din mutaţia genelor sunt moştenite
conform legilor mendeliene; în consecinţă, se pot face predicţii referitoare la
probabilitatea apariţiei acestora la copiii persoanei afectate şi la alte rude.
Exemple ale anomaliilor congenitale moştenite sunt acondroplazia şi polidactilia
(degete în plus). Alte anomalii sunt atribuite moştenirii autosomale recesive, cum
ar fi hiperplazia adrenală congenitală şi microcefalia. Genele recesive
autosomale se manifestă numai la homozigoţi; în consecinţă, mulţi purtători ai
acestei gene (persoane heterozigote) nu sunt dectaţi.

Sindromul X fragil este cea mai comună cauză a retardului mintal moderat.
Diagnosticul poate fi confirmat de analiza cromozomială care demonstrează
cromozomul X fragil sau de studiile ADN ale genei X fragile. Genele recesive
legate de X se manifestă în mod normal la persoanele de sex masculin afectate
(hemizigoţi) şi ocazional la purtătorii de sex feminin (heterozigoţi), de ex.
sindromul X fragil.

ANOMALII CAUZATE DE FACTORI AMBIENTALI

Deşi embrionul uman este bine protejat în uter, anumiţi agenţi ambientali numiţi
teratogeni pot afecta dezvoltarea în urma expunerii mamei atunci când se
formează organele embrionului. Organele şi părţile unui embrion sunt foarte
sensibile la agenţii teratogeni în timpul perioadei de diferenţiere rapidă. Factorii
ambientali numiţi agenţi teratogeni cauzează între 7 şi 10% din anomaliile
congenitale. Deoarece diferenţierea biochimică precedă diferenţierea
morfologică, perioada în care structurile sunt sensibile la interferenţe deseori
precede faza dezvoltării vizibile cu câteva zile. Teratogenii nu par să aibă efect
cauzând anomalii până ce nu începe diferenţierea celulară; cu toate acestea,
acţiunile timpuri ale acestora pot cauza moartea unui embrion înaintea stabilirii
anomaliilor.

Teratogeni care cauzează defecte din naştere la oameni

Alcool Sindromul alcoolului la făt (FAS): întârzierea creşterii uterine
(IUGR); întârziere mintală, microcefalie; anomalii oculare; anomalii ale
încheieturilor; fisuri scurte palpebrale.
Androgeni şi doze mari de progestogeni. Diferite grade de masculinizare
ale fetuşilor feminini: genitale externe ambigui, care duc la fuziunea labiilor şi
hipertrofia clitorisului.
Aminopterin IUGR; defecte ale scheletului; malformații ale sistemului nervos
central, în special meroanencefalie (cea mai mare parte a creierului lipseşte).
Busulfan Creştere redusă; anomalii scheletice; opacități corneene;
palatoschizis; hipoplazia diferitelor organe.
Cocaină IUGR; microcefalie; infarct cerebral; anomalii urogenitale;
tulburări neuro-comportamentale.
Dietilstilbestrol Anomalii ale uterului și vaginului: eroziune de col uterin si
creste.
Isotretinoin (acid 13- cis-retinoic) Anomalii craniofaciale; defecte de tub
neural (NTDs), cum ar fi spina bifida chistică; defecte cardiovasculare.
Carbonat de litiu Diverse anomalii, care implică, de obicei, inima si vasele
mari.

Metotrexat malformații multiple, în special scheletice, care implică fața, craniul,

membrele și coloana vertebrală.
Fenitoină (Dilantin) Sindrom fetal hidantoin (FHS): IUGR; microcefalie; retard
mintal; sutură metopic crestată; pliuri epicathice interne; ptoza pleoapelor; pod
nazal larg; hipoplazie interfalangiană
Tetraciclină Dinţi pătaţi; hipoplazia smaltului.
Thalidomide Dezvoltarea anormală a membrelor, de exemplu, meromelia
(absența parțială) și Amelia (absența completă); anomalii faciale; anomalii
sistemice, de exemplu, defecte cardiace si renale.
Trimetadionă Întârziere în dezvoltare; Sprâncenele în formă de V; Urechile
în poziţie joasă; buză de iepure şi/sau palatoschizis.

Acid valproic Anomalii craniofaciale; NTDs; de multe ori hidrocefalie;

defecte ale inimii şi ale scheletului.
Warfarină Hipoplazie nazală; epifize punctate; falange hipoplastice;
anomalii ale ochilor; retard mintal.

Substanţe chimice
Mercur metil Atrofie cerebrală; spasme; convulsii; retard mintal.

Infecţii
Citomegalovirus Microcefalie; corioretinită; pierdere neurosenzorială; dezvoltare
psihomotorie / mintală întârziată; hepatosplenomegalie; hidrocefalie; paralizie
cerebrala; calcifiere (periventriculară) a creierului.
Virusul herpes simplex Vezicule cutanate şi cicatrici; corioretinita;
hepatomegalie; trombocitopenie; petechia; anemie hemolitică; hidro-
anencephalie.
HIV Insuficiență de creştere; microcefalie; frunte proeminentă ca o
cutie; punte nazală aplatizată; hipertelorism; filtru triunghiular şi buze permeabile.
Parovovirus uman B19 Defecte ale ochilor; modificări degenerative în țesuturi
fetale.
Virusul rubeolei IUGR; întârzierea creșterii postnatale; malformații
cardiace și ale vaselor mari; microcefalie; surditate neurosenzorială; cataractă;
microftalmie; glaucom; retinopatie pigmentată; retard mental; sângerare nou-
născut; hepatosplinomegalie; osteopatie.
Toxoplasma gondii Microcefalie; retard mental; microftalmie; hidrocefalie;
corioretinita; calcificari cerebrale.
Treponema pallidum Hidrocefalie; surditate congenitală; retard mintal; dinţi
şi oase anormale.
Virusul venezuelean al encefalitei ecvestre; microftalmie; agenezie cerebrală;
Necroză CNS; hidrocefalie.
Virusul varicelei Cicatrici cutanate (dermatom de distribuție); anomalii
neurologice (pareze ale membrelor, hidrocefalie, convulsii, etc.); cataracta;
microftalmie; Sindromul Horner; atrofie optică; nistagmus; corioretinita;
microcefalie; retard mintal; anomalii ale scheletului (hipoplazie a membrelor,
degete, mâini şi picioare, etc.); anomalii urogenitale.

Nivelurile ridicate de radiaţii ionizante; Microcefalie; retard mintal; anomalii ale

scheletului.

Mecanismele exacte prin care medicamentele, substanţele chimice şi alţi factori

ambientali interferează cu dezvoltarea embrionului şi induc anomalii sunt încă
neclare. Chiar şi mecanismele de acţionare a talidomiei asupra embrionului sunt
un mister, şi peste 20 de ipoteze diferite au fost postulate pentru a explica cum
este afectat embrionul. Multe studii au arătat că anumite influenţe ereditare şi
ambientale pot afecta negativ dezvoltarea embrionară modificând procesele
fundamentale cum ar fi compartimentarea intracelulară, suprafaţa celulei,
matricea extracelulară şi mediul fetal; dar nu există încă o ipoteză fundamentală
pentru a explica mecanismele de bază.

Perioade critice ale dezvoltării umane

Faza de dezvoltare a embrionului determină susceptibilitatea la teratogeni.
Perioada cea mai critică în dezvoltarea unui embrion sau în creşterea unui ţesut
sau organ special este în timpul celei mai rapide diviziuni celulare. Perioada
critică variază în conformitate cu timpul şi durata de creştere a numerelor
celulelor pentru ţesutul sau organul avut în vedere.
Perioada critică pentru dezvoltarea cerebrală este între 3 şi 16 săptămâni.
Anomaliile majore se dezvoltă în timpul săptămânilor 3 şi 4 (de ex. defecte ale
tuburilor neurale). Teratogenii (de ex. alcoolul) pot provoca şi ei retard mintal în
timpul perioadei fetale. Creierul creşte rapid la naştere şi continuă în acelaşi ritm
în primii doi ani de viaţă; din acest motiv, retardul mintal poate rezulta şi el în
urma lovirilor în perioada de sugar. Dezvoltarea dinţilor continuă mult timp după
naştere; astfel, dezvoltarea dinţilor permanenţi poate fi afectată de tetracicline de
la vârsta de 18 săptămâni (prenatal) până la 16 ani. Sistemul scheletic are o
perioadă de dezvoltare critică prelungită în copilărie; astfel, creşterea ţesuturilor
scheletului oferă o evaluarea a creşterii generale. Tulburările ambientale din
timpul primelor două săptămâni după fertilizare pot interfera cu divizarea zigotului
şi implantarea blastocistului şi/sau pot cauza deces prematur şi avortul spontan
al embrionului, dar există dovezi că ar cauza anomalii congenitale la embrionii
umani.
Dezvoltarea embrionului este afectată cel mai mult în perioada organogenetică
(adică atunci când se formează organele). În această perioadă, agenţii teratogeni
pot produce anomalii congenitale majore. În perioada fetală pot apărea defecte
fiziologice, anormalităţi morfologice minore şi tulburări funcţionale (de ex. retard
mintal). Cu toate acestea, anumite microorganisme pot cauza anomalii
congenitale grave, mai ales la creier şi ochi (de ex. Toxoplasma gondii), atunci
când infectează fătul.
Fiecare parte şi organ al unui embrion are o perioadă critică în care îi poate fi
afectată dezvoltarea. Tipul anomaliilor congenitale produse depind de organul
care este mai sensibil în momentul în care teratogenul este activ. Următoarele
exemple ilustrează cum teratogenii pot afecta diferite sisteme ale organelor care
se dezvoltă în acelaşi timp:

ANOMALII CAUZATE DE MOŞTERNIREA MULTIFACTORIALĂ

Cele mai comune anomalii congenitale sunt distribuite proporţional cu
moştenirea multifactorială (MFI). Aceasta se poate reprezenta printr-un model în
care „răspunderea” unei tulburări este o variabilă continuă determinată de o
combinaţie a factorilor genetici şi ambientali, cu un prag de dezvoltare care
separă persoanele cu anomalie de cele care nu o au.
Trăsăturile multifactoriale sunt de multe ori anomalii unice majore, cum ar fi buza
de iepure, fisura arcului palatin, defecte ale tuburilor neurale (meroanencefalie şi
spina bifida cystica), stenoză pilorică şi dislocare congenitală a şoldului. Unele
dintre aceste anomalii pot avea loc şi ca parte a fenotipului în sindroame
determinate de moştenirea unei singure gene, anomalie cromozomială sau un
teratogen ambiental, sau etiologia lor poate fi necunoscută.