Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
C. Mamar PDF
C. Mamar PDF
Cancerul mamar
- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul I
între cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% din
decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni în lume şi circa
373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor în CM sunt datorate recidivelor sau bolii
metastatice; 25-50% dintre paciente, în funcţie de stadiul iniţial şi biologia tumorală, vor
dezvolta metastaze după tratamentul iniţial [1].
EPIDEMIOLOGIE
În Uniunea Europeană, incidenţa brută a CM este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar
mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaţii geografice importante. În ultima
decadă, mortalitatea prin CM este în scădere în majoritatea ţărilor vestice, ca o consecinţă a
educaţiei, programelor de screening funcţionale şi terapiei mai eficace [1].
În România, s-au înregistrat aproximativ 6660 cazuri noi şi 3000 decese în 2001, cifre care
corespund unei incidenţe de 58/100000/an şi unei mortalităţi de 26/100000/an în populaţia
feminină. Tendinţa este de continuă creştere, dar fără modificarea mortalităţii, care se menţine
constantă în ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii „protectivi” împotriva CM sunt:
• vârsta tânără la momentul primei naşteri
• activitatea fizică
• menopauza artificială înainte de 35 de ani
• lactaţia prelungită
• avorturile spontane sau induse nu au efect protector
• consumul crescut de ulei de peşte şi fibre vegetale
• consumul de fitoestrogeni (din plante) şi de produse din soia (boabe de soia) [4]
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) este
asociat cu mutaţii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) şi BRCA2
(13q12-13):
− prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM
− responsabile pentru 90% din CM ereditare
− conferă şi un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian
Există însă şi alte gene ale căror mutaţii sunt implicate în etiopatogenia CM [4]:
• p53 – determină CM în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidenţă familială crescută de
sarcoame, limfoame, leucemii şi tumori cerebrale)
• PTEN (10q22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase multiple
şi tumori maligne ale pielii şi cavităţii bucale)
• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular
Indicaţiile pentru testarea BRCA1 şi BRCA2 includ:
− istoric familial de CM la vârste precoce
− cancer ovarian şi mamar la aceeaşi pacientă
− CM bilateral
− descendenţi evrei ashkenazi [5]
HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizează: diagnosticul de certitudine, studiul şi descrierea
morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive şi informaţiile biologice necesare
evaluării genezei, progresiei şi riscului de recidivă a carcinoamelor mamare. Cele mai multe
tipuri de carcinoame mamare iau naştere din unitatea structurală reprezentată de ductele
glandulare (mari, mijlocii şi mici) [6].
• 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) şi 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare.
• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic mai bun
dar sunt tratate în funcţie de stadiu şi nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS),
a cărei variantă simplificată este prezentată în Tabelul 2 [7]:
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete”
Tumora carcinoidă
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale sânului - tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• istoricul complet (antecedente familiale/ personale)
• masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic
• secreţii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală)
• retracţia (aspect de „coajă de portocală”), edemul, ulceraţia tegumentelor
• adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistenţă dură
• edem al braţului de aceeaşi parte cu tumora [4].
Investigaţii paraclinice
• Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± echografia mamară
• Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru biopsie,
chiar dacă mamografia este negativă
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenţii chirurgicale):
− puncţia aspirativă cu ac fin (citologie)
− biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)
− biopsia incizională şi excizională
− puncţia-biopsie ghidată echografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)
− biopsia stereotaxică sub control mamografic
Evaluarea histopatologică:
− histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferenţiere histologică (G)
− aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare
− status special: receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de proliferare (ex. indexul
mitotic, de fază S sau Ki-67) şi angiogeneză [1,3,4,5].
• Investigaţiile de laborator:
− hemoleucograma completă, testele hepatice şi fosfataza alcalină
− utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată
• Explorările imagistice (doar în funcţie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
− examen computer tomografic (CT) al toracelui şi abdomenului
− examen CT şi în rezonanţă magnetică (IRM) cerebral
− scintigrafie osoasă
− radiografie toracică
STADIALIZARE
Sunt de remarcat următoarele modificări:
• începând de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemnează
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali
• adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 în ediţiile a 4-a (1987) şi a 5-a (1997),
revin în categoria N3 în ediţia a 6-a (2002) a stadializării TNM pentru cancerul mmar [8].
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără tumora primară
Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fără
evidenţa tumorii primare
T1 tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
T1a tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
T1b tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim
T1c tumoră > 1 cm în diametru maxim
T2 tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
T3 tumoră > 5 cm
T4 tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau la piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie
T4c prezenţa concomitentă de T4a şi T4b
T4d carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi definiţi (ex. excizaţi în prealabil)
No metastaze în ganglionii regionali absente
N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente* în ganglionii
mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte structuri
N2b metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectarea ganglionară
axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, în prezenţa
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în ganglionii supraclaviculari cu sau
fără afectarea ganglionilor mamari interni
N3a metastaze în ganglionii subclaviculari
N3b metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c metastaze în ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă)
M (metastazele la distanţă)
Mo metastaze la distanţă absente
M1 metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA To-1 N1 Mo
T2 No Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA To-2 N2 Mo
T3 N1-2 Mo
Stadiul IIIB T4 No-2 Mo
Stadiul IIIC Orice T N3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
Clasificarea R (prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după tratament)
Rx prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată
R0 fără tumoră reziduală
R1 tumoră reziduală microscopică
R2 tumoră reziduală macroscopică
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscută în CM sunt următorii:
• Numărul ganglionilor axilari pozitivi
− cel mai puternic indicator prognostic
− disecţia ganglionară axilară trebuie să preleve ≥10 ganglioni pentru o evaluare adecvată
3 grupe prognostice: fără ganglioni invadaţi (No), 1-3 ganglioni invadaţi, ≥4 ganglioni invadaţi
• Mărimea tumorii
− T < 1 cm prezintă un prognostic favorabil la pacientele cu No
• Gradul nuclear şi diferenţierea tisulară
− tumorile cu histologie slab diferenţiată şi grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
− sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) şi gradul nuclear Fisher
• Statusul receptorilor estrogenici (RE) şi progesteronici (RP)
− tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun
• Tipul histologic
− prognosticul CDI şi CLI este similar
− carcinoamele mucinoase (coloide), medulare şi tubulare prezintă un prognostic favorabil dacă dimensiunea maximă a
tumorii este < 3 cm
− carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
− 4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos şi carcinoamele tubulo-lobulare
- bun (60-80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt şi
carcinoamele lobulare alveolare
- mediu (50-60% supravieţuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular şi carcinomul medular atipic
- nefavorabil (50% supravieţuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt şi lobular, lobular mixt şi carcinomul lobular solid [9].
• Expresia HER2/neu
− supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supravieţuire mediană de 3 ani, faţă de 6-7ani la
pacientele cu CM HER2/neu–) [4,10].
• Expresia profilului genetic
oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21 de gene – poate prevedea recidiva
tumorală la pacientele în stadiul I sau II, No, RE+; se poate elabora un scor prognostic [4].
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil în proporţii importante în stadiile iniţiale şi poate fi ameliorat
frecvent şi pe lungă durată în stadiile avansate. Conduita terapeutică este condiţionată de
stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal, prezenţa receptorilor hormonali şi nivelul
de expresie al HER2/neu.
În funcţie de prima secvenţă terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting mai
multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
• Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB şi o parte din IIIA (T3,N1) şi IIIC (T1-3,N3a-b)
• Obiectivul terapeutic este vindecarea
• Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în funcţie de
informaţia histopatologică.
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
• Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) şi IIIC (To-3,N3c)
• Obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Etapa iniţială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
→ În cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radicală modificată, MRM), urmată de radioterapie (RT)
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
→ Un răspuns bun va permite, în continuare, MRM
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se continuă RT până la DT 70 Gy
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
• Leziunile din stadiile stadiul IV (M+) şi recidivele loco-regionale şi/sau la distanţă
• Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaţia (asigurarea unei calităţi a
vieţii acceptabile)
− Există o minoritate de bolnave, mai ales între cele cu recidivă loco-regională, la care obiectivul terapeutic este
vindecarea.
• Secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (CHT, HT) sau loco-regională (RT precedată
sau nu de o excizie chirurgicală) [10].
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Recomandare ESMO 2005:
„Planul tratamentului multidisciplinar trebuie să integreze terapiile loco-regionale şi sistemice, precum şi
secvenţa acestora (III,B)” [1].
CANCERUL MAMAR OPERABIL
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Leziunile benigne cu risc crescut
► Hiperplazia ductală atipică (HDA)
Riscul de CM creşte de 4-5 ori la pacientele cu HDA
• Există o varietate de criterii diagnostice în diagnosticul HDA
• Atitudinea curentă în prezenţa HDA constă în supravegherea periodică strictă (examinare
clinică şi mamografică)
− Studiul NSABP-P1 – reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele invazive
• Tratamentul chirurgical este prima secvenţă terapeutică, cu două opţiuni (intervenţia
conservatoare şi mastectomia, ambele în asociaţie cu disecţia ganglionară axilară) de
valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, controlul local fiind însă inferior cu circa 8-10%
în cazul tratamentului conservator.
► Chirurgia conservatoare
• Excizie locală largă, în limite de siguranţă oncologică, cu evidare ganglionară a nivelelor
axilare I-II, urmată obligatoriu de iradierea sânului cu DT 50 Gy, cu boost de 16-18 Gy la
nivelul patului tumoral.
Recomandare
Contraindicaţiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm), marginile invadate după
rezecţie.
► Biopsia ganglionului-santinelă
În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare,
limfadenectomia axilară de nivel I-II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului-santinelă,
procedură minim invazivă pentru stadializarea axilară, care în aceste centre identifică un
ganglion la 92-98% dintre paciente [17].. În caz de pozitivitate a acestuia se recomandă însă o
limfadenectomie a nivelelor I şi II [18].
− un trasor radioactiv sau un colorant vital (tuş de India) este injectat intradermic, în aria tumorii mamare
− se explorează axila ipsilaterală, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat şi examinat histologic
► Reconstrucţia mamară
Tot opţional, la pacientele care optează pentru mastectomie totală (MRM sau MS) poate fi
utilizată chirurgia reconstructivă [19].
− expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucţia imediată) sau ulterior (reconstrucţia tardivă
amânată), volumul său fiind crescut lent, treptat, în câteva luni [13].
− în unele cazuri este necesară o intervenţie corectivă la sânul controlateral.
Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American College of Radiology,
ASCO, Health Canada:
„Nu există suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radicală la paciente cu 1-3
ganglioni axilari pozitivi.”
Includerea a > 1 cm miocard şi/sau > 2-2.5 cm plămân în câmpurile de iradiere standard
Localizarea tumorii la sânul stâng
Sâni de volum mare
Vârsta < 60 ani
Stadii incipiente
Afecţiuni cardiace sau pulmonare coexistente
Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiacă şi/sau pulmonară
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform factorilor de risc
stratificaţi de ghidurile ESMO şi St. Gallen (III,B)” [1]
• Deşi au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totuşi recidive în 20% din
cazuri.
• În funcţie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate şi
vârsta, s-au stabilit şi pentru această categorie mai multe subgrupe prognostice (Tabel 5).
• În mod opţional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptată în funcţie de grupele
de risc N+ (Tabel 1).
Risc intermediar - Ganglioni negativi ŞI cel puţin una dintre caracteristicile de mai jos:
pT > 2 cm SAU
Grad histologic şi/sau nuclear 2-3 SAU
Prezenţa invaziei vasculare peritumorale SAU
Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu SAU
Vârsta < 35 ani
sau
sau
sau
sau
sau
sau
sau
sau
Risc scăzut
analog GnRH
Nu se aplică
sau GnRH
sau nimic
nimic
nimic
nimic
sau TMX
TMX
TMX
TMX
IA
IA
sau
sau
sau
sau
sau
sau
sau
Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol
sau CHT→TMX(±AO)
CHT→IA + AO
CHT→TMX
CHT→TMX
fiecare 21 zile);
CHT→IA
CHT→IA
TMX
TMX
CHT
AO
AO
IA
sau
sau
sau
sau
Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol
CHT→TMX + AO
CHT→IA + AO
CHT→IA + AO
CHT→ TMX
CHT→TMX
CHT→TMX
CHT→TMX
CHT→IA
CHT→IA
CHT
• Durata CHT este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă [28].
• Majoritatea experţilor (dar nu toţi!) sunt de acord cu necesitatea iniţierii CHT adjuvantă în
curs de 3-4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală la pacientele endocrin non-responsive.
• Taxanii sunt recomandaţi la pacientele cu risc crescut.
AC
Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1 (+ ziua 8)
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri).
CAF „american”
Ciclofosfamida 100 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 30 mg/m²/zi I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
EC
Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin 60-120 mg/m² I.V. în ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).
FEC „canadian”
Ciclofosfamida 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m² I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
AC → paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvenţial de:
Paclitaxel 175-225 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri).
TAC
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Doxorubicină 50 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamidă 500 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).
Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia neoadjuvantă prezintă unele aspecte controversate în CM operabile.
• Indicaţia standard se referă la pacientele care doresc un tratament conservator, însă acesta
nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumoră/ sân
(tumoră mare/ sân mic).
• Regimurile de tratament sistemic sunt aceleaşi ca în poziţie adjuvantă.
• Tratamentul chimioterapic se va face până în momentul în care dimensiunile tumorii permit
efectuarea unei intervenţii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.
Radioterapia neoadjuvantă
• Este contraindicată RT preoperatorie a sânului, în intenţia de a diminua dimensiunea
tumorii, în cazul în care se doreşte efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant
®
Trastuzumab (Herceptin ) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul
HER2/neu.
• Terapia adjuvantă cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezintă supraexpresia sau
amplificarea HER2/neu determină beneficii substanţiale.
Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), înrolând aproximativ 13.000 de femei, au
comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces şi cu circa 50% a ratelor de recidivă, consecutiv utilizării trastuzumab în
adjuvanţă.
În adjuvanţă, o cură scurtă de 9 săptămâni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu vinorelbină, determină un beneficiu
de supravieţuire fără progresie (PFS) de aceeaşi magnitudine cu aceea observată după administrarea trastuzumab în adjuvanţă
timp de 1 an (studiul FinHER).
Toxicitatea cardiacă a trastuzumab este acceptabilă, reversibilă şi responsivă la tratamentul
standard [32].
Criterii de excludere
- LVEF < 50% la momentul iniţierii tratamentului
- afecţiuni cardiace importante (insuficienţa cardiacă, angina pectorală cu tratament, tulburări de conducere, cardiomegalie, HTA
necontrolată medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)
Scheme recomandate
- (A)EC x 4 → P qw x 12 + T qw x 51
- (A)EC x 4 → D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14
- D q3w x 3 + T qw x 9 → FEC x 3
2
A: adriamicin 60 mg/m²; E: epirubicin: 60-70 mg/m²; C: ciclofosfamid 600 mg/m ; P qw: paclitaxel 80 mg/m² săptămânal; D q3w: docetaxel 80-100
mg/m² la fiecare 3 săptămâni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3
săptămâni.
Dacă este preconizată, RT se va administra după terminarea tratamentului şi nu va include ganglionii mamari interni.
Durata
Recomandare ESMO 2007: „Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu a fost încă stabilită;
actual se recomandă durata de 1 an” [69].
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începutul tratamentului cu trastuzumab.
Postmenopauză:
IA cf. Rp cf. Rp cf. Rp
TMX 20 Zilnic 5 ani
Inhibiţia ovariană
• Ablaţia ovariană (AO) prezintă rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile în premenopauză cu tumori endocrin responsive (I,A).
− Ovariectomia bilaterală şi iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitivă a funcţiei ovariene.
− Analogii LHRH determină în general o inhibiţie ovariană reversibilă; se administrează ≥2 ani, dar durata optimă nu
este precizată (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este cel puţin, sau chiar mai eficace, decât 6 luni de
CMF adjuvant în CM RE+ şi N+ [25].
• Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvantă rămâne controversat
(majoritatea studiilor nu demonstrează beneficii), mai ales la pacientele cu vârste >40 ani
cu amenoree permanentă după CHT (50%) [25,26].
− AO este cea mai veche formă de tratament sistemic la femeile în premenopauză, care ameliorează supravieţuirea pe
termen lung chiar şi în absenţa CHT; pare mai benefică la femeile tinere, cu risc mai mic de insuficienţă ovariană
postCHT
• Inhibiţia ovariană a fost acceptată ca alternativă, când administrarea de tamoxifen este
contraindicată (St. Gallen 2005) [28].
• La femeile în premenopauză rolul ovarectomiei şi al tamoxifen este bine stabilit [27].
− AO+TMX determină o reducere a ratelor de recidivă cu 25±7% şi o reducere a mortalităţii cu 24±7% comparativ cu
femeile fără tratament, ameliorează supravieţuirea fără boală (DFS) (45.0% vs. 39.0%) şi supravieţuirea generală
(52.4% vs. 46.1%).
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv a receptorului estrogenic (SERM).
• În stadiile iniţiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidivă cu 42% şi riscul absolut de
deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, atât în pre- cât şi în postmenopauză [13].
• Tamoxifen scade incidenţa CM în sânul controlateral cu aproximativ 50%.
− Studiul EBCTCG (2005): TMX determină o reducere absolută a recidivei cu 11.8±1.3% şi a mortalităţii cu 9.2±1.2%
la femeile cu RE+ (12.6±2.0% în cazurile N+ şi 5.3±0.9% în cele No, indiferent de vârstă, CHT adjuvantă sau doza
de tamoxifen [30].
• Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe:
− tromboembolism
− osteoporoza la pacientele în premenopauză (posibil)
− cancer esofagian
− proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lungă durată)
cancerele endometriale survin de două ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ 13.0/1000 paciente cu tamoxifen
vs. 5.4/1000 paciente cu placebo); supravegherea uterină se face prin echografie intravaginală, orice hemoragie după TMX
trebuind investigată suplimentar (ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
Inhibitorii de aromatază
Inhibitorii de aromatază (IA) de generaţia a III-a (anastrozol, letrozol şi exemestan) au
demonstrat rezultate superioare în termenii supravieţuirii fără boală (DFS) comparativ cu
tamoxifen sau placebo, utilizaţi:
− iniţial (upfront) (studii: anastrozol – ATAC, letrozol – BIG I-98)
− secvenţial – după tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol – ABCSG/ANO-95, exemestan – IES, letrozol – ITA), după
tamoxifen 5 ani (studii: letrozol – NCIC MA17) [31].
Secvenţa optimă şi durata HT adjuvante nu a fost încă determinată, dar devine clar că IA vor fi parteneri
importanţi în tratamentul CM iniţial la femeile în postmenopauză. Evidenţele le clinice sugerează că CHT şi TMX
trebuie administrate secvenţial, dar aceste dovezi nu există şi pentru IA sau AO [31,32].
Recomandări ESMO
Utilizarea inhibitorilor de aromatază (IA) în locul sau în secvenţă cu tamoxifen reduce semnificativ riscul de
recidivă comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un beneficiu de supravieţuire (I,A). Mai mult,
diferenţa dintre intervalele libere de boală este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi,
HER2/neu pozitivi) par să beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C).
Efectele secundare tardive cardiace şi scheletice sunt subiecte de studiu.” [1].
► Anastrozol (Arimidex®)
• IA nesteroidian de generaţia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile în postmenopauză,
în doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani
• rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieţuirea fără semne
de boală (studiul ATAC) [40].
• profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoză, fracturi
pe os patologic vs. boală tromboembolică şi cancer endometrial)
► Letrozol (Femara®)
• IA nesteroidian de generaţia III, eficace atât în adjuvanţa standard cât şi în adjuvanţa
extinsă (după adjuvanţa standard cu tamoxifen) [32].
• administrarea în doză de 2.5 mg/zi P.O., după completarea a 5 ani de tamoxifen, determină
reducerea cu 43% a riscului de recidivă (adjuvanţa extinsă) [31].
− Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8000 de femei cu CM precoce, RE+, în
postmenopauză, tratate cu letrozol adjuvant, urmărite o perioadă mediană de 26 luni, a raportat reducerea cu 19%
(p=0.003) a riscului de recidivă, cu 27% a riscului de metastazare viscerală (p=0.0012) şi cu 14% a riscului general
de deces comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular semnificativ în prelungirea
intervalului liber de boală la femeile cu CM operate cu risc crescut de recidivă (N+, sau care au primit CHT
prealabilă) [28].
► Exemestan (Aromasin®)
• IA steroidian de generaţia III, a cărui administrare în doză de 25 mg/zi P.O., după 2-3 ani
de tamoxifen, ameliorează semnificativ supravieţuirea fără boală (DFS) şi reduce incidenţa
CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
Progestative
Megestrol acetat (Megesin®, Megace®) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic
Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic
Androgeni
Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic
Hormonoterapia în postmenopauză
• Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii şi nu se recomandă în practica curentă.
• Inhibitorii de aromatază (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen în toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
• Adjuvanţa extinsă (adăugarea de IA 5 ani, după completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scăderea recidivelor şi creşterea supravieţuirii la femeile RE+ care sunt mai
susceptibile să prezinte recidive tardive [34].
TABEL 14. Hormonoterapia adjuvantă în postmenopauză [15]
Inhibitori de aromatază
Anastrozol 1 mg P.O. zilnic
Letrozol 2.5 mg P.O. zilnic
Exemestan 25 mg P.O. zilnic
Aminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi)
SERMs
la fel ca în premenopauză
Antiestrogeni “puri”
Fulvestrant (Faslodex®)* 250 mg I.M. lunar*
Progestative
la fel ca în premenopauză
Androgeni
la fel ca în premenopauză
La anumite paciente „hormono-refractare” se poate înregistra (10% din cazuri) un răspuns după sistarea completă
a HT (cu durata medie de 10 luni), după care aceasta poate fi reinstituită.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT se poate relua cu
protocolul iniţial.
Dacă după 3 cicluri de CHT nu există răspuns, sau statusul de performanţă ECOG este >3, se indică doar
tratament paliativ.
Interval fără boală lung (> 1-2 ani) Absenţa maselor tumorale voluminoase
Absenţa metastazelor viscerale Număr mic de sedii metastatice
RE/RP pozitivi HER2/neu negativ
PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele primare ale tratamentului în CMM sunt [51]:
• maximalizarea calităţii vieţii
• prevenţia şi paliaţia simptomelor
• prelungirea supravieţuirii
Recomandare ESMO 2005: „Tratamentul în CM metastatic este paliativ. Obiectivele terapeutice includ
ameliorarea calităţii vieţii şi creşterea supravieţuirii (I,A).” [1].
*Criza viscerală este definită ca prezenţa bolii evolutive în organele vitale, cu risc de disfuncţie de organ. Hormonoterapia poate fi utilizată la
pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dacă evoluţia şi progresia tumorală în aceste organe este minimă.
Pe baza dovezilor actuale, atât în tratamentul CM localizat cât şi al celui avansat sau metastatic, utilizarea
concomitentă a HT şi CHT citotoxice nu trebuie încurajată [64].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativă
CMM este în general responsiv la toate clasele majore de citostatice: agenţi alkilanţi,
antimetaboliţi, inhibitori ai fusului de diviziune şi antibiotice antitumorale. În general,
antraciclinele sunt incluse în protocoalele polichimioterapice [61].
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandări definitive privind CHT
optimă paliativă (de linia I) la pacientele cu CMM, datorită faptului că ratele de răspuns după
aceasta se translează rar în beneficii de supravieţuire generală.
Antraciclinele şi taxanii sunt cei mai activi agenţi chimioterapici, utilizarea acestora în
regimuri variate, atât ca mono- cât şi ca polichimioterapie, fiind justificată practic – cresc
ratele de răspuns şi timpul până la progresia bolii (TTP) [64].
• Pacientele care nu au primit niciodată antracicline vor urma un protocol pe bază de
doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal.
• Pacientele cu recidivă la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot fi
„reinduse” cu un regim cu antracicline, fără a se depăşi doza totală cumulativă permisă (450
mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin).
− Se va ţine cont de potenţialul cardiotoxic a regimurilor cu antracicline (factori de risc: vârsta avansată, RT pe peretele
toracic, expunerea anterioară la antracicline, DZ, HTA şi alte boli cardiace) şi de interacţiunea detrimentală la nivel
cardiac sugerată între paclitaxel şi doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi scăzut prin asocierea de
dexrazoxonă (cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei în perfuzie intravenoasă continuă.
Rămâne neclar dacă este de preferat mono- sau polichimioterapia în prima linie de tratament a
CMM. Deşi datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugerează că monoterapia cu
variaţi agenţi citotoxici cu eficacitate dovedită în CM reprezintă o opţiune rezonabilă pentru
maximalizarea calităţii vieţii şi limitarea toxicităţii citostaticelor, în special la pacientele cu
RE negativi şi CMM cu progresie lentă [64].
• Alegerea regimurilor de tratament se bazează pe caracteristicile pacientelor şi ale bolii (ex.
prognostic, rata de progresie a bolii, status de performanţă, comorbidităţi, tratamente
sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate şi preferinţa pacientei/
medicului, având în vedere că scopul principal al terapiei este optimizarea calităţii vieţii
[64]. Până în prezent, nu există suficiente date pentru a susţine superioritatea unui anumit
tip de regim de chimioterapie [48].
• Nu există dovezi asupra avantajului în termenii supravieţuirii generale (OS) sau ai
supravieţuirii fără recidivă (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte mari de
citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
• Durata optimă a CHT la paciente cu boală responsivă sau stabilă este necunoscută.
− În studii randomizate, ameliorarea calităţii vieţii şi a TTP a fost observată după tratament prelungit, dar nu există
dovezi pentru un avantaj de supravieţuire [49]
− Nu există beneficii ale continuării tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC) sau ale continuării
administrării paclitaxel după obţinerea unui răspuns la un protocol de CHT cu antracicline şi paclitaxel.
Datele actuale susţin următoarele recomandări:
− Decizia de a continua sau nu CHT va ţine cont de prezenţa simptomelor bolii, efectele secundare, calitatea vieţii (care
vor fi monitorizate) şi preferinţa pacientului.
− Continuarea CHT în absenţa progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este rezonabilă. Totuşi, se va
considera că la pacientul cu boală stabilă sau răspuns optim este recomandată întreruperea terapiei, pentru a nu
deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua până la obţinerea celui mai bun răspuns posibil [64].
• Asocierea concomitentă a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un avantaj de
supravieţuire generală faţă de tratamentul secvenţial.
Monochimioterapia - opţiuni:
Capecitabină (Xeloda®)
1000-1250 mg/m² x 2/zi (după mese) P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Indicaţii: CMM rezistent la taxani şi antracicline, sau în care nu se pot administra antracicline.
Docetaxel (Taxotere®)
60-100 mg/m² I.V. (perfuzie 1 oră) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Vinorelbină (Navelbine®)
30 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă săptămânal.
5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-2 sau
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 30’)
5-FU 375 mg/m² I.V. (la 1h după leucovorin) zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
Gemcitabina
800- 1250 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
VD / VE / VF
Vinorelbină 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Epirubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 sau
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
EP / PC
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Epirubicin 90 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 sau
Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
PD / TD
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Doxorubicin 60 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
ATC
Doxorubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
XT
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 1000 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
VAM
Vincristin 1 mg/m² I.V. zilele 1,28
Doxorubicin 50 mg/m²/zi I.V. zilele 1,28
Mitomicina C 10 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.
DC
Docetaxel 100 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Cisplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 3h, după 3h) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri).
Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.
D-CARBO*
Docetaxel 60 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Carboplatin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 30’, după 1h) ziua 1
Se repetă săptămânal (6 săptămâni, cu 2 săptămâni pauză).
PC*
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 6 cicluri).
VM*
Vinorelbină 25 mg/m² I.V. zilele 1,8
Mitomicină C 10 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
VF
Vinorelbină 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
VI
Vinorelbină 35 mg/m² I.V. zilele 1,15
Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1-3
®
Uromitexan (MESNA ) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1-3
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
EI
Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1,8
Uromitexan (MESNA®) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1,8
Epirubicină 30 mg/m² I.V. zilele 1,8
Dexametazonă 8 mg I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Criterii de excludere
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascită, ca singure semen de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recent, tulburări de ritm necontrolate)
Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m² I.V. săptămânal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 săptămâni; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m²
la fiecare 3 săptămâni; V qw: vinorelbină 25 mg/m² săptămânal (15 mg/m² dacă VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amânare cu
1 săptămână sub aceste valori); T qw: trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90’) (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal (doza de întreţinere).
Alte asocieri:
- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin
- Trastuzumab + gemcitabină
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni
- fracţia de ejecţie (LVEF) se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începerea tratamentului
• Nu sunt disponibile date actuale care să susţină continuarea administrării trastuzumab după
progresia bolii [66].
• În CMM devenite rezistente la Herceptin® se preconizează administrarea unui alt
medicament – lapatinib – inhibitor de tirozinkinază (TKI) cu administrare orală, cu
activitate dovedită în aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenică
• Este în curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experienţă au demonstrat o
scădere a incidenţei metastazelor şi creşterea supravieţuirii [63].
• Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular şi determină involuţia metastazelor
microscopice (< 0.2 mm).
Agenţi – bevacizumab (Avastin®)
– endostatin (TNP-470)
– thalidomid
– carboxiamidotriazol
– inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celulară (Marimastat®, BB2516)
– factorul plachetar IV
– tamoxifen
METASTAZELE CEREBRALE
• Dacă metastaza este unică (examen CT, IRM) şi este accesibilă chirurgical, se recomandă
craniotomia cu excizia leziunii. După intervenţie se recomandă iradierea complementară a
întregului encefal (DT 30-35 Gy).
• În toate celelalte cazuri, corticosteroizii şi RT reprezintă tratamentul de elecţie.
• Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalică (BCNU, CCNU) depinde în
parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.
METASTAZELE HEPATICE
• Dacă se evidenţiază numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical,
se recomandă excizia leziunii/leziunilor.
• În prezenţa icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alături de cel sistemic, este
iradierea hepatică (DT 25-35 Gy).
METASTAZELE OSOASE
Recomandare ESMO 2005: „Bisfosfonaţii sunt eficace în tratamentul hipercalcemiei, paliaţia simptomelor în
metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrării şi durata optimă a terapiei cu bisfosfonaţi nu sunt
cunoscute” [1].
ANEMIA
Anemia este frecventă la pacienţii cu boală metastatică şi poate fi agravată de tratamentul
citostatic.
• Eritropoietina (la pacienţi în curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a se
atinge valori-ţintă de hemoglobină) şi transfuziile de sânge sau masă eritrocitară (la pacienţi
cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietină) sunt opţiuni rezonabile în tratamentul
anemiei din CMM [66].
LEUCOPENIA
• În cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de neutropenie
febrilă iterativă după cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza factori de creştere
hematopoietici (G-CSF).
• Dacă rata anticipată de neutropenie este crescută (risc de 20% conform ghidului NCCN, sau
40% conform ghidului ASCO) se vor administra G-CSF profilactic [65].
AFECTAREA PSIHOLOGICĂ
Femeile cu CMM prezintă frecvent perturbări psihologice incluzând: depresia, anxietatea,
sindromul de răspuns la stres, dificultatea în cooperare şi izolarea socială.
• Studiile psihologice au semnalat că intervenţiile psiho-sociale, inclusiv tratamentul durerii
şi suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele actuale nu
permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenţii. Avantajul acestora
asupra supravieţuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].
Recomandare ESMO 2005: „Markerii serici (CA15.3) pot fi utili în monitorizarea răspunsului în sediile de boală
dificil de măsurat, dar nu trebuie utilizaţi ca singur argument în decizia terapeutică.” [62].
URMĂRIRE
• Urmărirea bolnavelor tratate pentru CM se face în primul rând prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) şi mamografie (la 2 luni
după încheierea tratamentului iniţial şi apoi anual), iar în cazul unei simptomatologii
suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în
consecinţă.
• Dintre examinările de rutină sunt recomandate opţional:
− hemograma
− fosfataza alcalină
− radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior (anual)
− examen ginecologic (anual)
• Evaluarea CA15.3 şi CEA are o semnificaţie limitată; nu se recomandă de rutină [65]
Recomandări :
CM tratat curativ
„Anamneza, evaluare simptomelor şi examinarea fizică la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, la 6-12 luni timp de 3 ani,
apoi anual (I,A); se recomandă atenţie la efectele secundare pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie
ipsilaterală (după chirurgia conservativă) şi mamografia controlaterală la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomandă ca examene de rutină la pacienta asimptomatică: hemoleucograma, biochimia uzuală,
radiografia toracică standard, scintigrafia osoasă, echografia hepatică, examenul CT toracic şi abdominal sau
dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmărirea după tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecvenţă care să permită cea mai bună paliaţie a simptomelor şi calitate a
vieţii” [1].
Cancerul mamar în relaţie cu sarcina
EPIDEMIOLOGIE
Reprezintă CM diagnosticat în timpul sarcinii sau în primul an postpartum, apărând cu o
frecvenţă de 0.2-3.8% (1:10000-1:3000 sarcini).
DIAGNOSTIC
• Este dificil de diagnosticat, mai ales datorită modificărilor sânului induse de sarcină.
• Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumorală.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Conduita depinde de vârsta sarcinii şi de consimţământul informat al pacientei.
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrul I de sarcină, se recomandă, de obicei, avortul
terapeutic şi ulterior tratarea cancerului după aceleaşi principii ca şi la femeia negravidă.
Avortul terapeutic nu modifică şansele de supravieţuire.
• Mastectomia radicală modificată este tratamentul de elecţie în trimestrele I şi II.
• Tumorectomia (lumpectomia) şi disecţia axilară poate fi efectuată în trimestrul III (în cazuri
bine individualizate)
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrele II sau III se recomandă, de obicei, chimioterapia
(AC x 4) urmată de tratament chirurgical.
• RT este contraindicată în cursul sarcinii (poate fi însă utilizată după naştere).
• Chimioterapia nu se va administra în trimestrul I de sarcină.
− Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat în cursul sarcinii.
− Paclitaxel şi tamoxifen sunt cert teratogene şi nu vor fi utilizate în cursul sarcinii.
− Administrările trebuie spaţiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul naşterii.
PROGNOSTIC
• Întrucât diagnosticul se stabileşte mai tardiv, stadiul de boală este mai avansat iar
supravieţuirea este mai redusă comparativ cu femeia negravidă.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rară (0.7-1% din toate CM).
În S.U.A. apar circa 1400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedează prin CM. În Africa de
Nord, 3-10% din CM apar la bărbaţi. Media de vârstă la momentul diagnosticului este
cuprinsă între 60-70 ani, deşi toate vârstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
• istoric familial
• expunere la radiaţii şi câmpuri electromagnetice
• administrare de estrogeni şi alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroză hepatică)
− sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%], hipogonadism, atrofie
testiculară, infertilitate, FSH şi LH crescut) – risc x 66.5
• mutaţiile genei BRCA2 (nu apare în schimb în relaţie cu mutaţiile BRCA1 !)
• mutaţiile la nivelul liniei germinale în receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12)
• nu este în relaţie cu ginecomastia
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinică a CM masculin este caracterizată de următoarele trăsături:
• vârsta medie de apariţie 64 ani (60-70 ani)
• sânul drept > stâng
• stadii mai avansate la depistare: formaţiuni tumorale mamare palpabile, frecvent ulcerate
(90%), modificări (20%) şi scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (14%), durere la
nivelul tumorii (4%), boală metastatică (3%) [6]
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraţia sânului la bărbat trebuie să ridice
suspiciunea neoplaziei mamare.
Investigaţii paraclinice
• Mamografia - utilă (aceeaşi sensibilitate ca la femei)
• Ecografia mamară - posibil utilă
Examen histopatologic
Urmează aceleaşi reguli ca şi în cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionară şi
pattern-ul de diseminare hematogenă fiind similare:
• aproape întotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI)
• carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai în cazurile de hiperestrogenism şi în
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la bărbaţi.
• toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CM la bărbat sunt:
• dimensiunile tumorii
• prezenţa sau absenţa afectării ganglionare
Este incert dacă ploidia sau fracţia S se corelează cu supravieţuirea.
Supravieţuirea generală este similară cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluţie mai
nefavorabilă decât la sexul feminin provine din tendinţa de diagnosticare a neoplaziei în stadii
mai tardive la bărbaţi.
STADIALIZARE
La bărbat se foloseşte acelaşi sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul chirurgical
Reprezintă de obicei tratamentul iniţial.
Mastectomia radicală modificată cu disecţie axilară este intervenţia chirurgicală standard
(datorită localizării frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizată, deoarece nu
oferă nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Atât radio-, cât şi chimioterapia neoadjuvantă sunt puţin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testată în studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie să urmeze de obicei intervenţiei chirurgicale, la ≤6 luni.
Chimioterapia (CHT) adjuvantă utilizează regimul CMF sau protocoale pe bază de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca având în 90% din cazuri receptori hormonali
pozitivi, tamoxifen reprezentând baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleaşi recomandări generale ca la femeile cu CM:
Pacienţii cu ganglioni negativi (No)
• CHT adjuvantă va fi aleasă în funcţie de aceleaşi criterii ca la sexul feminin (grupa de risc
crescut) pentru că nu există dovezi că răspunsul la tratament ar fi diferit.
• HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandată la toţi pacienţi cu receptori
pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
− administrarea de tamoxifen este asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor limitative la pacienţii de sex masculin
(bufeuri, impotenţă).
Supravieţuirea fără semne de boală (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm prezintă un
risc de recidivă de două ori mai mare decât cele < 1 cm.
Pacienţii cu ganglioni pozitivi (N+)
• CHT şi/sau HT
În funcţie de numărul de ganglioni invadaţi, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) şi
respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
Se recomandă excizia chirurgicală / RT, asociate cu CHT.
Tratamentul bolii metastatice
• HT: orhiectomie, analogi LHRH ± antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacienţi RE+), progestine, aminoglutetimid
− Tamoxifen este frecvent utilizat în linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de generaţia a III-a tind să
ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulanţi sunt consideraţi a fi de origine testiculară, astfel
încât acţiunea IA nu pare a fi inferioară celei induse de tamoxifen [67]
− terapiile hormonale pot fi utilizate secvenţial.
• CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC
− CHT este în general recomandată după eşecul HT, şi niciodată concomitent cu aceasta.
Răspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13].
Pacienţii bărbaţi cu HER2/neu pozitiv sunt propuşi pentru tratamentul cu trastuzumab (după
modelul CM feminin), deşi date esenţiale de eficacitate lipsesc în CM masculin.
Bibliografie
1. Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of primary
breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
2. Ghilezan N, Vitoc C, Găleşanu MR, et al. Modalităţi şi rezultate terapeutice în cancerul mamar, România 1990-1992. Studiu
multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
3. Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133.
4. Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.
5. Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:323-
373.
6. Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
7. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile sânului. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 -
versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:131-143.
9. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
10. Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:233-253.
11. Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
12. Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast. CA Cancer J Clin 2002:1252.
13. Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaţii şi strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al
cancerului mamar incipient. Bucureşti: Editura Universitară "Carol Davila" 2003:321-333.
14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total
mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of
stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg
Oncol 1996;22(1):17-22.
17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med
1995;333(22):1444-1455.
18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: long-term results of 3
randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation
oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast cancer. J Clin Oncol
2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast
cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer. În: American Society of
Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans 2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. În: American Society of Clinical Oncology
39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of
Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil as
adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-
2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl
4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for
postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine treatment strategies. Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):
x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast
cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast cancer? In: 15th International Con-
gress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for
early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease of the breast. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed. International handbook of breast cancer.
Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment. Ann Oncol 2006;17
(suppl.10):x51-x53.
40. O’Regan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in postmenopausal women. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and postmenopausal women with breast
cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-
298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin Oncol 2003;26(suppl.1):S40-
S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer (statement for Central European
Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003; 81(suppl.1):S1-S7.
47. Bădulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare. Bucureşti: Editura Medicală,
2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of locally recurrent
or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris
2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer Care Series - Breast cancer. New
York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer: diagnosis and management.
Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast cancer. In: Pasqualini JR, ed.
Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the
breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th International Congress on Anti-
cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and
prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:233-253.
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in
the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Statement for
CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients
with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the target. Primary therapy of early
breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical
application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bădulescu A, Bădulescu Fl. Cancerul glandei mamare la bărbaţi. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare. Bucureşti:
Editura Medicală, 2007:515-528.
Cancerul mamar
Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10–iv14, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp114
Epidemiologie
Diagnosticare
Tratamentul local
Carcinomul non-invaziv
Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie
limitată (intervenţie chirurgicală conservatoare) dacă se pot obţine margini de siguranţă cu
ţesut sănătos. Nu există consens în ceea ce priveşte noţiunea de margini negative sigure. Cu
toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate
inadecvate. Radioterapia adjuvantă după intervenţia chirurgicală conservatoare scade rata
recurenţelor locale, dar nu are impact pe supravieţuire [I, A]. Această reducere a riscului de
recurenţă locală este evidentă la toate subtipurile de DCIS. Unele paciente cu DCIS, încadrate
în grupa de risc scăzut (tumoră < 10 mm, grad nuclear scăzut sau intermediar, margini de
rezecţie adecvate) au riscul de recurenţă locală după excizie atât de scăzut încât la aceste
paciente omiterea radioterapiei poate fi o obţine terapeutică. Mai ales în cazul pacientelor
DCIS ER+ se poate lua în considerare tratamentul cu tamoxifen după intervenţia chirurgicală
conservatoare (cu sau fără radioterapie) [II, A]. Mastectomia radicală cu margini de siguranţă
este curativă pentru pacientele cu DCIS, iar în această situaţie nu se recomandă radioterapie.
La aceste paciente se poate administra tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de
cancer la sânul controlateral [II, B]. Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc
pentru apariţia carcinomului invaziv în ambii sâni (RR 5,4-12).
Carcinomul invaziv
Intervenţia chirurgicală în cazul carcinomului invaziv constă în excizie limitată
(chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului
santinelă (BGS) ca unică modalitate de intervenţie sau urmată de disecţia ganglionilor axilari
sau doar de disecţia ganglionilor axilari fără BGS, în funcţie de stadiul clinic al boli. BGS nu
este indicată – decât în cadrul studiilor clinice – atunci când clinic se decelează adenopatii
axilare, în caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu
antecedente de intervenţii chirurgicale în axilă sau biopsii axilare extinse, după reconstrucţie
mamară sau implanturi protetice, în timpul sarcinii sau alăptării, sau după tratament
neoadjuvant. Contraindicaţii ale intervenţiei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile
relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sâni mici, mai ales când pacienta nu a urmat
chimioterapie neoadjuvantă), când există margini pozitive după rezecţie, în cazul cancerului
mamar cu fenomene inflamatorii, sau dacă pacienta doreşte mastectomie radicală.
Radioterapia postoperatorie este clar indicată la pacientele care au suferit intervenţii
limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu două treimi riscul recurenţelor locale şi creşte
supravieţuirea. La pacientele cu vârsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini
de siguranţă libere radioterapia poate fi substituită de tratamentul cu tamoxifen [II, B].
• pT> 2 cm 10-50%
• Grad 2 sau 3
• Prezenţa invaziei vaselor peritumorale
• ER şi PgR absent
• HER2 supraexprimat sau amplificat
• Vârstă < 35 ani SAU
Invazie a ≥ 4 limfoganglioni
Tratamentul hormonal
Chimioterapia
Trastuzumab
Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2 (3+) sau prezintă amplificare a genei
HER2 pot obţine beneficii în urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu există dovezi
referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fără invazie limfoganglionară şi cu
tumori mici (φ < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales în cazul tumorilor responsive la tratamentul
hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetică, administrarea o dată la 3 săptămâni (6
mg/kg) este considerată echivalentă cu administrarea săptămânală (2 mg/kg). Durata standard
a tratamentului cu trastuzumab nu a fost încă stabilită, în prezent fiind acceptat intervalul de 1
an.
Administrarea de trastuzumab poate fi începută concomitent cu cea de taxani, dar nu
se recomandă asocierea cu antracicline. Chiar şi atunci când se administrează după regimuri
care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel încât funcţia cardiacă ar
trebui monitorizată de rutină. Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia,
fără chimioterapie nu este susţinută de dovezi din studiile clinice. Este important să se evite
administrarea trastuzumabului la pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng scăzută
(<50%)
Monitorizare
Tabelul 1. Factori care trebuie luaţi în considerare pentru stabilirea riscului şi stabilirea
deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic
Tratament
Clasele de medicamente
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen
Agenţi care scad expresia receptorilor estrogenici (down- Fulvestrant
regulator)
Analogi al hormonului eliberator de hormon luteinizant Goserelin, leuprorelin,
Inhibitori de aromatază de generaţia a treia
- Nesteroidieni - Anastrozol, letrozol
- Steroidieni - Exemestane
Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
Androgeni
Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat)
• Pacientele ale căror tumori nu exprimă receptori hormonali sunt candidate pentru
chimioterapie citotoxică. Agenţii şi regimurile disponibile sunt prezentate în Tabelul
3.
• Singurul standard terapeutic cu nivel de evidenţă I este folosirea regimurilor
terapeutice care includ taxani, ca tratament de primă linie la pacientele care
progresează după tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului şi a
agentului chimioterapic trebuie individualizată şi trebuie ţinut cont de factorii listaţi în
Tabelul 1.
• Pentru marea majoritate a pacienţilor, supravieţuirea după utilizarea secvenţială a unui
singur agent chimioterapic este echivalentă cu cea după utilizarea unei combinaţii, dar
este asociată cu toxicitate mai redusă şi calitate mai bună a vieţii pacientei. Aşadar, în
absenţa necesităţii obţinerii rapide a unui răspuns semnificativ aşa cum se impune
pentru controlul simptomatologiei sau în situaţii ameninţătoare de viaţă, se preferă
administrarea secvenţială a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puţine
studii clinice au tratat corect această problemă, ceea ce face să fie necesară apariţia
unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul
monochimioterapic secvenţial, cu combinaţiile de chimioterapice în prima linie de
tratament la pacientele cu CMM.
• Nu există o abordare standard pentru pacientele care necesită linia a doua de tratament
din moment ce nu există date care să ateste superioritatea vreunui regim.
• Durata fiecărui regim şi numărul de regimuri care pot fi utilizate trebuie
individualizate în cazul fiecărui pacient. Continuarea după linia a treia de tratament
poate fi justificată la pacienţi cu status bun de performanţă şi care au beneficiat de
chimioterapia anterioară.
• Nu se recomandă administrarea de regimuri în doză mare (high-dose chemotherapy).
• Câţiva agenţi biologici sau molecule ţintite sunt în acest moment în curs de investigare
în monoterapie sau în combinaţii.
• Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA şi de EMEA pentru a
fi utilizat în asociere cu paclitaxel ca primă linie de tratament pentru CMM. Cu toate
acestea, un al doilea studiu randomizat de fază III nu a confirmat valoarea
bevacizumabului la populaţii neselectate cu cancer mamar şi trebuie efectuate eforturi
pentru a identifica clar cine poate beneficia după aceste terapii costisitoare.
Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic şi
antiproliferativ este în curs de investigare în studii de fază III, la paciente HER2
negative şi pozitive.
Evaluarea răspunsului
Urmărire
Bibliografie