PORTOFOLIU MODUL IV A

ȘCOALA DOCTORALĂ UMF “GRIGORE T.POPA” IAȘI

Doctorand Roșu Vasile Eduard

E-mail: rosuedy@yahoo.com

Tema tezei de doctorat :

„ Factori de evoluție și prognostic în trombocitopenia imună la copil”

Coordonator științific : Prof.Uv.Dr.Gavrilovici Cristina

OPIS
1.Scopul studiului
Teza va oferi un studiu valid asupra factorilor de prognostic implicați în evoluția TPI la copil.
Elaborarea unui protocol clinic standardizat, seriat, cu determinarea unui scor evolutiv, va
contribui la un management superior al acestor cazuri, întrucât nu există guideline-uri recente,
europeene, pentru urmărirea pacientului pediatric cu TPI
Studiul relației TPI –vaccinare, va aduce un plus de informare asupra subiectului atât de
controversat legat de acceptabilitatea vaccinărilor multiple.

2.Obiectivul/Obiectivele cercetării
Studiul de față își propune determinarea factorilor de prognostic și evoluție în purpura
trombocitopenică imună la copil ( PTI) , determinarea rolului vaccinărilor în dezvoltarea TPI la
copil , determinarea factorilor medicali și psiho-sociali implicați în afectarea calității vieții
copiilor cu TPI . În urma acestui studiu sperăm să elaborăm un protocol clinic , biologic și
psihosocial recunoscut unanim la nivel național de Societatea de Hemato-Oncologie Pediatrică ,
Societatea Română de Pediatrie . Menționăm că după cunoștințele noastre nu există un astfel de
protocol la nivel național.

3.Justificarea Studiului
International Working Group (IWG) definește trombocitopenia imună (TPI) ca fiind o
scădere a trombocitelor sub 100 × 109 / L, în absența altor cauze secundare (Neunert C et al.,
2011). TPI a fost în mod variabil supusă unor modificări semantice, de la „purpură
trombocitopenică imună”, la „purpură trombocitopenică idiopatică” (până la actuala
terminologie) (Rugerri et al., 2008). Istoric, TPI-ul s-a considerat a fi cauzat de o creștere a
distrucției plachetare peste capacitatea măduvei de a compensa producția. Actualmente,
evidențele au clătinat acest concept, arătând că producerea de plachete poate fi și ea scăzută la
multe din cazurile cu TPI (Bromberg, 2006).
TPI primară este cea mai comună cauză de trombocitopenie, cu o incidență estimată la 4–
9 cazuri la100000 locuitori/an jumătate din cazurile pediatrice apărând la copii anterior sănătoși
(Higashigawa et al, 2015). În aproximativ 60% din cazuri TPI debutează după o infecție virală,
din care aproximativ 15% din cazuri de natură specifică (rujeolă, rubeolă, varicelă, monucleoză
infecțioasă, parotidită epidemică, gripă). Sunt mai frecvent afectați copii cu vârsta între 2 și 7
ani, (Makis et al, 2017) cu un vârf de incidență între 2 și 4 ani, când predomină formele acute.
Distribuția în formele cronice este predominantă la sexul feminin cu un raport feminin : masculin
de 3:1. PTI la copii se prezintă cel mai frecvent sub formă acută (50-70%), cu remisie până în 3
luni, forma persistentă (20-30%), cu durată de 3 -12 luni și cronică (10-20%) (persistă peste 1 an)
(Neunert et al., 2011). 77% din pacienți au forme ușoare, 20% forme moderate, forme severe
3%, iar 1% cazuri sunt forme cu risc vital (Trust Guideline for the Management of Newly
Diagnosed Immune Trombocytopenia in Children 2018). Factorii de risc pentru dezvoltarea TPI
cronică includ: vârsta peste 10 ani la debutul bolii, sexul feminin, absența infecției recente,
debutul lent al simptomelor, trombocite peste10 × 109 /L, prezența anticorpilor antinucleari
(ANA) (Imbach et al., 2006).

O investigare a relației de cauzalitate dintre vaccinare si dezvoltarea TPI la sugarii mici

(Jung et al., 2016) nu a certificat vaccinarea ca si potential triger, lotul respectiv prezentând o
rată mare de remisiune, ceea ce a ridicat chiar suspiciunea unui mecanism de protectie al
vaccinării. Totuși lotul a fost mic, fără validitate statistică, ceea ce impune cercetări
suplimentare, pe loturi mai mari. Există puține astfel de studii la nivel internațional, și, după
cunoștințele noastre – niciun în România. Spitalul de copii din Iași primește toate cazurile de
trombocitopenie (cuprinse între vârstele 0-18 ani) din Moldova, astfel încât șansa obținerii unor
loturi semnificativ statistice, și deci a unor rezultate valide, este foarte mare.
Tratamentul TPI poate varia de la monitorizare (“watchful waiting”), până la terapii de
generație nouă. Aproximativ 83% dintre copii au o remisiune spontană. Copiii fără sângerare
sau sângerare ușoară vor fi doar monitorizați, indiferent de numărul de trombocite (Provan et al.,
2010). Decizia de a monitoriza un caz doar prin doar prin “observare”, necesită o discuție
detaliată cu familia asupra calității vieții și o ghidare anticipatory cu privire la prevenirea și
monitorizarea sângerărilor (Neunert et al). Tratamentul farmacologic este recomandat în:
hemoragii cu risc vital (epistaxis masiv prelungit, sângerări gastro-intestinale sau hemoragii
intracraniene); la valori ale trombocitelor sub 10.000/mm3 și semne de sângerare cutanată
(peteșii, echimoze); la valori ale trombocitelor sub 30.000 /mm3 și semne moderate de sângerare
la nivelul mucoaselor (purpura “umedă”), epistaxis sau hematurie; cefalee brusc instalată, sau
trombocitopenie sub 20.000/mm3 în context de traumatism cranian. Schemele de tratament
utilizate includ: imunoglobuline i.v., imunoglobuline anti D sau glucocorticoizi (Higashide et al,
2018).
La copiii și adolescenții care prezintă sângerări semnificative active în pofida terapiei de
primă linie, și care afectează calitatea vieții, tratamentele de a doua linie vor include Rituximab,
doze mari de dexametazonă (Kesller et al, 2018), agoniști de receptori de thrombopoietin
(Eltrombopag). Splenectomia este recomandată pentru cei care nu răspund sau nu pot tolera alte
tratamente și au sângerări semnificative sau persistente și o afectare a calității vieții. În cazurile
refractare, alte opțiuni sunt utilizarea unui anticorp himeric monoclonal anti-CD20 sau a
medicamentelor imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, azatioprină și micofenolat de
mofetil (Makis et al, 2017).

4.Ipoteza

Investigarea relației de cauzalitate dintre vaccinare și dezvoltarea TPI la sugarii mici . Elaborarea
unui protocol clinic standardizat, seriat, cu determinarea unui scor evolutiv, va contribui la un
management superior al acestor cazuri, întrucât nu există guideline-uri recente, europeene, pentru
urmărirea pacientului pediatric cu TPI.

5.Tipul de studiu
Va fi un studiu retrospectivo-descripiv pe o perioadă de 3 ani , ce va cuprinde un lot de pacienți
aflați în evidența Clinicii IV Pediatrie , secția de Hemato-Oncologie Pediatrică . Vom analiza
starea clinică , investigațiile de laborator , factorii de risc , evoluția ,tratamentul de care au
beneficiat acești pacienți . Vom urmări evoluția în dinamică prin controale repetate pe secția de
hemato-oncologie pediatrică . Vom colabora cu specialiști în domeniu din țară și din străinătate

6.Factorul /factorii studiați

În cadrul studiului vom studia relația de cauzalitate între vaccinare și apariția TPI la copii
mici . Factorii de risc pentru dezvoltarea TPI cronică includ: vârsta peste 10 ani la debutul bolii,
sexul feminin, absența infecției recente, debutul lent al simptomelor, trombocite peste10 × 109
/L, prezența anticorpilor antinucleari (ANA) (Imbach et al., 2006).

7.Criteriul/Criteriile de raționament

Teza va oferi un studiu valid asupra factorilor de prognostic implicați în evoluția TPI la copil.
Există puține astfel de studii la nivel internațional, și, după cunoștințele noastre – niciun în
România.

8.Erori posibile : erori sistematice , factori de confuzie

Dintre erorile posibile menționăm : lot prea mare de pacienți ( vom folosi criterii de includere și
excludere) , prezența comorbidităților asociate , complianța sau nu a pacienților aflați în studiu și
nu în ultimul rând rezultate fals positive sau negative .

9.Subiecții
Așa cum am menționat anterior vom înregimenta la studiu un lot de copii aflați în evidența
Clinicii IV Pediatrie ,Secția de Hemato-Oncologie Pediatrică cu Purpură Trombocitopenică
Idiopatică (TPI) . Vom evalua toleranța la tratament , rolul relației vaccinare-dezvoltarea TPI ,
precum și utilizarea noilor terapii (Eltrombopag ,Romplostin) , dar și statusul post splenectomie ,
recădere.

10.Culegerea datelor
Vom culege datele din foile clinice de observație ale pacienților înregimentați la studiu cu
consimțământul informat al tutorilor/părinților/reprezentanților legali ai acestora . Menționăm –
hemoleucograma , valorile trombocitelor, examenul hemato-oncologic ,explorările funcționale ,
unde este cazul tehnica /procedura chirurgicală .Vom folosi pentru stocare baza Hospital
Manager și Progamul Epi Info 7 . Această procedură se va desfășura după obținerea avizului
comisiei de Etică a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copiii “Sf.Maria” Iași și a UMF “Grigore
T.Popa” din Iași .

11.Analiza datelor
Datelor vor fi analizate comparativ și în dinamică . Vom menționa de asemenea în urma studiului
și date epidemiologice : prevalența , incidența , morbiditatea ,mortalitatea TPI la copil pentru
regiunea de Nord-Est a României.Datele vor fi comparate cu rezultatele la nivel national și cele
din literatura de specialitate.

12 .Utilizarea datelor
Datele rezultate vor fi prelucrate și prezentate la congrese , sesiuni științifice de specialitate
conform recomandărilor Școlii Doctorale UMF “Grigore T.Popa” din Iași . De asemenea vor
face parte din capitolul contribuții personale ale tezei de doctorat .

13.Bibliografie

1. Bromberg ME. Immune thrombocytopenic purpura–the changing therapeutic landscape. N

Engl J Med. 2006;355(16):1643-1645.
2. Higashide Y, Hori T, Yoto Y, Kabutoya H, Honjo S, Sakai Y, Nojima M, Yoda M,
Yamamoto M, Tsutsumi H. Predictive factors of response to IVIG in pediatric immune
thrombocytopenic purpura, Pediatr Int. 2018, 60(4):357-36
3. Higashigawa M, Maeyama T, Yoshino A, Matsuda K, Ito M, Maji T, et al., Incidence of
childhood primary immune thrombocytopenic purpura. Pediatr Int (2015) 57(5):1041–3.
4. Imbach P, Kuhne T, Muller D., et al., Childhood ITP: 12 Months follow-up data from the
prospective registry I of the Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS), Pediatric
Blood & Cancer, 46 (3): 351–356, 2006.
5. Jung JY, O AR, Kim JK, Park M. Clinical course and prognostic factors of childhood
immune thrombocytopenia: single center experience of 10 years. Korean Journal of
Pediatrics. 2016, 59(8):335-340
6. Makis A., Gkoutsias A., Palianopoulos T, Pappa E., Papapetrou E., Tsaousi C., Hatzimichael
E, and Chaliasos A1 Prognostic Factors for Immune Thrombocytopenia Outcome in Greek
Children: A Retrospective Single-Centered Analysis. Hindawi Advances in Hematology
Volume 2017, Article ID 7878605, 7 pages;