Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Imunologie
Imunologie
Aproape toate celulele din organism posedă anumite funcţii imunitare nespecifice. De
exemplu, toate celulele nucleate prezintă mecanisme intracelulare de avertizare care sunt
activate în prezenţa virusurilor, iar declanșarea acestora duce la stimularea expresiei
anumitor gene, cu efect antiviral. În plus, sistemul imunitar nespecific se bazează pe
activitatea anumitor celule care îndeplinesc un rol proactiv. Cele mai importante sunt:
• celulele fagocitare
• limfocitele cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă
• eozinofilele
• mastocitele
• bazofilele.
Celulele fagocitare
Celulele fagocitare (în limba greacă phagein înseamnă a mânca, a consuma) sunt
specializate în recunoaşterea agenţilor patogeni, ingestia şi distrugerea acestora cu ajutorul
unor enzime specializate care se găsesc în interiorul granulaţiilor citoplasmatice. Pe lângă
distrugerea propriu-zisă a agenţilor patogeni, celulele fagocitare pot elibera citokine cu rol
inflamator. În plus, unele celule fagocitare sunt specializate în transmiterea unor semnale de
activare către sistemul imun specific. Există două tipuri principale de celule fagocitare:
• polimorfonuclearele neutrofile (PMN)
• macrofagele.
Între aceste două tipuri de celule există diferenţe semnificative în privinţa distribuţiei
tisulare, capacităţii de fagocitoză şi de activare a altor structuri imunitare.
Macrofagele
Neutrofilele
Neutrofilele provin din măduva hematogenă, din celula suşă comună pentru monocite şi
granulocite GM-CFU. Din seria granulocitară se diferenţiază neutrofilele (peste 90%), eozinofilele
şi bazofilele.
Neutrofilele trăiesc în sânge sub 24 h, chiar dacă nu extravazează spre un focar inflamator.
Aproximativ jumătate din ele se deplasează lent prin sânge, rostogolindu-se pe endoteliul vascular.
Sunt celule polinucleare, cu un diametru de aproximativ 12 microni. Neutrofilele inactivate, care
circulă prin sânge au formă sferică, în timp ce cele activate au o formă variabilă (datorită
permanentei emiteri de pseudopode). Nucleul este multilobat și prezintă granulații citoplasmatice
care se colorează atât cu coloranți acizi cât și bazici. Neutrofilele se mai numesc polimorfonucleare
neutrofile (PMN) datorită nucleului multilobat. Reprezintă 60 - 70% din totalul leucocitelor din
sângele periferic. În fiecare zi, în măduva hematogenă produce aproximativ 1011 neutrofile.
Neutrofilele sunt primele celule care ajung într-un focar inflamator. Sunt celule cu rol
foarte important în imunitatea înnăscută (nespecifică) şi au rol esenţial în cazul infecţiilor
bacteriene şi fungice.
Fagocitoza
După ingestia antigenului, în fagolizozomi are loc un proces enzimatic numit explozie
respiratorie (respiratory burst), prin care o oxidază de membrană catalizează reducerea
oxigenului la anionul superoxid. Acest compus este instabil chimic și foarte toxic pentru
microrganismele ingerate. Din anionii superoxid rezultă alți intermediari reactivi de oxigen
(tabelul III) care sunt de asemenea toxici.
Alte enzime implicate în generarea unor derivați instabili de oxigen sunt:
• Mieloperoxidaza - catalizează formarea de hipoclorit din peroxid de hidrogen şi ioni de
clor.
• Sintetaza acidului nitric (nitric oxide synthetase - NOS) - catalizează formarea de acid
nitric (NO) care are o acțiune marcată antibacteriană. În plus, NO se poate combina cu anionul
superoxid, dând naștere la compuși și mai eficienți.
Neutrofilele au rol important mai ales împotriva bacteriilor cu habitat extracelular, pe care
le fagocitează cu ajutorul echipamentul enzimatic conținut în granulele primare și secundare:
• Granulele primare au dimensiuni mai mari și sunt mai dense decât cele secundare și
conțin: peroxidază, lizozim și diverse enzime hidrolitice.
• Granulele secundare conțin colagenază, lizozim și lactoferină.
Atât granulele primare cât și cele secundare fuzionează cu fagozomul în timpul fagocitozei,
mecanism similar cu cel întâlnit în fagocitoza realizată de macrofage.
Distrugerea microorganismelor de către neutrofile se realizează prin mecanisme
dependente și independente de oxigen. Neutrofilele sintetizează cantități mai mari de radicali
de oxigen, intermediari reactivi de azot și defensine decât macrofagele. În schimb, neutrofilele
au o durată de viață mai scurtă și sunt distruse după ce își epuizează echipamentul enzimatic
în timpul fagocitozei. Macrofagele au capacitate de regenerare a lizozomilor și supraviețuiesc
chiar după fagocitoza unui număr crescut de bacterii.
Degranularea neutrofilelor
Cel mai recent descoperit mecanism neutrofilic de distrugere bacteriană este reprezentat de
formarea unor plase extracelulare denumite NETs (Neutrophil Extracellular Traps). Acestea sunt
alcătuite din cromatină şi serinproteaze. În interiorul acestor structuri se află substanţe
antimicrobiene în concentraţie foarte ridicată. În plus, NETs pot avea rol de barieră fizică în
împiedicarea extinderii infecţiei bacteriene.
Limfocitele cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă
Cele mai importante limfocite cu receptori pentru antigen cu diversitate redusă sunt:
• celulele natural killer
• celulele natural killer T
• limfocitele γδ
• limfocitele B-1.
Celulele natural killer se găsesc în timus şi în organele limfoide periferice. Receptorul pentru
antigen (NK-R) este un heterodimer, format dintr-un lanţ invariabil α, care poate fi cuplat cu 3 tipuri
diferite de lanţuri β. Celulele natural killer recunosc antigene glicolipidice. NK-R are o variabilitate
limitată, putând recunoaşte un număr restrâns de structuri antigenice.
Celulele NK pot recunoaşte antigen şi prin intermediul altor receptori:
• receptori de tip lectinic
• FcR (recunoaştere mediată de anticorpi).
NK au rol în imunitatea înnăscută sau nespecifică. Intervin în primele momente ale unei infecţii
virale şi elimină o parte dintre celulele self infectate. În acest mod se oferă organismului răgazul
pentru proliferarea clonelor de LB şi LT antigen-specifice, care vor eradica infecţia.
De asemenea, celulele NK recunosc şi distrug celulele tumorale. Şi această recunoaştere
este imunologic nespecifică.
Celulele natural killer au capacitatea de a sintetiza citokine care modulează răspunsul imun,
cele mai importante fiind:
• interferon γ
• interleukina – 4 (IL-4)
• interleukina – 10 (IL-10).
Unul dintre cele mai importante roluri ale interferonului γ sintetizat de către celulele natural killer
este de a creşte capacitatea de fagocitoză a macrofagelor. Există microorganisme (de exemplu
Mycobacterium tuberculosis) care sunt ingerate dar au capacitatea de a supravieţui în interiorul
celulelor fagocitare. Macrofagele stimulate cu ajutorul interferonului γ pot activa mecanisme
suplimentare de distrugere, realizând eliminarea completă a acestor patogeni.
Aceste celule prezintă caracteristici comune limfocitelor T şi celulelor natural killer. Similar
limfocitelor T, au pe suprafaţă un receptor format din două lanţuri proteice: α şi β. De asemenea,
prezintă pe suprafaţa membranei o serie de receptori care se găsesc în mod caracteristic pe
celulele natural killer.
Receptorul de tip αβ al limfocitelor T din cadrul sistemului imun specific este receptorul pentru
antigen şi posedă o trăsătură fundamentală: variabilitatea extremă. Aceasta înseamnă că
fiecare limfocit T din sistemul adaptativ prezintă mici variaţii în alcătuirea acestui receptor prin
intermediul căruia recunoaşte antigenele. Înlocuirea unui singur aminoacid din structura primară
a receptorului poate determină schimbarea fundamentală a structurii terţiare, ceea ce determină
modificarea afinităţii pentru antigen. Astfel, fiecare limfocit T al sistemului adaptativ are un
receptor diferit pentru antigen, fiind capabil să recunoască antigene foarte diverse. Cu toate că
receptorii pentru antigen ai celulelor natural killer T au structură αβ, aceştia prezintă o
variabilitate redusă, astfel că această populaţie de celule poate recunoaşte un număr limitat de
antigene. De asemenea, spre deosebire de receptorul pentru antigen al limfocitelor sistemului
imun adaptativ - care recunoaşte doar structuri peptidice, acesta este specializat în a lega
antigene cu structură glicolipidica.
Celulele natural killer T au proprietăţi similare cu celulele natural killer, intervenind în primele
momente ale unei infecţii virale, eliminând celulele infectate. De asemenea, pot distruge
celulele transformate neoplazic şi sintetizează citokine, cum ar fi interferonul γ, IL - 2 şi IL - 4.
Absenţa acestor celule din organism a fost asociată cu creşterea riscului de apariţie a diabetului,
aterosclerozei, astmului şi a anumitor tipuri de cancer.
Limfocitele T γδ
Receptorii pentru antigen ai acestor limfocite sunt alcătuiţi dintr-un lanţ γ și unul δ și prezintă o
diversitate limitată. Limfocitele γδ pot recunoaşte un număr limitat de agenţi patogeni, dar care sunt
frecvent întâlniţi. Sunt răspândite în special la nivelul epiteliilor şi intervin rapid, pentru că nu
necesită activare din partea altor celule. O funcţie importantă a limfocitelor T γδ este sinteza de
citokine care recrutează limfocite T cu receptor pentru antigen de tip αβ (care aparţine sistemului
imun adaptativ) la locul pătrunderii antigenului.
Celulele epiteliale lezate sau infectate cu microorganisme intracelulare exprimă pe membrană
molecule ale complexului major de histocompatibilitate anormale, care sunt recunoscute de aceste
limfocite T γδ. LT citotoxice γδ pot distruge celulele cu fenotip anormal, rezultat al infecţiei sau altor
tipuri de leziuni.
Limfocitele B-1
Limfocitele B-1 se caracterizează prin prezenţa receptorului CD5. Similar limfocitelor γδ, au un
număr limitat de posibilităţi de aranjare a genelor care codează receptorii pentru antigen.
Au capacitatea de a se înmulţi în periferie şi se găsesc în special în peritoneu şi cavităţile pleurale.
Aceste limfocite sintetizează anticorpi din clasa IgM ca răspuns la pătrunderea antigenelor
polizaharidice. Acţionează rapid, în primele două zile de la pătrunderea antigenului. Limfocitele B-
1 sunt implicate în apărarea împotriva unor bacterii încapsulate (de ex.
Streptococcus pneumoniae). Pot sintetiza anticorpi, fără a necesita stimulare din partea limfocitelor
T.
Eozinofilele
Bazofilele
Bazofilele sunt cele mai puţin întâlnite granulocite din sângele periferic (aproximativ 0,
5 - 1% din totalul leucocitelor circulante la adult). Nucleul are de obicei 2 lobi. Conţin granulaţii
citoplasmatice mari care la microscopul optic se colorează cu coloranţi bazici. În aceste
granulaţii, bazofilele stochează histamină, un mediator chimic central al inflamaţiei, care este
eliberat atunci când celula este activată. Histamina are proprietăţi vasodilatatoare şi de
creştere a permeabilităţii capilare, favorizând creşterea fluxului sanguin şi recrutarea de
proteine în ţesuturile inflamate.
Bazofilele au capacitatea de diapedeză şi migrează mai ales în ţesuturile unde se
găsesc ectoparaziţi (paraziţi aflaţi pe suprafaţa gazdei). Similar eozinofilelor, bazofilele au roluri
importante în apărarea antiparazitară şi în hipersensibilitatea de tip I.
Mastocitele
Sistemul imun înnăscut este format din molecule, celule şi structuri diverse:
– Structurile (barierele) anatomice cu rol protector (tegumente, mucoase –
intestinală, respiratorie, etc.).
– Enzimele din secreţiile exocrine – lizozimul, bactericina.
– Mucusul care acoperă mucoasele.
– pH-ul acid al sucului gastric, care împiedică colonizarea bacteriilor.
– Temperatura corpului prin declanşarea reacţiei febrile.
– Presiunea mare a O2 în alveolele pulmonare ce inhibă dezvoltarea germenilor
anaerobi.
– Răspunsul inflamator și reacţia sistemică postagresivă (RSPA).
– Hemostaza, etc.
Din punct de vedere al mecanismelor implicate în apărare, sistemul imun nespecific poate
acţiona astfel:
• Pasiv - agenţii patogeni sunt implicaţi să pătrundă în mediului intern al organismului - de
exemplu pielea şi mucoasele au rol de barieră fizică.
• Activ - pătrunderea patogenilor în ţesuturi determină activarea unor mecanisme de
împiedicare a multiplicării şi de eliminare a acestora.
Fagocitoza
Fagocitoza, ale cărui etape au fost prezentate anterior, este un mecanism de acţiune
prin care este asigurată îndepărtarea şi distrugerea agenţilor patogeni cu multiplicare
extracelulară: bacterii, fungi.
Răspunsul antiviral
Inflamaţia
Inflamaţia este un proces nespecific de apărare a organismului. Din punct de vedere
imunologic, declanşarea procesului inflamator într-un ţesut este foarte importantă pentru că,
astfel, sunt recrutate numeroase leucocite în zona inflamată. În plus, în timpul procesului
inflamator ajung în ţesuturi proteine din plasmă cu roluri esenţiale pentru apărarea tisulară.
Din punct de vedere vascular, în ţesuturile inflamate se produc două modificări care
favorizează aceste procese de recrutare a constituenţilor plasmatici: vasodilataţie şi creştere
a permeabilităţii capilare pentru proteine. Creşterea permeabilităţii capilare permite trecerea
în ţesuturi a două categorii de molecule:
• proteine care limitează distrugerile tisulare şi extinderea procesului inflamator
• proteine anti-infecţioase.
Descoperiri recente sugerează că sistemul imun nespecific reprezintă mai mult decât
o simplă primă linie de apărare împotriva agenţilor agresori, până la intrarea în acţiune a
sistemului imunitar adaptativ. Sistemul imun nespecific poate recunoaşte foarte rapid
prezenţa agenţilor patogeni prin intermediul receptorilor descrişi anterior (PRRs), selectaţi în
cursul evoluţiei filogenetice, care se leagă cu afinitate de PAMPs. Legarea PRRs indică
prezenţa certă a unui agent patogen în organism; este important de subliniat faptul că, în
contrast, activarea receptorilor sistemului imun specific nu are aceeaşi semnificaţie. În acest
context, sistemul imun nespecific este cel care apreciază natura agentului patogen şi
gravitatea infecţiei şi decide dacă este necesară intervenţia mecanismelor de apărare
specifice. Acestea din urmă sunt activate doar atunci când mecanismele imunitare
nespecifice sunt ineficiente. Mai mult, sistemul imun nespecific activează doar componenta
cea mai capabilă pentru a face faţă unei anumite agresiuni. De exemplu, în cazul unei infecţii
virale sistemul imun nespecific activează limfocite T helper de tip 1 care induc răspunsuri
puternice antivirale. Similar, în cazul unei infecţii fungice, activarea receptorilor specifici
pentru fungi ai sistemului imun nespecific determină inducerea unui răspuns prin intermediul
limfocitelor T helper 17, care sunt cele mai eficiente pentru acest tip de infecţie.
Există 3 căi majore prin care sistemul imun înnăscut poate oferi acest al doilea semnal:
• Celulele prezentatoare de antigen stimulează limfocitele.
• Citokinele eliberate de celulele sistemului înnăscut.
• Anumite componente ale sistemului complement stimulează limfocitele B pentru a iniţia
sinteza de anticorpi.