FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI LIPIDELOR

Lipidele au în structura lor acizi graşi sau pot forma esteri cu aceştia:
 Acizi grasi liberi( AG)
 Trigliceride sau lipide neutre (TG)
 Fosfolipide( FL)
 Colesterol( Col)
Din punct de vedere chimic, principalul component al TG şi al FL este reprezentat de acizii graşi,
care sunt acizi organici cu lanţuri lungi de atomi de carbon. Deşi Col nu conţine acizi graşi, nucleul
său sterolic este sintetizat din produşii de degradare ai acizilor graşi, ceea ce îi conferă multe din
proprietăţile altor substanţe lipidice. În general, TG sunt utilizate pentru obţinerea de energie pentru
diferite procese metabolice, în egală măsură ca şi carbohidraţii. Col şi FL, precum şi nivele mici de
TG sunt utilizate pentru sinteza membranelor celulare sau ale organitelor celulare.
AG (12-36 mg/dL) sunt substanţe formate din lanţuri lungi de atomi de carbon la care sunt ataşaţi
atomi de hidrogen.
Ei se găsesc sub două forme:
 saturată:
 miristic (C-14),
 palmitic (C-16),
 stearic (C-18) şi
 nesaturată:
 monosaturat: acidul oleic.
 polinesaturaţi: linoleic, linolenic, arahidonic.
AG nesaturaţi se mai numesc şi esenţiali, deoarece sunt indispensabili vieţii şi organismul nu îi poate
sintetiza. AG sunt transportaţi în plasmă pe proteine. Ei provin din două surse:
 din TG alimentare, prin hidroliza acestora de către LPL din endoteliul capilar, enzimă
activată de heparină.
 în perioadele interdigestive prin hidroliza TG din ţesutul adipos, prin acţiunea LPL-
hormonodependente, activată de hormonii care cresc lipoliza: glucagon, glucocorticoizi,
catecolamine.
AG îndeplinesc următoarele roluri:
 sursă de energie pentru muşchi şi miocard,
 sunt resintetizaţi în ţesutul adipos pentru a forma TG,
 pentru de corpi cetonici în ficat (CC < 2 mg/dL). CC pot fi folosiţi ca substrat
energetic de către muşchi şi miocard.
Structura chimică de bază a TG (50-150 mg/dL) este reprezantată de trei molecule de acizi graşi
ataşaţi prin legături de tip ester la o moleculă de glicerol.
TG umane conţin ca acizi graşi acidul stearic, oleic şi palmitic. Ele sunt sintetizate de către celula
intestinală, hepatică şi adipoasă.
O alimentaţie hiperglucidică este însoţită de utilizarea imediată a carbohidraţilor pentru formarea
de energie sau stocarea sub formă de glicogen; excesul este transformat în TG de depozit în celula
adipoasă.
Prima etapă în sinteza TG este transformarea carbohidraţilor în acetil- CoA care va fi polimerizată
în acizi graşi , trecând prin două etape intermediare: malonil- CoA şi NADPH. Glicerolul este furnizat
de către alfa- glicerofosfat, care este un produs al căii glicolitice. Sinteza de TG din carbohidraţi este
importantă din două motive:
 puţine celule din organism au capacitatea de a depozita excesul de glucoză sub formă de:
 glicogen în hepatocit şi celula musculară;
 TG în celula adipoasă.
 fiecare gram de TG furnizează de două ori mai multă energie decît fiecare gram de glicogen,
ceea ce demonstrează eficienţa superioară a TG.
Absenţa insulinei face imposibilă sinteza TG datorită scăderii alfa- glicerofosfatului precum şi a
acetil- CoA şi a NADPH, toate provenind din catabolismul glucozei.

1
 În plasmă, TG circulă sub formă de lipoproteine (chilomicroni şi VLDL). În cantitate mare dau
lactescenţă serului.
FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataşează două molecule de acizi graşi şi
o moleculă de acid fosforic. La aceasta se ataşează o bază azotată (colina, serina sau etanolamina).
Cele mai importante FL din organism sunt:
 lecitina,
 cefalina şi
 sfingomielina.
Deşi stuctura lor chimică este variabilă, proprietăţile fizice sunt asemănătoare, toate fiind
liposolubile şi transportate de către lipoproteine. Sunt sintetizate de către toate celulele din organism,
în special în ficat şi creier.
Principalele funcţii ale FL sunt:
 reprezintă elemente esenţiale pentru sinteza de lipoproteine, absenţa lor
determinând anomalii în transportul colesterolului şi a altor lipide plasmatice;
 Tromboplastina, importantă în mecanismul coagulării, conţine colină;
 Sfingomielina este o componentă a tecii de mielină, cu rol de protecţie pentru
celula nervoasă,
 FL sunt donori de radicali fosfaţi, necesari pentru diferite reacţii chimice,
 cel mai important rol a FL este participarea la sinteza membranelor celulare şi ale
organitelor celulare.
Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol, provenind dintr- o sursă exogenă
(aproximativ 500mg zilnic) şi endogenă, fiind sintetizat din acetil-CoA de către orice celulă animală.
Plantele nu sintetizeză Col. Factorii care influenţează concentraţia de colesterol plasmatic sunt:
 creştera Col din dietă determină creşterea uşoară a Col cu numai 15%, datorită modificării
adaptative ale unor enzime implicate în sinteza endogenă de Col,
 creşterea acizilor graşi saturaţi din dietă determină creşterea Col cu 15- 25%,
 creşterea acizilor graşi nesaturaţi determină scăderea Col printr- un mecanism necunoscut.
 absenţa insulinei şi a hormonilor tiroidieni determină creşterea Col plasmatic, probabil prin
modificarea activităţii enzimelor implicate în catabolismul Col.

Sinteza endogenă de Col este controlată de o enzimă, 3- hidroxi- 3-metilglutaril CoA reductaza,
care reprezintă treapta limitantă în sinteza endogenă de Col şi care previne, printr- un mecanism de
feed- back negativ, creşterea Col plasmatic.

Reglarea sintezei endogene de Col.

(după Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)

Nucleul sterolic al Col poate suferi mai multe modificări pentru a forma:
- acid colic în ficat în proporţie de 80% (sub acţiunea alfa-hidroxilazei, activate de vitamina
C); acesta va fi conjugat pentru a forma săruri biliare, importante pentru digestia şi absorbţia lipidelor,
 - hormoni steroizi, secretaţi de către glandele suprarenale, testicul şi ovar.

2
 Col este un constituient fundamental al organelor celulare. O cantitate mare de Col este
precipitată în stratul cornean al pielii, ceea ce conferă pielii rezistenţa la absorbţia substanţelor
hidrosolubile şi la acţiunea unor solvenţi organici, precum şi prezervarea de căldură prin împiedicarea
evaporării apei.
Pentru a- şi justifica rolul de generatori de energie, AG sunt transportaţi de la nivelul celulei
adipoase spre alte celule sub forma acizilor graşi liberi, formaţi prin hidroliza TG. Cel puţin doi stimuli
promovează această hidroliză:
 - scădera disponibilităţii glucozei în absenţa insulinei, determină scăderea alfa-
glicerofosfatului, necesar pentru sinteza TG, ceea ce modifică echilibrul in favoarea hidrolizei;
 - lipaza hormono-senzitivă (dependentă) din celula adipoasă, care iniţiază rapid degradarea
TG.
Eliberaţi din celula adipoasă, acizii graşi se ionizează rapid şi se combină imediat cu moleculele
de albumină: în condiţii normale o moleculă de albumină poate fixa 3 molecule de acizi graşi, dar
atunci când necesarul de transport al acizilor graşi este extrem, o moleculă de albumină poate fixa 30
de molecule de acizi graşi.
Acizii graşi transportaţi în această manieră se numesc acizi graşi liberi , pentru a-i deosebi de cei
esterificaţi cu glicerol sau cu Col.
Concentraţia lor în plasmă este foarte mică, totuşi ei reprezintă una din cele mai importante
forme de transport energetic intre celulele organismului, din următoarele motive:
 au un tourn-over plasmatic foarte rapid, putând fi complet înlocuiţi din plasmă în câteva minute,
 toate condiţiile care cresc rata de utilizare a lipidelor ca substrat energetic determină şi creştera
acizilor graşi liberi de aproximativ 5- 8 ori; aceste condiţii sunt asociate în special cu diabetul zaharat
şi postul prelungit .

Structura generală a unei LP

În perioada postprandială, peste 95% din lipidele plasmatice sunt sub formă de lipoproteine.
Lipoproteinele sunt particule sferice, ce contin un nucleu hidrofob, format din TG şi Col esterificat, şi
un înveliş hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL şi Col neesterificat (Fig.61)
Apoproteinele reprezintă aproximativ 1/3 - 1/4 din structura lipoproteinelor şi au următoarele
funcţii în cadrul metabolismului lipidic:
 - asigură solubilizarea lipidelor în mediul apos al plasmei,
 - sunt cofactori enzimatici (de exemplu, apo CII pentru lipoproteinlipaza endotelială),
 - sunt liganzi pentru diferiţi receptori (de exemplu, apo B100 pentru receptorul LDL).
Unele apoproteine au o greutate moleculară mare şi nu migrează de la o lipoproteină la alta
(apo B).
Există două tipuri de apo B:
 apo B48, sintetizată în intestin şi întâlnită în chilomicroni;
 apo B100, sintetizată în ficat şi întâlnită în particulele VLDL, IDL, LDL şi
lipoproteinele LP(a).
 Apoproteinele mici, din grupa apo A sunt interschimbabile de la o lipoproteină la alta.

3
 Lipoproteinele (LP) au fost clasificate în cinci grupe în funcţie de densitatea lor şi de migrarea
electroforetică:
- chilomicronii, care nu migrează electroforetic,
- VLDL (very low density lipoprotein), sau banda prebeta,
- IDL (intermediate density lipoprotein), a căror creştere determină banda beta largă la
electroforeză,
- LDL( low density lipoprotein), sau banda beta,
- HDL (high density lipoprotein), sau banda alfa.
Aproape toate lipidele din dietă, cu excepţia acizilor graşi cu lanţ scurt, sunt absorbiţi din intestin
în limfă, dispersaţi sub formă de picături numite chilomicroni.
În timpul digestiei, cele mai multe TG sunt transformate în monogliceride şi acizi graşi. Când trec
prin epiteliul intestinal, ele sunt resintetizate în noi molecule de TG; ele adsorb Col alimentar şi
apoproteine din grupul A şi B48, care determină creşterea stabilităţii în suspensie în circulaţia limfatică
şi împiedică aderenţa lor de peretele vaselor limfatice.
 Chilomicronii sunt transportaţi pin canalul toracic în circulaţia venoasă.
Chilomicronii sunt deci formaţi în proporţie de 90 % din TG, dar conţin şi FL, Col şi apoproteine B. Au
densitatea cea mai mică şi nu migrează electroforetic.

Metabolismul LP plasmatice. CM=chilomicroni. (după Lippincott’s Illustrated Reviews:

Biochemistry, Second Edition, de Pamela C. Champe şi Richard A. Harvey, 1994)

La aproximativ 1 oră după un prânz bogat în lipide, concentraţia plasmei în chilomicroni

creşte, şi datorită mărimii lor determină opalescenţa plasmei. Ea devine clară în câteva ore datorită
catabolismului relativ rapid al acestor particule lipoproteice. În circulaţia sanguină, chilomicronii
primesc apo E şi apo CII de la particulele HDL şi cedează apoproteinele cu greutate moleculară mică
particulelor HDL.
Cei mai mulţi chilomicroni sunt catabolizaţi odată cu trecerea lor prin capilarele din ţesutul
adipos şi din ficat, prin hidroliza TG şi a FL sub acţiunea lipoproteinlipazei endoteliale, ancorată de
lanţurile de heparan-sulfat şi având drept activator apo CII.

4
 Aproape toate TG endogene sintetizate în ficat, sunt transportate de particulele VLDL. Ele
sunt particule lipoproteice cu aproximativ 90% lipide, din care majoritatea (60 %) sunt TG endogene,
precum şi apoproteine din grupele apo B100 şi apo E.
 Rolul lor este de a transporta lipidele de la ficat la ţesuturile periferice.
 Migrează electroforetic la banda prebeta.
 În circulaţia sanguină primesc apoCII de la HDL.
Lipoproteinlipaza endotelială, hepatică şi adipoasă, activată de apo CII, determină hidroliza
TG din VLDL, cu formarea acizilor graşi, utilizaţi ca sursă energetică; depleţia continuă de TG
produce IDL.
O parte din IDL sunt captate de către ficat, prin intermediul receptorului pentru apo E. Cealaltă
parte este transformată în LDL prin hidroliza permanentă a TG datorită lipazei hepatice şi prin
preluarea de Col sub acţiunea enzimei Col-ester- transfer-proteina (CEPT). Aceasta explică
fenomenul de “beta- shift”: creşterea LDL în ser secundară creşterii de TG.
IDL sunt particule lipoproteice cu greutate moleculară foarte mică, formate după hidroliza TG din
VLDL, astfel încât concentraţia Col şi a FL este crescută, raportată la aceea a TG.
 migrează sub forma unei benzi de lipoproteine situate între banda prebeta şi beta, ceea ce
determină lărgirea benzii beta( “broad beta”) atunci când concentraţia lor serică este crescută.
 IDL reprezintă sursa majoră şi principală a LDL, după degradarea aproape completă a TG de
către lipoproteinlipaza endotelială şi astfel concentraţia Col şi a fosfolipidelor devine foarte crescută.
LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide din care aproximativ 50 % este colesterol
esterificat cu acid linoleic.
Particulele LDL au două surse:
 prin îmbogăţirea cu Col a IDL şi
 prin catabolizarea la nivelul ficatului a VLDL. Principala lor funcţie este de a asigura Col necesar
metabolismului celulelor periferice. Catabolismul LDL se realizează pe două căi:
 majoritatea LDL (70-80%) este catabolizat în hepatocite şi în alte celule nucleate printr-o
endocitoză mediată de un receptor reglabil de mare specificitate.
La nivelul hepatocitelor (70%) şi a celulelor extrahepatice (celulele glandei corticosuprarenale,
limfocite, fibroblaşti, celula musculară netedă) există receptori care recunosc lizina şi arginina din
apoproteina cu greutate moleculară mare (apo B100). Complexul LDL- receptor este internalizat în
celulă prin pinocitoză, unde sub acţiunea enzimelor lizozomale se produce degradarea
componentelor sale. Receptorul revine pe suprafaţa membranei, fiind reutilizat, apo B100 este
hidrolizată în aminoacizi iar colesterolul esterificat şi fosfolipidele sunt eliberate. Colesterolul este
eliberat din legătura de tip ester sub acţiunea enzimei colesteril- esteraza. Colesterolul liber inhibă
transcripţia genică a enzimei 3- hidroximetil-3-glutaril-CoA reductaza, inhibând astfel prin feed-back
negativ sinteza endogenă de colesterol. Deasemeni el va inhiba sinteza de receptori, prevenind astfel
supraîncărcarea celulei cu colesterol. Excesul de Col din celulă este reesterificat de către acil- Col-
acil transferaza (ACAT) şi este depozitat sub forma esterilor de colesterol în celulă.
 30 % din Col, în special cel inclus în particulele de LDL modificate chimic (glicate, oxidate,
acetilate), este catabolizat pe calea nespecifică a celor patru tipuri de receptori “scavenger” ai
celulelor sistemului fagocitelor mononucleate şi a celulelor musculare netede aflate într-un fenotip
secretant. Aceşti receptori nu prezintă proprietatea de “down- regulation” (numărul lor nu este reglabil
de cantitatea de Col intracelulară) şi nici capacitatea de a inhiba prin feed- back negativ sinteza
endogenă de Col; astfel celulele supraîncărcate cu Col devin celule spumoase, componente esenţiale
ale plăcii de ateroscleroză şi ale xantoamelor.
 Particulele LDL migrează electroforetic la banda beta şi nu dau opalescenţă serului.
Lipoproteina Lp(a) este formată dintr-un miez LDL-like şi o proteină LP(a) legată prin punţi
bisulfidice. Proteina LP(a) prezintă o mare omologie structurală cu plasminogenul, dar nu prezintă
abilitatea de a fi activată de activatorii tisulari ai plasminogenului. Există într-o mare varietate de
izoforme cu greutăţi moleculare diferite. Nivelul plasmatic variază în mare parte sub acţiunea factorilor
genetici. Lipoproteina LP(a) se găseşte în plăcile de ateroscleroză, contribuind la formarea lor şi la
apariţia complicaţiilor plăcii prin inhibarea procesului de fibrinoliză.
Apoproteinele din particulele HDL sunt sintetizate de către ficat şi intestin.
 Cele mai multe lipide din HDL provin din captarea lor din alte lipoproteine (chilomicroni, VLDL).
 HDL sunt particule lipoproteice care conţin 50% lipide şi 40-50% proteine.
 HDL captează colesterolul ce provine din tournover-ul celulelor periferice, protejând
homeostazia Col acestor celule.

5
 Metabolismul HDL; FC = fosfatidilcolină; liso-FC=liso-fosfatidilcolină (după Champe P. and Harvey
R.: Biochemistry, 1994)

Col periferic este adsorbit de pe membranele celulare de către o particulă mică numită HDL-1. Col
este esterificat de către enzima lecitin-Col aciltransferaza (LCAT) activată de apoAI ,
determinând formarea unor particule HDL mai mari şi sferice. Col este apoi transferat la
VLDL, IDL, LDL cu ajutorul enzimei colesteril ester transfer proteinei (CEPT); Col- HDL este
captat direct de către ficat printr-un receptor scavenger special (SR- BI), de unde este
eliminat prin bilă într-o formă solubilizată sau transformat în acizi biliari. Particulele HDL
cedează apoproteine cu greutate moleculară mică (apoAI, cofactor al lipoproteinlipazei
endoteliale) particulelor lipoproteice bogate în TG, participând astfel la clarifierea serului.
Astfel HDL poate fi considerată o particulă antiaterogenă.

Circuitul lipoproteinelor (după Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)

6
 HIPERLIPOPROTEINEMIILE
Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt diagnosticate prin măsurarea profilului lipidic la 10 ore după
prânz. Ele au fost clasificate în primare şi secundare.
HLP primare
Sunt afecţiuni ereditare în metabolismul lipoproteinelor şi au fost clasificate de Friederickson:
 după aspectul fenotipic, respectiv examenul macroscopic al serului, metodele de separare
ale lipoproteinelor (ultracentrifugare şi electroforeză) şi examenul biochimic al serului (concentraţia
lipidelor totale, a Col şi a TG)- tabel XXXI
Clasificarea HLP primare după aspectul fenotipic (modificat după Frederickson) cu utilitate practică
şi tendinţă actuală de abandonare (după N. Hâncu şi col., 1998)

Fenotipul Aspectul biochimic Separare prin

ultracentrifugare
I Hiper TG Hiperchilomicronemie
II a Hiper Col Hiper-LDL
II b Hiper Col+TG Hiper LDL+VLDL
III Hiper Col+TG Hiper IDL
IV Hiper TG Hiper VLDL
V Hiper TG Hiper Chilo+VLDL
VI Hiper Col moderat Hiper HDL

 Mecanismul genetic de transmitere a determinat clasificarea HLP în afecţiuni monogenice şi

poligenice.
Clasificarea hiperlipoproteinemilor după mecanismul genetic implicat (Harrison, 1998)

Afecţiuni monogenice Afecţiuni multifactoriale

Deficit de lipoprotein-lipază Hipercolesterolemia poligenică
Deficit de apo CII Hipertrigliceridemia sporadică
Prezenţa fenotipului apo E2 Hiper--lipoproteinemia
familială
Deficit al receptorilor LDL
Hipertrigliceridemia familială
Hiperlipoproteinemia familială
combinată
 În prezent, HLP primare se clasifică după examenul biochimic al serului în
hipertrigliceridemii primare şi hipercolesterolemii primare.
Hipertrigliceridemiile primare
Hipertrigliceridemiile sunt legate epidemiologic de creşterea riscului aterogen, fără însă să fie
considerate un factor de risc major. Deoarece clearance-ul TG prin lipoproteinlipaza endotelială este
saturat la concentraţii ale TG de aproximativ 800 mg/dL, pacienţii cu nivele mai mari de TG prezintă
opalescenţa serului.

1. Hiperchilomicronemia primara (HLP tip I)

Afecţiunea este determinată de deficienţa genetică de lipoproteinlipază sau de cofactorul său, apo
CII. Scăderea secundară a catabolismului chilomicronilor determină acumularea lor în plasmă la
peste 12 ore după un prânz bogat în lipide.
Clinic, boala se caracterizează prin:
 crize repetate de pancreatită acută: chilomicronii sunt degradaţi nespecific de către lipaza
pancreatică; liza incompletă a TG şi a FL eliberează acizi graşi şi lizolecitina, capabili să iniţieze
autodigestia pancreasului;

7
  Hepatosplenomegalie, prin acumularea de chilomicroni în sistemul fagocitelor mononucleate
din aceste organe;
 Xantoame multiple şi xantelasme: depozite lipidice determinate de acumularea de
chilomicroni în histiocite;
 Lipemia retinalis, la examenul oftalmoscopic: aspectul palid al vaselor din retina, datorită
aspectului cremos al sângelui, când TG depăşesc 2000 mg/dL.
Dieta fără grăsimi ameliorează simptomatologia.
Hiperlipemia este agravată de consumul de estrogeni sau de alţi factori care cresc sinteza
hepatică de TG endogene, ceea ce determină apariţia intremitentă a unui fenotip mixt (tipul V).
Paraclinic, afecţiunea prezintă:
 testul chilomicronilor pozitiv: serul păstrat la 4 grade, formează în eprubetă un supernatant
cremos şi un infranatant clar;
 ultracentrifugarea evidenţiază fenotipul I, cu creştera chilomicronilor;
 nivelul TG serice este crescut, nivelul Col fiind normal;
 activitatea clarifiantă a serului după injecţie de heparină (activator al lipoproteinlipazei) este
scăzută, exprimată ca activitate a lipoproteinlipazei serice;
 electroforeza apoproteinelor serice diferenţiază cele două tipuri genetice, evidenţiind un nivel
normal, respectiv scăzut de apo CII.

2. Hipertrigliceridemia familiala
A. forma severă (hipertrigliceridemia mixtă, endogenă şi exogenă)
Afecţiunea se caracterizează prin creşterea nivelului TG exogene (chilomicroni) şi a TG endogene
(VLDL), datorită unui defect genetic în catabolismul lipoproteinelor bogate în TG. Afecţiunea devine
manifestă în condiţiile asocierii unor factori care cresc nivelul VLDL, datorită faptului că VLDL şi
chilomicronii reprezintă substrate competitive pentru lipoproteinlipază.
Clinic, afecţiunea devine manifestă în condiţiile unor factori precipitanţi care cresc nivelul seric
al TG: (obezitate sau scăderea toleranţei la glucoză):
 xantoame eruptive şi
 crize de pancreatită acută.
Paraclinic, aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin
 prezenţa unui supernatant cremos şi a unui
 infranatant opalescent.
 Nivelul seric al TG este foarte crescut (fenotipul V).
B. forma moderată (hipertrigliceridemia endogenă)
Este o afecţiune transmisă autosomal dominant, rezultând din mutaţia unei singure gene. Nu se
cunoaşte gena mutantă şi nici mecanismul responsabil de apariţia hipertrigliceridemiei.
Este posibil, ca în condiţiile prezenţei unor factori adiţionali care cresc nivelul VLDL (obezitate sau
hiperglicemie diabetică), să devină manifest un defect genetic al catabolizării TG din VLDL.
Clinic, afecţiunea se caracterizează prin:
 asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, hipertensiune arterială şi hiperuricemie;
 exacerbarea hipertrigliceridemiei în prezenţa unor factori precipitanţi: hiperglicemie, consum
de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale;
Paraclinic:
 serul este opalescent,
 nivelul TG serice este crescut, iar
 electroforiza arată o bandă beta intensă (fenotipul IV).
3. HLP familială combinată
Caracterizată fenotipic prin creşterea LDL, VLDL sau a ambelor (fenotipul II b), aspectul se poate
modifica în timp.
Afecţiunea pare transmisă după un model semidominant.
Creşterea nivelului seric al Col şi a TG este în general moderat şi nu se însoţeşte de apariţia
xantoamelor.
Riscul aterogen este crescut.
Paraclinic:
 serul este opalescent difuz,
 nivelele TG şi a Col sunt crescute iar

8
  electroforeza evidenţiază benzile beta şi prebeta intense, dar distincte.

4. Disbetalipoproteinemia (HLP fenotipul III)

Afecţiunea rezultă din acumularea în plasmă a particulelor rezultate din catabolismul parţial al
VLDL (IDL) şi al chilomicronilor (chilomicroni restanţi).
Acumularea acestor particule care conţin TG şi esteri de Col, rezultă din scădearea captării lor de
către ficat, prin intermediul receporului pentru apo E. Apoproteina E mediază captarea hepatica
rapidă a chilomocronilor restanţi şi a IDL, datorită afinităţii sale deosebite pentru receptorul specific
dar şi pentru receptorul pentru apo B 100.
Cele 3 alele ale genei (denumite E2, E3 şi E4) creează 6 genotipuri: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/ E3, E2/E4
şi E3/E4. Dintre acestea, genotipul E2/E2 este asociat cu HLP tip III, sugerând că produsul genic este
ineficient funcţional.
Frecvenţa gnotipului E2/E2 în populaţia generală este de 1/100; frecvenţa afecţiunii este de
1/10.000, deci numai 1% din indivizii monozigoţi E2 prezintă boala. Aceasta sugerează că defectul
genic poate fi compensat prin legarea altor apoproteine la receptorii specifici. Indivizii care nu
compensează această anomalie sau au alte defecte în metabolismul lipidelor (hiperlipoproteinemie
familială combinată, obezitate, diabet zaharat, hipotiroidie), vor dezvolta boala clinic manifestă:
 xantoame cutanate sub formă de “xanthoma striata palmaris” (depuneri lipidice pe palme şi
plante) sau sub formă de xantoame tuberoase mari şi nodulare, localizate la cot şi genunchi;
 ateroscleroză precoce, coronariană, carotidiană internă, pe aorta abdominală şi pe arterele
periferice.
Paraclinic:
- ser lactescent, uneori cu test chilomicronic pozitiv;
- biochimic: nivele cerscute de TG şi de Col;
- electroforeză: prezenţa unei benzi beta largi, din poziţia prebeta până în poziţia beta
(broad beta);
- evidenţierea compoziţiei chimice a fracţiei VLDL obţinute prin ultracentrifugare: în
acest caz, fracţia VLDL conţine IDL şi chilomicroni restanţi
- evidenţierea homozigoţilor E2/ E2, prin teste genetice

HIPERCOLESTEROLEMIILE PRIMARE
1. Hipercolesterolemia familială
Este o afecţiune transmisă după un model autosomal dominant, care afectează 1/500 dintre
persoane, determinată de mutaţii ale genei care codifică receptorul pentru LDL.
Studierea ADN- ului persoanelor afectate a arătat că pot exista cel puţin 150 de mutaţii alelice,
grupate în 4 tipuri:
 mutaţie receptor- negativă: este forma cea mai comună, în care produsul genei este absent sau
scăzut;
 mutaţie receptor-defectivă: produsul genei are o afinitate de legare cu receptorul de 1/10 din
cea normală,  produsul genic este sintetizat normal dar nu poate fi transportat la aparatul Golgi,
 defect de internalizare: receptorul leagă normal particulele LDL, dar este incapabil de
internalizare.
Scăderea activităţii receptorului LDL are două consecinţe:
 blocarea catabolismului LDL
 creşterea sintezei endogene de colesterol, prin anularea mecanismului de feed-
back negativ
Nivelul LDL plasmatic creşte astfel la persoanele homozigote la peste 6-8 ori valoarea normală,
într-o manieră invers proporţională cu scăderea receptorilor LDL.
Aceasta determină acumularea Col în histiocite, cu formarea de xantoame cu diferite localizări
(tendinoase, subperiostale, tuberoase).
Scăderea tournover-ului plasmatic al LDL creează condiţiile penetrării LDL în peretele arterial şi
încorporării sale în celulele spumoase; de asemenea, pasajul mai îndelungat în torentul circulator,
permite posibilitatea unor modificări ale LDL prin oxidare, acetilare sau glicare. LDL oxidat are un
potenţial citotoxic pentru endoteliul vascular şi posibilităţi mai mari decât LDL normal de a fi

9
metabolizat pe calea receptorilor scavenger nespecifici. În acest fel este explicat potenţialul aterogen
a particulelor LDL.
Clinic, afecţiunea poate deveni simptomatică în decadele 3-4 de vârstă prin:
 manifestări de ATS coronariană.
 Încorporarea LDL în histiocite determină formarea de xantoame tendinoase,
xantelasme sau arc cornean, prin depunerea de colesterol în cornee.
Paraclinic:
 aspectul macroscopic al serului este clar,
 biochimic: creşterea colesterolemiei, cu un nivel normal al TG,
 electroforeza arată fenotipul II a, cu intensificarea benzii ,
 număr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite în
cultură,
 evidenţierea directă a defectului genic prin reacţia de polimerizare în lanţ.
O parte din indivizii HLP cu tipul IIa se pot manifesta ca aparţinând tipului genetic de
hipercolesterolemie poligenică; 10 % din heterozigoţi prezintă o creştere concomitentă a TG,
realizând tipul IIb.
2. Defect de legare familială a apoproteinei B100
Modificarea structurală a domeniului de legare a apoB100 împiedică endocitoza particulelor LDL
determinând o hipercolesterolemie moderată. O hipercolesterolemie manifestată fenotipic ca tipul IIa
poate fi determinată şi de deficitul cantitativ al apoB100.
3. Hipercolesterolemia familială combinată
este determinată de o interacţiune complexă dintre factorii de mediu şi factorii genetici.
Normal, în populaţia generală există un polimorfism genetic a proteinelor implicate în absorbţia
colestrolului, sinteza de acizi biliari, sinteza de colesterol, sinteza sau catabolismul LDL.
O combinaţie dintre mai multe defecte minore a cestor căi enzimatice poate genera o
hipercolesteroemie moderată.
4. Hiperproteinemia Lp(a)
este o afecţiune familială asociată cu creşterea riscului aterogen, fiind determinată de creşterea
expresiei genei care controlează sinteza Lp(a). Deasemeni, factorii care scad catabolismul LDL par
să crească nivelul plasmatic al Lp(a).
Secundar, acest tip de HLP este asociat cu deficitul hormonal întâlnit la menopauză.

5. Hiper  lipoproteinemia
se caracterizează prin creşterea HDL şi creşterea moderată a colesterolemiei.
Fenotipul VI este adesea o afecţiune monogenică transmisă autosomal dominant; în alte
familii este suspectat un determinism poligenic sau multifactorial.
Deasemeni, creşterea HDL a fost asociată cu consumul moderat de alcool sau de estrogeni.
Afecţiunea este asociată cu creşterea moderată a longevităţii şi cu scăderea riscului aterogen.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Reprezintă tulburări dobândite în metabolismul lipoproteinelor.

Tabel XXXIII: Tipuri de hiperlipoproteinemii secundare

Diabet zaharat
Alcoolism
Stres
Hipertiroidie
Hipotiroidie
Acromegalie
Sindrom Cushing
Feocromocitom
Patoalimentaţia
Obezitatea
Sindrom nefrotic

10
 Hiperlipoproteinemiile secundare din DZ
Deficienţa de I sau rezistenţa la I poate induce creşterea VLDL prin două mecanisme:
 scăderea acută şi absolută de I se însoţeşte de creşterea sintezei hepatice de VLDL, secundară
mobilizării acizilor graşi din ţesutul adipos (I inhibă lipaza hormono-sensibilă prin defosforilare);
 Scăderea cronică a I determină un declin al catabolismului VLDL prin intermediul lipoprotein-
lipazei endoteliale (I stimulează sinteza, transportul extracelular şi ancorarea pe lanţurile de
heparansulfat a lipoproteinlipazei.
Clinic hipertrigliceridemia din DZ se manifestă sub trei forme:
 clasica hiperlipemie diabetică (fenotip I sau V) secundară unei deficienţe cronice de I.
Nivelul TG creşte progresiv şi este însoţit de xantoame eruptive, lipemia retinalis,
hepatomegalie, cetoză;
 hipertrigliceridemie cu cetoacidoză: deficienţa absolută de I determină mobilizarea AG din
ţesutul adipos, ceea ce permite atât creşterea sintezei hepatice de VLDL cât şi formarea
de corpi cetonici.
 Hipertrigliceridemie familială la pacienţi diabetici obezi; menţinerea unui nivel crescut al TG
în condiţiile unei glicemii normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect genetic în
metabolismul LP.
Creşterea nivelului Col în condiţiile DZ este secundară următoarelor mecanisme:
 deficienţa de I determină ineficienţa ciclului Krebs şi permite transformarea acetil-CoA în
Col;
 modificarea oxidativă sau prin glicare a apo B 100 din particulele LDL determină
catabolismul preferenţial al LDL pe calea receptorilor scavenger în defavoarea celor reglabili,
favorizând creşterea sintezei endogene de Col. şi procesul de ATS.
 Apariţia unei apoproteine specifice (apo a) care se leagă prin punţi disulfurate de apo B 100
formând Lp(a) care, deasemeni favorizează sinteza endogenă de Col. prin modificarea ligandului.

Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolism

Metabolizarea alcoolului se realizează prin două sisteme enzimatice:
 alcooldehidrogenaza gastrică, mai scăzută la femei, ceea ce explică susceptibilitatea crescută
la efectele ingestiei de etanol;
 complexul de dehidrogenaze hepatice (alcool-dehidrogenaza şi acetaldehid-dehidrogenaza) a
cărui activitate poate fi suplimentată de sistemul oxidativ microsomal dependent de P450.
Metabolizarea hepatică prin complexul de dehidrogenaze este preferenţială cu acumularea
secundară de metaboliţi reducători şi creşterea raportului NADH 2/NAD. Aceasta are următoarele
consecinţe:
 acumularea de acid piruvic prin lipsa de transformare a sa în acid lactic. Aceasta
determină acidoză lactică şi scăderea gluconeogenezei hepatice;
 creşterea raportului malat/oxalacetat cu scăderea activităţii ciclului Krebs;
 scăderea -oxidării acizilor graşi datorită acumulării de acetat rezultat din metabolizarea
alcoolului şi ineficienţa ciclului Krebs. Excesul de AG este transformat în TG endogene.
Ele pot fi încorporate în VLDL.
Sindromul pluricarenţial existent în alcoolismul cronic este obiectivat prin deficienţa de colină
şi de fosfolipide precum şi de scăderea sintezei hepatice a apoproteinelor. Acestea determină
scăderea încorporării TG endogene în VLDL cu acumularea lor în ficat şi apariţia steatozei
hepatice.
Ingestia unei cantităţi moderate de alcool stimulează sinteza apo A I, ceea ce favorizează
creşterea sintezei hepatice de HDL cu efect antiaterogen.

Hiperlipoproteinemiile din stres

Stresul, ca reacţie defensivă a organismului la solicitări, induce un răspuns endocrin caracterizat
prin:
 creşterea nivelului de glucagon, cortizol şi catecolamine
 scăderea nivelului I şi rezistenţă periferică la I prin creşterea concentraţie hormonilor de
contrareglare, antiinsulinici.
 Catecolaminele stimulează sinteza de cAMP în celula adipoasă, activând protein-kinaza cAMP
dependentă care activează lipaza hormono-dependentă prin fosforilare.

11
  Cortizolul stimulează sinteza unei lipaze cu acţine independentă de cAMP.
 Scăderea I diminuă transportul intracelular al glucozei scăzând cantitatea de -glicerofosfat.
Acesta favorizează degradarea TG adipocitare cu creşterea AGL care, în ficat, sunt reesterificaţi în
TG endogene.
Hiperlipoproteinemia din stres este favorizată de asocierea altor factori hiperlipemianţi
(sedentarismul, patoalimentaţia, consumul de alcool, cafea, tutun, obezitate).

Hiperlipoproteinemiile din hipertiroidie

În hipertiroidie, toate reacţiile biochimice implicate în metabolismul lipidic sunt exagerate.
Hormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra lipazei hormono-dependente
adipocitare. Aceasta determină mobilizarea lipidelor din ţesutul adipos cu creşterea nivelului AGL în
plasmă.
În acelaşi timp este accelerată -oxidarea lor la nivel hepatic şi încorporarea în VLDL.
Hipertrigliceridemia este moderată.
Nivelul Col scade prin creşterea excreşiei biliare a Col şi prin scăderea sintezei endogene de
Col.

Hiperlipoproteinemiile din hiportiroidie

Scăderea hormonilor tiroidieni determină diminuarea ratei de metabolizare a lipidelor, cu
creşterea concentraţiei plasmatice a tuturor fracţiilor lipidice, în special a Col.
Hipercolesterolemia din mixedem este explicată prin următoarele mecanisme:
 scăderea excreţiei biliare a Col în formă solubilizată sau sub formă de acizi biliari,
 scade transcripţia genei care codifică receptorul LDL, ceea ce diminuă eficienţa
mecanismului de control prin feed-back negativ a sintezei endogene de Col.
Clinic, mixedemul se însoţeşte de xantoame, xantelasme şi ATS precoce.

Hiperlipoproteinemiile din acromegalie

Somatotropul este considerat un hormon antiinsulinic deoarece determină utilizarea preferenţială
a AG pentru generarea de energie. Intensificarea -oxidării AG contracarează efectul lipolitic al STH.
Mobilizarea excesivă a AG din ţesutul adipos favorizează, însă, formarea de corpi cetonici şi apariţia
steatozei hepatice.
Hiperlipoproteinemiile din boala Cushing
Cortizolul este un hormon lipolitic şi antiinsulinic. Aceasta favorizează creşterea AGL plasmatici şi
transformarea lor hepatică în TG endogene. Cortizolul favorizează transformarea acetil-CoA în Col
accelerând procesul de arterioscleroză.
Hiperlipoproteinemiile din feocromocitom
Creşterea tranzitorie a nivelului catecolaminelor favorizează lipoliza adipocitară cAMC
dependentă. Nivelul AGL liberi plasmatici este crescut; hipertrigliceridemia este moderată.
Hiperlipoproteinemiile din patoalimentaţie
Efectele patoalimentaţiei hipercalorice depind de raportul dintre principiile alimentare, perioda de
consum şi de prezenţa unor modificări minore, subclinice, în metabolismul LP.
 HLP din alimentaţia excesivă în lipide. AG saturaţi de origine animală cresc Col-emia, prin
sinteză de novo. AG polinesaturaţi, de origine vegetală (AG esenţiali: linoleic, linolenic şi arahidonic)
scad Col-emia prin intensificarea excreţiei biliare şi creşterea ratei de catabolizare prin creşterea
sintezei de receptori LDL. Susceptibilitatea AG polinesaturaţi la peroxidarea indusă de stresul
oxidativ, face inoperantă o dietă bogată în AG vegetali (măsline sau floarea soarelui) cu scopul de a
normaliza nivelul Col-emiei.
 HLP din alimentaţia excesivă în glucide . Zaharurile rafinate stimulează celulele -pancreatice
cu apariţia unui hiperinsulinism secundar. Aceasta favorizează stocarea surplusului energetic sub
formă de TG adipocitare. De asemenea, excesul de glucide favorizează sinteza TG endogene şi
respectiv, a VLDL.
 HLP din alimentaţia excesivă în proteine. Lipidele sunt considerate principii nutritive prin a căror
degradare este cruţat hipercatabolismul proteic în scopul generării de energie. Alimentaţia bogată în

12
proteine, în special în aminoacizi cuaternari (valină, leucină, izoleucină) este însoţită de stimularea
sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) şi de creşterea sintezei de novo de Col.

Hiperlipoproteinemiile din obezitate

Surplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilanţ energetic pozitiv; astfel, fiecare
exces de energie de 9,3 calorii se transformă în 1 g de lipide de depozit. Astfel, obezitatea este
considerată o afecţiune a mecanismelor de control a ingestiei de alimente. Obezitatea de cauză
psihogenă şi neurogenă se însoţeşte de o patoalimentaţie excedentară. Aceasta favorizează
stimularea secreţiei de I. Predispoziţia genetică în obezitate este obiectivată prin:
 creşterea sensibilităţii celulei -pancreatice la stimulii I-secretori;
 anomalii genetice a enzimelor implicate în catabolismul lipidic (scăderea lipazei hormono-
dependente adipocitare). Astfel, obezitatea se însoţeşte de hiperinsulinism, hipertrofie adipocitară şi,
în final, rezistenţă periferică la I prin down-regulation.
Hiperlipoproteinemiile din sindromul nefrotic
Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor, SN se însoţeşte de creşterea permeabilităţii
membranei glomerulare cu proteinurie şi hipoalbuminemie. Aceasta are următoarele consecinţe:
 scăderea presiunii coloidosmotice şi stimularea nespecifică a sintezei hepatice de
apoproteine, LP, Col.
 AGL netransportaţi de albumine inhibă LP-lipaza determinând diminuarea degradării TG.

HIPOLIPOPROTEINEMII
Sunt afecţiuni caracterizate prin scăderea nivelului plasmatic a lipoproteinelor. Ele pot fi atât
de cauză ereditară cât şi dobîndită.
Hipolipoproteinemii de cauză ereditară
Abetalipoproteinemia este o afecţiune caracterizată prin defect de sinteză a apoproteinei B,
ceea ce determină absenţa din plasmă a chilomicronilor, a fracţiilor LDL şi VLDL. Clinic se
caracterizează prin malabsorbţia lipidelor, acantocitoză, neuropatie, ataxie şi retinita pigmentosum.
Paraclinic, nivelele de TG şi Col sunt scăzute.
Boala Tangier este determinată de absenţa HDL cu generarea de resturi de chilomicroni care
sunt stocaţi sub formă de esteri de colesterol în celulele fagocitare. Clinic, afecţiunea se
caracterizează prin hipertrofia amigdaliană, opacităţi corneene, polineuropatie. Deşi există anomalii
de stocaj ale lipidelor, totuşi afecţiunea nu se însoţeşte de ATS prematură.

Hipolipoproteinemiile dobândite,
însoţesc de obicei afecţiunile hepatice prin lipsa de sinteză

13