Slide 2

Glanda tiroidă este localizată în porțiunea anterioară a regiunii cervicale inferioare,, sub cartilagiul tiroid
și are forma unui fluture, cu doi lobi tiroidieni uniți printr-un istm. În 10 % din cazuri, poate exista un al
treilea lob – lobul piramidal, vestigiu al canalului tireoglos – calea de coborâre a glandei tiroide de la
baza limbii în perioada embrionară.

Slide 3
Tiroida poate fi ușor vizualizată ultrasonografic, utilizând o sondă de cel puțin 7,5 MHz. Secțiunea
transversală a tiroidei are aspectul de ”ochelari de soare”, cei doi lobi înconjurând conul de umbră cauzat
de trahee. Structura tiroidei normale are un aspect de ”sare și piper” (izoechogenă), fiind mai albă decât
mușchii înconjurători.

Slide 4
Cei doi lobi tiroidieni pot fi observați și în secțiune longitudinală, după schimbarea poziției sondei de-a
lungul fiecărui lob tiroidian.

Slide 5
Putem măsura trei diametre ale fiecărui lob tiroidian – lungime (L), lățime (l) și înălțime (î). Volumul
fiecărui lob tiroidian poate fi măsurat utilizând formula unui elipsoid în rotație. Volumele celor doi lobi
tiroidieni pot fi mai apoi însumate, obținându-se astfel volumul întregii glande tiroide.

Slide 6
Glanda tiroidă este un organ bogat vascularizat.

Slide 7
Aspectul histologic al tiroidei este cel al unui fagure de miere, făcut din geode cunoscute sub numele
de ”foliculi tiroidieni”, ai căror pereți sunt pavați de celule tiroidiene care secretă hormonii tiroidieni.
Foliculii conțin fluid coloidal bogat într-un precursor proteic, tiroglobulina. Alte celule mai mari, cu
citoplasmă clară, se află printre foliculii tiroidieni, fiind denumite celule parafoliculare C. Aceste celule
au capacitatea de a secreta un hormon denumit calcitonină.

Slide 8
Celulele tiroidiene exprimă receptori pentru TSH pe suprafața lor. TSH stimulează creșterea glandei
tiroide, vascularizația acesteia și sinteza de proteine specifice – simporterul sodiu-iod, tirozin peroxidaza
(TPO) și tiroglobulina (Tg).

Slide 9
Simporterul sondiu-iod transportă activ iodul circulant în interiorul celulelor tiroidiene (1). Atomii de iod
se leagă mai apoi de structura tiroglobulinei (proteină precursor a hormonilor tiroidieni), sub influența
unei enzime specifice (tirozin peroxidaza) – fenomen cunoscut sub numele de ”organificare a iodului”
(2). Odată iodinată, molecula de tiroglobulină trece prin marginea în perie a celulelor tiroidiene și e
stocată în coloidul foliculilor tiroidieni (3).

Slide 10
Macromolecula de tiroglobulină conține radicali tirozinici în structura sa. Procentajul prezenței acestui
aminoacid în molecula de tiroglobulină nu este superior altor proteine. Structura tridimensională a
tiroglobulinei favorizează însă apropierea în perechi a câte două molecule de tirozină.
Slide 11
Atomii de iod se leagă sub acțiunea TPO de radicalii tiroizinici. Iodarea cu un singur atom de iod
formează monoiodotironina sau MIT, în timp ce iodinarea mai frecventă cu doi atomi de iod formează
diiodotironina sau DIT.

Slide 12
Două molecule de DIT se cuplează sub acțiunea TPO, formând tetraiodotironina (levotiroxina, tiroxina
sau T4) și o moleculă de dehidroalanină (dhA). Cuplarea dintre o moleculă de DIT și una de MIT formeaă
triiodotironina sau T3 și o moleculă de dhA.

Slide 13
Structura hormonilor tiroidieni T3 și T4.

Slide 14
Moleculele de T3 și T4 sunt inițial înglobate în macromolecula de tiroglobulină după cuplarea MIT și DIT
(4). Tiroglobulina iodată și conținând T3 și T4 reintră în celulele tiroidiene prin endocitoză, fiind înglobată
în vezicule fagolizozomale (5). Enzimele fagolizozomale clivează macromolecula de tiroglobulină și
eliberează moleculele de T3 și T4 în circulația generală (6).

Slide 15
Hormonii tiroidieni sunt deiodinați sub acțiunea unor enzime specifice denumite deiodinaze. Deiodinarea
tiroxinei în poziția 5’ formează 3,5,3’ triiodotironina sau T3, hormonul tiroidian activ pe receptori nucleari.
Deiodinarea tiroxinei în poziția 5 formează 3,3’,5’ triiodotironina sau rT3 (revers T3), complet inactivă pe
receptorii tiroidieni.

Slide 16
Activitatea tiroidiană este stimulată de TSH. Iodul circulant este concentrat în celulele tiroidiene prin
cotransport activ cu sodiul, mediat de simporterul sodiu-iod (1). Tiroglobulina este mai apoi iodată,
radicalii MIT și DIT se cuplează formând hormonii tiroidieni T3 și T4, care sunt eliberați în circulația
generală (2). Hormonii tiroidieni circulă legați de proteine de transport, cea mai importantă fiind thyroxin
binding globulin (TBG sau transtiretina) – fracția legată (bound fraction) – și un mic procentaj de hormoni
liberi (fT3 și fT4) – fracția liberă (free fraction), care are efecte tisulare. Cele două fracții sunt în echilibru
în circulația generală (3). După ce își exercită efectele asupra țesuturilor țintă (4), hormonii tiroidieni
sunt inactivați prin deiodinare, iar iodul astfel eliberat este reciclat în tiroidă pentru sinteza de noi hormoni
tiroidieni (5). Sinteza hormonilor tiroidieni este reglată prin feedback negativ exercitat de hormonii
circulanți la nivel hipofizar și hipotalamic (6).

Slide 17
Hormonii tiroidieni își exercită efectele pe receptori nucleari. Forma activă pe receptor este T3, iar T4 e
activat în T3 prin deiodinare în poziția 5’ în celulele țintă. Legarea T3 de receptor determină o dimerizare
a doi receptori (1) iar complexul molecular se leagă de regiunea promotor a genelor reglate de hormonii
tiroidieni (2). Hormonii tiroidieni cresc expresia pompelor Na-K consumatoare de energie, crescând
astfel metabolismul bazal (3). Ei cresc expresia receptorilor catecholaminici și facilitează acțiunea
catecholaminică prin mecanisme post-receptor (4). Excesul de hormoni tiroidieni este așadar ades
însoțit de pierdere în greutate și efecte catecholamin-like (tahicardie, transpirații, treumrături ale
extremităților, poliexonerație, nervozitate, dezechilibre psihice) chiar dacă nivelul catecholaminelor
circulante este normal sau chiar scăzut. Hormonii tiroidieni influențează și metabolismele intermediare
prin modularea sintezei enzimatice (5). Excesul de hormoni tiroidieni favorizează gliconeogeneza și
utilizarea rapidă a depozitelor energetice, iar deficitul de hormoni tiroidieni încetinește metabolismul
liplidic, determinând hipercolesterolemie severă.
Slide 18
Hormonii tiroidieni au efecte asupra țesuturilor și organelor. Excesul lor determină tahicardie sinusală și
crește riscul de fibrilație atrială, precum și tahipnee și poliexonerație. Hipertiroidia crește catabolismul,
scăzând masa musculară și țesutul adipos și provocând emaciere, precum și eliberarea de glucoză,
astfel încât diabeticii hipertiroidieni trebuie să-și ajusteze tratamentul insulinic. Hormonii tiroidieni
influențează țesuturile supuse schimbării permanente. Proliferarea celulelor cutanate este stimulată de
hormonii tiroidieni, astfel încât hipertiroidia e însoțită de piele fină, în timp ce hipotiroidia determină piele
uscată, groasă, ichtiozică. Hipertiroidia crește riscul de osteoporoză cu turnover osos crescut, mai ales
la femeile postmenopauzale. În fine, hormonii tiroidieni exercită efecte importante asupra sistemului
nervos central. Hipertiroidia determină instabilitate psihică și bulimie, în timp ce hipotiroidia determină
infiltrare cerebrală cu somnolență, tulburări de memorie și concentrare și depresie.

Slide 19
Semne clinice de hipertiroidie. Boala Graves Basedow se întâlnește cel mai frecvent la femei tinere și
e caracterizată de triada gușă – exoftalmie - hipertiroidie. Gușa e de obicei difuză și poate fi uneori
observată de la distanță. Gușa e hipervasculară, elastică la palpare. Gușile mari pot vibra (tril) la palpare
și pot fi însoțite de un murmur sistolo-diastolic la auscultație, datorită curenților sanguini turbionari
intratiroidieni. Hipertiroidia este constelația modificărilor clinice determinate de excesul hormonilor
tiroidieni. Exoftalmia este prezentă la majoritatea pacienților cu boală Graves Basedow și e de
asemenea de origine autoimună. Mixedemul pretibial (îngroșarea pruriginoasă și keratinizarea pielii din
regiunea pretibială și plantară dorsală. Luând aspectul unei coji de portocală) și degete
pseudohipocratice sau acropakie sunt alte două semne la fel de specifice pentru hipertiroidie ca și
exoftalmia, dar extrem de rare. Aceste două semne au tot origine autoimună.

Slide 20
O ată cauză frecventă de hipertiroidie este autonomizarea hiperfuncțională non-autoimună a nodulilor
tiroidieni (adenom toxic solitar sau gușă multinodulară toxică). Acest tip de hipertiroidie este mai frecvent
la persoane mai în vârstă și este întâlnit în proporție sensibil egală la femei și bărbați. Modificările
tiroidiene pot fi evidente la inspecție și/sau palpare și capătă aspectul de nodularizare. Exoftalmia sau
alte modificări autoimune asociate bolii Graves basedow sunt absente la pacienții cu gușă nodulară
toxică, deși o privire anxioasă cauzată de hipertiroidie este uneori prezentă.

Slide 21
Semnele clinice de hiper sau hipotiroidie sunt mai curând nespecifice, dar asocierea mai multor astfel
de semne crește puterea lor diagnostică. Constelația unor astfel de semne poate fi cuantificată utilizând
scoruri clinice pentru hiper- sau hipotiroidie.

Slide 22
Receptorul pentru TSH este un receptor membranar cu un fragment aminoterminal extracelular care
leagă specific TSH și un fragment carboxiterminal care declanșează efecte intracelulare prin
comunicarea cu proteinele G (a se vedea cursul introductiv). Molecula de TSH se leagă de situsuri de
legare specifice modificând structura receptorului și activându-l. În condiția patologică de autoimunitate,
sistemul imun sintetizează autoanticorpi care recunosc receptorii pentru TSH și îi stimulează. Anticorpii
tireostimulanți sau TSH Receptor Stimulating Antibodies (TRAB) stimulează cronic glanda tiroidă, care
crește, devine hipervasculară și secretă cantități importante de hormoni tiroidieni, cauzând hipertiroidie.
Mult mai rar și uneori la același pacient dar în momente diferite ale evoluției afecțiunii, autoanticorpii
secretați pot avea un efect tireoblocant, antagonizând legarea TSH de propriul receptor și determinând
hipotiroidie.

Slide 23
Receptorul pentru TSH poate fi constant în conformație activă fără niciun ligand datorită mutațiilor
punctiforme la nivelul regiunii transmembranare. Dacă celulele tiroidiene care prezintă astfel de mutație
activatoare proliferează monoclonal, ele pot forma adenoame tiroidiene care secretă cantități excesive
de hormoni tiroidieni (adenoame toxice) – o cauză frecventă de hipertiroidie în variantele adenom toxic
solitar Plummer sau gușă multinodulară toxică. Există și familii extrem de rare care prezintă mutații
activatoare ale receptorului pentru TSH în toate celulele tiroidiene (hipertiroidie familială nonautoimună).
Alte mutații mai rare ale receptorului pentru TSH pot inactiva receptorul, determinând hipotiroidie (vezi
cursul următor).

Slide 24
Cele trei forme etiologice frecvente de hipertiroidie. Boala Graves Basedow autoimună, unde TRAB
determină hiperplazie difuză tiroidiană cu hipertiroidie și mutații activatoare ale domeniilor
transmembranare ale receptorulu pentru TSH determinând nodularizare hiperfuncțională autonomă
(adenom toxic Plummer și gușă multinodulară toxică).

Slide 25
Glanda tiroidă poate fi observată morfologic utilizând izotopi radioactivi care se concentrează selectiv
în țesutul tiroidian activ prin intermediul simporterului sodiu-iod (iod radioactiv 131 sau 127, sau
technețiu pertechnetat). Scintigrafia tiroidiană vizualizează fluturele tiroidian, care este mai mare și
acumulează mai multă substanță radioactivă în maladia Graves Basedow. Nodulii tiroidieni
hiperfuncționali concentrează cantități mari de tracer radioactiv (”noduli calzi”). În cazul adenomului toxic
solitar (Plummer) captarea iodului de țesutul tiroidian normal este absentă, deoarece este dependentă
de TSH care stimulează expresia simporterului, dar în condiții de hipertiroidie nivelul de TSH este
profund inhibat. Gușa multinodulară toxică determină o imagine scintigrafică de ”tablă de șah” din
același motiv.

Slide 26
Pe lângă cauzele frecvente de hipertiroidie, există și alte cauze rare, sau chiar foarte rare.

Slide 27
O clasificare mai largă a formelor etiologice de hipertiroidie, incluzând formele rare.

Slide 30
Imaginea ultrasonografică a gușii difuze din boala Graves Basedow – aspect intens hipoechogen (închis
la culoare) și volum crescut.

Slide 31
Volumul tiroidian crescut din boala Graves Basedow (volum normal – între 5 și 20 ml).
Slide 32
Aspectul Doppler al unei tiroide hipervasculare din boala Graves Basedow (aspect de ”flăcări de iad”).

Slide 33
Hipertiroidia determină unghii și păr friabil.
Slide 34
TRAB trec rar prin placentă, dar atunci pot cauza Graves neonatal. De obicei Graves neonatal e
autolimitat, până când autoanticorpii materni sunt eliminați din organismul nou-născutului. Nou născuții
care suferă de această situație rară au risc de tahicardie severă, insuficiență cardiorespiratorie și
deshidratare și trebuie urmăriți și tratați într-un serviciu de terapie intensivă neonatală.

Slide 35
Hipertiroidia este mai rară la copii, cea mai frecventă cauză fiind maladia Graves Basedow. Semnele de
hipertiroidie sunt mai intense la copii, iar creșterea lor poate fi accelerată.

Slide 36
Hipertiroidia din boala Graves Basedow este însoțită aproape constant de exoftalmie. Această asociere
este explicată de existența unui antigen similar cu receptorul pentru TSH localizat pe suprafața
fibroblastelor retroorbitare. Acești antigeni sunt prezentați limfocitelor în contextul HLA (1).. La nivel
tiroidian, limfocitele T helper 2 activează limfocitele B (2) pentru a secreta TRAB (3). La nivel orbitar,
limfocitele T helper 1 recrutează alte celule imune (limfocite T citotoxice și helper, precum și celule
natural killer) (2) infiltrând spațiul retroorbitar (3). Secreția locală de glucozaminoglicani favorizează
infiltrarea tisulară, urmată de acumulare de țesut adipos și fibroză. Toate aceste mecanisme determină
inflamație inițială urmată de infiltrație și fibroză, crescând astfel volumul conținutului retroorbitar și a
mușchilor oculomotori, astfel împingând globii oculari înafara orbitei (exoftalmie).

Slide 37
Inițial, exoftalmia este abia sesizabilă, dar poate fi însoțită mai târziu de semne și simptome, complicații
severe și chiar pierderea vederii în cazuri severe (oftalmopatie). Clasificarea NO SPECS (”fără lentile”)
reflectă spectrul acestor modificări.

Slide 39
Rasa africană are exoftalmie constituțională, făcând diagnosticul mai dificil în aceste cazuri, dar boala
Graves Basedow are incidență comparabilă la toate rasele, mai frecventă la femei.

Slide 41
Urmărirea cu privirea în jos a unui stimul vizual nu e urmată imediat sau chiar deloc de mișcarea
pleoapei superioare (întârzierea pleoapei sau lid lag).

Slide 42
Exoftalmia din boala Graves Basedow nu e întotdeauna simetrică.

Slide 43
Exoftalmia din boala Graves Basedow nu e întotdeauna simetrică.
Slide 44
Imposibilitatea închiderii complete a ochilor în cazuri severe de exoftalmie facilitează uscarea corneei,
infecții locale și ulcere corneene. Hipertrofia mușchilor extraoculari e însoțită de probleme de motilitate
și diplopie. Compresia retroorbitară a nervului optic poate determina cecitate completă și ireversibilă în
caz că durează mult timp.

Slide 45
Schema investigativă a hipertiroidiei începe prin evaluarea hormonilor axei tireotrope (TSH, fT4 și fT3).
TSH mic și T4 și/sau T3 mari pun diagnosticul de hipertiroidie. Hipertiroidia însoțită de creșterea doar a
T3 și nu și a T4 este mai puțin severă (T3 tirotoxicoză). Exoftalmia și/sau TRAB pozitivi pun diagnosticul
de boală Graves Basedow. Explorarea imagistică a tiroidei arată modificări specifice fiecărui tip de
etiologie. T3 mic în contextul unui TSH mic reflectă o adaptare a axei tireotrope la condiții extreme, când
este necesară economisirea energiei organismului (”euthyroid sick syndrome”). Un nivel crescut de
hormoi tiroidieni în contextul unui TSH crescut pune diagnosticul unor cauze rare de hipertiroidie
(adenom hipofizar secretant de TSH sau sindrom Refetoff prin rezistență hipofizară la feedback-ul
negativ exercitat de hormonii tiroidieni datorită unei mutații inactivatoare a receptorilor pentru hormoni
tiroidieni localizată exclusiv la nivel hipofizar).

Slide 46
Autonomizarea adenoamelor toxice trece printr-o perioadă pretoxică, atunci când funcția tiroidiană este
încă normală. Adenoamele toxice cresc în dimensiuni cu timpul și astfel pacienții dezvoltă hipertiroidie
francă.

Slide 47
Adenom pretoxic drept cu persistența unei captări scăzute în tiroida normală, deoarece TSH nu este
încă inhibat complet.

Slide 48
Adenom toxic stâng (secțiune transversală la ultrasonografie, stânga) unde captarea tiroidei normale a
dispărut aproape complet (dreapta).

Slide 49
Complicații ale hipertiroidiei – cardiovasculare, incluzând criza tireotoxică în caz de stress (naștere,
intervenții chirurgicale). Femeile hipertiroidiene sunt subfertile datorită interferenței hormonilor tiroidieni
cu axa gonadotropă și disfuncție ovulatorie. Femeile hipertiroidiene postmenopauzale au un risc crescut
de osteoporoză. Pacienții cu boală Graves Basedow pot rar să dezvolte hipokaliemie (cu precădere
masculii asiatici) datorită deschiderea hormonal dependentă a unor canale de potasiu și pătrunderea
potasiului în celule. Pacienții de vârsta a treia cu hipertiroidie sunt mai curând adinamici decât
hiperactivi, ca pacienții tineri, dar au un risc mai mare de complicații.

Slide 51
Antitiroidienele de sinteză (ATS) pot fi derivați imidazolici sau tioureici, ambele tipuri inhibând TPO. ATS
pot avea efecte secundare – frecvent alergii cutanate cu prurit și – mai rar, dar mai sever – neutropenie
reversibilă cu agranulocitoză și hepatită fulminantă. Pacienții care utilizeaă un astfel de tip de medicație
trebuie informați cu privire la efectele secundare și dacă dezvoltă în decursul terapiei febră înaltă,
faringită acută, icter, astenie marcată atunci evaluarea enzimelor hepatice și a hemoleucogramei este
obligatorie. Terapia adjuvantă simptomatică include beta blocante care scad intensitatea efectelor de tip
simpatic (tahicardie, tremurul extremităților, hipersudorație). Beta blocantele neselective în doze mici
sunt cele mai eficiente (ex. - propranolol 10 mg x 3/zi). Medicația anxiolitică, precum benzodiazepinele,
sunt utile în caz de agitație sau insomnii.

Slide 52
Derivații tiamazolici au un risc mai mic de leucopenie și agranulocitoză, și de aceea sunt de obicei
preferați. Derivații tioureici trec prin placentă în procentaj mai mic, de aceea sunt preferați în terapia
hipertiroidiei din sarcină.

Slide 53
Administrarea de iod radioactiv distruge o porțiune importantă din țesutul tiroidian hiperfuncțional fără
efecte secundare semnificative și fără risc teratogenic. Jumătate din pacienții tratați cu iod radioactiv
devin hipotiroidieni în decursul a 15 ani de la administrarea de iod radioactiv, dar hipotiroidia se tratează
mai ușor decât hipertiroidia, prin substituție cu hormoni tiroidieni și controale mai rare.

Slide 54
Chirurgia tiroidiană este o alternativă terapeutică eficientă în cazul în care alte tipuri de tratament nu
pot fi folosite. Chirurgia poate fi însoțită de efecte secundare (vezi diapozitivul).

Slide 55
Funcția tiroidiană se adaptează în decursul sarcinii. Placenta secretă human chorionic gonadotrophin
(beta-HCG) care are o structură similară cu cea a TSH, astfel încât stimulează glanda tiroidă și preia o
bună parte din activitatea TSH în timpul primului trimestru de sarcină. Necesarul de iod și hormoni
tiroidieni al gravidei este mai mare, iar glanda tiroidă a mamei crește ușor în volum în timpul sarcinii și
devine mai hipervasculară. Estradiolul secretat de placentă stimulează secreția hepatică de thyroid
binding globulin, de aceea T3 și T4 totale sunt crescute, deși fracțiile libere fT4 și fT3 sunt ades în
limite normale.

Slide 56
Modificările tiroidiene din sarcină pot, așadar, mima hipertiroidia.

Slide 57
Hipertiroidia netratată reprezintă un factor de risc atât pentru mamă cât și pentru făt. Principiile terapiei
hipertiroidiei în timpul sarcinii sunt enumerate în diapozitiv.

Slide 58
De obicei, exoftalmia basedowiană are o evoluție paralelă față de a hipertiroidiei și este tratată
independent de hipertiroidie. Medicația imunosupresivă (glucocorticoizi administrați oral sau
intravenos) scad severitatea modificărilor oculare, mai ales dacă exoftalmia este recent instalată.
Eșecul imunosupresiei reprezintă o indicație pentru chirurgie orbitară – lărgirea orbitei prin excizia
unuia din pereții orbitei și/sau lipoliză retroorbitară, urmate de chirurgie plastică și estetică asupra
mușchilor extraoculari și pleoapelor.