Glanda tiroidă este localizată în porțiunea anterioară a regiunii cervicale

inferioare,, sub cartilagiul tiroid și are forma unui fluture, cu doi lobi tiroidieni
uniți printr-un istm. În 10 % din cazuri, poate exista un al treilea lob – lobul
piramidal, vestigiu al canalului tireoglos – calea de coborâre a glandei
tiroide de la baza limbii în perioada embrionară.
Tiroida poate fi ușor vizualizată ultrasonografic, utilizând o sondă de cel
puțin 7,5 MHz. Secțiunea transversală a tiroidei are aspectul de ”ochelari
de soare”, cei doi lobi înconjurând conul de umbră cauzat de trahee.
Structura tiroidei normale are un aspect de ”sare și piper” (izoechogenă),
fiind mai albă decât mușchii înconjurători.
Cei doi lobi tiroidieni pot fi observați și în secțiune longitudinală, după
schimbarea poziției sondei de-a lungul fiecărui lob tiroidian.
Putem măsura trei diametre ale fiecărui lob tiroidian – lungime (L), lățime (l)
și înălțime (î). Volumul fiecărui lob tiroidian poate fi măsurat utilizând
formula unui elipsoid în rotație. Volumele celor doi lobi tiroidieni pot fi mai
apoi însumate, obținându-se astfel volumul întregii glande tiroide.
Glanda tiroidă este un organ bogat vascularizat.
Aspectul histologic al tiroidei este cel al unui fagure de miere, făcut din
geode cunoscute sub numele de ”foliculi tiroidieni”, ai căror pereți sunt
pavați de celule tiroidiene care secretă hormonii tiroidieni. Foliculii conțin
fluid coloidal bogat într-un precursor proteic, tiroglobulina. Alte celule mai
mari, cu citoplasmă clară, se află printre foliculii tiroidieni, fiind denumite
celule parafoliculare C. Aceste celule au capacitatea de a secreta un
hormon denumit calcitonină.
Celulele tiroidiene exprimă receptori pentru TSH pe suprafața lor. TSH
stimulează creșterea glandei tiroide, vascularizația acesteia și sinteza de
proteine specifice – simporterul sodiu-iod, tirozin peroxidaza (TPO) și
tiroglobulina (Tg).
Simporterul sondiu-iod transportă activ iodul circulant în interiorul celulelor
tiroidiene (1). Atomii de iod se leagă mai apoi de structura tiroglobulinei
(proteină precursor a hormonilor tiroidieni), sub influența unei enzime
specifice (tirozin peroxidaza) – fenomen cunoscut sub numele de
”organificare a iodului” (2). Odată iodinată, molecula de tiroglobulină trece
prin marginea în perie a celulelor tiroidiene și e stocată în coloidul foliculilor
tiroidieni (3).
Macromolecula de tiroglobulină conține radicali tirozinici în structura sa.
Procentajul prezenței acestui aminoacid în molecula de tiroglobulină nu
este superior altor proteine. Structura tridimensională a tiroglobulinei
favorizează însă apropierea în perechi a câte două molecule de tirozină.
Atomii de iod se leagă sub acțiunea TPO de radicalii tiroizinici. Iodarea cu
un singur atom de iod formează monoiodotironina sau MIT, în timp ce
iodinarea mai frecventă cu doi atomi de iod formează diiodotironina sau
DIT.
Două molecule de DIT se cuplează sub acțiunea TPO, formând
tetraiodotironina (levotiroxina, tiroxina sau T4) și o moleculă de
dehidroalanină (dhA). Cuplarea dintre o moleculă de DIT și una de MIT
formeaă triiodotironina sau T3 și o moleculă de dhA.
Structura hormonilor tiroidieni T3 și T4.
Moleculele de T3 și T4 sunt inițial înglobate în macromolecula de
tiroglobulină după cuplarea MIT și DIT (4). Tiroglobulina iodată și conținând
T3 și T4 reintră în celulele tiroidiene prin endocitoză, fiind înglobată în
vezicule fagolizozomale (5). Enzimele fagolizozomale clivează
macromolecula de tiroglobulină și eliberează moleculele de T3 și T4 în
circulația generală (6).
Hormonii tiroidieni sunt deiodinați sub acțiunea unor enzime specifice
denumite deiodinaze. Deiodinarea tiroxinei în poziția 5’ formează 3,5,3’
triiodotironina sau T3, hormonul tiroidian activ pe receptori nucleari.
Deiodinarea tiroxinei în poziția 5 formează 3,3’,5’ triiodotironina sau rT3
(revers T3), complet inactivă pe receptorii tiroidieni.
Activitatea tiroidiană este stimulată de TSH. Iodul circulant este concentrat
în celulele tiroidiene prin cotransport activ cu sodiul, mediat de simporterul
sodiu-iod (1). Tiroglobulina este mai apoi iodată, radicalii MIT și DIT se
cuplează formând hormonii tiroidieni T3 și T4, care sunt eliberați în
circulația generală (2). Hormonii tiroidieni circulă legați de proteine de
transport, cea mai importantă fiind thyroxin binding globulin (TBG sau
transtiretina) – fracția legată (bound fraction) – și un mic procentaj de
hormoni liberi (fT3 și fT4) – fracția liberă (free fraction), care are efecte
tisulare. Cele două fracții sunt în echilibru în circulația generală (3). După
ce își exercită efectele asupra țesuturilor țintă (4), hormonii tiroidieni sunt
inactivați prin deiodinare, iar iodul astfel eliberat este reciclat în tiroidă
pentru sinteza de noi hormoni tiroidieni (5). Sinteza hormonilor tiroidieni
este reglată prin feedback negativ exercitat de hormonii circulanți la nivel
hipofizar și hipotalamic (6).
Hormonii tiroidieni își exercită efectele pe receptori nucleari. Forma activă pe
receptor este T3, iar T4 e activat în T3 prin deiodinare în poziția 5’ în celulele
țintă. Legarea T3 de receptor determină o dimerizare a doi receptori (1) iar
complexul molecular se leagă de regiunea promotor a genelor reglate de
hormonii tiroidieni (2). Hormonii tiroidieni cresc expresia pompelor Na-K
consumatoare de energie, crescând astfel metabolismul bazal (3). Ei cresc
expresia receptorilor catecholaminici și facilitează acțiunea catecholaminică prin
mecanisme post-receptor (4). Excesul de hormoni tiroidieni este așadar ades
însoțit de pierdere în greutate și efecte catecholamin-like (tahicardie, transpirații,
treumrături ale extremităților, poliexonerație, nervozitate, dezechilibre psihice)
chiar dacă nivelul catecholaminelor circulante este normal sau chiar scăzut.
Hormonii tiroidieni influențează și metabolismele intermediare prin modularea
sintezei enzimatice (5). Excesul de hormoni tiroidieni favorizează gliconeogeneza
și utilizarea rapidă a depozitelor energetice, iar deficitul de hormoni tiroidieni
încetinește metabolismul liplidic, determinând hipercolesterolemie severă.
Hormonii tiroidieni au efecte asupra țesuturilor și organelor. Excesul lor
determină tahicardie sinusală și crește riscul de fibrilație atrială, precum și
tahipnee și poliexonerație. Hipertiroidia crește catabolismul, scăzând masa
musculară și țesutul adipos și provocând emaciere, precum și eliberarea de
glucoză, astfel încât diabeticii hipertiroidieni trebuie să-și ajusteze
tratamentul insulinic. Hormonii tiroidieni influențează țesuturile supuse
schimbării permanente. Proliferarea celulelor cutanate este stimulată de
hormonii tiroidieni, astfel încât hipertiroidia e însoțită de piele fină, în timp
ce hipotiroidia determină piele uscată, groasă, ichtiozică. Hipertiroidia
crește riscul de osteoporoză cu turnover osos crescut, mai ales la femeile
postmenopauzale. În fine, hormonii tiroidieni exercită efecte importante
asupra sistemului nervos central. Hipertiroidia determină instabilitate
psihică și bulimie, în timp ce hipotiroidia determină infiltrare cerebrală cu
somnolență, tulburări de memorie și concentrare și depresie.
Semne clinice de hipertiroidie. Boala Graves Basedow se întâlnește cel
mai frecvent la femei tinere și e caracterizată de triada gușă – exoftalmie -
hipertiroidie. Gușa e de obicei difuză și poate fi uneori observată de la
distanță. Gușa e hipervasculară, elastică la palpare. Gușile mari pot vibra
(tril) la palpare și pot fi însoțite de un murmur sistolo-diastolic la auscultație,
datorită curenților sanguini turbionari intratiroidieni. Hipertiroidia este
constelația modificărilor clinice determinate de excesul hormonilor tiroidieni.
Exoftalmia este prezentă la majoritatea pacienților cu boală Graves
Basedow și e de asemenea de origine autoimună. Mixedemul pretibial
(îngroșarea pruriginoasă și keratinizarea pielii din regiunea pretibială și
plantară dorsală. Luând aspectul unei coji de portocală) și degete
pseudohipocratice sau acropakie sunt alte două semne la fel de specifice
pentru hipertiroidie ca și exoftalmia, dar extrem de rare. Aceste două
semne au tot origine autoimună.
O altă cauză frecventă de hipertiroidie este autonomizarea hiperfuncțională
non-autoimună a nodulilor tiroidieni (adenom toxic solitar sau gușă
multinodulară toxică). Acest tip de hipertiroidie este mai frecvent la
persoane mai în vârstă și este întâlnit în proporție sensibil egală la femei și
bărbați. Modificările tiroidiene pot fi evidente la inspecție și/sau palpare și
capătă aspectul de nodularizare. Exoftalmia sau alte modificări autoimune
asociate bolii Graves basedow sunt absente la pacienții cu gușă nodulară
toxică, deși o privire anxioasă cauzată de hipertiroidie este uneori prezentă.
Semnele clinice de hiper sau hipotiroidie sunt mai curând nespecifice, dar
asocierea mai multor astfel de semne crește puterea lor diagnostică.
Constelația unor astfel de semne poate fi cuantificată utilizând scoruri
clinice pentru hiper- sau hipotiroidie.
Receptorul pentru TSH este un receptor membranar cu un fragment
aminoterminal extracelular care leagă specific TSH și un fragment
carboxiterminal care declanșează efecte intracelulare prin comunicarea cu
proteinele G (a se vedea cursul introductiv). Molecula de TSH se leagă de
situsuri de legare specifice modificând structura receptorului și activându-l.
În condiția patologică de autoimunitate, sistemul imun sintetizează
autoanticorpi care recunosc receptorii pentru TSH și îi stimulează.
Anticorpii tireostimulanți sau TSH Receptor Stimulating Antibodies (TRAB)
stimulează cronic glanda tiroidă, care crește, devine hipervasculară și
secretă cantități importante de hormoni tiroidieni, cauzând hipertiroidie.
Mult mai rar și uneori la același pacient dar în momente diferite ale evoluției
afecțiunii, autoanticorpii secretați pot avea un efect tireoblocant,
antagonizând legarea TSH de propriul receptor și determinând hipotiroidie.
Receptorul pentru TSH poate fi constant în conformație activă fără niciun
ligand datorită mutațiilor punctiforme la nivelul regiunii transmembranare.
Dacă celulele tiroidiene care prezintă astfel de mutație activatoare
proliferează monoclonal, ele pot forma adenoame tiroidiene care secretă
cantități excesive de hormoni tiroidieni (adenoame toxice) – o cauză
frecventă de hipertiroidie în variantele adenom toxic solitar Plummer sau
gușă multinodulară toxică. Există și familii extrem de rare care prezintă
mutații activatoare ale receptorului pentru TSH în toate celulele tiroidiene
(hipertiroidie familială nonautoimună). Alte mutații mai rare ale receptorului
pentru TSH pot inactiva receptorul, determinând hipotiroidie (vezi cursul
următor).
Cele trei forme etiologice frecvente de hipertiroidie. Boala Graves Basedow
autoimună, unde TRAB determină hiperplazie difuză tiroidiană cu
hipertiroidie și mutații activatoare ale domeniilor transmembranare ale
receptorulu pentru TSH determinând nodularizare hiperfuncțională
autonomă (adenom toxic Plummer și gușă multinodulară toxică).
Glanda tiroidă poate fi observată morfologic utilizând izotopi radioactivi
care se concentrează selectiv în țesutul tiroidian activ prin intermediul
simporterului sodiu-iod (iod radioactiv 131 sau 127, sau technețiu
pertechnetat). Scintigrafia tiroidiană vizualizează fluturele tiroidian, care
este mai mare și acumulează mai multă substanță radioactivă în maladia
Graves Basedow. Nodulii tiroidieni hiperfuncționali concentrează cantități
mari de tracer radioactiv (”noduli calzi”). În cazul adenomului toxic solitar
(Plummer) captarea iodului de țesutul tiroidian normal este absentă,
deoarece este dependentă de TSH care stimulează expresia simporterului,
dar în condiții de hipertiroidie nivelul de TSH este profund inhibat. Gușa
multinodulară toxică determină o imagine scintigrafică de ”tablă de șah” din
același motiv.
Pe lângă cauzele frecvente de hipertiroidie, există și alte cauze rare, sau
chiar foarte rare.
O clasificare mai largă a formelor etiologice de hipertiroidie, incluzând
formele rare.
Imaginea ultrasonografică a gușii difuze din boala Graves Basedow –
aspect intens hipoechogen (închis la culoare) și volum crescut.
Volumul tiroidian crescut din boala Graves Basedow (volum normal – între
5 și 20 ml).
Aspectul Doppler al unei tiroide hipervasculare din boala Graves Basedow
(aspect de ”flăcări de iad”).
Hipertiroidia determină unghii și păr friabil.
TRAB trec rar prin placentă, dar atunci pot cauza Graves neonatal. De
obicei Graves neonatal e autolimitat, până când autoanticorpii materni sunt
eliminați din organismul nou-născutului. Nou născuții care suferă de
această situație rară au risc de tahicardie severă, insuficiență
cardiorespiratorie și deshidratare și trebuie urmăriți și tratați într-un serviciu
de terapie intensivă neonatală.
Hipertiroidia este mai rară la copii, cea mai frecventă cauză fiind maladia
Graves Basedow. Semnele de hipertiroidie sunt mai intense la copii, iar
creșterea lor poate fi accelerată.
Hipertiroidia din boala Graves Basedow este însoțită aproape constant de
exoftalmie. Această asociere este explicată de existența unui antigen
similar cu receptorul pentru TSH localizat pe suprafața fibroblastelor
retroorbitare. Acești antigeni sunt prezentați limfocitelor în contextul HLA
(1).. La nivel tiroidian, limfocitele T helper 2 activează limfocitele B (2)
pentru a secreta TRAB (3). La nivel orbitar, limfocitele T helper 1
recrutează alte celule imune (limfocite T citotoxice și helper, precum și
celule natural killer) (2) infiltrând spațiul retroorbitar (3). Secreția locală de
glucozaminoglicani favorizează infiltrarea tisulară, urmată de acumulare de
țesut adipos și fibroză. Toate aceste mecanisme determină inflamație
inițială urmată de infiltrație și fibroză, crescând astfel volumul conținutului
retroorbitar și a mușchilor oculomotori, astfel împingând globii oculari
înafara orbitei (exoftalmie).
Inițial, exoftalmia este abia sesizabilă, dar poate fi însoțită mai târziu de
semne și simptome, complicații severe și chiar pierderea vederii în cazuri
severe (oftalmopatie). Clasificarea NO SPECS (”fără lentile”) reflectă
spectrul acestor modificări.
Rasa africană are exoftalmie constituțională, făcând diagnosticul mai dificil
în aceste cazuri, dar boala Graves Basedow are incidență comparabilă la
toate rasele, mai frecventă la femei.
Urmărirea cu privirea în jos a unui stimul vizual nu e urmată imediat sau
chiar deloc de mișcarea pleoapei superioare (întârzierea pleoapei sau lid
lag).
Exoftalmia din boala Graves Basedow nu e întotdeauna simetrică.
Exoftalmia din boala Graves Basedow nu e întotdeauna simetrică.
Imposibilitatea închiderii complete a ochilor în cazuri severe de exoftalmie
facilitează uscarea corneei, infecții locale și ulcere corneene. Hipertrofia
mușchilor extraoculari e însoțită de probleme de motilitate și diplopie.
Compresia retroorbitară a nervului optic poate determina cecitate completă
și ireversibilă în caz că durează mult timp.
Schema investigativă a hipertiroidiei începe prin evaluarea hormonilor axei
tireotrope (TSH, fT4 și fT3). TSH mic și T4 și/sau T3 mari pun diagnosticul
de hipertiroidie. Hipertiroidia însoțită de creșterea doar a T3 și nu și a T4
este mai puțin severă (T3 tirotoxicoză). Exoftalmia și/sau TRAB pozitivi pun
diagnosticul de boală Graves Basedow. Explorarea imagistică a tiroidei
arată modificări specifice fiecărui tip de etiologie. T3 mic în contextul unui
TSH mic reflectă o adaptare a axei tireotrope la condiții extreme, când este
necesară economisirea energiei organismului (”euthyroid sick syndrome”).
Un nivel crescut de hormoi tiroidieni în contextul unui TSH crescut pune
diagnosticul unor cauze rare de hipertiroidie (adenom hipofizar secretant
de TSH sau sindrom Refetoff prin rezistență hipofizară la feedback-ul
negativ exercitat de hormonii tiroidieni datorită unei mutații inactivatoare a
receptorilor pentru hormoni tiroidieni localizată exclusiv la nivel hipofizar).
Autonomizarea adenoamelor toxice trece printr-o perioadă pretoxică, atunci
când funcția tiroidiană este încă normală. Adenoamele toxice cresc în
dimensiuni cu timpul și astfel pacienții dezvoltă hipertiroidie francă.
Adenom pretoxic drept cu persistența unei captări scăzute în tiroida
normală, deoarece TSH nu este încă inhibat complet.
Adenom toxic stâng (secțiune transversală la ultrasonografie, stânga) unde
captarea tiroidei normale a dispărut aproape complet (dreapta).
Complicații ale hipertiroidiei – cardiovasculare, incluzând criza tireotoxică în
caz de stress (naștere, intervenții chirurgicale). Femeile hipertiroidiene sunt
subfertile datorită interferenței hormonilor tiroidieni cu axa gonadotropă și
disfuncție ovulatorie. Femeile hipertiroidiene postmenopauzale au un risc
crescut de osteoporoză. Pacienții cu boală Graves Basedow pot rar să
dezvolte hipokaliemie (cu precădere masculii asiatici) datorită deschiderea
hormonal dependentă a unor canale de potasiu și pătrunderea potasiului în
celule. Pacienții de vârsta a treia cu hipertiroidie sunt mai curând adinamici
decât hiperactivi, ca pacienții tineri, dar au un risc mai mare de complicații.
Antitiroidienele de sinteză (ATS) pot fi derivați imidazolici sau tioureici,
ambele tipuri inhibând TPO. ATS pot avea efecte secundare – frecvent
alergii cutanate cu prurit și – mai rar, dar mai sever – neutropenie
reversibilă cu agranulocitoză și hepatită fulminantă. Pacienții care utilizeaă
un astfel de tip de medicație trebuie informați cu privire la efectele
secundare și dacă dezvoltă în decursul terapiei febră înaltă, faringită acută,
icter, astenie marcată atunci evaluarea enzimelor hepatice și a
hemoleucogramei este obligatorie. Terapia adjuvantă simptomatică include
beta blocante care scad intensitatea efectelor de tip simpatic (tahicardie,
tremurul extremităților, hipersudorație). Beta blocantele neselective în doze
mici sunt cele mai eficiente (ex. - propranolol 10 mg x 3/zi). Medicația
anxiolitică, precum benzodiazepinele, sunt utile în caz de agitație sau
insomnii.
Derivații tiamazolici au un risc mai mic de leucopenie și agranulocitoză, și
de aceea sunt de obicei preferați. Derivații tioureici trec prin placentă în
procentaj mai mic, de aceea sunt preferați în terapia hipertiroidiei din
sarcină.
Administrarea de iod radioactiv distruge o porțiune importantă din țesutul
tiroidian hiperfuncțional fără efecte secundare semnificative și fără risc
teratogenic. Jumătate din pacienții tratați cu iod radioactiv devin
hipotiroidieni în decursul a 15 ani de la administrarea de iod radioactiv, dar
hipotiroidia se tratează mai ușor decât hipertiroidia, prin substituție cu
hormoni tiroidieni și controale mai rare.
Chirurgia tiroidiană este o alternativă terapeutică eficientă în cazul în care
alte tipuri de tratament nu pot fi folosite. Chirurgia poate fi însoțită de efecte
secundare (vezi diapozitivul).
Funcția tiroidiană se adaptează în decursul sarcinii. Placenta secretă
human chorionic gonadotrophin (beta-HCG) care are o structură similară
cu cea a TSH, astfel încât stimulează glanda tiroidă și preia o bună parte
din activitatea TSH în timpul primului trimestru de sarcină. Necesarul de iod
și hormoni tiroidieni al gravidei este mai mare, iar glanda tiroidă a mamei
crește ușor în volum în timpul sarcinii și devine mai hipervasculară.
Estradiolul secretat de placentă stimulează secreția hepatică de thyroid
binding globulin, de aceea T3 și T4 totale sunt crescute, deși fracțiile libere
fT4 și fT3 sunt ades în limite normale.
Modificările tiroidiene din sarcină pot, așadar, mima hipertiroidia.
Hipertiroidia netratată reprezintă un factor de risc atât pentru mamă cât și
pentru făt. Principiile terapiei hipertiroidiei în timpul sarcinii sunt enumerate
în diapozitiv.
De obicei, exoftalmia basedowiană are o evoluție paralelă față de a
hipertiroidiei și este tratată independent de hipertiroidie. Medicația
imunosupresivă (glucocorticoizi administrați oral sau intravenos) scad
severitatea modificărilor oculare, mai ales dacă exoftalmia este recent
instalată. Eșecul imunosupresiei reprezintă o indicație pentru chirurgie
orbitară – lărgirea orbitei prin excizia unuia din pereții orbitei și/sau lipoliză
retroorbitară, urmate de chirurgie plastică și estetică asupra mușchilor
extraoculari și pleoapelor.