CURSURI TEHNOLOGIE FARMACEUTICA

Curs 1, 11.10.2013
Pulberi
Pulveres (FRX) – Powders(USP) – Powder Orales, Pulveres per orales
Pulveres ad usum dermicum (F.E.)

Examen scris – 10 intrebari 70%

Laborator – 2 teste + colocviu = media aritmetica – 30%

FORME FARMACEUTICE – SISTEME DISPERSE MACROETEROGENE (MACROSCOPOICE,

GROSIERE)
PREPARATE FARMACEUTICE SOLIDE

- Particule – pulberi, pudre, capsule

- Particule agregate – pastile, granule, lozengi
- Forme compactate (comprimate) – comprimate, drajeuri, comprimate filmate

F.R.X. (PULVERES) – TEHNOLOGIC

- Preparate farmaceutice solide alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substante
active, asociate sau nu cu substante auxiliare
- Folosite ca atare sau divizate in doze unitare
- Administrate pe cale orala sau aplicate pe piele sau pe mucoase

F.R.X. (Supliment 2004), Ph.E.7 th

Pulberi orale – Pulveres per orales
- Preparate constituite din particule solide, uscate, libere, cu grade diferite de finete
- Contin una sau mai multe substante active la care se adauga sau nu excipienti
- Daca este necesar, materii colorante si aromatizanti autorizati
- In general administrate in sau cu apa sau alte lichide adecvate, se pot inghiti direct
- Folosite ca atare sau divizate
- Unidoza sau multidoza

Pulberi pentru aplicare cutanata

Pulveres ad usum dermicum
- Preparate constituite din particule solide, uscate, libere, cu grade diferite de finete
- Contin una sau mai multe substante active si/sau nu excipienti si, daca este necesar materii colorante
autorizate
- Se prezinta sub forma de pulberi unidoza sau multidoze
- Nu contin aglomerari palpabile
- !Cele destinate a fi aplicate pe rani intinse, deschise, ori pe pielea grav lezata sunt sterile

Pulberi administrate pe alte cai

- Pulberi auriculare

1
 - Pulberi oftalmice
- Pulberi pentru solutii si suspensii rectale
- Pulberi pentru inhalatii
- Pulberi pentru picaturi orale sau pentru preparate lichide de uz oral
- Pulberi pentru siropuri
- Pulberi pentru injectii si perfuzii

Dupa natura sistemului dispers

- Sistem disperse eterogene de solid/gaz
- Faza interna (in concentratie mai mare de 74%) fiind alcatuita din particule solide ale caror dimensiuni
sunt de obicei mai mici de 1 mm ( de la 0,5 micrometrii la 1 mm), 26% aer

Conform FRX
- Pulberile au particule cu diametrul cuprins intre 0,8 mm (sita IV) si 0,08 mm (80 micrometrii sita IX)

Avantajele utilizarii pulberilor

- Facilitate de amestecare si omogenizare
- Asocierea substantelor active – buna dozare a acestora
- Stabilitate superioara a substantelor medicamentoase in comparatie cu preparatele lichide
- Constituite din particule de dimensiuni mici (suprafata specifica mare), se disperseaza si/sau se dizolva
rapid in fluidele digvestive, fapt ce faciliteaza absorbtia
- Actiunea apare mai repede decat in cazul preparatelor solide (cp.), biodisponibilitate superioara cp.
- Prin trecerea rapida in solutie a unor s.m. hidrosolubile se micsoreaza riscul aparitiei unor iritatii
gastrice, comparativ cu alte preparate orale (exemplu comprimatele de KCl)
- Mod convenabil pentru eliberarea si administrarea unor substante insolubile (saruri de Bi, carbonat de
calciu, oxid si carbonat de magneziu)
- Administrare usoara, amestecate cu apa sau cu alte lichide (limonade, lapte, sucuri) sau alimente
- Pot fi indulcite si aromatizate pentru administrarea orala
- Forma farmaceutica potrivita in pediatrie (indulcita si aromatizata) si pentru persoane cu dificultati
de deglutitie (varstnici)
- Tratament individualizat
Dezavantaje
- Prin marirea suprafetei de contact cu agentii atmosferici (aer, lumina) este redusa stabilitatea substantei
medicamentoase
- Inconveniente legate de stabilitatea pulberii farmaceutice (degradarea chimica, absorbtia/pierderea
umiditatii, contaminarea microbiologica) explica numarul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte
forme farmaceutice
- Se impune conditionarea in flacoane bine inchise
- Complianta mai scazuta a pulberilor datorita gustului neplacut care se accentueaza prin pulverizare
(marirea suprafetei de contact solid/papile gustative) sau actiunii iritante asupra mucoasei stomacale
- Descompunerea in mediu acida unor substante medicamentoase (acoperirea enterica, pentru
dezagregare in intestin)
- Administrarea pulberilor nedivizate cu lingura si lingurita, varful de cutit, conduce la o dozare
necorespunzatoare
- Aspect important pentru pulberi cu substante active – de exemplu – extractul de Beladona

2
 - Variatia greutatii acestor doze in functie de densitatea pulberii

Exemple de pulberi industriale de uz intern/extern

 Sare fara sodiu – KCl, NH4Cl, CaCl2, citrat de Mg, acid citric, amidon – aport electrolitic echilibrat,
indicat in afectiuni insotite de retentie hidrosalina, edeme, stari de hipocalcemie induse de diuretice
 Saruri pentru rehidratere orala
 Septofag – urotropina, clorura de Zn, ulei de pin – antiseptic astringent local, spalaturi vaginale
 Fenosept

Clasificarea pulberilor

Compozitie (FRX)
 pulberi simple (cu o singura substanta activa)
 pulberi compuse (cel putin doua substante active)

Mod de dozare (FRX)

 pulberi nedivizate (in vrac) insotite de dispozitive de masurare gradate
 Pulberi divizate, casete (capsule amilacee) capsule gelatinoase tari (gelule), saculeti, capsule de hartie
(capsule papiracee) numite si pachete, pungi (pugilium)

Mod de formulare
 pulberi oficinale (3 exemple in FRX)
 Pulberi magistrale
 Tipizate (industriale)

Grad de finete
- Sita IV – pulbere grosiera (grossus) 0,8 mm
- Sita V – pulbere mijlocie 0,315 mm
- Sita VI – pulbere semifina 0,250 mm
- Sita VII – pulbere fina (subtilis) 0,160 mm
- Sita VII – pulbere foarte fina ( subtillissimus) 0,120 mm
- Sita IX – pulbere extrafina 0,08 mm
- Pulbere coloidala (diametru inferior valorii de 0,5 micrometrii) (pulvis impalbabilis, site de matase)
PH.E, editia a VIIa – pulbere grosiera, pulbere moderat fina, pulbere fina, pulbere foarte fina

Dupa natura componentelor

- Pulberi obtinute din produse naturale de origine vegetala (radacina de ipeca, corn de secara, vanilina),
animala (din glandele endocrine, carbune animal), minerala (caolin, talc, etc)
- Pulberi obtinute prin semisinteza (dextrani si derivati celulozici)
- Pulberi obtinute prin sinteza (majoritatea)

Dupa calea de administrare

- Pulberi pentru administrare orala (de uz intern)
- Pulberi pentru administrare pe piele (de uz extern)

3
 - Pulberi care se administreaza pe mucoase(oftalamica, otica, nazala, bucala, vaginala, rectala)
- Pulberi care se administreaza pe alte cai parenterale si in cavitatile corporale interne ale organismuilui –
pulberi sterile, care se dizolva sau susenda, ex tempore

Dupa modul de administrare

- Pulberi care se administreaza ca atare, in forma solida
- Pulberi destinate prepararii de lichide (solutii, solutii efervescente, siropuri, suspensii)
- Pulberi destinate obtinerii de medicamente injectabile (solutii si suspensii)
- Pulberi pentru obtinerea picaturilor pentru ochi
- Pulberi bioadezive

COMPONENTELE UNUI SISTEM PULVERULENT

PARTICULE INDIVIDUALE (PRIMARE)

- Particule fine, neaderente, unitatea (entitatea) cea mai mica a unei pulberi
- Pastreaza caracteristicile individuale (proprii)
- Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micsorate decat prin ruperea legaturilor cristaline sau
moleculare
 Necesita un consum mare de energie
 Particulele se incarca energetic
 Devin instabile (metastabile) energeticv
 Prezinta tendinta de reunire
- Agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate (reunite) prin diverse
procedee
 Sinterizare - aglomerarea la cald (temperatura) sub presiune si este intalnita la metale si
produse ceramice
 Cresterea cristalelor – in solutii suprasaturate
 Agregatele - sunt mai stabile la solicitarile mecanice comparativ cu particulele primare

Aglomerate
- Sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate intre ele prin forte de legatura (forte
electromagnetice slabe, forte vand der Waals, sau frecare)
- Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi usor desfacute prin cernere, agitare sau triturare la mojar
- Intre aceste componente ale sistemului pulverulent exista spatii capilare sau pori care reprezinta 26%
din volumul unei pulberi

Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprietati (dimensionale, superficiale, reologice, farmaceutice)
- Implicatii in tehnologia lor si a formelor farmaceutice in care pulberile intervin ca faza intermediara
- Eficacitatea terapeutica

4
I. PROPRIETATILE DIMENSIONALE

- Marimea, forma, structura, suprafata specifica a pulberilor (particulelor individuale)

- Proprietati esentiale ale pulberilor
- Importante pentru: stabilitatea, tehnologia de prelucrare a pulberii, biodisponibilitatea

1. Marimea particulelor – 1-2 micrometrii pana la 1000 micrometrii (1mm)

Procesul tehnologic de obtinere a pulberilor

- Particule cristaline (mai mari) sau amorfe ( mai mici)
- Pulberi micronizate (pulverizare in mori coloidale 0,5 -10 micrometrii)
- Pulberi foarte fine (prin precipitare)
 Dimensiunea particulelor unei pulberi este variata
 Intr-un sistem pulverulent particulele sunt monodisperse (homodisperse)
 Grade de marime diferita (polidisperse
Fortele de coeziune intramoleculare
Gradul de dispersie al particulelor unei pulberi depinde de forma farmaceutica si calea de administrare

Forma farmaceutica - calea de administrare grad de dispersie

- Pulberi solubile – cale orala – semifine
- \pulberi greu solubile – orala – grad de finete avansat
- Pulberi cu rol absorbant – extern – grad de finete avansat
- Pulberi destinate prepararii unguentelor – dermic – 60-100 micrometrii
- Pulberi destinate prepararii unguentelor oftalmice de tip suspensie – mucoase – 5-20 micrometrii
- Pulberi pentru aerosoli – mucoase – 5 micrometrii

Structura particulelor – amorfa sau cristalina

- Pulberile amorfe au o structura neregulata
- Pulberile cristaline p[ot contine particule monocristaline sau policristaline (formate din graunti cristalini
individuali)
Structura particulelor influenteaza
- Soluibilitatea si implicit BD
- Substantele amorfe sunt mai solubile decat substanta in forma cristalizata; capacitatea de comprimare
(in comprimarea directa particulele trebuie sa aiba muchii in unghi drept) – cristalizeaza in sistem
cubic?

Forma particulelor ( structura externa a particulelor)

Cristalele pot adopta diferite structuri externe
- Forma este data de raportul dintre lungime (L) latime (l) si grosimea (g) particulelor
FORMA ACICULARA L>l si g
Forma plata (lamele, discuri ) L si l>g
Forma sferica ( particule izodiametrice, echidistante) L=l=g

5
Suprafata particulelor
Suprafata este determinata de modul de preparare a pulberii (gradul de diviziune)
- Pulberile obtinute prin pulverizare mecanica au particulele plate sau aciculare
- Pulberile obtinute prin procedee chimice (precipitare) contin particule mai fine, poliedtrice, care au
tendinta de aglomerare

Suprafata particulelor
- Regulata si neteda, la particulele de forma sferica
- Neregulata cu asperitati (rugoasa) la majoritatea particulelor

Particule mai mici, suprafata specifica mai mare, absorbtia va fi mai rapida – exemple
 Griseofulvina – administrata sub forma de pulbere micronizata, dimensiounea particulelor de 1,6
micrometrii se absoarbe mai bine decat particulele cu 10 micrometrii
 Acidul acetilsalicilic – particulele de 800 micrometrii provoaca o absorbtie lentaa si leziuni gastrice,
comparativ cu particulele de 125 micrometrii
 Sulfamidele fin pulverizate sunt mai active
 Acetatul de medroxiprogesteron – sub forma de pulbere fina este de 20 de ori mai activ fata de cel
grosier

Micronizarea – dezavantaje
 Nitrofurantoina – cu particule de 10 micrometrii produce dupa administrare orala vomismente, ameteli;
eficacitate optima la un diametru de 75-180 micrometrii
 Sulfatul de bariu – pulberea foarte fina provoaca iritatii stomacale (patrunde in pliuri si apare senzatia de
corp strain)
 Antisepticele intestinale nu trebuie sa se absoarba din tractul gastrointestinal, ci sa actioneze local
(diametre foarte mici, absorbtie crescuta)
!cunoasterea proprietatilor dimensionale ale pulberilor este foarte importanta pentru BD

II. PROPRIETATILE SUPERFICIALE INFLUENTEAZA

- ABSORBTIA – puterea de absorbtie a diferitelor gaze sau vapori de apa de catre pulberi
- CAPACITATEA DE COMPRIMARE (compresibilitatea, compactibilitatea)
- Sunt importante din punct de vedere farmaceutic si tehnologic
- Proprietatile superficiale sunt legate de cele dimensionale in special de suprafata particulelor si marimea
lor
- Suprafata particulelor poate fi neteda, dar mai adesea spongioasa, cu sisteme capilare inchise de
particule solida

ADSORBTIA
- Este interactia dintre particulele a doua faze (dintre care una este reprezentata de faza solida, iar a doua
de vaporii de apa sau de gaze ), cand particulele unei faze sunt retinute pe suprafata celeilalte

6
Adsorbtia
- Fizica – cand intre particule se formeaza legaturi Van der Waals
- Chimica – chemosorbtie – cand substanta adsorbita reactioneaza cu substanta adsorbanta
- De natura electrica – datorita incarcarii electrice a particulelor
- La suprafata particulelor actioneaza un camp de forte (conferit de procesul de pulverizare: sarcini
electrice, electricitate statica sau magnetica), capabil sa atraga moleculele de gaze (aer), sau vapori de
apa cu care vin in contact sa le adsoarba
- Cu cat particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafata specifica mai mare) cu atat adsorb o
cantitate mai mare de gaze sau de vapori de apa
- De exemplu: caolin, carbonat de Mg, MgO, Al(OH)3, amidon, lactoza etc
- Datorita capacitatii lor de adsorbtie pulberile sunt folosite intern (cele mentionate anterior) ca
adsorbante ale gazelor si sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative
- adsorbtia vaporilor de apa din atmosfera cu umiditate crescuta, peste limita de stabilitate de catre
pulberile higroscopice (metenamina, Br-, I-, alcaline, clorhidrat de pilocarpina, fenobarbital sodic,
heparina sodica, nistatin) si delicvescente (CaCl2, cloralhidrat) la care tensiunea de vapori a
substantelor < tensiunea vaporilor de apa din atmosfera
- pierderea apei de cristalizare (substante eflorescente, la care tensiunea de vapori a substantei> tensiunea
vaporilor din atmosfera), borax, fosfat disodic, sulfat de zinc, sulfat de magneziu, tiosulfat de sodiu

CAPACITATEA DE COMPRIMARE
- reprezinta capacitatea pulberii de a-si micsora volumul sub influenta unei presiuni externe (prin
comprimare) cand se obtin agregate stabile, care nu se desfac decat prin sfaramare sau umectare
(dezagregare)
- depinde de
 suprafata particulelor; suprafata este mai neregulata, capacitatea de comprimare e mai buna
 porozitatea pulberii, de reteaua capilara
 folosita pentru prepararea comprimatelor si a capsulelor operculate

III. PROPRIETATILE REOLOGICE (DETERMINA COMPORTAREA LA CURGERE A

PULBERILOR)
- Pulberile au proprietatea de a curge, similar lichidelor, formand gramezi, spre deosebire de lichide
- Pulberile se comporta ca niste corpuri/fluide nenewtoniene (la care curgerea este influentata de forta de
frecare) cu capacitate de deformare plastica (se refera la variatiile de forma pe care le pot suferi
corpurile sub actiunea unei annumite forte)
Curgerea este influentata de
- Dimensiunea particulelor
- Forma particulelor
- Coeziunea dintre particule
- Adsorbtia umiditatii si formarea unei pelicule superficiale de particule
Principalele proprietati reologice – fluiditatea(capacitatea de curgere, adezivitatea)

7
Curs 2 – tehnologie farmaceutica 18.10.2013

FLUIDITATEA (CAPACITATEA DE CURGERE)

Fluiditatea = cantitatea de pulbere (in grame) care curge in anumite conditii, printr-un orificiu calibrat in functie
de timp,

- Particulele au o dimensiune mai mica (sunt mai fine) – fluiditatea este mai mica, (frecarea si coeziunea
dintre ele sunt mai mari -> pulberea are tendinta de aglomerare)
- Particulele de forma sferica curg mai usor decat cele de forma neregulata
- Umiditatea adsorbita de pulbere dezavantajeaza curgerea; starea higrometrica a mediului influenteaza
realogia pulberilor

ADEZIVITATEA

- Capacitatea particulelor de a se atasa de suprafetele de contact, formand gramezi (nu se imprastie)

- Se exprima prin unghiul de inclinare format de pulbere la curgerea ei dintr-o palnie pe o suprafata
plana

Comportarea la curgere a pulberilor este dependenta de proprietatile volumetrice:

- Densitatea reala – densitatea materialului solid din care provine pulberea, se obtine reducand particulele
de pulbere la dimensiuni atat de mici incat sa nu mai existe pori interni intre particulele pulberii (prin
operatia de micronizare)
- Densitatea aparenta –reprezinta raportul dintre masa pulberii si volumul ocupat de aceasta; nu este
specifica substantei
- Este determinata de gradul de dispersie; porozitatea sistemului solid; densitatea aparenta inainte de
tasare; densitatea aparenta dupa tasarea pulberii; densitatea si volumul aparent inainte si dupa tasare au
valori diferite
- Densitatea relativa – raportul dintre densitatea aparenta si densitatea reala

Proprietatile farmaceutice

- Sunt legate direct de proprietatile dimensionale, in particular de marimea particulelor

- Dimensiunea particulelor influenteaza solubilitatea substantei medicamentoase de care depinde viteza
de absorbtie a subst med si eficacitatea clinica (BD)
- Initial in practica farmaceutica se urmarea obtinerea unei pulberi cu particule cat mai mici si mai
uniforme ca marime, pentru a se obtine preparate omogene, riguros dozate
- S-a observat ca pe langa acest avantaj, particulele de dimensiuni mai mici sunt mai rapid cedate din
formele farmaceutice, apoi dizolvate mai repede, absorbtia si efectul terapeutic realizandu-se in
consecinta cu o viteza mai mare
- -acest lucru este benefic pentru majoritatea subst med

8
Operatii implicate in tehnologia pulberilor – operatii preliminare – uscare, maruntire

USCAREA

- Reprezinta operatia de indepartare totala sau partiala a umiditatii dintr-o subst med sau produs vegetal
sau material auxiliar (amidon)
- Ea nu este o operatie obligatorie, aplicandu-se atunci cand materialul respectiv depaseste limitele de
umiditatea admise de farmacopee (aceste procente care nu determina schimbari in structura
materialului)
- Limita de umiditate reprezinta procentul de umiditate care nu determina schimbari in structura
materialului
- In FRX se intalneste monografia intitulata “pierdere prin uscare”
- Prin procedeele prevazute in monografie se stabileste baza compusilor volatili de orice natura din subst
farmaceutice, produsele vegetale sau prep farmaceutice, pierdute in conditii de temperatura, presiune si
timp specificate in monografiile respective. Limitele admise se exprima in grame si se calculeaza
procentual (PPU- pierdere prin uscare)

FRX prevede anumite limite asupra umiditatii admise in monografii la urmatoarele alineate

1. Apa – fruct de anason dulce (cel mult 9%); Frunza de menta – cel mult 13%
2. pierderea prin uscare – frunza de digitala, radacina de valeriana
3. pierderea prin calcinare – talc, oxid de zinc, sulfat de magneziu

Subst med solide sunt uscate in prealabil, daca este cazul – subst eflorescente (in vederea respectarii
concentratiei prescrise), higroscopice (pentru a preveni interactiile intre componentele asociate)

Indepartarea umiditatii se realizeaza prin evaporarea apei la o temp corescpunzatoare, functie de

termostabilitatea substantelor solide

Uscarea la aer -20-30 grade celsius – produsele vegetale si subst eflorescente (fosfatul de sodiu cristalizat)

Conform FRX pierderea prin uscare se determina la:

- Exsicator in prezenta unor subst deshidratante (acid sulfuric, pentaoxid de fosfor, clorrura de calciu
anhidra, silicagel anhidru) operatia se efectueaza la temperatura camerei timp de 24 de ore, daca nu se
prevede altfel (substante termolabile sau care absorb umiditatea atmosferica in timpul conservarii)
- Etuva la 105 grade C, timp de 3-4 ore, daca nu se prevede altfel *subst termostabile)
- Vid in etuva sau in exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3 mmHg) daca nu se
prevede altfel

Scopurile uscarii

- umiditatea imprima o oarecare elasticitate materialelor fapt care ingreuneaza pulverizarea

- si in plus usureaza pulverizarea,
- se inlatura aglomerarea pulberilor care devin mai usor de sfaramat;
- usureaza manipularea, transportul si depozitarea, ca urmare a reducerii volumului si greutatii probei;
- asigura o mai buna conservare

9
Uscarea permite

- obtinerea unor preparate farm de exemplu – extracte uscate

- prelucrarea unor subst med cu apa de cristalizare in forme farm (sulfatul de sodiu cristalizat cu 10
molecule de apa este transformat in sulfat de sodiu anhidru)
- prelucrarea granulelor uscate in comprimate
- transformarea unor produse lichide in pulberi

produsele lichide care prin uscare se transforma in pulberi

- solutii extractive obtinute din produse vegetale, animale sau din culturi in urma biosintezei sau
bioconversiei
- plasma umana
- seruri
- vaccinuri
- suspensii din tulpini microbiene

Metode de uscare in absenta caldurii

Liofilizarea (uscarea prin inghetare sau congelare)

- metoda consta in transformarea apei (prin congelare) in gheata, urmata de evaporarea sa directa, ca
vapori, la temperatura si presiune scazuta, fara a mai trece prin stare lichida
- prin acest procedeu se elimina posibila descompunere a substantelor sub influenta temperaturii si a
oxigenului
- metoda este mai putin folosita pentru uscarea pulberilor, ci mai ales pentru indepartarea apei din solutii
sau suspensii (ce contin vitamine, hormoni, antibiotice), tesuturi animale sau vegetale (produse
biologice, plasma umana), extracte, corpuri solide care contin apa
- dupa uscare, produsele au o structura uscata, friabila, sunt stabile si de aceeasi marime si forma ca ale
masei initiale
- USCAREA IN EXSICATOR – MAI ALES PENTRU DEPOZITARE SI CONSERVAREA
PULBERILOR

MARUNTIREA SI PULVERIZAREA

- MARUNTIREA (SFARAMAREA-CONCASAREA)

Sfaramarea - este o operatie preliminara, care se intalneste in procesul tehnologic de obtinere a pulberilor

Maruntirea – este operatia de divizare grosiera, prin care un corp solid (sub forma de bucati mai mari) este
adus in fragmente de dimensiuni cuprinse de la cativa cm la 1 mm (in cadrul produselor vegetale)

Conform FRX –

sita I – fragmente mari

Sita II – fragmente mijlocii

10
 Sita III – fragmente mici

Operatii la prepararea pulberilor – pulverizarea (macinarea)

- Reducerea dimensiunilor particulelor unei subst solide, sub actiunea unei forte mecanice care intervine
asupra fortelor de coeziune dintre particulele materialului de pulverizat
- In domeniul farmaceutic, pulverizarea urmareste transformarea materialelor solide in particule cu
dimensiuni mai mici de 1 mm (conform FRX mai mici de 0,8 mm, corespunzator sitei IV, pana la
dimensiuni de ordin coloidal, produsul obtinut fiind o pulbere)
- In general in cazul substantelor solide nu se poate face o delimitare neta intre maruntire si pulverizare,
pulverizarea fiind precedata de maruntire; de obicei maruntirea are un rol secundar, putand lipsi

Scopul (obiectivele) pulverizarii

1. asigura omogenitatea pulberilor compuse – omogenitatea si dozarea corecta sunt asigurate prin folosirea
unor subst cu dimensiuni cat mai apropiate si fin pulverizate; prin reducerea diferentei de marime a
particulelor se evita separarea (segregarea) lor
2. manipularea mai usoara a materialelor voluminoase
3. accelerarea unor operatii fizice de prelucrare a subst: uscarea, extractia, dizolvarea
4. asigurarea unei resorbtii mai bune a subst med in organism

- se executa la nevoie, deoarece prin aceasta operatie creste suprafata specifica a pulberii
- pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaza termenul de grad de diviziune (de maruntire)

GRADUL DE MARUNTIRE –n – (de diviziune, de finete) – reprezinta raportul dintre :

- Dimensiunea medie initiala D – a particulelor produsului (inainte de maruntire)

- Dimensiunea medie d – a particulelor la sfarsitul operatiei

Pulverizarea necesita un consum important de energie mecanica care depinde de:

- Cantitatea de material de prelucrat

- Natura materialului
- Duritatea suprafetei (friabil, elastic, plastic), inclusiv natura principiilor active din produsul vegetal
(sitaV pentru produsele vegetale ce contin substante puternic active)
- Continutul in umiditate
- Gradul de finete dorit
- Tipul de utilaj folosit

Reguli practice la pulverizarea in farmacie

- Proprietatile substantei imprima modul de pulverizare

- Fiecare component se pulverizeaza separat
- Pulverizarea se executa in loc uscat
- Se pulverizeaza deodata cantitati mici
- Sensul de tritutrare este de la dreapta la stanga

11
 - Subst care se descompun nu se tritureaza energic: clorat de potasiu, azotat de argint, saruri de argint
coloidal etc
- Subst toxice,iritante se pulverizeaza in mojar acoperit sau la nisa: ex - radacina de ipeca, frunzele de
digitala
- Subst volatile, mirositoare, colorante se pulverizeaza in mojare folosite exclusiv in acest scop
- Subst active si puternic active se prelucreaza in mojare cu peretii luciosi sau cu porii acoperiti de o subst
inerta, triturata anterior

ASPECTE PARTICULARE, LEGATE DE PULVERIZARE

- SUBSTANTELE SOLIDE SAU CELE CARE SUNT ELASTICE SE PULVERIEAZA PRIN

INTERMEDIU:
 FIX – zahar (secara cornuta, seminte de dovleac)
 Volatil (efemer) - alcool, eter, cloroform (iod, mentol, acid boric, anestezina)
- UNELE PULBERI NECESITA METODE PARTICULARE DE PULVERIZARE
 Pulverizare prin radere pentru subst care se incalzesc si se inmoaie: cetaceu, parafina solida,
ceara, stearina, untul de cacao, inlocuitorii untului de cacao
 Pulverizarea prin frecare pe sita: se intalneste in cazul subst cu densitate mica, care se
aglomereaza prin pastrare: ex: oxid de magneziu, carbonat de magneziu
 Pulverizare prin porfirizare: - placi de porfir (o roca vulcanica cu feldspat, foarte dura, slefuita -
lustruita ) sau pe placi de sticla cu granulatie fina. Pistilul de porfir are o extremitate plata, usor
concava la baza
 se utilizeaza mai rar bagheta sau spatula

Alte procedee de pulverizare

1. precipitarea fizica – metoda este bazata pe concentrarea si evaporarea solventului, cand se obtin
particule cu diametre ce depind de:
 viteza de precipitare (lenta sau rapida);
 Concentratia solutiei (diluata sau concentrata);
 Temperatura
 Frecventa agitarii in timpul operatiei
 Prin precipitarea rapida din solutii calde si concentrate se obtin particule cu granulometrie variata cu
tendinta de a se aglomera
 Prin precipitarea lenta a solutiilor reci si mai diluate se obtin precipitate fine, usoare, formate din
particule cu dimensiuni apropiate
 Se obtin precipitate amorfe sau cristaline
 Se pot obtine si polimorfi: substante cristalizate in diverse forme cristaline, cu solubilitati diferite si
implicit, cu BD diferite

2. pulverizarea prin hidratare

- se intalneste la oxidul de calciu, care este tratat menajat cu apa. In urma hidratarii creste temperatura (reactia
exte exoterma), se evapora o parte din apa si se formea za hidroxid de calciu sub forma de pulbere foarte fina.

3. pulverizarea prin sublimare

12
- se intalneste la – carbonat de amoniu, clorura de amoniu, anhidra arsenioasa, iod, camfor, clorura mercurica,
calomel, sulf sublimat – floare de sulf

4. pulverizarea prin reactii chimice (reactii de dublu schimb)

- glicerofosfat de calciu, clorura de calciu sau oricare sare solubila de calciu+ saruri ale acidului fosforic,
acidului salicilic _ carbonat alcalin carbonat de calciu care precipita

Amestecarea *pulberi compuse(omogenizarea* pulberi simple sau compuse)

- Distributia uniforma (inteprandurea) particulelor a doua sau mai multor componente ale unui amestec de
pulberi, fara ca aceasta sa sufere vreo modificare fizica sau chimica,
- O operatie fundamentala care consta in obtinerea unei asocieri, pe cat posibil omogena, din doua sau
mai multe produse solide, moi, lichide sau gazoase
- Rezultatul acestei operatii este un amestec statistic omogen, adica orice fractiune sau doza din amestecul
respectiv, luata la intamplare, contine aceeasi constituenti, in aceleasi proportii ca in totalitatea
amestecului
- Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitatii din interiorul unui produs, alcatuit din doua sau
mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz)
- Conditioneaza asigurarea unui dozaj corect a subst med in forma farmaceutica (pulberi compuse,
capsule)
- In procesul de amestecare actioneaza trei tipuri de forte: forte de gravitatie, forte de centrifugare, forte
de frecare
- Aceste forte depind de un nr mare de parametrii legati de – materialulul supus amestecarii (subst de
amestecat); aparatura folosita, conditiile de realizare a amestecari

FACTORII LEGATI DE SUBSTANTELE DE AMESTECAT

Caracteristicile granulometrice: dimensiunea si forma particulelor

 Particulele echidimensionale(cu forma sferica) se amesteca mai usor comparativ cu cele de forme
variate
 Particulele plate sau aciculare, datorita tendintei lor de aglomerare in fascicule, se omogenizeaza mai
greu prin amestecare
 In pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaza intre ele goluri, in care se interpun
particulele mai mici, incat acestea, la sfarsit se pot gasi la fundul amestecului
 Din aceasta cauza sunt necesare pulverizarea, cernerea, analiza granulometrica prealabila, pentru a
obtine pulberi cu aceeasi marime

Densitatea particulelor

- Particulele mai dense (grele) vor avea tendinta de a cadea la baza amestecului.
- Conform FRX particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adauga la inceput sau altfel spus,
pulberile cu densitate mica se adauga la sfarsit

Umiditatea (higroscopicitatea)

13
 - Umiditatea pulberilor determina tendinta de aglomerare a acestora, de aceea amestecarea pulberilor este
precedata de uscarea lor

Sarcina electrostatica

- Miscarile violente din timpul amestecarii pot desprinde electronii de la suprafata particulelor, care
astfel, capata sarcini pozitive sau negative, respingandu-se sau atragandu-se
- Pentru a evita acest lucru:
 In pulbere se adauga Aerosil 200 (o pulbere cu o suprafata specifica foarte mare) care micsoreaza
desprinderea electronilor de la suprafata particulelor
 Sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenelor de electrizare nedorite, se introduc
varfuri metalice legate cu pamantul, pentru a permite sarcinilor sa se elimine

Proportia componentelor (raportul cantitativ)

- Cand proportiile celor doua componente ale unui amestec sunt egale se obtine un amestec omogen
- Daca insa, in amestec, unul dintre componente este in proportie mica, atunci el poate fi inegal repartizat,
cu aparitia unor zone mai concentrate si a altora mai diluate
- Acest aspect este semnificativ in cazul pulberilor cu substante toxice
- De aceea, la prepararea pulberilor titrate cu subst toxice, diluarea acesteia cu lactoza (excipient diluant)
se face in progresie geometrica (diluare geometrica 1:1, 2:2, 4:4 etc)

Separarea – este antrenata de diferentele intre dimensiunile, formele si densitatile particulelor,

- Separarea se produce in diverse modur

 Separarea prin densitate – particulele mari, cu densitate mare, se deplaseaza ascendent
 Separarea prin percolare – presupune miscarea particulelor mici prin golurile create in patul static al
pulberii, de particulele mai mari
 Separarea prin traiectorie: particulele in miscare primesc in timpul amestecarii energie cinetica
 Particulele mai mari au energie mai mare si au tendinta de a se deplasa pe o distanta mai mare in masa
pulberii, fata de celelalte particule; apare o separare preferentiala atat in plan vertical cat si orizontal.

2. factori legati de echipamentul folosit (tipul de amestecator)

3. factori legati de conditiile de lucru (conditiile operatorii)

- tipul de amestecator

Volumul de pulbere de amestecat (la inceput se adauga pulberile cu volum mic)

In farmacie amestecarea se face prin metode manuale

- Amestecare in mojare prin triturare

- Amestecare cu spatula sau cu cartela;
- Cutii cu bile
- Aparate actionate mecanic: mori cu bile sau amestecatoare cubice din plexigas, de mici dimensiuni

14
Daca subst sunt in cantitate mica si au o granulometrie apropioata, amestecarea se face odata cu pulverizarea,
prin triturare la mojar

1. in acest caz, factorul cel mai imprtant este reprezentat de gradul de diviziune al particulelor fiecarui
component, fiecare component trebuie sa fie de aceea pulverizat, cernut si apoi amestecat
2. aceasta operatie este influentata de proportia componentelor
 se adauga la inceput cele in cantitate mai mica, apoi progresiv celelalte componente in ordinea
crescanda a cantitatii,
 iar cele cu cantitati mai mari se adauga fractionat,
 la pulberile titrate - diluantul se adauga fractionat

Densitatea pulberilor componente

- influenteaza mai putin omogenitatea, cat mai ales stabilitatea in timp a pulberii
- Substantele cu densitate diferita se amesteca mai greu, de aceea cele cu densitate mare se adauga la
inceput, indiferent de cantitate (FRX)
- Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt si dispersarea componentelor nu este atinsa decat in
procent de 85-90%)
- Modul sau felul cum se face amestecarea, aducand in mojar pulberea care adera de peretii acestuia cu o
cartela (raclare – curatare de pe peretii mojarului)

CERNEREA SI CLASAREA PULBERILOR

CERNEREA – operatia de separare a particulelor de diferite marimi, rezultate in urma pulverizarii, cu ajutorul
unei site, cand rezulta doua fractiuni:

- Una care contine particulele mai mici decat dimensiunile ochiurilor sitei si care se numeste cernut
- Si alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari decat dimensiunile ochiurilor unei anumite
site si se numeste refuz

Cernerea se aplica

- Dupa pulverizare, daca echipamentul folosit la aceasta operatie nu este prevazut cu sita
- Pentru cantitati de pulb eri sau dupa obtinerea unei pulberi compuse (conform FRX), in cazul in care
cantitatea obtinuta este mai mare de 20 g, pentru obtinerea unui amestec uniform
- Atunci cand exista indicatia expresa in acest sens
- Pulberile care intra in compozita pulberii alcaline pentru solutia Bourget se trec prin sita V;
- In cazuri speciale cernerea are ca scop:
 Desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dupa uscare
 Indepartarea excesului de pulbere (in cazul granulatelor folosite la comprimate care trebuie separate de
o cantitate prea mare de pulbere)
! pentru cernere se utilizeaza o singura sita

Clasarea (sortarea)

15
 - Operatia de separare a unei pulberi in fractiuni (grupe) cu domenii inguste ale marimii particulelor,
fiecare grupa continand (sau avand) particule cu dimensiuni apropiate (avand limitele superioara si
inferioara diferite)
- Se efectueaza cu mai multe site asezate unele peste altele cu dimensiunile ochiurilor sitei in ordine
descrescatoare de sus in jos. Capacul este pus peste prima sita de sus, iar recipientul se afla la baza
sitelor.

O sita este alcatuita din

- CORPUL SITEI (CADRUL SAU MONTURA)

 Diverse forme – rotund sau patrat – avand inaltimea mai mica decat diametrul/latura
 Este confectionat din lemn, metal, material plastic sau ebonita
 Poate fi prevazut cu capac
 Corpul este antrenat in miscare prin diferite mecanisme si angrenaje (electric, sonic)
- Fundul sitei (suprafata de cernere)
- Tesatura de fire care lasa intre ele spatii denumite ochiuri (mesH)
- Reteaua (impletitura sitei) este confectionata din fire de arama, aluminiu, fie galvanizat sau otel
inoxidabil; poate fi confectionata si din fire de par, matase sau fire sintetice

SITE

- Exista 9 site standardizate (FRX), numerotarea lor facandu-se in functie de:

 dimensiunea laturii interioara a ochiurilor (mm)
 Numarul de ochiuri pe cm2
 Grosimea firului
- In tarile europene pentru dimensiunea laturilor ochiului este folosit sistemul metric: mm sau micrometrii
- In Anglia si SUA numerotarea sitelor se face dupa nr de ochiuri (mesh) sau de inch pe deget linear(tol =
2,54 cm)
- Farmacopeea franceza a adoptat (incepand cu anul 1932) numerotarea sitelor in functie de model

MODULUL

- Un nr conventional care se obtine prin adaugarea (insumarea) unei unitati (1) la cifra obtinuta inmultind
cu 10 logaritmul zecimal al deschiderii ochiurilor sitei exprimat in micrometrii si rotunjit la unitate

Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc, conform FRIX ciururi

- Ciururile (sitele I,II,III) au suprafata de cernere confectionata din placi metalice sau placi din tabla
perforata sau gratare

Factorii care influenteaza randamentul cernerii

A. Caracteristicile suprafetei de cernere (in special forma ochiurilor, marimea ochiurilor, natura materialului din
care este confectionat) – prin ochiurile circulare trec mai usor particulele sferice

B. suprafata utila de cernere (suprafata utila de cernere reprezinta procentul de spatii libere de cernere din
suprafata totala a sitei) – la cernere se pot obtine pulberi groscioare sau fine in functie de diametrul ochiurilor
S= l2/(l+d)2 x100
16
Curs 3 – Tehnologie farmaceutica, 25.10.2013

Factorii care influenteaza randamentul cernerii

Factor Actiune
A. Caracteristicile suprafetei de cernere (in Prin ochiurile circulare trec mai usor particulele
special forma ochiurilor, marimea ochiurilor, sferice
natura materialului din care este confectionat)
B. Suprafata utila de cernere (procentul de spatii La cernere se pot obtine pulberi groscioare sau fine in
libere de cernere din suprafata totala a sitei) functie de diametrul ochiurilor.
S=l2/(l-d)2 X 100
C. Parametrii de miscare - Viteza si acceleratia particulelor sunt functie
de viteza de cernere;
- Traiectoria particulelor (miscarea materialului
pe sita) este rectilinie sau oscilatorie;
- Lungimea drumului parcurs de pulbere;
- Grosimea stratului de pulbere de pe suprafata
sitei;
- Sistemul de decolmatare a ochiurilor.
I. Stratul de pulbere este mai subtire - Materialul parcurge un drum cat mai lung pe
suprafata de cernere;
- Se executa mai multe miscari in unitatea de
timp (miscarea este oscilatorie);
- Are amplitudine mai mare si este insotita de
socuri din timp in timp pentru a nu se infunda
ochiurile sitei – colmatare);
II. Viteza cernerii este mai mare - Randamentul este mai bun si calitatea
corespunzatoare
D. Proprietatile produsului (materialului) de - Natura si forma particulelor;
cernut - Volumul aparent;
- Friabilitatea;
- Abrazivitatea;

17
 - Caracterul higroscopic;
- Continutul in umiditate;
- Capacitatea de a se electriza (prin frecarea
materialului).
E. Modul de inclinare a sitei - Influenteaza debitul de cernere si marimea
particulelor care trec;
- Inclinarea sitei micsoreaza deschiderea
ochiurilor;
- O pulbere care trece printr-o sita orizontala nu
mai trece atunci cand sita este inclinata
deoarece se micsoreaza deschiderea ochiurilor
sitei.
F. Mediul ambiant - Starea higrometrica si umiditatea relativa care
determina aglomerarea particulelor si cernerea
devine dificila;
- Sarcinile electrice exogene cu care sunt
incarcate particulele (din timpul pulverizarii).

Pentru cernere se folosesc:

- In farmacie:
 Site – actionate manual, mecanic (electromecanic), sonic;
- Fixe sau mobile;
- Cu suprafata plana, circulara sau banda;
- Cu ochiurile din tesatura sau placi perforate (ciururi)
- La sitele actionate mecanic se combina miscarile oscilante cu cele rectilinii si circulare, miscarile
eliptice, perpendiculare pe sita sau circulare, miscarile vibratorii;
- Toate aceste miscari maresc randamentul de cernere.

Sitele sunt folosite si pentru controlul calitatii pulberilor

A. Determinarea gradului de maruntire al pulberii cand se folosesc 2 site;
- Gradul de finete, care este indicat prin cifre romane, este o proba de control ce apreciaza uniformitatea
finetii unei pulberi; se determina conform descrierii din FRX folosind:
 20 g material;

18
  O sita corespunzatoare prevazuta cu capac si recipient;
 Agitare timp de 20 de minute, daca nu se prevede altfel;
 Reziduul obtinut trebuie sa fie mai mic de 5% (sa treaca prin sita 95% din pulberea respectiva);
 Utilizand sita urmatoare, sita superioara, reziduul trebuie sa fie de minim 60% fata de cantitatea
initiala, daca nu se prevede altfel;
 Talc – granulatia se determina prin cernerea prin sita VIII;

B. Analiza granulometrica – set de site, cel putin 5, cu care se face clasarea.

- Necesita un set de site, 8-10, asezate in ordinea descrescatoare a ochiurilor sitei;
- Se aduc 100g produs pe prima sita care se acopera cu un capac, iar sub ultima sita se pune un recipient
de colectare;
- Se agita tot ansamblul un anumit timp (5-20 min);
- La sfarsit pulberea este separata, dupa marime, in fractiuni;
- La sfarsit fractiunile se cantaresc;
- Se exprima procentual si se reprezinta grafic, functie de marimea particulelor cuprinsa intre cele 2
limite:
 Pe abscisa – marimea ochiurilor sitei;
 Pe ordonata – procentele de pulbere.

Frecventa distributiei marimii particulelor unor pulberi;

- Se obtine o histograma, dupa alura careia se pot face aprecieri:
- Daca este sub forma de clopot particulele au aceeasi dimensiune;
- Cand histograma are alta configuratie, particulele au dimensiuni variate;
 A. distributie normala;
 B. bimodala;
 Asimetrie pozitiva.

Probleme puse de analiza granulometrica

- Prelevarea probelor
 Analiza marimii particulelor se efectueaza asupra unei pulberi obtinute prin pulverizarea unui solid;
 Proba aleasa pentru pulberea pe care dorim sa o caracterizam trebuie sa fie reprezentativa pentru ca
rezultatele testarilor sa fie in conformitate cu realitatea;

19
  O metoda consta in prelevarea unei probe; aceasta metoda este valabila daca pulberea a fost
omogena iar proba este in cantitate suficienta;
 O alta metoda – prelevarea unei probe mult mai mari decat ar fi necesar pentru determinari; aceasta
proba se imparte in 4 parti, dintre care 3 parti se indeparteaza; patrimea care a ramas se imparte din
nou in 4 parti dintre care 3 parti se indeparteaza si ramane fractiunea care se va analiza; aceasta
metoda este mai precisa, dar este necesar ca lotul de pulbere sa fie omogen;
 O a treia metoda consta in prelevarea probelor din locuri diferite ale pulberii;
 Numarul de probe luate, cel putin 4, se reunesc, se amesteca pentru omogenizare, formand o proba
unica; cu aceasta proba se procedeaza ca in metoda expusa anterior.

- Reguli practice de cernere a pulberilor;

 Operatia se face prin miscari oscilatorii, fara a forta trecerea pulberii prin apasare cu pistilul;
 Cernerea se efectueaza rapid;
 Substantele iritante sau toxice se cern utilizand site acoperite;
 Substantele higroscopice si eflorescente se usuca inainte de cernere, pentru a evita conglomerarea
pulberilor;
 Cernerea se efectueaza cu cantitati convenabile de pulberi, in raport cu marimea sitei;
 Se lucreaza cu portiuni mici.
 Pentru pulberile care se dizolva sau se disperseaza inainte de administrarea orala, se indica un grad
de dispersare mediu, corespunzator sitelor V si VI;
 Pentru pudre si pulberile adsorbante precum si pentru pansamentele gastrice, se recomanda un grad
avansat de finete, cu sitele VII, VIII, IX;
 Pulberile care contin particule mai mici de 0,08 mm (sita IX) sau pulberile pentru care se prevede o
anumita forma cristalina, determinarea gradului de maruntire se efectueaza prin metodele indicate de
monografia respectiva (cilindru gradat – sulfat de bariu);
 Alte metode – microscop cu micrometru etalonat (acid nalidixic, griseofulvina), sau numaratorul
Coulter.

Clasificarea granulometrica a pulberilor prin cernere

- Se realizeaza conform FRX – supl. 2001 si FE 06;
- Gradul de finete al unei pulberi se poate exprima raportandu-l la sitele standard care corespund
specificatiilor sitelor neanalitice;

20
- Atunci cand gradul de finete al pulberilor se determina prin cernere, aceasta se defineste in functie de
numarul sau numerele sitelor, respectiv sitelor utilizate fie folosind clasificarea urmatoare, fie atunci
cand aceasta clasificare nu se poate aplica, exprimand finetea pulberii care trece prin sita utilizata in
procente (m/m);
- Pentru definirea pulberilor se utilizeaza urmatoarea terminologie:
 Pulbere grosiera – pulbere din care cel putin 95% din particule trec printr-o sita nr 1400 si din care
cel mult 40% (m/m) trec printr-o sita nr 355;
 Pulberi moderat de fine – pulbere din care cel putin 95% din particule trec printr-o sita nr 355 si din
care cel mult 40% trec printr-o sita nr 180;
 Pulbere fina – min 95% - 180; max 40% - 125;
 Pulbere foarte fina – min 95% - 125; max 40% - 90;
 Atunci cand pulberea este caracterizata printr-un nr de sita, cel putin 97% din pulbere trebuie sa
treaca prin sita cu acest nr, daca nu se prevede altfel.

Divizarea pulberilor
- Se aplica pulberilor divizate, fiind o operatie care urmeaza amestecarii;
- Este precedata uneori de o noua cernere (pentru reomogenizarea pulberii);
- Eliberarea pulberii in doze unitare prezinta urmatoarele avantaje:
 Asigurarea unui dozaj corect;
 Ameliorarea conservarii;
 Mascarea gustului si mirosului neplacut al unor componente, daca pulberea este divizata in casete
sau capsule gelatinoase.

Pulberile compuse se divid

1. Cantarirea fiecarei doze (divizarea dupa greutate);
 Metoda cea mai corecta, care asigura cea mai mare exactitate;
 Obligatorie la pulberile care contin substante toxice sau puternic active (pentru a nu se depasi dozele
maxime admise);
 Se recomanda si pentru cazul cand o foza este reprezentata de o cantitate mare de pulbere (Bourget);
 Dupa cernere, inainte de divizare trebuie ca pulberea sa fie recantarita, pentru a sti exact marimea
dozei de divizat (se vad pierderile de pulbere produse prin manipulare).

2. Cantarirea unei doze (etalon)

21
 - Care este adusa pe o hartie, carton sau cartela si celelalte doze se impart prin comparatie vizuala cu doza
cantarita;

3. Divizare dupa volum

- Se folosesc dispozitive, in prealabil reglate, la un volum egal cu doza unitara de administrat;
- Se folosesc lingurite de divizat pulberi cu volum reglabil;
- Fiecare portiune se imparte in 5, maxim 10, pentru ca eroarea sa fie cat mai mica.
Dupa divizare, in farmacie, fiecare doza este introdusa in invelisul respectiv, care poate fi reprezentat de:

- Capsule de hartie (capsule papiracee) simpla sau pergaminata, parafinata, siliconata, cerata, care se
indeparteaza inainte de administrarea preparatului
- Capsule amilacee (casete) care se administreaza impreuna cu pulberea
- Capsule de gelatina tari (capsule gelatinoase) capsule operculate, gelule, capsule cu capac, care se inghit
odata cu continutul

Pulberi nedivizate
- Pulberile nedivizate sau in vrac sunt mai rar pulberi de uz intern si sunt mai ales pulberi de uz extern;
- la pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare orala) dozarea se face subiectiv, de catre pacient
(este aproximativa);
- aceste pulberi nu trebuie sa contina substante puternic active, sau, in cazul in care contin astfel de
substante, acestea trebuie sa fie numai in doze foarte mici;
- dozele maxime admise se verifica intocmai ca la solutii;
- majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substante neutralizante, adsorbante,
anestezice, antispastice, administrarea facandu-se dupa prealabila dispersare sau dizolvare intr-un lichid
(apa sau limonada).

Materii prime
A. substante medicamentoase;
B. substante auxiliare:
- diluanti;
- adsorbanti, coloranti;
- conservanti, aromatizanti;
- agenti de parfumare;
- agreganti;
C. materiale si recipiente de conditionare.

22
 Substante medicamentoase – pulberi compuse divizate
- solide;
- semisolide (extracte vegetale, substante lipofile);
- lichide (tincturi si extracte fluide, uleiuri grase, uleiuri vegetale);

Clase farmacologice
- AB – tetraciclcina, cloramfenicol, bacitracina, sulfat de neomicina;
- Antimicotice – nistatin, clotrimazol;
- Antiseptice – antimicrobiene – sulfamide, acid boric, dermatol, acid salicilic, ulei volatil de menta;
- Astringente – ZnSO4, alaun;
- Alcalinizante – MgO, NaHCO3, Al (OH)3;
- Analgezice – antipiretice – propifenazona;
- Coleretice-colagoge – laxative – sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de magneziu;
- Sedative – bromuri, fenobarbital;
- Cardiorespiratorii – cafeina, nitrit de sodiu, iodura de sodiu, benzoat de sodiu;
- Saruri pentru rehidratare orala;
- Antispastice, spasmolitice – clorhidrat de papaverina, sulfat de atropina;
- Fotoprotectoare – PABA, dioxid de titan;
- Radioopace – sulfat de bariu.

Substante medicamentoase – pulberi simple, nedivizate

- Acid boric;
- Bicarbonat de sodiu;
- Sulfat de sodiu;
- Sulfat de magneziu;
- Dimensiunea particulelor corespunzatoare sitei VIII, sub 160 microni.
Substante auxiliare – pulberi divizate de uz intern
- Diluanti – lactoza;
- Adsorbanti – oxid sau carbonat de magneziu, caolin, aerosil, care uneori pot avea rool si de substante
antiacide;

23
 Pulberi de uz intern nedivizate:
- Edulcoranti;
- Aromatizanti;
- Coloranti.

Pulberi efervescente – substante medicamentoase

- Caracter acid:
 Acizi – citric, tartric, ascorbic, acetilsalicilic, adipic;
 Anhidride – citrica, glutarica;
 Saruri – fosfatt monoacid de sodiu;
- Surse de CO2:
 Saruri – bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, glicincarbonat de sodiu.

Substante auxiliare – pulberi divizate de uz intern

- Diluanti – lactoza;
- Adsorbanti – oxid sau carbonat de magneziu, caolin, aerosil, care uneori pot avea si rol de substante
antiacide;

Pulberi de uz intern nedivizate

- Lubrifianti – PEG 600+ benzoat de sodiu, acetat de sodiu, stearilfumarat de sodiu;
- Aglutinanti – PVP, PEG 6000;
- Edulcoranti;
- Aromatizanti;
- Coloranti.

PUDRE
- Pulberi de uz extern, simple sau compuse, nedivizate
- Grad avansat de finete (<100 microni);
- Destinate aplicarii cutanate sau pe mucoase;
- Contin substante active dispersate omogen in una sau mai multe substante cu rol diluant.

Formularea pudrelor – natura substantelor dispersate si scopul administrarii

24
 A. Pudre medicamentoase – afectiuni dermatologice, ulceratii, plagi, cu actiune antimicrobiana,
antiseptica, dezinfectanta, adsorbanta – sicativa;
B. Pudre cu aplicatii speciale – insuflatii auricale, cataplasme, dentifrice;
C. Pudre cosmetice – protectie a tenului impotriva agentilor atmosferici, raze solare, ca decongestive,
racoritoare, adsorbante, sub forma unor pulberi fine sau compacte (Farduri) – uz cosmetic!

Pulberi pentru administrare cutanata

- Unidoze sau multidoze (recipient cu orificii sau intr-un recipient presurizat);
- Pe pielea sugarilor, pe rani deschise, plagi, arsuri – sterile (FRX);
- Pulberile cu antibiotice se prepara pe cale aseptica.

- Pudrele medicamentoase sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad foarte avansat
de finete;
- Sunt pulvis subtillissimus, corespunzatoare sitelor VIII si IX;
- Pudrele medicamentoase contin una sau mai multe substante medicamentoase si excipienti (uneori,
acestia pot lipsi);
- Se aplica in scop curativ sau profilactic pe piele sau pe mucoase.

Formularea pudrelor
Pudre medicamentoase Pudre cosmetice
Substante medicamentoase – astringente, sicative, Racoritoare, adsorbante, decongestive
absorbante, antiinflamatoare, antiseptice-
dezinfectante, antipruriginoase
Excipienti – formeaza ponderea cea mai mare Excipienti + aditivi:
- Coloranti cosmetici;
- Parfumuri;
- Conservanti antimicrobieni.

Pudre care se aplica pe mucoase – mucoasa auriculara – insuflatii – si contin:

- Sulfatiazol;
- Iod;
- Acid boric;
 Pe mucoasa oculara – insuflatii – pot contine dionina, acid boric, sulfamide, dermatol;
- Pudrele pot fi aplicate si sub forma de aerosoli.

25
 Excipientii utilizati la obtinerea pudrelor
- Sa fie usor pulverizabili, pentru a conferi o suprafata mare de contact cu pielea;
- Sa nu formeze cruste;
- Sa nu fie medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor;
- Sa fie inerti dpdv chimic;
- Sa fie stabili;
- Sa fie sterilizabili;
- Sa aiba o buna toleranta.
Excipienti Caracteristici
Talc - Este un silicat natural de magneziu hidratat,
purificat si pulverizat;
- Pulbere alba, foarte fina, onctuoasa la
pipait, fara gust si fara miros, aderenta, fara
granulatii nisipoase;
- Se utilizeaza singur sau in asociere cu alti
excipienti pentru actiunea de catifelare a
pielii, prevenirea si reducerea secretiilor si
transpiratiei;
- Poate fi sterilizat in prealabil si este folosit
la pudrarea manusilor chirurgicale si in
cazul pudrelor care se aplica pe pielea
sugarilor;
- Nu se aplica pe plagi deschise deoarece
formeaza talcoame;
- Au fost obtinute unele sorturi cu proprietati
superioare produsului original.
Talc micronizat - Cu particule de 30 microni, care are in
amestec si un antibiotic de sinteza cu
actiune antiseptica;
Talc acoperit cu macromolecule - Acrilat, metacrilat sau alcool polivinilic;
- Are putere de acoperire superioara talcului;
- Are actiune de racorire superioara;
- Este si antiseptic, pentru ca, fiind puternic

26
 hidrofob, nu permite dezvoltarea
microorganismelor;
- Este steril din fabricatie (se obtine la o
temperatura foarte mare)
Caolinul purificat (Bolus alba) - Silicat de aluminiu hidratat;
- Pulbere cu o capacitate de absorbtie a apei
superioara talcului;
- O capacitate de absorbtie a grasimilor mai
redusa;
- Capacitate mare de acoperire si aderare;
- Dezavantaj – tendinta de aglomerare in
prezenta umiditatii;
- Trebuie sterilizat inainte de utilizare.
Bentonita - Silicat de aluminiu coloidal din grupa
montmorilonitilor;
- Folosit in pudrele antisudorifice datorita
puterii mari de absorbtie;
- Terbuie sterilizata in prealabil.
Carbonat de magneziu - Pulbere fina, alba, cu capacitate mare de
absorbtie a apei, uleiurilor volatile;
- Pulbere de acoperire si aderare reduse;
- Se foloseste in proportie mica intrucat
cedeaza alcalinitate, modificand pH-ul in
prezenta umiditatii.
Carbonat de calciu - Prin precipitare din reactia clorurii de calciu
cu carbonatul de sodiu;
- Pulbere alba folosita in special pentru tenul
gras, avand tendinta de a usca pielea.
Silicagel - Gel de acid silicic coloidal sau gel de
dioxid de siliciu;
- Buna capacitate de curgere si etalare
precum si o putere mare de absorbtie pentru
apa si substante grase.
Oxid de zinc (Alb de zinc) - O pulbere amorfa cu putere mare de
absorbtie a apei si grasimilor;

27
 - Nu este oclusiv, are o capacitate de curgere
moderata;
- Are proprietati astringente si sicative, este
decongestiv, calmant si usor antiseptic;
- Dezavantaje: astupa porii si, in prezenta
umiditatii, imprima un pH alcalin pulberii.
Dioxid de titan - Caracteristici superioare fata de oxidul de
zinc ca putere de acoperire si adezivitate;
- Indiferent chimic, nu cedeaza alcalinitate;
- Este folosit in pudrele pentru copii;
- Asigura un ecran UV.
Oxid de magneziu - O buna adezivitate;
- Are capacitate de absorbtie a apei;
- Fara a avea si proprietati de curgere.

CURS 4 – 01.11.2013

Excipienti organici
Excipienti de origine vegetala

Excipient Caracteristici
Amidon - Excipient de origine naturala (vegetala);
- Cel mai mult se foloseste amidonul de orez,
care are particule foarte mici;
- Se mai pot folosi si amidonurile de grau sau de
porumb;
- Cel mai putin recomandat este amidonul de
cartof.

Avantaje:
- Buna capacitate de absorbtie a apei si a
substantelor grase;
- Confera pudrei o aderenta buna;
- Capacitate de curgere corespunzatoare;
- Actiune racoritoare si calmanta;
- Inert dpdv fiziologic.

Dezavantaje:
- In prezenta umiditatii fermenteaza si este usor

28
 invadat de microorganisme (chiar in caz de
transpiratie si la temperatura corpului);
- Nu se sterilizeaza usor;
- Pentru a i se ameliora proprietatile s-au obtinut
prin sinteza amidonurile modificate.
Amylum nonmucilaginosum (ANM) - Se obtine prin eterificarea amidonului cu
tetrametilol-acetilen diuree;
- Pulbere alba care nu se umfla in apa rece;
- Rezista la sterilizare;
- Degradare fermentativa inferioara amidonului
natural.
Albumina din lapte - Absorbant si aderent in pudre pentru nou-
nascuti;
- Poate provoca insa sensibilizari cutanate si
alergii;
- Este mediu prielnic pentru dezvoltarea
microorganismelor.
Pudra de matase - Degresarea si hidroliza partiala a fibrinei
(partea interioara a fibrelor de matase);
- O pulbere foarte fina, onctuoasa si matasoasa
cu putere de absorbtie egala cu a carbunelui
activ;
- Este folosita in pudrele cosmetice pentru a le
colora, fiind un pigment foarte fin.
(de sinteza) Stearatul de zinc - Pulbere alb-sidefoasa, usoara, voluminoasa,
care sporeste capacitatea de aderare a pudrelor
si actiunea racoritoare a acestora;
- Actiune lubrifianta, astringenta si uzor
dezinfectanta.
Undecilatul de zinc - O pulbere alba, onctuoasa;
- Cu capacitate de acoperire egala cu a
stearatului de zinc.
Stearatul de magneziu - Amestec de stearat si palmitat de magneziu;
- O pulbere fina, usoara, onctuoasa;
- Are aceleasi actiuni ca stearatul de zinc.
Stearatul de litiu - Proprietati aderente remarcabile;
- Putere mare de absorbtie pentru apa si uleiuri;
- Ca dezavantaj mentionam imprimarea unui pH
alcalin.

ADITIVI
COLORANTI
- Nu trebuie folositi colorantii solubili;
- Se prefera: argilele, oxidul de fier;

29
- Lacurile insolubile obtinute din coloranti naturali sau sintetici.

Parfumuri
- Se folosesc esente naturale – uleiuri volatile (de roze, de lavanda, de iasomie), debarasate de substantele
toxice si iritante.

Prepararea pudrelor
- Se dupa regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cateva particularitati:
- Componentele trebuie sa fie aduse la un grad de finete foarte avansat (pulvis subtillissimus,
corespunzator sitelor VIII si IX);
- Este obligatorie sterilizarea pentru pulberile care se aplica pe pielea sugarilor, pe rani sau plagi, arsuri,
cf FRX;
- Excipientii termostabili se sterilizeaza la etuva la 160C, 3 h; 170C – 1 h; 180C – 30 min, in functie de
natura excipientilor;
- Se pot folosi si alte temperaturi cu conditia ca metoda sa fie eficienta: 140C-3h; 160-2h; 170-180 – 1 h,
pentru substantele termostabile: talc, aerosil, caolin, amidon, grasimi, sulfamide, acid boric.
- Substantele termolabile se incorporeaza aseptic in amestecul de excipienti sterilizat in prealabil si
conditionarea se realizeaza in recipiente sterilizate in prealabil.

Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influenteaza biodisponibilitatea

- Pudrele, spre deosebire de pulberi, au unele proprietati specifice, precum:
 Modul de administrare;
 Sterilitatea;
 Capacitatea de adsorbtie sau absorbtie;
 Capacitatea de cedare a s.a.;
 Porozitatea;
 Marimea particulelor: maxim 120 microni (sita VIII);
 Prin pulverizare avansata se mareste suprafata de contact dintre particulele pudrei si tesuturile lezate,
deci cresc resorbtia si biodisponibilitatea.
 Pudrele care se administreaza pe plagi deschide trebuie sa aiba un grad de diviziune cat mai mare;
 Pudrele administrate in cavitatile naturale trebuie aduse la un grad de diviziune coloidal;
 Pudrele trebuie sa aiba capacitate mare de absorbtie a umiditatii si grasimilor.

- Trebuie sa:
 Adere de tegumente;
 Aiba densitate mica;
 Aiba pH neutru;
 Nu contina componente iritante;
 Nu aiba proprietati abrazive.

Pudre – normele OMS prevad:

2
- 10 microorganisme/g (pudre care se aplica pe pielea intacta, intravaginal, intraauricular);
- Dar sa fie lipsite de enterobacterii, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus.

30
 Exemple de pudre. Substante active
- Pudre sicative
 Aceste pudre absorb secretiile, impiedicand frecarea si macerarea pielii;
 Contin: excipienti: talc, amidon, carbonat de magneziu, oxid de magneziu;
 Substante active cu diverse actiuni terapeutice.

- Pudre sicative antipruriginoase

 Contin mentol, ulei de menta, camfor, anestezina;
 Cele care contin mentol au si actiune racoritoare.

- Pudre sicative astringente

 Contin tanin, saruri de bismut, oxid de zinc.

- Pudre sicative antisudorifice

 Contin acid salicilic (astringent, cheratolitic, antiseptic), carbonat de magneziu, alaun;
 Prin capacitatea de absorbtie crescuta absorb toxinele si mirosul neplacut al transpiratiei.

- Pudre sicative acide

 Refac mantaua acida a pielii;
 Acidul boric are efecte toxice pe pielea erodata, nu se administreaza pe pielea sugarilor.

- Pudre lubrifiante
 Previn degresarea pielii;
 Imbunatatesc adezivitatea;
 Hidrofobizeaza pudrele, impiedicand formarea crustelor;
 Contin substante grase, ceara, lanolina, alcool cetilic, uleiuri vegetale, ulei de peste, absorbite pe
excipienti inerti, de tipul stearatului de magneziu.

- Pudre dezinfectante
 Contin substantele antiseptice, dezinfectante si antibiotice: dermatol, acid salicilic, iodoform, timol,
sulfamide, cloramfenicol, bacitracina, neomicina, penicilina;
 La aceste pudre prepararea se face aseptic;
 Se poate asocia ureea, marind capacitatea de absorbtie si actiunea antibioticului in pudre cu
cloramfenicol si penicilina.
- Pudre nesterile
 Se conditioneaza in pungi de hartie pergaminata, cutii de aminoplast sau cutii metalice cu capac
dublu, perforat;

- Pudre sterile
 Borcane de sticla sterilizate;
 Se noteaza pe eticheta steril sau preparat aseptic;
 Termentul de valabilitate:

31
  Temperatura camerei – pudre cu antibiotice, enzime – 7 zile;
 Temperatura +4C, 3-6 luni, pe eticheta se noteaza: a se pastra la rece.

Conservarea pulberilor
- Se face conform FRX, in recipiente bine inchise;
- Pulberile efervescente se conditioneaza in recipiente inchise etans, sau bine inchise, in prezenta
silicagelului in capacul recipientului;
- Pudrele au o stabilitate mai mica in comparatie cu substantele cristalizate sau pulverizate in fragmente
mai mari;
- Conservarea pulberilor este limitata; se prepara la nevoie, conform FRX;
- Conservarea pulberilor ridica probleme din cauza suprafetei mari de contact a acesteia cu: mediul
exterior, umiditatea (influenteaza negativ pulberile cu substante higroscopice si delicvenscente), aerul
(prin oxigen, dioxid de carbon, monooxid de carbon si alte gaze continute), materialul de ambalaj.
- Oxigenul favorizeaza oxidarea taninurilor, a compusilor fenolici, a acidului ascorbic; pentru a evita
aceste fenomene nedorite se adauga antioxidanti;
- Dioxidul de carbon – produce reactii de carboxilare ale unor substante; prin carbonatarea hidroxidului
de calciu se obtine carbonat de calciu;
- Alte gaze aflate intamplator in atmosfera pot fi absorbite daca recipientul nu este bine inchis;
- De exemplu: hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric duc la modificarea compozitiei
pulberii care contine carbune sau amidon;
- Se recomanda ca pulberea sa fie bine tasata in recipientul de conditionare pentru a elimina golurile de
aer;
- Recipientul trebuie sa fie umplut perfect pentru a limita spatiul liber de deasupra;
- Se recomanda ermetizarea inchiderii.
- Lumina – favorizeaza reactiile de oxido-reducere, de hidroliza, polimerizare, schimburile alotropice,
reactiile de izomerizare.

Pentru a evita aceste modificari:

- Substantele fotosensibile se pastreaza in recipiente de sticla sau de portelan, colorate;
- Recipiente invelite in hartie de culoare neagra sau pastrate in dulapuri bine inchise;
- Recipiente metalice – sa nu influenteze continutul;
- Metale precum cumprul, fierul, zincul, aluminiul sunt interzise pentru pulberi cu iod, derivati
halogenati, cianuri.

Controlul pulberilor
- Se prevede un control organoleptic:
 Aspect;
 Culoare;
 Miros;
 Gust;
- Omogenitate, cf FRX – marimea particulelor;
- Gradul de finete, cf FRX;
- Analiza granulometrica;

32
- Suprafata specifica;
- Uniformitatea (variatia masei), cf FRX;
- Continutul in substante active, cf FRX;
- Capacitatea de cedare a s.a.;
- Capacitatea de absorbtie, sterilitatea, cf FRX.

- Omogenitatea

 Pulberile trebuie sa aiba un aspect omogen, in strat subtire si privite cu o lupa (4,5X) nu trebuie sa
prezinte aglomerari de particule.

- Gradul de finete
 Se exprima prin nr sitei;

- Masa totala pe recipient

 Se efectueaza in cadrul pulberilor nedivizate. Se cantareste continutul din 10 recipiente; fata de masa
declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute tabelar.

- Uniformitatea masei
 La pulberile divizate se cantareste individual continutul a 20 de doze si se calculeaza masa medie.
Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte anumite abateri procentuale
prevazute in tabelul A al tabelului. Pentru cel mult 2 doze se admit abaterile procentuale prevazute
in coloana B a acestui tabel.

- Dozare
 Se efectueaza conform prevederile din monografia respectiva.
 Pentru pulberile compuse nedivizate fata de continutul de s.a. declarat , daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tabelul din FRX;
 Pentru pulberile compuse divizate, fata de continutul in s.a. declarat daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tab din FRX.

Conform FRX, sup 2004, pulberile pentru aplicare cutanata – trebuie sa corespunda urmatoarele
teste:
- Finetea – daca este prevazut, finetea pulberilor se determina folosind testul sitelor sau alta metoda
corespunzatoare;
- Uniformitatea continutului – in cazul in care continutul pulberilor unidoza pentru aplicare cutanata, in
s.a. este mai mic de 2 mg sau 2% trebuie sa corespunda cu testul B pentru uniformitatea continutului
preparatelor unidoza. Daca preparatul contine mai multe s.a. cerintele se aplica pentru fiecare in parte.
- Uniformitatea masei – se aplica pt preparatele unidoza. Cand testul uniformitatii continutului este
prevazut pt toate s.a., testul uniformitatii masei nu mai este necesar.
- Sterilitatea – cand eticheta preparatului arata ca este steril, acesta trebuie sa corespunda testului de
sterilitate.

33
 Controlul sterilitatii-
- Metoda microbiologica: pulberile se dizolva in apa (insolubile – se suspenda in apa sterila) sau ser
fiziologic steril in proportie de 10%;
- Se insamanteaza in medii de cultura;
- Se folosesc metoda directa sau metoda filtrarii prin membana.

Determinarea constantelor caracteristice microstructurii

- Porozitatea, volumul aparent, densitatea aparenta si reala;
- Determinarea densitatii aparente (indice de greutate/volum) – se efectueaza prin aprecierea volumului
unei cantitati de pulbere cantarite;
- Nu este specifica substantei, e determinata de gradul de dispersie, porozitatea sistemului solid;
- Pt determinarea densitatii aparente a pulberilor, se folosesc 2 metode:
 Determinarea densitatii aparente prin cadere libera;
 Prin tasare.

Determinarea volumului aparent

- Vol aparent inainte si dupa tasare, comportarea la tasare, precum si masa volumica aparenta a solidelor
divizate;
- Aparatul utilizat poate provoca 250+- socuri mecanice pe minut prin cadere de la o inaltime de 3+-0,2
mm. El este constituit dintr-un cilindru de 250 ml, gradat din 2 in 2 ml, a carui masa trebuie sa fie de
220 g+- 40g.

Tehnica de lucru – in cilindrul gradat uscat se introduc fara a tasa 100g substanta de analizat. Se fixeaza
cilindrul pe suport; se citeste volumul aparent de tasat, v0, estimat cu precizie de 1ml;
Se provoaca 10, 500 si 1500 de socuri si se citesc volumele corespunzatoare, v10, v500 si v1500
estimate cu o precizie de 1 ml;

Rezultatele se pot exprima prin:

- Vol aparent
- Vol aparent dupa tasare
- Masa volumica aparenta – inainte de tasare;
- Masa volumica aparenta – dupa tasare sau masa volumica a produsului tasat.

Determinarea suprafetei specifice a pulberii

- Influenteaza reactiile fizico-chimice (resorbtia s.m.);
- Metode folosite:
 Procedeul permeabilitatii (permeabilimetru), fotometrie, adsorbita de ioni sau molecule;
 Pulberi care se administreaza prin inhalare;
 Proportia pe care o reprezinta particulele fine in aerosoli de administrat;
 Evaluarea aerodinamica a particulelor fine – FRX – Supl 2001.

Determinarea limitei dimensiunilor particulelor la microscop

34
- Se cantareste o cantitate corespunzatoare din pulberea de analizat (de ex, intre 10 mg si 100) si se
suspenda in 10 ml mediu de dispersie adecvat, in care pulberea sa fie insolubila, adaugand, daca este
necesar, un agent tensioactiv.
- O parte din suspensia omogena se introduce intr-un citometru si se examineaza printr-o explorare
succesiva a imaginii la microscop, o arie corespunzatoare la cel putin 10 micrograme pulbere de
analizat;
- Se numara toate particulele a caror dimensiune maxima este superioara limitei prevazute;
- Limita dimensiunii particulelor si nr admis de particule a caror dimensiune este superioara limitei
admise sunt prevazute in monografiile respective.

PUDRE
- Determinarea pH-ului;
- Capacitatea de adeziune pe pielea uscata/umeda, depunerea unei cantitati de pudra pe 100 cm de
suprafata pielii, inlaturand surplusul care nu adera cu o pensula;
- Se cantareste din nou.

CAPSULE MEDICINALE
- Sunt invelisuri destinate sa acopere medicamentele solide, moi sau lichide, divizate in doze unitare.

Roluri :
- De a usura administrarea;
- De a masca gustul si mirosul neplacut;
- De a creste stabilitatea preparatelor;
- De a dirija actiunea s.m. intr-o anumita portiune a tubului digestiv.

Compozitie:
- Invelis (din gelatina sau alte substante), glicerol sau sorbitol; excpienti – agenti tensioactiv, opacifianti,
conservanti antimicrobieni, edulcoranti, coloranti;
- Preparatul farmaceutic continut care se ingereaza impreuna.

Cps dura – umectare (apa si lichidul gastric) – capsula perforata – imbibare + dizolvare in lichid gastric
– capsula imbibata (dizolvare)– dizolvare in lichid gastric – masa aglomerata – dezagregare in tractul
gastrointestinal – suspensie concetrata – dizolvare – su.m. dizolvata in tr. Gastrointestinal – absorbtie –
s.m. in sange.

FRX – o monografie care se refera la preparatele farmaceutice formate din invelisuri cu doze unitare de
s.a. asociate sau nu cu substante auxiliare, destinate administrarii pe cale orala;
- Exista capsule cu administrare : rectala, vaginala, topica care corespund altor conditii de calitate;
- Termenul de capsula se foloseste si numai pentru invelis;
- Se clasifica in:
1. Amilacee;
2. Gelatinoase – se inghid odata cu s.m.;
3. Capsule de hartie – se refera doar la ambalaj, care se arunca (papiracee).

35
 Capsulele amilacee (casete)
- Sunt prevazute in FRX;
- Au o importanta diminuata pentru inlocuirea cu cele gelatinoase;
- Se folosesc in farmacie la realizarea pulberilor magistrale divizate;
- Sunt constituie din coca de amidon nedospit;
- Au forma de semicilindri plati, putin diferiti ca diametru ce se inchid prin suprapunere si apasare usoara;
- Se mai numesc casete sau buline.

Avantaje
- Prin invelirea s.a. mascheaza gustul si mirosul neplacut al componentelor;
- Nu au actiune terapeutica, chiar daca sunt digerate in tubul digestiv dupa ingerare;
- Elibereaza continutul rapid;
- Se preteaza la realizarea in farmacie de pulberi divizate;
- Au mai multe marimi;
- Asocierea in acelasi preparat a componentelor incompatibile prin introducerea unei rondele din acelasi
material intre ele.

Dezavantaje
- Se pot folosi doar pt substante uscate: pulberi si granule;
- Inghitirea este dificila daca au volum mare si pentru aceasta trebuie sa se inmoaie in prealabil in apa;
- Materialul este fragil, se poate deforma usor, se rupe sau cele 2 semicapsule se pot detasa si pot
imprastia continutul;
- Invelisul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru gaze si componente volatile, pierzandu-se
astfel din compozitie;
- Substantele higroscopice, delicvescente si amestecurile eutectice se conditioneaza prin masuri speciale:
amestec cu lactoza sau disc hostia;
- Amidonul poate reactiona cu unele componente: iod.

Invelisul capsulelor – excipienti si adjuvanti (plasticizanti, conservanti antimicrobieni, coloranti);

- Excipienti: amidon de grau, de porumb, faina de grau, de orez;
- Adjuvanti:
 Plasticizanti – glicerol, ulei de ricin 1% - luciu, elasticitate;
 Conservanti antimicrobieni – nipagin, nipasol, acid sorbic;
 Coloranti – solubili.

Obtinere – industrial
- Amidon de grau (plasticitate) in amestec cu cel de porumb (aspect stralucitor) din care se obtine o pasta
in care se adauga o cantitate mica de ulei;
- Pasta se asaza intre 2 placi circulare din bronz ce contin alveole asemanatoare fagurelui de albine;
- Placile metalice se incalzesc electric si in timp foarte scurt, foile se coc, se scot de pe plagile unse cu
ulei in prealabil, rezultand niste foi albe;

36
 - Se lasa 24-48 h la rece in atmosfera umeda, pentru a recastiga o mica cantitate de apa, scazandu-se astfel
fragilitatea;
- Se decupeaza, se separa cutiile de capace;
- Capsulele necorespunzatoare se indeparteaza;
- Se ambaleaza in cutii de carton cu 2 compartimente: pentru cutii si pentru capace.

 Dimensiuni: 00 (0,1-0,3g), 0 (0,5-1), 1 (1-1,5), 2 (1,5-2,5g);

- Controlul calitatii FRX – culoare alba, uniforme, margini intregi, suprafata lucioasa, rezistente la
manipulare, fara gust si miros neplacut, in apa sa dea pasta moale in 30 sec, sa nu contina metale negre,
reziduu la calcinare mai mic de 1%;
- Se umplu manual;
- Se ambaleaza in cutii de material plastic, nu in pungi de hartie.
Capsule gelatinoase tari (sup 2004)
- Se mai numesc capsule cu capac, operculate sau gelule;
- Au forma de cilindri alungiti, cu capete rotunjite;
- Se inchid prin imbucare, contin pereti tari;
- Au invelis discontinuu, contin amestecuri de substante sub forma de pulberi si granule, lichide,
excipienti.

Curs 5. 8.11.2013

Capsule Medicinale

Capsule gelatinoase tari

- Se mai numesc capsule cu capac, operculate, sau gelule

- Au forma de cilindrii alungiti cu capete alungite, care se inchid prin imbucare, contin peretii tari
- Invelis discontinuu, contin amestecuri de substanta sub forma de pulbere, granule, lichide, excipienti

Avantaje capsule

1. compozitia simpla a formularii

2. se asigura o dozare corecta
 pulbere cu eliberare rapida
 Pulbere granulata, curgere imbunatatita, volum redus
3. fabricare facila si rapida
4. volum mic, facilitate la depozitare
5. mascheaza gustul si mirosul neplacut
6. se asigura stabilitate si protectie corespunzatoare (pot fi inchise ermetic, integritate fizica –
conditionare in blistere)
7. caractere macroscopice bune – aspect agreabil, nu au gust, pot fi aromatizate, administrare usoara
8. identificare facila – culoare – s.a
9. BD superioara formelor farm solide (comprimate) pentru ca gelatina se dizolva usor
10. dirijarea cedarii S.a. in
37
  stomac
 preparate enterosolubile si cu actiune prelungita prin invelisul rezistent sau printr-o preluc rare
corespunzatoare continutului
11. conservare un timp indelungat, prin pastrare in absenta umiditatii
12. forma de capsula gelatinoasa se foloseste si la administrarea pe aalte cai (rectala, vaginala, topica)

Dezavantaje

- Cost de productie ridicat

- Depozitare, conservare – temperatura sub 30 grade C
- Limite de aplicare
- Limite in continut (subst care reactioneaza cu gelatina, o dizolva sau maresc permeabilitatea
peretilor)
- Stagnare in esofag

Clasificare capsulelor gelatinoase tari

1. marime
o se livreaza in diferite marimi existand astfel mai multe dimensiuni numerotate:
000,00,0,1,2,3,4,5 cu volume de la 1,37 ml la 0,13 ml
o se folosesc cele intre 0 si 4 cu volume intre 0,75 -0,25 ml
o cantitatea de pulbere inclusa in capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g pulbere in capsule de
tip 0; 0,15 g pulbere in capsule de tip 4

2. culoare

- 30 de culori standard, divizate in grupe principale, corelate cu compozitia invelisului

 capsule transparente incolore

 Capsule transparente colorate
 Capsule opace (dioxid de titan)
 Capsule bicolore, transparente si opace

4 culori asociate cu unele grupe terapeutice

 Alb – analgezice
 Mov – halucinogene
 Oranj sau galben – stimulante si antidepresive

3. Formulare

- magistrale, oficinale, industriale

Oficinale -6- ampicilina, ciclofosfamida, oxacilina sodica, rifampicina, clorhidrat de tetraciclina, iodura [ 131I] de
sodiu

38
4. Mod de inchidere

 imbinare simpla
 Sudare intr-un punct
 Aplicarea unei benzi de gelatina la cald pentru a suda corpul si capacul capsulei
 Sigilare cu gatuitura

5. Forma

 cilindrica, simetrica
 forme distinctive – firma Lilly (glont – produsele incapsulate sunt numite Pulvules), SKB – capsule cu
capete mai mult ascutite – produsele incapsulate sunt numite Spansule

6. Continut

 pulbere simpla sau compusa

 Comprimate
 Lichide

7. Calea de administrare

 calea orala
 Calea vaginala
 Calea rectala
 Calea oftalmica

8. cedarea substantei active

 capsule gastrosolubile
 Capsule enterosolubile
 Capsule cu eliberare modificata (capsule cu eliberarea prelungita sau sustinuta, capsule orodispersabile)

FORMULAREA CAPSULELOR GELATINOASE TARI

- Dozaj precis, BD buna, usurinta de umplere si de productie, stabilitate si eleganta

- Componentele active si inactive trebuie sa fie amestecate cu atentie penrtu a asigura un amestec uniform
de pulbere de umplere
- Studiile de preformulare sunt efectuate pentru a determina daca toate pulberile in vrac pot fi amestecate
in mod eficient

Materii prime

- Substante medicamentoase
- Substante auxiliare
- Materiale si recipiente de conditionare

Capsulele operculate se pot umple cu:

- Pulberi si granulate

39
 - Microgranule, granule
- Comprimate mici singure sau asociate cu pulberi
- Capsule mai mici in una mai mare
- Lichide – sigilare cu banda de gelatina topita
 Rezulta asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea programata (actiune
prelungita)
 Se pot introduce si amestecuri fluide in stare topita care se solidifca rapid la rece

Formularea capsulelor gelatinoase tari

- Substanta activa

1. Substante greu solubile sau micronizate

 influenteaza curgerea si amestecarea – solutie DILUANT,

 Suprafata specifica mare obtinuta prin micronizare poate fi redusa prin aglomerare – solutie –
ADAUGAREA UNOR UMECTANTI (SURFACTANTI)
 Atunci cand este necesar dimensiunea particulelor poate fi redusa prin macinare pentru a produce
particule variind de la 5-1000 um

DILUANTI

- Lactoza, amidon, fosfat dicalcic

- Cresc capacitatea de curgere

Alegerea diluantilor

- Diluantii solubili pentru s.active greu solubile

INCOMPATIBILITATI POSIBILE

- Exemplu clasic : tetraciclina capsule formulate cu fosfat de calciu

Lubrifianti

- GLISANTI (dioxid de siliciu coloidal cum ar fi denumiri comerciale: Cab – O – Sil, Aerosil)
- Concentratie optima, in general < 1 %, de obicei 0,25-5,0%
- Lubrifiantii adevarati si antiaderenti (stearat de magneziu, acid stearic)
- Cei mai buni lubrifianti sunt hidrofobi
- Cresterea concentratiilor – intarziee dizolvarea
- Amestecarea – o problema pentru lubrifianti cu curgere laminara (talc)

!EVITATI AMESTECAREA EXCESIVA

EFECTUL ESTE EXACERBAT LA GRADE MAI MARI DE COMPACTARE

Dezagreganti
- Amidonglicolat de sodiu; croscarmeloza sodica
ACCELERAREA PROCESULUI DE DIZOLVARE

40
 - Promovarea penetrarii lichidului (wicking), eficienta se amelioreaza de obicei cu o forta sportia de
presare

Tensioactivi
- Docusat de sodiu; laurilsulfat de sodiu
ACCELERAREA PROCESULUI DE DIZOLVARE – cresterea capacitatii de umectare a lubrefiantilor
hidrofobi
Niveluri tipice de utilizare: SLS 1-2%; docusat de sodiu 0,1-0,5%

PULBERI
- Proprietati bune de curgere
- Neaderente
- Coezive pentru a forma comprimate la forte de comprimare reduse
- Stabile
- Pulberi de origine vegetala – curgere slaba
- Reducerea aderentei la suprafata pieselor de dozare, acoperirea cu finisaje metalice diferite

Pulberi pentru inhalare

- Grad avansat de diviziune (micronizare), ca atare sau diluata cu lactoza
- Mucoasa pulmonara
- Diversificare – peptide, proteine, vaccinuri
- Dispozitive speciale – dry poder inhaler
- Capsule pe baza de HPMC (hidroxipropilmetilceluloza)

Substante auxiliare (invelisul capsulei)

- Amestec de gelatina si apa
- Apa distilata sau demineralizata pentru obtinerea solutiei de gelatina, intra in invelis in procent de 30-
40%
- Se elimina in mare parte dupa uscarea capsulelor

Adjuvanti

Plasticizanti
- Glicerina, solutie de sorbitol intre 0,1% si maxim 3,5% pentru:
 A da suplete peretilor
 A usura suspendarea colorantilor insolubili si opacifiantilor

Opacifianti
- Asigura protectia fata de lumina sau pentru a ascunde continutul (studii dulblu –orb)
- TiO2 – pulbere alba, cu prop de a precipita colorantii hidrosolubili sub forma de saruri insolubile pe
suport de gelatina rezultand lacuri
- Oxizi de fier – coloranti si opacifianti
Gelatina (proteina purificata) se obtine prin hidroliza colagenului din tesuturile animale

41
 - Tip A, hidroliza acida, de tip cationic
- Tip B, hidroliza alcalina, de tip anionic

Gelatina se imbiba in prezenta apei, isi mareste volumul, se dizolva la incalzire 50-60 grade C, este solubila in
polialcooli
- Netoxica, buna formatoare de film, foarte pura, de o anumita granulometrie, fara anhidrida arsenioasa
Gelatina poate contine cel mult 1000 germeni/g si nu trebuie sa contina microorganisme patogene, Salmonella,
E.coli, Staphylococcus aureus, P.aeruginosa, fara Enterobacteriaceae, germeni anaerobi sporulati

Proprietati
1) puterea gelifianta saua forta Bloom (rigiditatea unui gel de gelatina)
- se determina cu gelometrul Bloom
- se apreciaza prin determinarea fortei necesare sau presiunii la care este supus un piston pentru a
patrunde:
 Intr-un gel de gelatina de concentratie 6,66%
 La temperatura camerei de 21 grade C
 La o adancime de 4 mm
- Exista 3 sorturi de gelatina in functie de puterea gelifianta:
 Cu putere gelifianta mica 50-100 Bloom
 Cu putere gelifianta Medie 100-200 Bloom
 Cu putere gelifianta Mare: 200-300 Bloom
2) Vascozitatea
- determina grosimea si uniformitatea invelisului
- Se determina asupra unui gel de 6,66% la 60 grade C
- Se folosesc pipete Bloom
 Se masoara cantitatea de gel ce se scurge prin tubul capilar
 Se determina astfel vascozitatea masurata in cPs
Variatia vascozitatii determina variatia grosimii filmului si neuniformitate

COLORANTI

- identificare, aspect estetic, naturali sau de sinteza, fara toxicitate

- Protejeaza continutul de lumina
- Coloranti solubili, pigmenti insolubili minerali (dioxid de titan, oxizii de fier- rosu, galben)
- Rosu amarant, galben de tartrazina, negru de briliant + amestecurile lor: galben cu albastru
- Prin amestecarea colorantilor se obtin toate nuantele curcubeului
- Se folosesc 44 de nuante cu care se obtin diferite categorii de capsule
 Unicolore
 Bicolore
 Sau cu capete transparente, translucide sau opace
- Colorarea ajuta la distingerea produselor
- Se pot adauga stabilizanti chimici Na2SO3 0,1%
- Substante tensioactive – laurilsulfat de sodiu 0,02%

42
Conservanti antimicrobieni
- Previn contaminarea microbiana in timpul procesului de fabricare (sorbat de sodiu si potasiu, nipaesteri)

Agenti de acoperire – acetoftalat de celuloza, HPMC ftalat – pentru cedarea controlata

Acid fumaric – pentru a mari solubilitatea invelisului

Stabilizanti chimici – Na2SO3

Agenti tensioactivi – pentru obtinerea invelisului capsulelor tari, cresterea solubilitatii peretilor capsulei
- Laurilsulfat de sodiu 0,15%

Aromatizanti, edulcoranti
- Vanilina 0,1%, uleiuri volatile 0,2%, zahar 5%

Tipuri de capsule gelatinoase tari (Operculate)

- Conditionarea formelor lichide sau semisolide, utile pentru substantele active foarte putin solubile
- Slaba permeabilitate la oxigen si caracteristici de dizolvare ce pot fi utilizate pentru obtinerea eliberarii
sustinute
- Excipienti compatibili cu Licaps: uleiul de arahide, uleiul de arahide hidrogenat, uleiul de ricin, uleiul
de ricin hidrogenat, uleiul de nuca de cocos…. Etc

 Capsule gelatinoase tari

 Studii clinice dublu-orb (DB caps)

PCcaps Capsules – capsule gelatinoase tari faorte mici utile in studiile preclinice orale pe rozatoare

Vcaps (Capsugel) , Vegicaps – HPMC

- Nu contin componente de origine animala
- Vegetarieni, restrictii religioase
- Umiditate redusa, stabilitate crescuta
- Include substante instabile in mediu apos, formulari higroscopice
- Nu gelifica singura la temperaturi joase, t>60 grade C, se adauga carageenan, guma gellan, promotori de
gelificare, KCl sau acid citric (sistem de gelificare patentat)
- Nu au miros, sunt flexibile
- Nu contin conservanti, sunt usor de inghitit
- Mascheaza gustul si mirosul neplacut si permit o foarte buna vizibilitate a continutului
- Pot fi inscriptionate folosind cerneluri

Copollimeri alcool polivinilic – metilmetacrilat (PONDAC)

- Buna BD pentru substante greu solubile in apa, dizolvate in PEG 400
- Se dizolva in apa, in suc gastric artificial, in fluid artificial cu pH= 6,8

Chitozan
43
 - Macromolecula naturala, polizaharid cationic, obtinut din carapacea crabilor si crevetilor prin
dezacetilare
- Este degradat de microflora de la nivelul colonului
- Se dizolva in apa si in lichidele biologice
- Capsule gastrorezistente – acoperire cu ftalat de HPMC (material enteric)

Prepararea capsulelor gelatinoase tari

- Procedeul imersiei
- Materie prima: gelatina
 Cu putere de gelificare mare: mai mare de 200 grade Bloom
 Foarte pura
 De o anumita granulometrie
 Fara anhidrida arsenioasa
- Se foloseste solutia apoasa de gelatina: glicerina = 40:60
- La care se adauga procente mici:
o Plastifianti: gelatina, solutie de sorbitol intre 0,1% si maxim 3-5% pentru a da suplete peretilor si
a usura suspendarea colorantilor insolubili sau a opacifiantilor
1. gelatina si apa dimenarilizata calda sunt amestecate in sistemul din otel inoxidabil de topire sub vid
Coloranti, opacifianti precum si apa necesara se adauga in rezervoarele de alimentare cu gelatina
Rezervoarele pentru alimentare sub actiunea gravitatiei toarna amestecul in masina de realizat capsule

Obtinerea invelisului – metoda imersiei

- In masa gelatinoasa fluida se introduc bare metalice cu degete
- Se mentin un timp apoi se ridica
- Se imprima barelor o miscare de rotati in functie de axa orizontala de mai multe ori si in functie de axa
verticala
- Invelisul se repartizeaza uniform pe matrita
- Se formeaza corpurile si capacele
- “degetele” se aseaza in sus si sunt transportate in tunelul de uscare cu aer cald dupa care ies si au 12%
apa
- Pe tot parcursul procesului de fabricatie sunt monitorizate temperatura, umiditatea, vascozitatea
gelatinei
- Dupa uscare, se coboara barele
- Automat cu pense speciale se scot capsulele
- Se plaseaza in alveaole si sunt taiate la un anumit nivel rezulta semicapsula
- Masinile sunt formate din doua jumatati simetrice
- Spatiul este climatizat cu umiditate maixima 40-50%
- Cele doua semicapsule se unesc si se elimina rezultand capsula goala inchisa
- Capsulele se triaza cu un selector care le inlatura pe cele cu deficiente pentru ca apoi capsulele sa poata
trece prin dispozitive de umplere
- Variatia in grosimea peretelui nu trebuie sa fie mai mare de 10 micrometrii
- Diferenta diametrelor cutiei si capacului trebuie sa nu fie mai mare de 25 micrometrii
- Variatii inaltimii cutiilor sa nu fie mai mare de 400 micrometrii

44
Conservarea capsulelor goale
- Containere sigilate
- Umiditatea capsulelor 13-16 %
- Capsule goale cu HPMC – 3-6% umiditate
- Corelatie intre dimensiune si continutul in umiditate – dimensiunea se schimba cu 0,5% raportat la 1%
modificare in continutul de umiditate
- Conditii standard de RH – 35-55% (umiditate relativa)

Umplerea capsulelor operculate in industrie

- Se face automat, cu probleme tehnologice importante
- Atentie mare se confera reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozarii
- Se face cu dispozitive de dozare automata, volumetrica, in conditii de temperatura si umiditate 20-22
grade C, 45-50% Umid. Rel)
Indiferent de sistemul de dozare si de natura materialului de umplere se succed operatiile:
1. alimentarea masinii cu capsulele goale inchise
2. orientarea (cu capacul inaiten)
3. Pozitionarea capsulei (corp capsula in suport)
4. Deschiderea capsulei
5. Umplerea corpului
6. Inchiderea
7. Descarcarea capsulelor cu aer comprimat

Umplerea capsulelor goale

- Pentru o dozare corecta a continutului capsulei este important ca materialul de umplere sa aiba curgerea
corespunzatoare pentru operatia rapida si regulata
- Marimea particulelor se alege in functie de:
Natura instalatiei cu care se face umplerea, dimensiunea capsulelor
- Particulele trebuie sa fie apropiate ca marime intre ele
- Fluiditatea se amelioreaza cu talc, stearat de mg sau calciu, aerosil sau prin granulare

Umplerea capsulelor operculate in farmacie

- Dispozitiv numit gelulier
- Format din suport sau placa fixa, patrata,
- Un set de placi mobile, patrate perforate cu 100 de orificii, avand fiecare un nr de orificii cu diametru
corespunzator unei anumite talii a capsuleor
- Placile mobile se pot schimba intre ele
- Densitatea aparenta a materialului cu care se umplu capsulele
- Pentru a realiza o dozare corecta se asociaza cu un diluant (lactoza)
- Cunoscand cantitatea de substanta activa pentru o doza si volumul ccapsulelor se adauga diluantul si se
alege placa mobila corespunzatoare
- Placa mobila se deplaseaza pe plan vertical in functie de suport
- Se aseaza la nivele diferite si se poate roti in jurul unui ax sau a unui sistem de polite

45
 - Se aseaza la pozitia cea mai de sus in functie de suport
- Se introduc in orificii corpurile capsulelor care intra perfec
- Se adauga cantitatea totala pentru cele 100 de capsule, prin curgere si nivelare cu o cartela
- Toata pulberea trebuie sa intre in orificii, in capsule
- Dupa umplere se da o miscare de rotatie orizontala si placa mobila se coboara putin, pana la un nivel ce
permite inchiderea cu capace, care se preseaza usor
- Se da o noua miscare de rotatie, placa mobila coboara de tot si capsulele ies din orificii

Inchiderea capsulelor
- Prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer comprimat
- Simpla imbucare a celor doua jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, divizare, ambalare,
administrare
- Se evita deschiderea prin procedee de blocare

Sigilarea capsulelor se face dupa inchidere prin:

 Topirea gelatinei in anumite puncte in care capacul vine peste corp
 Prin inmuierea invelisului la locul de imbucare
 Sau cu o solutie de colodiu pulverizata (Licaps)
 Se poate aplica cu masini speciale o folie de gelatina de alta culoare la locul de imbucare - originalizare

CURS 6, 15.11.2013
Inchiderea capsulelor
- Prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer comprimat;
- Simpla imbucare a celor 2 jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, divizare, ambalare,
administrare;
- Se evita deschiderea prin procedee de blocare.

Sigilarea capsulelor se face dupa inchidere prin:

- Topirea gelatinei in anumite puncte in care capacul vine peste corp;
- Prin inmuierea invelisului la locul de imbucare;
- Sau cu o solutie de colodiu pulverizata (Licaps);
- Se poate aplica cu masini speciale o folie de gelatina de alta culoare la locul de imbucare – originalizare.

- Asigurarea inchiderii se face si cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel sa aiba la
inchidere doua pozitii:
 Preblocare – cand se separa usor cele 2 parti prin tractiune simpla;
 Blocaj, cand nu se mai desfac usor.

Conditionarea capsulelor

46
 - Individual, in blistere sau folii de aluminiu, ulterior sunt conditionate in cutii de carton (ambalaj
secundar)
Ex: tetraciclina clorhidrat cps 250 mg – diluant: lactoza; lubrifiant: stearat de magneziul; opacifiant:
dioxid de titan; coloranti: galben, verde, albastru.

- Capsule gelatinoase moi

- Capsule elastice, flexibile, perle (forma sferica, consistenta rigida, mai dure);
- Preparate farmaceutice solide, unidoza, cu un invelis mai gros decat capsulele tari;
- Invelisul capsulelor moi este continuu, au forme si capacitati diferite;
- Contin medicamente lichide sau moi.

Forma capsulelor gelatinoase moi – cai de administrare

- Capsule cu solutie pentru adminitrare pe mucoasa nazala si auriculara:
 Cpsulele moi cu forma de tub;
 Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire si se evacueaza continutul.
- Pentru aplicare topica (cps gelatinoase moi rasucite):
 Cpsulele cu forma de tub in care se includ doze unitare de unguent cu nitroglicerina, sunt aplicate pe
piele, absorbtie transdermica.
- Vaginala – cps vaginale (termomaleabile):
 Au forma ovala;
 Volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid;
- Rectala (termomaleabile):
 Cu forma alungita;
 Mai putin sensibile la caldura si umiditate decat supozitoarele.
- Cps pt supt:
 Cu interior gol;
 Perete de 3 ori mai gros decat cele obisnuite;
 S.a. sunt continute in invelis.
- Cps pt mestecat:
 Peretii de gelatina contina s.a., arome, se mesteca in gura pt eliberarea s.a. lichide (nitroglicerina pt
absorbtie direct prin mucoasa bucala).

Avantaje
A. Imbunatatirea absorbtie s.m:
1. S. Lichide – imbunatatirea absorbtiei s.a.;
2. Cresterea BD (s.a. din cps sub forma de solutie, emulsie, suspensie);
3. Scaderea variabilitatii plasmatice;
B. Complianta pacientului.
C. Siguranta pentru s. Puternic active si citotoxice;
D. Uniformitatea dozei pt s. a. in doze mici;
E. Uleiuri si s.a. active cu p.t. scazut;
F. Asigura stabilitatea produselor;
G. Diferentierea produselor.

47
 Clasificare
1. Forma si marime (grame)
- Capsuline (0,2 -0,25g, 0,5g);
- Perle – cu greutate analoga sau inferioara capsulinelor, sferice si mai tari;
- Globule – cps moi, mari si elastice, care contin cantitati >1g in interior (lichid uleios);
- Capsule gelatinoase moi propriu-zise – contin substante 0,5 g pana la 1 g, de forma ovala.
2. Metoda de preparare
- Cps moi obtinute prin imersie;
- Cps moi obtinute prin presare (stantare);
- Cps moi obtinute prin picurare.
3. Calea de administrare
- Orala;
- Oromucozala;
- Pulmonara;
- Rectala;
- Vaginala;
- Oftalmica.
4. Mod de eliberare a s.a.:
- Cps gelatinoase moi gastrosolubile;
- Cps gelatinoase moi cu eliberare modificata (cps gelatinoase moi cu eliberare intarziata – cps
gelatinoase moi gastrorezistente), cps gelatinoase moi cu eliberare prelungita.

- Anatomia unei cps gelatinoase moi:

 Invelis – plasticizanti cu apa sau gelatina (coloranti, aromatizanti);

 Suprafata poate fi imprimata pt o identificare mai usoara;
 Continut – suspensie sau solutie uleioasa – agenti de suspendare comuni: lecitina, ceara galbena, ulei de
seminte de soia.
- Formulare:
- Peretii de gelatina: faza solida;
- Produsul de umplere (matrita de umplere) – faza lichida.
- Peretii cps moi: gelatina, apa, plasticizant, coloranti, aromatizanti, transparenti sau opaci, acoperiti cu un
material gastrorezistent pt a modula viteza de cedare a s.a.;

Materii prime
1. S. medicamentoase;
2. S. auxiliare;
3. Materiale si recipiente de conditionare.

1. S. medicamentoase
- Esteri, alcooli si acizi organici;
- Vitamina D si analogi;

48
 - Estradiol, alti hormoni;
- Vitamine hidrosolubile si liposolubile;
- Substante sensibile la umiditate (enzime, ATB);
- Ulei de ficat de peste.

Operatii de umplerea cu lichid

- Capsulele gelatinoase moi pot fi umplute cu orice lichid, mai putin:
- Materiale care sunt miscibili cu apa si volatili (apa, etanol, emulsii);
- Astfel de materiale migreaza in invelis (care contine cantitati apreciabile de apa) si se evapora de la
suprafata;
- Astfel de materiale pot fi folosite numai in concentratii mici ca si cosolventi pentru s.a. (nu mai mult de
5%);
- Materialele care sunt folosite ca plasticizantii de gelatina (ex: gelatina, propilenglicol);
- Cauzeaza inmuierea invelisului de gelatina.
- Lichidele care se pot gasi trebuie sa fie:
 Omogene;
 Preferabil sa curga la temperatura camerei sub actiunea gravitatiei;
 Sa nu contina aer;
 Sa aiba un pH intre 2.5 si 7.5 – daca au pH mai acid pot cauza hidroliza si ruperea invelisului de gelatina;
daca este mai alcalin poate tan (ingalbeni) gelatina si sa-i schimbe solubilitatea.
 Solidele care nu sunt solubile in dozele respective in solventi corespunzatori (pentru a face solutii) sunt
capsulate ca si suspensii;
 Substantele care nu pot fi umplute in aceste operatii includ:
- Compusi solubili in apa: afecteaza invelisul de gelatina (acid citric, clorura de sodiu);
- Compusi sensibili la umiditate – preced degradarea chimica in prezenta apei (aspirina).

2. Substante auxiliare
2.a. substante auxiliare care intra in formularea peretelui capsulelor + s.a.;
2.b. subst aux care intra in formularea produselor de incapsulare;

2.a. compozitia peretelui capsulei:

- gelatina, apa, plasticizanti;
- coloranti, opacifianti;
- aromatizanti, edulcoranti;
- substante gastrorezistente.

Gelatina – 40-50%, tip A sau B;

150-250 grade Bloom, dependent de tipul de gelatina.

- Sorturi comerciale:
- Grade PS si AB (180-210 grade Bloom) – incapsularea formularilor higroscopice si s.a. sensibile la apa;
- Amestecuri de gelatina cu grade Bloom <100 grade Bloom si mediu >150 grade Bloom – capsule moi si
masticabile (sorturi de gelatina derivata din peste, pasari de curte – F.E.)

49
 Vegicaps soft capsules
- Peretele capsulei – extract de alge, amidon fara gluten, alte s.aux naturale;
- Colorate sau transparente, diferite forme si marimi;
- Restrictii culturale, religioase, vegetarieni;
- Usor de inghitit, moi, naturale, miros slab al peretelui capsulelor.

Pereti ai capsulelor fara gelatina

- Amidon de cartof
- 45-80%, un continut de amilopectina, plasticizant (glicerina >12%), un aglutinant si un dezagregant;
- Proces de extruzie la cald a masei fluide (formulari fara apa);
- Presare in matrite rotative (formulari cu apa).

Apa
- Dizolva gelatina;
- 30-40%;
- Excesul eliminat prin uscare;
- Produsul finit – umiditate pana la 10%;

Plasticizanti
- Confera elasticitate peretelui capsulelor;
- 20-30%;
- Glicerina, sorbitol, propilenglicol, PEG 200.

Coloranti si opacifianti
- Vopsele solubile in apa, lacuri, pigmenti, coloranti vegetali singuri sau in asociere;
- Opacifiant – dioxid de titan;

Aromatizanti
- Vanilina, uleiuri volatile (peretii capsulelor);

Conservanti
- Nipagin, nipasol;

Edulcoranti
- 5% zahar sau substante sintetice.

Alti aditivi
- Polimeri enterici:
 Derivati de celuloza, vinil si acrilati;
 Rezistenta la actiunea fluidelor gastrice;
 Se dizolva sau sunt permeabili pentru fluidele intestinale;
 Acizi slabi sau compusi cu grupe functionale acide.

50
 2.b. substante auxiliare care intra in formularea produselor de incapsulare
LICHIDE
- Lichide volatile si nevolatile, nemiscibile cu apa (uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice, aromatice,
eteri, alcooli, acizi organic);
- Lichide miscibile cu apa si nevolatile (tween 80);
- Compusi miscibili cu apa (propilenglicol, alcool izopropilic).
AGENTI DE SUSPENSIE
- Pentru faze lipofile – ceara de albine 5%, parafina 5%, stearati 1-6%;
- Pentru faze hidrofile – PEG 4000, 6000, 1-5%, surfactant neionici solizi 10%.
AGENTI DE CHELARE
- Fierul este mereu present in gelatina si nu ar trebui sa fie mai mult de 15 ppm;
- In plus, agentul de chelare poate fi folosit pentru prevenirea reactiei Fe cu materiile prime sau culori.

Prepararea prin picurare – procedeu glober

- Permite realizarea capsulelor sferice, care nu mai au linie mediana, este automatizat.
- Aparatul:
 Un rezervor cu lichid de incapsulat;
 Un rezervor cu solutie de gelatina = invelis;
 Un injector format din 2 tuburi concentric; cel interior primeste lichidul de incapsulare, tubul exterior
primeste Solutia de gelatina;
 O coloana de ulei de parafina la 4-5C la partea inferioara unde cad capsulele;
 Se bazeaza pe fenomenul de tensiune superficiala;
 Cele 2 solutii trebuie sa aiba o anumita vascozitate si tensiune superficial pentru a forma capsulele;
 Perlele obtinute au un perete mai rigid decat caspulele moi obisnuite;
 In partea inferioara se poate aseza un pulsor care permite reglarea debitului de curgere a lichidelor si
influenteaza diametrul capsulelor.
 Se scot din uleiul de parafina;
 Se scrug;
 Se degreseaza cu solventi organici;
 Se usuca la 30C.
 Se aplica pt inapsulare – sol uleioase in uleiuri vegetale sau animale, de ex cps cu vit A, E;
 Lichid incapsulat max 0,3 ml;
 Au randament mare de 5000 cps/h;
 Eroarea la dozare este mica 3-5% satisfacatoare fata de cantitatea mica de lichid incapsulata.

CONSERVAREA
- Se pastreaza in recipiente bine inchise, la cel mult 30C;
- Eticheta preparatului trebuie sa contina numele oricarui conservant antimicrobian adaugat;
- Cps moi sau sensibile la actiunea luminii si caldurii datorita continutului ridicat in glicerina, ca urmare
conservarea trebuie sa se faca intr-o atmosfera uscata, la 20C, cu o umiditate maxima de 40%;
- Cps se elibereaza in flacoane de sticla cu deschidere larga, cu dop de polietilena sau flacoane din
material plastic;

51
 - Conditionarea unitara se face in blistere, pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru ca nu ofera
protectie superioara sticlei.

CONTROLUL CALITATII
- Marimea, forma, culoarea, grosimea peretilor, continutul in umiditate
- Aspect – cps goale – aspect uniform ca luciu si culoare, peretii intregi, fara fisuri, pete, bule de aer sau
alte incluziuni, incolore, transparente sau translucide, slab colorate in galben sau colorate divers;
- Continut in umiditate – 13-16%;

Uniformitatea masei preparatelor prezentate in doze unitare

- Se cantareste o cps plina;
- Se deschide cps si se goleste cat mai complet posibil, fara sa se piarda fragmente din invelis;
- In cazul cps cu invelis moale, se spala invelisul cu eter sau cu alt solvent adecvat si se lasa la aer pana la
disparitia mirosului solventului;’
- Se cantareste invelisul si se calculeaza masa continutului prin diferenta;
- Se repeta operatia pe alte 19 cps;
Forma farmaceutica Masa medie Abateri procentuale
- Cps, granulate - Mai putin de 300 mg; - 10;
neacoperite si pulberi (in doze - 300 mg si peste 300 mg - 7,5.
unitare)

Uniformitatea continutului preparatelor administrate in doze unitare

- Determinarea se realizeaza pe 10 unitati;
- Acestea sunt corespunzatoare atunci cand continutul individual al cel mult uneia dintre unitati este in
afara limitelor 85-115% din continutul mediu, dar nu si in afara limitelor de 75-125% din continutul
mediu;
- Preparatul nu este corespunzator cand continutul individual a mai mult de 3 unitati este in afara limitelor
de 85-115% din continutul mediu sau atunci cand continutul individual al uneia sau mai multor unitati
este in afara limitelor de 75-125% din continutul mediu.

Dezagregarea capsulelor
Dezagregarea
- Capacitatea cps de a se dezagrega in mediu lichid in timpul prevazut si in conditii bine definite.
Dezagregarea este considerata completa cand:
a) Nu mai este niciun reziduu pe sita metalica sau
b) Daca mai ramane un reziduu, acesta este constituit numai dintr-o masa moale care nu contine un nucleu
palpabil si neimpregnat sau
c) Pe sita metalica nu mai raman decat fragmente din invelisul comprimatelor acoperite sau fragmente din
invelisul capsulelorcare pot eventual sa adere pe fata inferioara a disctului, in cazul in care se utilizeaza
discul.
Test de dezagregare – se face pe 6 cps
- Cps gastrorezistente – ca mediu pt dezagregare se foloseste HCl 0,1M iar aparatul functioneaza 2 ore
sau alt timp autorizat, fara disc;

52
 - Se examineaza starea cps;
- Timpul cat rezista la actiunea mediului acid este in concordanta cu formularea, de regula 2 sau 3 ore, dar
niciodata mai putin de o ora;
- Cps nu trebuie sa prezinte niciun semn de dezagregare sau rupturi prin care sa se piarda continutul;
- Apoi se introduc in tampon fosfat pH 6,8 cu adaos de pulbere de pancreas (0,35g pulbere la 100 ml
tampon fosfat), se adauga cate un disc in fieare tub si se examineaza dupa 60 min;
- Daca testul este necorespunzator datorita aderarii cps de disc, acesta se poate repeta si discul este omis;
- Cps corespund testului daca toate 6 s-au dezagregat.
- Dezagregarea cps FEVIII – FRX supl 2001
- Cps tari – se efectueaza utilizand ca mediu apa R, iar cand este justificat se foloseste HCl 0,1M sau suc
gastric artificial;
- In cazul in care cps floteaza, la supraf mediului utilizat se poata adauga un disc;
- 6 cps un timp de 30 min;
- Cps moi:
 se efectueaza utilizand ca mediu apa R,
 iarcandestejustificat se folosesteHCl 0.1M sausuc gastric artificial
 dacatestulestenecorespunzatordatoritaaderarii cps de disc, acesta se poaterepetasidisculesteomis
 Cps corespundtestuluidacatoate 6 s-au dezagregat in 30 min

Testul de dizolvare
- Prin testul de dizolvare se stabilieste cantitatea de s.a. dizolvata dintr-o ff solida cu administrare orala
(comprimat, cps operculata), intr-un anumit timp;
- In monografia individuala se prevad: tipul de aparat, mediul de dizolvare, nr de rotatii pe min, metoda
de dozare a substantei dizolvate, cantitatea minima de s.a. (in procente fata de continutul declarat) care
trebuie sa se dizolve in timpul sau timpii test.
- Factori care afecteaza dizolvarea medicamentelor de la cps tari
- Rata de dizolvare este o functie a: ratei de dizolvare a invelisului, ratei de penetratie a mediului de
dizolvare; rata dezagregarii masei de pulbere;

Dizolvarea peretilor cps:

- Cps gelatinoase se dizolva usor in apa la 37C;
- La temperatura de 30C, cps de gelatina sunt insolubile, dar absorb apa, se umfla si se deformeaza;
- Cps din HPMC sunt solubile la temperaturi mai scazute.

Dozarea continutului in s.a. – se admit abateri mai mari sau mai mici in functie de continutul pe cps;
FRX – nu prevede determinarea limitelor de excipienti din continutul cps;
- Dar specifica la formulare ca:
 Talcul trebuie sa fie de max 3%;
 Acidul stearic si stearatul de Mg sau Ca max 1%;
 Aerosilul max 10%.

53
CURS 7 – 22.11.2013

Microcapsule
- Sunt sisteme de transport;
- Substante active acoperite cu un film din polimeri naturali (gelatina, cazeina, guma arabica), de
semisinteza (derivati de celuloza) sau sinteza (alcool polivinilic, siliconi, polimetacrilati, poliamide);
- Dimensiuni cuprinse intre 1 micron si 5000 microni.
- Se prezinta ca particule de dimensiuni apropiate, cu aspect pulverulent, greutatea invelisului fata de
greutatea totala reprezinta 2-3%;
- Se obtin prin suspendare in aer, fluidizare, polimerizare sau alte metode, alegerea procedeului facandu-
se dependent de s.a. si de agentul de acoperire.

Scop
- Pentru asigurarea stabilitatii unor substante: acid ascorbic;
- Pt mascarea gustului si mirosului neplacut al componentelor;
- Pt o manipulare usoara a substantelor lichide: uleiuri volatile, solutii uleioase de vitamine;
- Pt evitarea incompatibilitatilor;
- Pt evitarea actiunii iritante pe mucoasa digestiva (KCl);
- Pt asigurarea efectului intarziat;
- Pt eliberarea prelungita a s.a.;
- Pt eliberarea dirijata sau la tinta a principiilor active;
Microcapsulele pot intra in pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.

Gume medicamentoase masticabile (FRX, supl. 2004) Masticabilia gummis medicata FE VIII;
- Definitie
- Preparate solide, unidoza, a caror baza este alcatuita din guma;
- Se mesteca, fara a fi inghitite;
- Contin una sau mai multe s.a. care sunt eliberate in timpul mestecarii;
- Dizolvarea sau dispersarea s.a in saliva;
- Actiune locala (mucoasa bucofaringiana);
- Actiune sistemica.

Avantaje
- Timp de contact prelungit la nivelul cavitatii orale;
- Buna stabilitate in timp;
- Administrare usoara;
- Daca s.a. este absorbita rapid prin mucoasa orala, guma poate oferi un timp rapid de debut al efectului
sistemic, cu posibilitatea evitarii primului pasaj hepatic;
- Formulare pentru eliberarea s.a. la nivelul tractului gastrointestinal.

Dezavantaje
- Se pot usca in timp;
- Nu se pot formula s.a. cu indice terapeutic mic;

54
- Nu ofera un dozaj exact al s.a.;
- Nu se pot formula substante cu gust neplacut, care se inactiveaza la nivelul tractului gastrointestinal sau
care sunt iritante la acest nivel.
Formulare – Aspergum, guma medicinala masticabila (acid acetilsalicilic – 1928), cu sau fara substante
active, baze de guma insolubile in apa.

Nr. Crt. Componente Concentratie g%

1 s.a. 0-40-50
2 Baza de guma 20-45
3 Edulcorant 30-60-75
4 Plasticizant 0-10
5 Aromatizant 1-5
6 Colorant 0-1

Formulare
Substante medicamentoase
- Nicotina, acid ascorbic, NaF, acetat de clorhexidina, saruri de zinc, mentol, uleiuri volatile, saruri
minerale, enzime, vitamine;
- Substantele foarte solubile in apa vor fi eliberate din guma in 10-15 min;
- Substantele cu solubilitate 1g/100 mL vor avea o eliberare slaba sau incompleta.

Substante auxiliare
- Guma de mestecat, fara gust – elastomeri naturali sau sintetici, rezine, grasimi;
- Diluanti, agenti de inmuiere, edulcoranti, aromatizanti, stabilizanti, antioxidanti, plastifianti, coloranti
autorizati.

Tehnologia de obtinere
1. Metoda fuziunii
- Amestecarea bazei de guma (elastomeri, inmuiata sau topita, mixer cu manta de incalzire) cu alte
ingrediente (mixer cu lame in forma de Z);
- Amestec vascos, caruia i se da forma dorita (dupa intindere pe un cilindru rotativ sau pe role, taiere sau
stantare, in nuclee rectangulare);
- Intarire, unitatile se pot filma sau acoperi cu zahar.

2. Metoda comprimarii
- S.a. si auxiliare se transforma intr-un amestec de pulberi sau granule, apoi se comprima;
- Gume cu capacitate mica de mestecare in gura;

Conditionare
- Foite de staniol si apoi in hartie inscriptionata specific;
- Ambalare : 8-10 unitati in cutii de carton sau hartie inscriptionata.

Controlul calitatii
- Uniformitatea continutului;

55
- Uniformitatea masei
- Eliberarea s.a. din gume medicamentoase (aplicarea unui procedeu mecanic de malaxare pe o bucata de
guma plasata intr-o camera de mestecare mica, care contine un volum cunoscut de solutie tampon).

Pastile (FRX, Sup. 2004) – preparate bucofaringiene

- Preparate solide, unidoza, destinate suptului, prin dizolvare sau dezintegrare lenta in gura, pentru
obtinerea unui efect local la nivelul cavitatii orale si a faringelui;
- Contin una sau mai multe s.a. intr-o baza edulcorata si aromatizata (gelatina, glicerina sau un amestec
de zahar si mucilagii);
- Pastile solide dure;
- Pastile moi – preparate solide moi si flexibile.

Denumiri
- Lozengi (lozenges – romb, pastila);
- Molded lozenges – pastile turnate in tipare;
- Hard candy lozenges – pastile, bomboane tari;

Caracteristici
- Forme diverse – discoidale, sferice, patrate, romboidale, conice;
- Fractura neteda, greutate 1-3 g.

Clasificare
1. Formulare si consistenta
- Pastile dure;
- Pastile moi;

2. Metode de fabricare
- Turnare in forme;
- Decupare, stantare, taiere;
- Comprimare;

3. Actiune terapeutica
- Antimicrobiana, antifungica, anestezica locala, decongestiva, antitusiva, calmant al durerilor de gat
minore, antialergice.

Formularea pastilelor
Materii prime:
1. Substante medicamentoase;
2. Substante auxiliare
- Zahar, sirop de porumb;
- Excipienti aglutinanti – guma arabica, tragacantha, gelatina;
- Coloranti;

56
- Aromatizanti;
3. Materiale si recipiente de conditionare.

Substante auxiliare
- Zaharoza – edulcoranti neutri, solubilitate rapida;
- Sirop de porumb – denistatea, higroscopia, vascozitatea, cristalizarea zaharului, presiunea osmotica;
- Coloranti – confera aspect, identificare, mascarea degradarii fizice.

- Imbunatatesc profilul si taria aromelor;

- Acizi organici – citric, malic, fumaric, tatrtic;
- Alti acizi sunt folositi pentru ajustarea pH-ului, mentinerea stabilitatii fizico-chimice a s.a.;
- pH 7-8 (CaCO3);
- aromatizanti – compatibili cu s.m. si excipientii.

Tantum verde P (pastile 3 mg)

Nr. Componente Rol in formulare
crt.
1. Clorhidrat de benzidamina s.a.
2. Izomalt Baza
3. Mentol racemic Aromatizant
4. Acid citric X H2O Acidulant
5. Aspartam Edulcorant necariogen
6. Aroma de lamaie, aroma de menta Aromatizanti
7. Galben de chinolina, indigotina Coloranti

Tehnologia de fabricare
1. prepararea bazei
- solutie de zahar (67% zahar) si sirop de porumb (glucoza lichida 43 grade Be, 80% solida, 60-70), vid)
prefierberea la o temperatura controlata;
2. solutia este transferata intr-o spirala cu vapori supraincalziti, fierbe, continutul final in umiditate 1%,
t=135C (plasticitate);
3. transferul bazei de pastile in alt vas – colorant (pasta);
4. transfer pe o placa rece (40-50C), amestecare cu s.a., acidulant si aromatizant.
5. Transfer pe o placa fierbinte;
6. Taierea masei in portiuni, plasarea in masini de formare a pastilelor;
7. Pastilele sunt rasturnate pe o banda transportoare, care ofera o racire intensa, le agita.

Conditionare-ambalare
- Higroscopice;
- Conditionare individuala in materiale polimerice, in recipiente de sticla, PVC, metal inox, reinvelite in
folii de celofan sau Al pentru protectie;
- Termen de valabilitate de cel putin 3 ani;

Depozitare – conservare – 15-20C;

- Umiditate redusa – 25-35%.

57
 Controlul calitatii
- Forme adecvate, margini intregi, fara bule de aer, transparente sau opace, colorate specific;
- Fabricare – aparatele de eliberare a siropului de zahar, de porumb si zaharului, temperatura de fierbere,
viteza de fierbere;

Baza de pastile
- Continut in umiditate;
- Raport de zahar si sirop de porumb;
- Procentul de zahar reducator;
- pH-ul;
- greutatea si dimensiunea pastilelor.

Lollipops (acadele sau zahar candel);

ACTIQ (Abbott, SUA);
- pastila de zahar pe bat (aroma de zmeura);
- s.a. – citrat de fentanil;
- afectiuni maligne la adulti;
- actiune in cateva minute;
- efectul dureaza 15 min;

ORALET – preoperatoriu la copii.

- Decongestive;
- Antibiotice;
- Antihistaminice.

Granule (Granulata – FRX, Supl. 2004), Granulate, zaharuri granulate

- Agregate solide, uscate, ale particulelor pulverulente, o anumita porozitate, suficient de rezistente la
manipulare;
- Administrare orala (inghitite, mestecate, dizolvate sau dispersate in apa sau alt lichid);
- Preparate unidoza sau multidoza;
- Forma neregulata, vermiculara, cilindrica sau sferica (0,2-0,4 mm);
- Pentru fabricarea de capsule si comprimate, granulele sunt mici : 0,2-0,5 mm.

Avantaje
- Stabilitate crescuta fata de factorii externi;
- Omogenitate crescuta prin prevenirea separarii componentelor pulberilor compuse;
- Proprietati de curgere superioare care influenteaza favorabil repartitia volumetrica exacta la preparatele
unidoza;
- Optimizarea BD prin distributia uniforma si rapida in tractul gastrointestinal, capacitatea de umectare;
- Dirijarea eliberarii s.a. (solventi si lianti potriviti, acoperire cu filme polimerice);
- Granularea pulberilor higroscopice;

58
- Proprietati de comprimare imbunatatite.

Dezavantaje
- Nu ofera un dozaj exact al s.a.;
- Nu se pot formula ca granule substante puternic active, cu indice terapeutic mic;
- Nu se pot formula ca granule s.a. cu gust neplacut;
- Nu se pot formula ca granule s.a. inactive pe cale gastrointestinala, sau care pot irita stomacul;
- Uneori conservare defectuoasa;
- Granulele multidoza sunt mai greu de transportat comparativ cu cele unidoza.

Clasificare
1. Mod de obtinere
- Granulare umeda, granulare uscata;
- Dispersare, asociere – reconstituire.

2. Scop
- Granule – forma farmaceutica ca atare;
- Granule care constituie o faza intermediara la prepararea altor forme farmaceutice;

3. Forma particulelor
- Sferice, cilindrice, vermiculare sau cu forma neregulata.

4. Marime
- Granule : 0,1-0,2 mm;
- Pelete (minigranule) – 0,5-1,5 mm;

5. Componente
- Granule cu s.m.;
- Granule fara continut medicamentos.

6. Mod de prezentare
- Granule unidoza;
- Granule multidoza.

7. Mod de administrare
- Granule care se mesteca si se inghit;
- Granule care se dizolva/disperseaza in apa sau alte lichide cu sau fara efervescenta;

8. Locul de eliberare al s.m.

- Granule neacoperite – gastrosolubile;
- Granule acoperite – gastrorezistente

59
 9. Viteza de eliberare a s.m.
- Granule cu eliberare imediata;
- Granule eliberare modificata.

10. Calea de administrare

- Calea orala – obtinerea de solutii, suspensii orale, care se inghit;
- Calea oromucozala – granule masticabile.

Formularea granulelor
1. S.m. – substante cu indice terapeutic mare – vitamine, minerale reconstituante, extracte de fructe,
extracte vegetale, carbune, alte pulberi absorbante (saruri de Al si Mg), Atb, AINS (piroxicam);
2. Substante auxiliare:
- Diluanti – zahar, glucoza, lactoza (granule multidoze); folositi la obtinerea comprimatelor sau pentru
continutul capsulelor.
- Aglutinanti
 Lianti pentru granularea uscata – PEG-uri, Avicel;
 Lichide de granulare – apa, alcool de diferite concentratii, eter, amestec apa-etanol, acetona, cloroform;
 Solutii coloidale – guma arabica, tragacantha, pectine, PVP, APV, gelatina;
- Dezagreganti – zahar, glucoza, lactoza, dezagreganti solubili;
- Lubrifianti
 Pentru continutul capsulelor si pentru comprimare;
 Talc cel mult 3%, acid stearic si stearati, cel mult 1% si aerosil, cel mult 10%.
- Agenti de acoperire
 Gastrosolubili – eteri ai celulozei, PEG 4000 si 6000;
 Enterosolubil – acetoftalat de celuloza, alcooli grasi, EUDRAGIT S si L;
- Aromatizanti si coloranti;
- Granule efervescente : acid citric, hidrogenocarbonat de sodiu; lianti: zahar, lactoza, PVP.

Obtinerea granulelor
1. Granulare pe cale uscata
- Substante care se degradeaza in prezenta umiditatii (aspirina, derivatii penicilinei) la obtinerea
granulelor si comprimatelor efervescente;
- Substante cu densitate scazuta, substante cu structura cristalina;
- Pulberi vegetale care au o coeziuna slaba;
- Transformarea amestecului de pulberi in granule, prin aglomerare cu substante auxiliare.

Etape
1. Cantarirea, pulverizarea, amestecarea substantelor solide si un excipient lubrifiant;
2. Brichetarea – comprimarea pulberilor uscate – comprimate de volum mare – brichete (diametru 2,5
cm, subtiri, greutate 5-20 g);
3. Macinare in granulatoare prevazute cu site;
- Pulbere groscioara.

60
 Granulare uscata prin compactare
1. Cantarirea, pulverizarea, amestecarea substantelor solide, liant si un excipient lubrifiant;
2. Compactarea amestecului.

Granularea pe cale umeda

1. Amestecul uscat format din particule primare de pulbere este transformat in pasta (fluid de
granulare);
- Lichid de granulare;
- Solventii organici;
- Substante active sensibile la apa;
- Timp de uscare rapid;
- Granule efervescente.
2. Extrudarea prin sita, granule;
3. Uscarea granulelor (umiditate reziduala – 3-5%);
4. Uniformizarea granulelor – se folosesc site – ne intereseaza refuzul, ce ramane pe suprafata de
cernere;
5. Sortarea granulelor.

Materiale si recipiente de conditionare –ambalare

Produse multidoza
- Recipiente din sticla incolore sau colorate in brun, inchise cu dop metalic, prin insurubare;
- Recipiente din plastomer opac, care se inchide cu dop, cu diferite sisteme de siguranta;

Granule reconstituante ale produselor lichide

- Recipiente de volum mai mare, gradate, lingurita dozatoare;

Produse unidoza
- Plicuri sau sasete termosudabile, inscriptionate specific.

Depozitare
- Ferit de caldura, lumina si umiditate

Granule efervescente
- Recipiente bine inchise, in prezenta unei substante deshidratante, de obicei plasata in capacul care se
foloseste pentru inchiderea respectivului recipient (flacoane din sticla/plastomeri).

Controlul calitatii
1. Examenul caracterelor macroscopice
- Caractere vizuale si olfactive;
- Forma (sferica, vermiculara, cilindru, neregulata);
- Uniforme, gust, culoare, miros caracteristic componentelor;
- Granule acoperite cu pelicule – invelis continuu si uniform;

2. Determinari fizico-chimice;

61
 - Granulometria:
- Site standard;
- Sita IV – diferenta dintre cele 2 cantariri nu trebuie sa depaseasca 10% din masa de granule luate in
lucru.

3. Proprietati reologice (repartitia volumetrica exacta si rapida);

- Viteza de curgere;
- Unghiul de alunecare;
- Masa volumica a granulelor;
- Porozitatea granulelor (dezagregarea in prezenta apei);
- Continutul in umiditate (stabilitatea s.m.);

4. Uniformitatea continutului
- Preparatul este corespunzator – continutul individual al cel mult uneia dintre unitati este in afara
limitelor de 85-115% din continutul mediu (10 unitati) dar nu si in afara limitelor de 75-12% din
continutul mediu.

5. Uniformitatea masei
- 20 unitati, masa medie;
- Granule neacoperite, abateri procentuale fata de masa medie, diferite in functie de marimea dozei.

6. Determinari farmacotehnice
- Dezagregare, dizolvare
- Granulate efervescente:
 Se plaseaza o doza de granulate efervescente intr-un vas ce contine apa la 15-25C si trebuie se se formeze
numeroase bule de gaz;
 Se repeta pentru inca 5 probe si preparatul corespunde testului daca toate probele se dezagrega in 5 minute.

Granulate – dezagregare
Granulatele acoperite – trebuie sa se dezagrege in pepsina – solutie acida in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.
Granulate acoperite enterosolubile – nu trebuie sa se dezagrege in pepsina-solutie acida in 2 ore, daca nu se
prevede altfel, si trebuie sa se dezagrege in pancreatina-solutie alcalina in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.

PELETE
- Granule de forma sferica, diametrul de 0,5-1,5 mm, cu densitate mare, acoperite sau nu cu pelicule,
destinate administrarii interne;
- Minigranule sau sfere;
- Sunt dozate in capsule gelatinoase tari sau compactate prin comprimare;
- Sunt utilizate pentru realizarea preparatelor farmaceutice multiparticulate;

62
- Ofera oportunitati extraordinare pentru proiectarea de noi formule orale cu eliberarea intarziata si
controlata.

Avantaje
- Continut crescut de s.a. intr-un volum mic (cantitati minime de excipienti);
- Suprafata specifica mare, stabilitate buna, higroscopicitate scazuta;
- Traversarea rapida a tractului gastrointestinal;
- Pot fi acoperite (controlul vitezei de cedare a s.a., eliberare enterica);
- Mascarea gustului neplacut al unor substante;
- Imbunatatirea stabilitat s.a.
- Atunci cand peletele contin ingredientul activ sub forma de suspensie, capsule, comprimate, ele ofera
avantaje semnificative fata de formele terapeutice unice dozate;
- Ele pot fi, de asemenea, amestecate pentru s.a. incompatibile;
- Ele pot fi, de asemenea, folosite pentru a oferi profiluri de cedare la aceleasi site-uri sau site-uri diferite
in tractul gastrointestinal.

Clasificare
1. Compozitie
- Pelete propriu-zise – granule sfere cu s.m.;
- Sfere, sferoizi – sfere de zahar sau pelete neutre (beads, nonpareil pelets) – se acopera ulterior cu un
strat ce contine s.a.;

2. Modul de eliberare a s.a.

- Pelete cu eliberare imediata;
- Pelete cu eliberare modificata (prelungita, sustinuta);
- Pelete cu eliberare controlata;
- Stomac – gastroadezive;
- Intestin – gastrorezistente;
- Colon.

Formulare – s.a.
- Hormoni androgeni – medroxiprogesteron;
- Hormoni estrogeni – estradiol;
- Hormoni corticosteroizi – triamcinolon acetonid;
- Alcaloizi;
- Diuretice, PG, aa, AINS (indometacin, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam);
- Analgezice – antipiretice – propifenazona, paracetamol;
- Sedative – fenobarbital;
- Vitamine, betablocante, antidiabetice.

Substante auxiliare
- Agenti formatori de matrita – CMC, HEC, HPC, HPMC, PVP, gelatina, PEG-uri, pectine, lipide,
gliceride, chitosani, uleiuri hidrogenate;

63
- Surfactanti – cresc umectarea, solubilitatea substantelor active;
- Agenti de acoperire – enterosolubili sau gastrosolubili.

CURS 8, 29.11. 2013

PELETE

Mecanismul de eliberare al s.a. din preparatele farmaceutice multiparticulate:

- Difuziune (la contactul cu fluidele in GIT, apa difuzeaza in interiorul particulei, dizolvare, solutia
difuzeaza in exterior);
- Eroziune (anumite tipuri de acoperire pot fi proiectate pentru a se eroda treptat cu timpul, eliberand
astfel s.a. continuta in particule);
- Osmoza.

Metode de peletizare
- Acoperire cu straturi, fie ca e vorba de pulberi, solutii, suspensii;
- Acoperim nucleele ce pot fi acoperite prin intermediul unor lichide de acoperire sau solutii vascoase, fie
o pulbere care poate contine atat substanta cat si excipientul;
- Presupune aplicarea simultana atat a lichidului de acoperire cat si a pudrei de uscare.
- Straturile de pulbere – pe parcursul procesului, este foarte important sa existe o distributie uniforma a
acestor straturi, la o rata predeterminata intr-o maniera care sa mentina echilibrul dintre lichidul de
legare/aglutinare trebuie sa se stabileasca un raport.
- Daca rata de aducere a pudrei nu este mentinuta, la nivele predeterminate de echilibru, pot aparea
umiditatea excesiva;
- Tehnica de acoperire cu o solutie/suspensie in functie de natura substantei active si stabilitatea sa,
acoperirea unor nuclee care pot fi constituite din materiale inerte sau granule cu aceeasi s.a. ca aceea cu
care vom face acoperirea. Peletele pot face acea cedare sustinuta – putem avea o cedare imediata urmata
de o cedare sustinuta ce va creste complianta.
- Obtinerea prin acoperirea cu straturi de solutie/suspensie – etapele sunt cam aceleasi cu diferente legate
de natura stratului de acoperire care e adusa prin spreierea nucleului; aceste sisteme disperse vor fi
constituite din s.a. si substantele auxiliare care sa permita obtinerea acestui sistem dispers.
- Intai de toate va avea loc o umecatare, apoi uscare in conditii determinate de temperatura si umiditate
relativa cand se obtine primul strat, urmat de formarea succesiva de straturi, ducand la obtinerea peletei
in final.
- Suspensia – sistem dispers complex comparativ cu solutia si ridica mai multe probleme cu privire la
stabilitatea sistemului dispers. Daca folosim particule cu diametrul redus – micronizare – rezulta un strat
usor de utilizat mai departe, fiind moale -> sistem de cedare controlata, sustinuta a s.a. In ceea ce
priveste particulele substantei dispersate < 25 microni, 10;
- Daca dimensiunea particulelor e mult mai ridicata, se pun probleme cu privire la stabilitatea sistemului
dispers si e solicitata o cantitate mai mare de aglutinant (solutie de legare) iar nucleul va deveni mai
mare si, in final, peleta obtinuta va avea o biodisponibilitate mult mai redusa si o potenta la fel de
scazuta. In egala masura acest aspect se traduce si asupra finalitatii caracteristicilor peletelor – suprafata
poate deveni mai neuniforma, rugoasa. Daca am vrea ca respectiva peleta sa fie acoperita de un film,

64
 vom avea probleme cu privire la acoperirea uniforma cu filmul respectiv si vom avea probleme in ceea
ce priveste cederea controlata.
- Extrudere – sferonizare – reprezinta acea combinatie intre extrudere ca etapa la obtinerea granulelor pe
cale umeda si etapa imediat urmatoare de obtinere a sferelor, peletelor propriu-zise. Este o metoda
frecvent utilizata. -> cresterea BD s.a. si a cedarii sustinute.
- Natura intrinseca a formei farmaceutice -> obtinerea peletelor cu forma sferica, se obtin in forma
apropiata/identica, distributie uniforma a s.a. la acest nivel, o curgere foarte buna, parametru ideal
pentru orice tip de particule care sa formeze alte forme farmaceutice.
- Etapele necesare obtinerii granulelor – pulbere constituita din ingredientele respective la care vin si
adaug aglutinantul/liantul – poate fi o masa de pulbere la care adaug un lichid, o solutie, un mucilag etc,
in functie de natura substantei active; respectiva masa e amestecata rezultand o compozitie sub forma
unei mase vartoase (masa de consistenta semisolida cu o anumita vascozitate), respectiv aceasta masa
este supusa mai departe operatiunii de cernere (trecere prin ochiurile unei site, fortat, prevazute la
granulator, cu dimensiunea laturilor corespunzatoare sitei III -> extrudat). Extrudatul obtinut e obtinut
operatiunii de faramitare, rupere (fractionare), folosirea unui sferonizator ceea ce presupune o viteza
mare de rotatii, aceste sfere fiind tranformate in pelete ce vor fi supuse procesului de uscare controlata la
temperatura si umiditate reglativa.
- In ceea ce priveste aceste pelete/sferoide, dimensiunile sunt relative, in functie de sferonizator.
- Dupa uscare, daca este cazul, respectivele pelete pot fi, in continuare, supuse unui proces de acoperire;
- Caracteristici ale peletelor:
 Sfera;
 Capacitate de curgere;
 Structura compacta -> poate fi prelucrata in cealalta forma farmaceutica;
 Densitatea aparenta inainte de tasare e crescuta;
 Abraziunea scazuta;
 Distributie aproape uniforma;
 Izodiametrice;
 Suprafata moale care permite o distributie ulterioara, acoperire daca e necesar.

Conditionare
- Recipiente de sticla incolora sau colorate in brun, se inchid cu dop metalic sau din plastomer prin
insurubare;
- Recipiente din plastomer opac, se inchid cu dop, din plastomer:
- Folii termoformate prin tehnica blister;
- Plicuri, sasete termosudate.
Depozitare
- Ferit de lumina, caldura, umiditate, recipiente bine inchise.
Conditionate primar in capsule gelatinoase.

COMPRIMATE

Dpdv etimologic:
- Verb latin comprimo – comprimate – modul de preparare;

65
 - Verb latin tabuletta – tabla, tablita – forma preparatului;

Istoric
1843 – W. Brockedon concepe prima presa de comprimare;
1847 – J.A. Ferran, 1875 – J. P. Remington;
1873 – Rosenthal, 1876 – Dunton – patente pentru prese de tabletare;
1885 – oficializate prima data in FR Britanica;
1943 – oficializate FR V;
FRX – monografie generalitati, aprox 33 monografii individuale;

Compressi – FRX, Sup 2004

- Preparate farmaceutice solide care contin doze unitare din una sau mai multe s.a. asociate sau nu cun
substante auxiliare, destinate administrarii pe cale orala;
- Se obtin prin comprimarea unui volum constanta de particule;
- PARTICULE – una sau mai multe s.a. asociate sau nu cu excipienti (diluanti, lianti, dezagreganti, agenti
de curgere, lubrifianti, compusi care pot modifica comportamentul preparatului in tubul digestiv,
coloranti si aromatizanti).
- Dpdv fizic, comprimatele sunt incluse in categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G1/S2);
- Anumite comprimate sunt inghitite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate in apa inaintea
administrarii;
- Altele se mentin in cavitatea orala pentru a elibera s.a.

Preparate bucofaringiene – FRX, Sup 2004

- Preparate solide, semisolide, lichide, contin una sau mai multe s.a. destinate administrarii in cavitatea
orala si/sau faringe, pentru obtinerea unui efect local sau sistemic;
- Preparatele cu actiune locala – administrare pe o parte a cavitatii bucale (gingia) sau faringe (preparate
orofaringiene);
- Preparate cu actiune sistemica – se absorb in mai multe locuri ale mucoasei orale – preparate
sublinguale, mucoadezive;
- Pot contine: conservanti antimicrobieni, alti agenti – agenti de dispersare, suspendare, umecatare,
solubilizare, aromatizanti, edulcoranti;
- Preparatele solide in plus – agenti de curgere, lubrifianti, agenti de modificare a eliberarii s.a..

Exemeple:
- Comprimate de supt;
- Comprimate sublinguale si comprimate bucale;
- Preparate mucoadezive;
- Capsule bucofaringiene;
- Pastile si pastile moi.

Avantaje
- Pot fi prelucrate majoritatea s.a. solide, moi sau lichide – in anumite limite;
- Se realizeaza o dozare corecta a s.a. pe fiecare comprimat;

66
 - Procesul de productie este mecanizat –> o productivitate crescuta -> comprimate cu un pret de cost
scazut.
- S.a. din comprimate au o stabilitate mai mare fata de s.a. din solutii, suspensii si pulberi deoarece:
 Au dimensiuni reduse;
 Se realizeaza o suprafata de contact mica cu agentii externi;
 Exista posibilitatea acoperirii comprimatelor cu invelisuri protectoare;
- Gustul si mirosul neplacut al unor componente este mai putin perceptu deoarece:
 Volumul comprimatelor este mic;
 Prin acoperire gustul si mirosul neplacut sunt total inlaturate;
- Sunt usor acceptate de bolnavi, un mod convenabil de administrare (cu unele exceptii).
- Prin acoperirea comprimatelor:
 Se protejeaza s.a.;
 Se mascheaza gustul si mirosul neplacut;
 Se dirijeaza eliberarea s.a. in stomac sau intestin;
- Se pot realiza diverse doze ale aceleiasi s.a.;
- Pot fi asociate substante incompatibile prin prelucrarea lor in granulate separate, care se amestesca apoi
sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
- Volum mic si rezistenta si sunt usor de manipulat la conditionare, transport, depozitare si eliberare.
- S.a. pot fi cedate diferit, in functie de formulare:
 Cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate in apa, inainte de
administrare sau comprimate orodispersabile;
 Cedare imediata (conventionala) din comprimatele care se inghit (15 min – 1 h);
 Cedare modificata – rezultat al unei formulari si sau a unei metode de productie speciala:
 Cedare intarziata din comprimatele acoperite cu invelisuri gastrorezistente (comprimate enterosolubile);
 Cedare sustinuta sau prelungita din care s.a. sunt cedate treptat.

Dezavantaje
- Unii bolnavi inghit foarte greu (CI copiilor, care se pot sufoca);
- Dezagregarea poate fi intarziata (nu se asigura efectul terapeutic optim, BD fiind mai mica);
- Se realizeaza industrial, formularea si prepararea sunt dificile, necesitand studii indelungate, incepandu-
se cu studii de preformulare;
- Excipientii pot influenta calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizica, chimica, biologica si BD.
- Probele de control sunt dificile si trebuie facute in toate fazele de lucru, precum si preparatul final;
- Testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- Exista substante greu de prelucrat in comprimate:
 Delicvescente;
 Volatile;
 Substante lichide peste anumite limite.

CLASIFICAREA COMPRIMATELOR
Criterii:

67
 - Calea si modul de administrare;
- Locul in care au loc
 Dezagregarea comprimatelor;
 Eliberarea s.a.

COMPRIMATELE ADMINISTRATE PE CALE ORALA

- Comprimate neacoperite – compressi;
- Comprimate acoperite (ca atare sau cu invelis);

IN FUNCTIE DE MODUL DE ADMINISTRARE SI LOCUL CEDARII S.A.

- Comprimate care se inghit ca atare sau dupa dizolvare sau dispersare in apa, cu sau fara efervescenta,
s.a. eliberate in stomac sau intestin;
- Comprimate care se mentin in gura, dezagregarea se face la nivelul cavitatii bucale.

Clasificarea cpr in functie de solubilitatea in apa si permeabilitatea s.a.

Nr. Crt. Solubilitate Permeabilitate Clasa (sistem de
clasificare
Mare Mica Mare Mica
biofarmaceutic)
1.
2.
3.
4.

Criterii –clasificare comprimate

- In functie de forma, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: patrate, hexagonale,
triunghiulare sau dreptunghiulare;
- Comprimatele de forma circulara (discuri) si cele ovale pot fi: cu margini inacte, suprafata plana sau
convexa:
 Comprimate plane cu margini;
 Cpr plate cu bordura;
 Comprimate bombate (convexe);
 Comprimate biconvexe).

- In functie de inscriptionare sau santurile de pe suprafata, acestea pot fi:

 Comprimate inscriptionate: semn, marca, dozaj;
 Cpr fractionabile: cu santuri;
 Cu sant in V;
 Cu sant in U;
 Cu sant in forma de cruce.

- In mod obisnuit, diametrul cpr de forma circulara este cuprins intre 6 si 17 mm, iar masa variaza intre
0,1 si 0,8 g;
- In functie de modul de formulare:
 Cpr neacoperite – cu strat unic/ cu straturi multiple;

68
 Comprimate acoperite
1. Cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substante diverse, rasini, gume, gelatine,
zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si aromatizanti si uneori s.a.;
2. Cu zahar (drajeuri);
3. Cu pelicule.
- In functie de calea de administrare
A. Comprimate administrare pe calea perorala (gastrointestinala);
 Cpr care se inghit, care se transforma in solutie sau suspensie, efervescente, orodispersabile (actiune
sistemica).

B. Comprimate administrate pe mucoasa

1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale)
- Crp de mestecat, bucale, sublinguale, de supt (pastile), cpr mucoadezive bucale, orodispersabile.
2. Cpr vaginale
- Se introduc in vagin, unde se dizolva sau se dezagrega;
- Cpr vaginale destinate a fi dizolvate pt irigatii vaginale;

3. Cpr oftalmice (oculare);

- Inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolva rapid dupa aplicare);
- Cpr destinate prepararii de solutii si suspensii oftalmice, sterile;

4. Cpr pentru inhalatii

C. Cpr sterile administrate pe caile parenterale – cpr sterile destinate prepararii de solutii si suspensii
injectabile (hormoni steroizi).

FORMULAREA COMPRIMATELOR

- Ca operatia de comprimare sa se desfasoare in condtii bune, trebuie ca materialul suspus comprimarii sa

aiba:
 O curgere libera buna;
 Proprietati de compactare, de legare corespunzatoare;
 Sa se separe usor de piesele masinii dupa comprimare;
- Acesta trebuie sa:
 Umple uniform matrita;
 Se comrpime bine;
 Sa evacueze usor din matrita.

- Pentru a corespunde acestor cerinte, s.a. se asociaza cu substante auxiliare, aduse in faza de granulare –
tratament predominant;
- S.a. sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, si cantitati limitate de substante moi sau lichide. \

Excipienti sau substante auxiliare sau adjuvanti

- Sunt necesari deoarece foarte putine substante au proprietati bune la comprimare;
69
 - Se clasifica in functie de rolul jucat la obtinerea cpr in:
 Excipienti diluanti (agenti de umplere);
 Lianti (de legare, adezivi sau aglutinanti);
 Dezagreganti;
 Absorbanti;
 Aromatizanti;
 Umectanti;
 Lubrifianti;
 Coloranti;
 Edulcoranti;
 Stabilizanti.

Curs 9 -6.12.2013

Comprimate – excipienti

- Functii tehnologice esentiale fabricatiei –lianti, agenti de alunecare, lubrifianti

- Acceptarea de catre pacient (aromatizant, coloranti)
- Identificarea produsului (coloranti)
- Optimizarea sau modificarea eliberarii medicamentului(dezintegranti, polimeri hidrofili, agenti de
umectare, polimeri biodegradabili)
- Imbunatatirea stabilitatii (antioxidanti)
- Excipienti diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti – rol major in obtinerea comprimatelor
- Excipientii au un rol principal, functii secunadre, benefice sau nu pentru comprimate

Ex. Diluanti care favorizeaza dezagregarea comprimatelor sau care intarzie dezagregarea comprimatelor

Lubrifiantii cei mai eficienti sunt hidrofobi si intarzie dezagregarea comprimatelor, fiind selectionati cu mare
atentie

Excipienti diluanti

- Asigura comprimatelor o greutate determinanta

- Cand in formula figureaza substante medicamentoase puternic active prevazute in cantitati mici, pentru
a se usura prepararea si a se ajunge la o marime obisnuita a comprimatelor se adauga diluanti
- Completeaza masa comprimatelor la o anumita greutate
- Diluanti solubili si insolubili in apa, sau in amestec din aceste doua tipuri
- Se aleg uneori dependent de alte caracteristici utile, ei putand indeplini si alte roluri diferite de: agenti
de aglutinare, de dezagregare, absorbanti, etc.

Diluanti – cerinte

- Inert chimic, biocompatibil, ieftin

- Nehigroscopice
- Proprietati biofarmaceutice bune (solubil in apa sau hidrofil)

70
 - Proprietati tehnice bune (compactare)
- Gust acceptabil
- Calitate microbiologica
- Sa nu modifice BD medicamentului
- Compatibile cu colorantii
- Nontoxic
- Fizic, chimic stabile in combinatie cu substanta activa

Excipienti solubili – agenti diluanti, agenti de umplere

- Se utilizeaza cand cantitatea de substante active este insuficienta pentru a realiza un comprimat de
marime convenabila
- Pulberi inerte, albe
- Alesi in functie de:
 Proprietatile substantelor active – solubile sau insolubile in apa
 Putere absorbanta
 pHul imprimat materialului
 natura substantelor active cu care se asociaza
- pot influenta proprietatile fizice, chimice si biofarmaceutice ale comprimatelor

LACTOZA

- se prepara prin cristalizarea zerului, care rezulta ca produs secundar la fabricarea branzeturilor
- din punct de vedere chimic, exista in doua forme izomere alfa si beta
- in solutie are tendinta de a exista un echilibru intre aceste doua forme
- daca este cristalizata la o temperatura mai mare de 93 grade C, se obtine beta-lactoza care este anhidra,
iar la temperaturi mai mici se obtine alfa-lactoza monohidrat (hidratata)
- se deformeaza usor prin presare si datorita ductilitatii da comprimate corespunzatoare, favorizand
legarea materialului, desi nu-I liant ca atare

Dezavantaje – nu are curgere usoara si uniforma

Sorturi de lactoza cu curgere libera:

- lactoza uscata prin spray, cu particule sferice, cu curgere usoara, folosita ca diluant la comprimatele
obtinute prin comprimare directa;
- lactoza anhidra cu proprietati superioare, rezulta comprimate care se dezagrega rapid si sunt rezistente
la frecare-abraziune

obisnuit lactoza este hidratata. 5% umiditate si se foloseste la comprimarea dupa granularea umeda

- celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directa sau comprimarea prin granulare uscata
- ca diluant la comprimatele vaginale, influentand pHul(acid) si flora vaginala.

Dezavantaje

71
 - poate intarzia dezagregarea comprimatelor (dezagregarea fiind ameliorata asociind lactoza cu
amidonul);
- reactie de colorare cu substantele cu grupari amino, datorita functiei sale aldehidice, reactie favorizata
de umiditate si pH alcalin
- lactoza anhidra nu are aceste inconveniente

Lactoza monohidrat

- se prezitna ca o pulbere alba, cristalina, cu gust placut, usor solubila in apa, putin higroscopica si cu
reactie neutra, conducand la obtinerea de comprimate (comprimare directa) care prezinta dezagregare
rapida si care rezista la grecare
- continut de 5% apa, are o curgere excelenta si uniforma, o compresibilitate buna
- intrucat prezinta si proprietati aglutinante slabe necesita adaosul de dezagreganti
- asocierea cu Avicelul confera un efect sinergic asupra dezagregarii
- duritatea comprimatelor obtinute cu acest excipient creste odata cu descresterea dimensiunii particulelor
sale.

AMIDON

- se disting amidonuri native si amidonuri modificate

- amidonurile native sunt extrase din vegetale si se pot imparti in amidonuri propriu-zise si feculele
a) amidonurile propriu-zise sunt extrase in general din grauntele de graminee sau de leguminoase, care
contin rezerva de hidrati de carbon (amidon de porumb, grau si orez)
b) feculele sunt amidonurile extrase din tuberculi (exemple: amidonul de cartof sau de manioc)
- sub aceasta denumire (Amylum) se recunosc mai multe sorturi de amidon, in functie de
provenienta, de caracteristicile macro si microscopice pe care le detin
- Astfel in FRX figureaza o monografie individuala, intitulata Amyllum, care reuneste date destre
trei sorturi de amidon (de grau, porumb, cartof)
- Sorturile de amidon difera de asemenea prin proportia intre amiloza si amilopectina pe care o detin,
astfel amidonul de porumb contine 27% amiloza iar cel de cartof 22%
- Conform FRX, amidonul se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina, pe eticheta
specificandu-se natura amidonului (Amylum tritici, Amylum maydis sau Amylum solani)
- Indiferent de natura sa, amidonul nu trebuie sa contine E.coli si Salmonella sp
- Aceste diferente modifica prop fizice pe care le au, ceea ce nu permite inlocuirea reciproca a acestor
sorturi in formularile farmaceutice
- Farmacopeea Europeana prezinta monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat in
practica farmaceutica
- Astfel pentru sorturile de amidon de grau, porumb si cartof caracteristicile macroscopice si
microscopice coincid cu cele din FRX, in plus se prevad limite pentru continutul de SO2 (maximum
50 ppm) iar calitatea microbiologica a acestora presupune un continut de maximum 10 3 bacterii si 102
fungii per gram (nr total de germeni aerobi viabili) si absenta E. coli
- Amidonul poate fi folosit ca:
 Excipient diluant la obtinerea comprimatelor in proportie de 30%
 O proportie mai mare – comprimate moi si friabile
 Ca aglutinant (mucilag din amidon in concentratie de 5-15%, optim 10%)

72
  Dezagregant in concentratie de 5-10%
 Trebuie cunoscut foarte bine continutul sau in umiditate, pentru a nu obtine o masa prea moale
- De regula se folosete un amestec de amidon-lactoza
- Ca atare
- Sau granulat simplu amidon:lactoza 7:3 preparat prin umectare cu lichid liant, granulare, uscare
- Asigura o mai buna dezagregare
- Lactoza mareste rezistenta mecanica
- Granulatul simplu se asociaza cu substante sensibile la actiunea umiditatii

AMIDON PREGELATINIZANT – STARCH 1500

- Este obtinut din amidonul de porumb, tratat special prin procedee chimice sau mecanice, in
prezenta apei, apoi este supus uscarii
- Pulbere de culoare alb-galbuie, care contine 5% amiloza libera, 15% amilopectina si 80%
amidon nemodificat, cu densitate aparante 0,55-0,56 g/ml, solubila in apa rece, cu proprietati de
curgere superioare altor tipuri de amidon
- Comprimare directa
- Amidonul pregelatinizant prezinta unele avantaje
 Imbunatateste dezagregarea
 Creste capacitatea de curgere si de lubrefiere a pulberii

Sorturile de amidon pregelatinizat prezinta proprietati de curgere si compresibilitate crescute, ceea ce permite
utilizarea acestora ca agenti lianti utilizati in procesele de comprimare directa

Proprietatile de curgere si compresibilitate ale amidonului pregelatinizant

Nr crt Concentratie Utilizare

1 5-75% Diluant(capsule gelatinoase
tari)
2 5-20% Aglutinant (comprimare
directa)
3 5-10% Aglutinant (granulare umeda)
4 5-10% Dezagregant (comprimate)

ZAHAR

- Comprimate de supt, asigurand o dezagregare lenta in gura

- Comprimatele de mestecat sau alte tipuri de comprimate, de obicei asociat cu lactoza
- Este higroscopic: dificultate la comprimarea materialului, aderand de piesele masinii
- Se dezagrega greu- efect negativ la comprimatele ce se inghit, intarziind absorbtia
- Gust dulce, placut, nu trebuie adaugat alt edulcorant
- Exista sorturi cu proprietati superioare, folosite si ca liant pentru comprimare directa: Sugartab si
Nu-Tab, cu o granulometrie speciala

MANITOL
73
 - Comprimate de mestecat
- Are un gust dulce, placut, racoritor (caldura de dizolvare negativa)
- Solubilizare (dizolvare lenta)
- Are 72% din puterea edulcoranta a zaharului
- Stabil la umiditate si caldura, compatibil cu majoritatea substantelor active
- Dezavantaj – produs scump

SORBITOL

- Este higroscopic, mai solubil in apa ca manitolul

- Se foloseste pentru comprimate de supt, la diabetici
- Continut nutritiv si caloric mic

Diluanti insolubili – celuloza microcristalina

- Este celuloza purificata si depolimerizata partial prin tratarea cu acizi minerali diluanti a alfa-
celulozei sub forma microcristalina
- Microfibre poroase aglomerate, care dupa purificare prin filtrarea conduc la obtinerea de
microcristale poroase
- Pulbere cristalina alba, fara miros si gust, insolubila in apa, cu densitatea aparenta 0,2-0,5 g/cm3
- Concentratii 5-20%
- Compresibil, permite obtinerea de comprimate cu duritate mare
- Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 micrometrii) si Avicel 102
(cristale granulare cu diametrul particulelor de 90 micrometrii)
- Avicelul prezinta o capacitate de curgere moderata
- Este preferat sortul 102 fata de 101, deoarece are o capacitate de curgere si de lubrifiere mai
bune imprimate de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granulara)
si o compresibilitate mai scazuta

Celuloza microcristalina – Avicel

- Excipient la comprimarea directa

- Nu se foloseste singura, decat cand preparatul are nevoie de proprietatile sale liante (avand
putere lianta mare) incorporand 50% substante active
- Ca diluant – o cedare lenta si controlata a substantelor active
- Se asociaza cu lactoza, amidon si fosfat bibazic de calciu
- Ca dezagregant , in special in formularile care cer o rezistenta mecanica satisfacatoare, dar
trebuie sa se dezagrege repede
- Se obtin comprimate sensibile la umiditate, avand tendinta de a se inmuia

Fosfat de calciu dibazic dihidritat – Denumirea Emcompress

- Diluant si liant si comprimarea directa cand substantele active ocupa mai putin 50% din masa
totala
- Are o anumita granulometrie
- Este nehigroscopic

74
 - Contine 0,5% umiditate
- Necesita pentru lubrifiere o proportie de 0,75%

Excipienti aglutinanti

- Excipienti lianti sau excipienti de legare

- Maresc adezivitatea particulelor, favorizand legarea lor in granulate, care sub actiunea fortei de
compresiune formeaza comprimatele
- Datorita prezentei liantilor
 Se micsoreaza forta de compresiune
 Se obtin granulate care au capacitate de curgere superioara pulberilor de la care provin, umpland
uniform matrita
- Alegerea aglutinantilor tine seama de:
 Compatibilitatea cu substantele active si celelalte componente
 Proprietatile adezive
- Au proprietati adezive suficiente, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea
comprimatelor
- Sunt folositi majoritatea excipientilor hidrofili care dau solutii vascoase
Gume derivati de celuloza gelatina
Amidonuri PVP PEG
Solutie de zaharoza glucoza sorbitol
- Sunt inclusi in formulare:
 In stare uscata, dand in prezenta agentilor de umectare solutii de legare: sub forma de solutii sau
pseudosolutii(gel), fiind astfel mai uniform repartizata in pulbere dand o legare mai buna

Solventii

- Alcoolul de diverse concentratii, acetona, apa, alcoolul izopropilic

- Nu pot fi consideranti lianti
- Pot conferi amestecului de pulbere printr-o actiune de dizolvare coloidala sua imbibare,
proprietati adezive
- Exemplu – apa este favorabila cand in pulbere este o proportie mare de zahar sau guma
tragacanta
- Cei mai utilizati adezivi – mucilagul de amidon, solutia de gelatina

Mucilagul de amidon

- Folosit in concentratie de 5-15%, optim 10%

- Proportia de mucilag in amestecul de pulbere este de 2%
- Desi comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezinta urmatoarele
avantaje:
 Nu influenteaza negativ dezagregarea
 Ieftin
 Usor de manipulat
- Se asociaza cu solutie de gelatina (5-20%) si astfel este marita puterea aglutinanta

75
 - Solutia se adauga calda peste amestecul de pulberi
- Este un bun liant
- Comprimatele sunt cu dezagregare lenta, cu atat mai lenta cu cat cantitatea de gelatina este mai
mare
- Se foloseste pentru comprimatele de supt
- Se poate folos si ca spirt de gelatina

Derivati de celuloza MC si CMC Na

- Ca solutii apoase – mucilagii

- Concentratia si vascozitatea depind de sortul de MC sau CMC Na
- Se pot folosi si ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mica

HPMC si HPC

- Ca solutii apoase sau solutii in solventi organici sau sisteme de cosolventi cu putere mare de
legare

Etilceluloza

- Solutie alcoolica 0,5-2%

- Pentru substantele sensibile la umiditate si preparatele cu actiune prelungita

Zahar

- Sub forma de sirop 50-65%

- Se adauga cu atentie cand avem substante usor solubile in apa
- Comprimatele se intaresc
- Pentru comprimate de subt

Solutia de glucoza 25-50%

- Folosita in aceleasi conditii si scopuri cu siropul de zaharoza

Alginati – excipienti naturali folositi ca mucilagii

Guma arabica si Tragacanta

- Mai putin folosite deoarece sunt substante naturale ssi contin impuritati sau bacterii

Silicatii

- Veegum, bentonita
- Pentru granularea pe cale umeda

Polivinilpirolidona

- Compus inert si aer avantajul de a fi solubila atat in apa cat si in alcoool

76
 - Usor higroscopica, comprimatele preparate cu ea se intaresc in timp, ceea ce face sa fie un liant
potrivit pentru comprimatele masticabile (antiacide continand hidroxid de aluminiu – hidroxid
de magneziu)_
- In general, se recomanda ca pulberile insolubile sa fie granulate cu solutii apoase sau
hidroalcoolice de PVP si pulberile solubile sa se granuleze cu PVP in solutie alcoolica
- Includerea in formulare a glicerinei in proportie de 2-3% raportat la greutatea finala a
comprimatelor, tinde sa reduca intarirea tabletelor in timp

Dezagreganti

- Sunt substante sau amestecuri de substante care au rolul de a anula eficacitatea liantilor si
efectele fortelor fizice care au actionat la comprimare
- Dezagregarea reprezinta un proces invers celui intalnit la comprimare
- Efectul dezagregantilor depinde de:
 Natura si cantitatea de substanta activa
 Metoda de granulare
 Caracteristicile celorlalti adjuvanti
 Presiunea si viteza de comprimare
 Imbatranirea comprimatelor dupa stocare

Incorporarea lor se face prin doua metode

- Aditia externa, caz in care dezagregantul este adaugat granulatului chiar inainte de comprimare
(intergranular)
- Aditia interna, atunci cand el este amestecat cu celelalte pulberi inainte de umectarea pulberilor
cu solutia pentru granulare (intragranular)
- Dezagregantii constituie un grup de substante care, in contact cu apa, se umfla, se hidrateaza isi
modifica volumul, forma sau reactioneaza chimic pentru a produce o modificare care sa duca la
spargerea comprimatului
- Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare
- Dizolva puntile agentului liant din reteaua capilara dintre granulele comprimatului si reduc
tensiunea superficiala
- In acest fel favorizeaza patrunderea apei in structura poroasa a comprimatului, prin forte
capilare, care determina dezagregarea acestuia
- Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa comprimatuluu
- Este avantajos pentru accelerarea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-50%,
intragranular, iar restul de 50-75%, sa se adauge intergranular
- Amidonul intergranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura
dezintegrarea granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase
- Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor in dezagregare, intrucat umflarea
amidonului incepe la temperaturi peste 40 de grade
- Amidonul formeaza cu apa legaturi de hidrogen ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat

77
 - Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granulele de amidon
formeaza un film in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul
- Concentratii mai mari de amidon pot reduce timpul de dezagregare, dar scad rezistenta mecanica
a comprimatului
- Dezagregantii care se imbina si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii
reduse pentru a nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in
jurul comprimatului si interiorul hidratat al acestuia
- Din aceasta categorie se folosesc CMC sodica si MC si s-au folosit in mai mica masura si agarul,
tragacanta, alginatul de sodiu
- Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapida a comprimatelor cand
alti dezagreganti nu au dat rezultate satisfacatoare, sau in formularea comprimatelor solubile
(comprimate efervescente)
- Utilizarea lor este conditionata de umiditatea redusa in timpul prepararii (atmosfera cu umiditate
controlata, sub 20 % U.R) si conservarii comprimatului
- Cei mai obisnuiti sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alti carbonati in
raport stoechiometrice intre ei si in proportii diferite in comprimate
- In anumite cazuri se asociaza enzime care rup liantul : amilaze pentru amidon, celulaze pentru
derivatii de celulaze, hemicelulaze pentru gume, proteaze pentru gelatina, invertaza pentru
zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa

Substante tensioactive

- Actioneaza indirect ca dezagreganti, favorizand desfacerea unor comprimate cu substante

hidrofobe
- Laurilsulfatul de sodiu, tweenuri, pluronici, stearat de trietanolamina, dietilsulfosuccinat de
sodiu si altele
- Cantitati foarte mici

Superdezagreganti

- Pentru tabletele si capsulele care au nevoie de o dezintegrare rapida, includerea dezintegrantului

potrivit este o conditie necesara pentru obtinrea unei BD optime
- Superdezintegrantii sunt folositi pentru imbunatatirea calitatii formelor dozate solide
- Acesta se realizeaza prin scaderea timpului de dezintegrare, in schimbul cresterii ratei de
dizolvare
- Superdezintegrantii sunt folositi pe scara larga in metoda comprimarii directe, precum si in
metoda granularii umede
- Doi dintre cei mai importanti si utilizati superdezagreganti sunt: Primojel (amidon glicolat de
sodium) si Primellose( croscarmeloza sodica) care dovedesc capacitatile deosebite de
dezintegrare in comprimate sau capsule preparate prin comprimare directa sau granulare umeda

Primojel

- Amidon glicolat de sodiu, oficinal in Farmacopeea Europeana si in Farmacopeea Japoneza

- Descriere – este obtinut prin legarea incrucisata si carboximetilarea amidonului de cartof
- Pulbere de culoare alba

78
Performante de dezintegrare

- Absoarbe apa de 20 de ori mai mult decat greutatea lui

- Se dizolva foarte rapid in apa

Primellose

- Carmeloza sodica, oficinala in Farmacopeea Europeana si in Farm Japoneza

- Descriere – CMC Na, legata in cruce, pulbere fina, de culoare alba
- Performante de dezintegrare – croscarmeloza sodica este un superdezintegrant foarte eficient,
deoarece realizeaza o foarte rapida penetrare a apei in tableta prin caracterul sau hidrofilic

Aplicatii

- Utilizata pentru formularea numeroaselor comprimate si capsule

- Este eficcienta in combinatie cu substante insolubile (MCC si fosfat dicalcic) si cu substante
foarte unor solubile, cum ar fi manitolul si lactoza in concentratii de 2-6%
- Poate fi utilizat ca dezagregant si in formularea produselor care nu necesita ca baza amidonul
- Primellose este un foarte bun dezintegrant intragranular si extragranular

CURS 10, 13.12.2013

Lubrifianti
- Se adauga granulatelor:
- Asigura umplerea regularta si uniforma a matritei;
- Evita aderarea si lipirea materialului de ponsoane si matrita in timpul comprimarii;
- Favorizeaza evacuarea comprimatului;
 Lubrifiantii favorizeaza operatia de comprimare;
 Usureaza efortul masinii;
 Diminueaza uzarea ponsoanelor si matritelor, in special cand se lucreaza cu substante abrasive.

Functia pe care o indeplinesc:

1. Lubrifianti propriu-zisi – care diminueaza frecarea suprafetei laterale a comprimatului de matrita si
favorizeaza expulzarea;
2. Glisanti – care imbunatatesc curgerea granulatelor din palnia de alimentare in matrita si permit o
umplere uniforma a acesteia;
3. Andiaderenti sau antiadezivi – care micsoreaza aderarea (lipirea) materialului de matrita si poansoane.

Dupa solubilitate:
1. Lubrifianti insolubili in apa:
- Acid stearic si saruri de magneziu, calciu (FRX – 1%);
- Talc – 3%;
- Dioxid de siliciu colloidal (Cab-O-Sil, aerosil) – 10%;
- Ceruri, ulei de parafina
2. Solubili in apa

79
- PEG 6000;
- Laurilsulfat de sodiu, magneziu.

Lubrifiantii solubili – comprimate efervescente

- Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizand dezagregarea, nu
influenteaza negativ rezistenta mecanica;
- Ei se adauga si la celelalte comprimate la care se folosesc lubrifianti insolubili, pentru a contracara
efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu;
- Polietilenglicolii (PEG 4000, 6000) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrifianti solubili; ei au o
putere lubrifianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearat;
- Se mai pot folosi benzoatul de sodiu si esteri ca triacetatul de gliceril.

TALC
- Usureaza curgerea granulatului in palnie;
- Nu este complet indiferent dpdv fiziologic (granuloame de talc), s-a propus inlocuirea lui cu alte
substante;
- Amestecuri de talc, aerosil si stearat de magneziu;
AMIDONUL
- Regleaza curgerea granulatului in palnie;

ACIDUL stearic – lubrifiant bun, in proportie de 1-2%;

- Dezavantaj: mareste timpul de dezagregare al comprimatelor.

STEATATUL DE MAGNEZIU
- Contine proportii variabile de saruri de Mg ale diferitilor acizi grasi, reprezentati mai ales de acizii
palmitic si stearic, in proportii mai mici fiind si alti acizi grasi;
- Este o pulbere microcristalina usoara, foarte fina, onctuoasa, alba, fara miros sau cu miros slab
caracteristic, practic insolubila in apa si in etanol;
- Usureaza operatia de comprimare, nu provoaca iritatii gastrice, imprima comprimatelor o suprafata
netedea, lucioasa.
- Folosit pentru efectul de lubrifiere
- Caracter hidrofob si, in proportii ridicate, inhiba dizolvarea;
- Mareste timpul de dezagregare;
- Reduce rezistenta mecanica a comprimatelor;
- Se recomanda adaugarea in proportie de 0,5%, cantitati de peste 2% nefiind indicate deoarece creste
timpul de dezagregare;
- Inconveniente cauzate de alcalinitate;
- Incompatibil cu anumite SM – acid salicilic si alte substante cu caracter acid;
- Rezultate bune in amestec cu talc, in proportie de 1:9;

Uleiuri minerale – uleiul de vaselina

- Cantitati mici 1-2%;
- Se pulverizeaza peste material sub forma de solutie eterica;

80
 Grasimi, uleiuri, ceruri – lubrifianti grasi;
- In general rezultate bune;
- Neceista dizolvarea in eter, operatie greoaie si costisitoare;

Siliconii
- Se folosesc sub forma de uleiuri sau emulsii in proportie de 1-2%, asigura o buna curgere a granulatelor,
iar dezagregarea este corespunzatoare;

Adsorbanti
- In prelucrarea granulatelor care contin tincturi, extracte fluide, uleiuri, esente, vitamine liposolubile,
produse fluide, amestecuri eutectice;
- Adsorb umiditatea si asigura amestecului caracteristicile necesare comprimarii;
- Amidonul adaugat ca diluant, in general, adsoarbe cantitati mici de lichid;

Acidul salicilic coloidal – diferite produse comerciale au fost folosite ca adsorbanti cu rezultate dintre
cele mai bune;
- Pulberea de aerosil poate adsorbi cantitati foarte mari de lichid, amestecul de 40% apa continua sa se
scurga liber ca o pulbere;
- Fixarea moleculelor de apa sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reactii de chemosorbtie cu atat
mai activa cu cat substanta adsorbita este capabila sa formeze punti de hidrogen;

COLORANTI
- Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alba sau aproape alba;
- Anumite comprimate pot fi colorate in functie de culoarea componentelor active;
- Colorarea artificiala pentru:
 A atrage atentia asupra activitatii;
 A evita accidente;
 A indica o concentratie diferita de sm;
 Sau din considerente de ordin estetic sau comercial;
- Rosu de amarant, indigotina, portocaliu, galben tartrazina, albastru de metilen, violet de gentiana.

AROMATIZANTI SI EDULCORANTI
- Comprimatele masticabile, de supt, orodispersabile sau efervescente;
- Substantele aromatizante se adauga in cantitati minime dizolvate in alcool sau eter;
- Edulcorantii se folosesc, in special, pentru comprimate de supt sau sublinguale sau pentru comprimate
per orale;
- ZAHAR – folosit la prepararea comprimatelor, in special a celor destinate dizolvarii in gura;
- Dezavantaj: puterea de indulcire relativ moderata si intarzierea dezagregarii;
- ZAHARINA – sub forma de sare de sodiu care este usor solubila; pentru pacientii cu regim hiposodat se
foloseste sare de calciu;
- Ciclamat de sodiu – gust placut si poate fi utilizata si la produsele destinate diabeticilor.

81
 ANTIOXIDANTI
- Acid ascorbic, esteri, alfa-tocoferol, EDTA, metabisulfitii, BHT, BHA, acid citric, tartaric;

UMECTANTI
- SLSNa (laurilsulfat de sodiu), diizobutilsulfosuccinat de sodiu (pentru substante active hidrofobe) –
surfactanti si au capacitatea de a creste gradul de umectare al unor pulberi hidrofobe => creste
capacitatea de solubilizare, dezagregare, dizolvare.

DEFINITIE EXCIPIENTI COPROCESATI

- IPEC = „coprocesarea a doi sau mai mult de doi excipienti compendiali sau excipienti non-compendiali
conceputi pentru a-si modifica fizic proprietatile lor intr-o maniera care nu este realizabila prin simpla
amestecare fizica”.
- AVANTAJE – un singur excipient cu functionalitati multiple;
- Comprimate mai robuste la forta de comprimare redusa;
- Reducerea costului de productie;
- Facilitati in formulare si conditionare;
- Excipienti cu capacitatea de legare mai puternica;
- Imbunatatirea proprietatilor organoleptice.

Metode de obtinere a excipientilor coprocesati

1. Uscarea pe cilindri a unei solutii de lactoza anhidra (95%) si lactitol/sorbitol 5% a condus la un
excipient DC (direct compresibil) cu rezistenta buna la comprimare;
2. Pulverizarea solutiei apoase de 4,5% PVP pe un pat fluid de amestec de amidon si PVP 48:1,
pulbere fluida, compresibila;
3. Cu procesarea de lactoza monohidrat, PVP si croscarmeloza sodica 79:15:6 prin aglomerare prin
topire a dus la un excipient multifunctional Dc cu potential de diluare satisfacator, capacitate de
curgere si compresibilitate superioare lactozei monohidrat;
4. Uscarea prin sprayere cu jet-macinare a amidonului de orez cu CMC in proportie de 7:3, granule
sferice de excipient direct compresibil cu compresabilitate mare, capacitate buna de curgere.

EXEMPLE
Excipient coprocesat Denumire comerciala Avantaje oferite
Lactoza monohidrat (93%), Ludipress Higroscopicitate redusa,
Kollidon 30 – 3,5%; si capacitate buna de curgere,
Kollidon CL – 3,5% rezistenta comprimatelor
indiferent de forta de
comprimare
Lactoza monohidrat 85% StarLac Capacitate de curgere buna,
Amidon de porumb 15% dezagregare optima, rezistenta
excelenta a cpr
CMC si guma guar Avicel CE-15 Mai putin nisipos, reduce spatiul
necesar ambalarii, senzatie
cretacee minima
Carbonat de calciu 70% si Formaxx CaCO3 70 Compresabilitate crescuta,
82
 sorbitol 30%
Fructoza 95% si amidon 5%
mascarea gustului, capacitate de
curgere libera, uniformitate
superioara a continutului,
distributie controlata a marimii
particulelor
Advantose FS 95

Proprietati de comprimare
- Se amesteca o cantitate de sm corespunzatoare la 500 mg pentru un compact cu 1% stearat de mg;
- Se comprima la o masina cu excentric cu un singur ponson, cu diametrul de 13 mm la aceeasi presiune –
75mPa;
- Durata exercitarii presiunii ponsonului superior va fi de 2 sec la amestecurile facute pe durate diferite,
iar la cel efectuat 5 min se va face si pe durata de 30 sec;
- Se pastreaza compactele la temperatura camerei 24h in recipient inchis;
- Se determina rezistenta mecanica a celor trei tipuri de comprimare.
- Materialele se deformeaza schimbandu-si forma fara a se fragmenta si fara a reveni la forma initiala
dupa incetarea fortei, se numesc materiale plastice (curgere sau deformare plastica);
- Proba 3, distributia lubrifiantului a fost mai buna, a impiedicat mai mult unirea particulelor, rezistenta
mecanica va fi mai mica decat la compactul realizat la probele 1 si 2;
- Rezistenta mecanica va fi in ordinea B, A,C;
- Un astfel de material are tendinta plastica.
- Daca materialul se fragmenteaza, atunci nici amestecarea cu lubrifiant, nici durata presarii nu vor
influenta rezistenta compactului;
- Astfel de materiale la care rezistenta mecanica nu difera in cele trei cazuri, manifesta caracteristicile
unui material usor fragmentabil si deci compactul va fi friabil.
- Cand materiale (paracetamolul) au caracteristici elastice in deformare, dupa incetarea fortei, materialul
are o revenire elastica, iar , in cazul compactului, se detaseaza partea superioara (decapare) sau
compactul se rupe in stratul orizontale (laminare);
- Proba 1- compactul se decapeaza ori se lamineaza, proba 2 isi mentine integritatea dar rezistenta este
mica, iar proba 3 se decapeaza sau lamineaza.
- Evitarea se face prin inducerea caracteristicilor plastice sau cresterea umiditatii.
- Fenomenul de lipire (adeziune) de ponsoane si matrita se poate evalua tot din experimentul precedent;
- In cazul variantei 2, fenomenul este mai insemnat (presiunea pe durata mai mare);
- La varianta 3, fenomenul este mai redus ca urmare a interventiei favorabile a distribuirii mai omogene a
stearatului de magneziu, la fel ca si la varianta 1 datorita duratei scurte de exercitare a fortei;
- Materialele lipicoase pot fi comprimate prin schimbarea formei sarii, a cresterii raportului excipientilor,
prin folosirea de excipienti abrazivi, umezire si adaugare de stearat de magneziu 2%.

CURGEREA PULBERILOR
- Raportul Hausner – raportul densitatii finale fata de densitatea initiala;
- O valoarea mia mica de 1,25 arata o curgere buna (= 20% Carr);
- O valoarea mai mare arata o curgere slaba (= 33% Carr);
- Intre 1,25 si 1,5 – adaugarea unui glisant va imbunatati curgerea;

83
 - Indice Carr – este o masura a compresibilitatii pulberii si se calculeaza din densitatile initiale si dupa
tasare ale pulberii.

Determinarea unghiului de repaus

- Valoarea unghiului de repaus este mare daca pulberea are capacitatea de coeziune mare si curgerea este
mica;
- Val mica daca respectiva pulbere are o capacitate de coeziune redusa si o curgere libera;
- Val mai mici de 25 grade – curgere excelenta; 25-30 – curgere buna; 30-40 – curgere slaba (necesita
glisant), peste 40 – curgere foarte slava;

OBTINEREA COMPRIMATELOR PRIN GRANULARE PE CALE UMEDA

ETAPE DE LUCRU IN PROCEDEUL CLASIC
- Obtinerea unei pulberi compuse din sa si excipienti: diluanti, dezagreganti, stabilizanti, edulcoranti,
adsorbanti etc;
- Are subfaze: cantarirea, pulverizarea, cernerea, obtinerea pulberii compuse
- Umectarea amestecului de pulberi cu solutii de lianti;
- Formarea granulatelor sau granularea propriu-zisa;
- Uscarea granulatelor;
- Uniformizarea lor;
- Amestecarea acestora cu lubrifiantii si agentii de dezagregare;
- Comprimarea propriu-zisa

Granularea propriu-zisa
- Transformarea masei ueme in granulate;
- Masa este fortata sa treaca prin ochiurile unei retele de sita sau orificiile unei placi perforate;
- Se obtin particule cu forme si dimensiuni diferite, in functie de orificiile prin care au trecut;
- In industrie – mijloace mecanizate, granulatoare rotative si oscilante
- Granulatoare oscilante:
 Sunt constituite dintr-un dispozitiv de bare metalice asezata orizontal;
 Se obtin astfel granulate mai scurte si poroase (sunt mai uniforme);

Calitatea granulatelor depinde de:

- Formularea lor;
- Caracteristicile aparatului de granulare:
 Dimensiunea orificiilor;
 Presiunea exercitata;
 Viteza de rotatie;
 Viteza de oscilatie.
- Dimensiunea granulatelor:
 Este legata de marimea comprimatelor;
 Pentru comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici.

84
 USCAREA GRANULATELOR
- Face imediat dupa obtinere in etuve, dulapuri uscatoare, pe platouri; uscatoare in pat fluidizat;

Uscarea se face pana un anumit grad de umiditate:

- Daca se elimina complet umiditatea – granulate sfaramicioase – cpr obtinute se desfac, fenomen numit
„copping” – cpr le sar capacele;
- Umiditate reziduala 3-5%:
 Care favorizeaza comprimarea;
 Reduce sarcinile electrostatice ale materialului;
 Are loc la 50C;
 Sau la temperaturi mai mari, in functie de stabilitatea matrialului la 80-90C.

UNIFORMIZAREA GRANULATELOR
- Dupa uscare in material exista granulate aglomerate;
- Este necesara operatia de trecere a acestora prin sita, pentru:
 A obtine particule de dimensiuni bine determinate;
 A obtine particule cu o curgere corespunzatoare;
 A separa granulatele lipite.
- Se foloseste o sita cu ochiuri mai mici decat la obtinerea granulatelor;
- In industrie se utilizeaza echipamente de maruntire, granulatoare oscilante prevazute cu o sita, care
realizeaza simultan operatiile de maruntire si uniformizare;
- Marimea granulatelor variaza intre 350-700 microni.

AMESTECAREA GRANULATELOR CU LUBRIFIANTII SI AGENTII DE DEZAGREGARE

- Granulatele uniformizate se amesteca cu:
 Lubrifianti;
 Dezagreganti;
 Aromatizanti;
 Coloranti adusi in solutie peste granulat.
- Lubrifiantii si dezagregantii se adauga:
 In pulbere foarte fina, cernuta peste granulate;
 Treptat in granulat, in continua agitare;
- In industrie – amestecatoare bine inchise;
- Lubrifiantii pot fi adusi si sub forma de solutie in solventi volatili;

GRANULAREA PE CALE USCATA

- Se foloseste cand s.a.:
 Nu suporta actiunea umiditatii si caldurii, care intervine in granularea pe cale umeda;
 Sunt prea solubile in lichidul de umectare, obtinandu-se o masa prea lipicioasa;
- Aglutinarea particulelor de pulbere are loc sub actiunea presiunii inalte;
- Pentru a asigura o coeziune corespunzatoare intre particule, s.a. li se adauga excipienti lianti, sub fora de
pulbere uscata;

85
 - Se adauga si excipienti diluanti (daca e cazul) si lubrifianti.
- 3 faze:
 Obtinerea pulberii compuse, asemanator granularii pe cale umeda;
 Comprimarea amestecului de pulbere;
 Uniformizarea, maruntirea si cernerea.

1. Obtinerea pulberii compuse – asemanatoare cu granularea umeda.

2. Comprimarea – se poate realiza in 2 moduri:
- Comrpimarea sub forma de brichete:
 Cpr mari, dure;
 Realizate cu masini de comprimat puternice, masini cu excentric, cu un singur ponson, sau prese hidraulice
sau masini rotative cu un dispozitiv de alimentare fortata;
 Numele operatiei e brichetare, precomprimare sau dubla comprimare;
- Obtinerea cpr prin procedeul de compacatare – amestecul de pulberi este trecut printre 2 cilindrii
orizontali di otel, actionat de un motor puternic, cilindri rotindu-se in sens invers

UNIFORMIZAREA, MARUNTIREA SI CERNEREA

- Brichetele si placa compactata sunt maruntite si uniformizate, cu dispozitive numite granulatoare cu
ciocane sau tip oscilant, care maruntesc si apoi trec prin sita;
- Maruntirea se face pana se obtine o pulbere groscioara (sita IV);
- Uneori brichetarea se poate repeta de 2 sau mai multe ori, pana se obtine un amestec suficient de coeziv;
- Granulatele obtinute nu au tendinta de separare si au o curgere buna;
- Metoda este putin utilizata fiind costisitoare, necesita o energie mare;
- Se aplica doar pentru:
- - substante sensibile la umiditate – cpr eferv;
- Pulberi usoare, cu o coeziune mica, reprez mai ales de pulberile vegetale

CPR directa – termenul a fost folosit mult timp pt comprmarea a unui singur compus cristalin, de obicei o
substanta anorganica, cristalizata in sistemul cubic: NaCl, NaBr, KCl, intr-un produs compact fara alta
adaugare de excipient;
- Caracteristicile necesare comprimarii, sunt indeplinite de un nr mic de comprimare:
- Curgere libera;
- Coeziune satisfacatoare;
- Lubrifiere.
- In prezent, procesul prin care comprimatele se obtin direct din amestecul de pulberi de s.a. si excipienti
corespunzatori (diluanti, linati, dezagreganti, lubrifianti);
- Pulberea compusa nu sufera, insa, niciun tratament prealabil, ca la cele 2 granulatii;
- Fac exceptia substantelor puternic active:
 Se pot dizolva si incorpora prin pulverizarea sol obtinute pe unul din excipienti;
 Se pot transforma si in pulberi titrate dupa care se incorporeaza in amestec;
- Fazele comprimarii directe:
 Amestecarea componentelor in vederea obtinerii pulberii compuse;
 Comprimarea propriu-zisa.

86
 - Aceasta metoda s-a extins datorita introducerii de excipienti direct compresibili:
 Primul a fost lactoza uscata prin spray;
 Celuloza microcristalina (MCC, AVICEL);
 Amidonul 1500, pregelatinizat, solubil in apa la rece, direct compresibil;
 Fosfatul bifazic de calciu dihidrat;
 Sorturile de zaharoza, nu-tab, sugar-tab;
 Sorturi de glucoza direct crompresiibla;
 Precum si variatii ale sorbitolului si manitolului;
 Se aduc modificari masinii de cpr adaptandu-se masinilor rotative un sistem de alimentare fortata si un
dispozitiv ce realizeaza precomprimarea.

AVANTAJELE cpr directe

- Este economica;
- Echipament de lucru si faze de fabricare mai putine;
- Un consum mai mic de materii prime;
- Un nr mai mic de probe de control;
- Se obtin crp care se dezagrega usor, desfacerea se face direct in particulele primare, lipsind faza de
desfacere in grnaulate;
- Stabilitatea sa e superioara datorita absentei umiditatii si caldurii la preparare si in timpul conservarii
(care se intalnesc in procesul de granulare pe cale umeda)

DEZAVANTAJE
- Desi are un nr mic de faze, fiecare materie prima folosita trebuie bine studiata in prealabil;
- Materialul de comprimat trebuie sa aiba aceste caracterisitici necesare realizarii cpr, s.a. sa aiba o BD
superioara, sa fie micronizate;
- Foarte putine substante se comprima direct, cele cristalizate in sistemul cubic, cristale cu muchii taiate
in unghi drept care se aduna in pachete mai mari;
- Particulele de forma sferica se comprima mai greu, neavand planuri distincte care sa permita lipirea.

- Este necesara apa de cristalizare sau incluziunea care usureaza repartizarea fortei de presiune exercitata
asupra masei de pulbere, apa actionand asemanator excipientilor lubrifianti;
- Materialul trebuie sa aiba caractere de plasticitate – proprietatea substantelor de a suferi o deformare
remanenta sub actiunea presiunii, a fortei de comprimare;
- Este necesara o aparatura corespunzatoare, masini rotative prevazute cu dispozitiv de alimentare fortata
si ponsoane de fete plane;
- S.a. sunt folosite in varietatea cristalina corespunzatoare, aduse la un anumit grad de maruntire;
- Pt majoritatea substantelor se adauga excipienti care facilitateaza cpr directa.

COMPRIMATELE SUBLINGUALE SI BUCALE – FRX, SUPL. 2004

Def – preparate solide, unidoza, destinate administrarii sub limba si in cavitatea bucala (intre gingie si
buza) pt a obtine un efect sistemic;

87
 - Se evita, astfel, actiunea sucurilor digestive si/sau o inactivare hepatica aspra SM, ca in cazul ingerarii
cpr;
- Resorbtia sublinguala este mai rapida decat cea bucala;
- Obtinere – cpr amestecurilor de pulberi sau granulate;
- Se asigura masurile pt obtinerea unor cpr care sa corespunda unei rezistente mecanice corespunzatoare
(friabilitatea cpr neacoperite, rezistenta cpr la rupere);
- Eficienta acestor cpr presupune ca s.a.:
 Sa aiba o buna absorbtie;
 Sa aiba doze terapeutice mici – 10-15mg;
 Sa nu aiba gust neplacut, deoarece ar stimula secretia salivara si ar micsora timpul de retinere a preparatului
la locul administrarii;
 S.a. administrate pe cale sublinguala;
- Vd coronariene;
- Nitroglicerina;
- Tatrat de ergotamina;
- Pentaeritrol;
- Sulfat de izoprenal;
- Izosorbit dinitrat;
- Hormonii sexuali.

CURS 11, 20.12.2013

Comprimate bucale
- Forma care sa asigure mentinerea lor la locul de aplicare: plata, elipsoidala, de capsula operculata,
alungita;
- Relativ mici, cu suprafata neteda si cat mai macer comparativ cu volumul;
- Preparare: prin granulare umeda sau comprimare directa;
- Diluanti: amestec de zahar si lactoza, manitol;
- Edulcoranti si aromatizanti
- !!!! este contraindicata folosirea zaharului singur deoarece confera comprimatelor o suprafata aspra care
poate stimula mecanic secretia salivara;
- In granularea umeda se folosesc ca lianti solutii de macromolecule naturale, semisintetice si sintetice
(ex: gume, MC, PVP);
- Timp de dezagregare: 30-60 min.

COMPRIMATE PENTRU SUPT (sup 2004)

- Preparate solide, unidoza, administrate pentru a obtine un efect local sau sistemic;
- Se dizolva sau se dezagrega lent in gura, in contact cu secretia salivara, actionand la nivelul mucoasei
bucale sau faringiene;
- Contin: vitamine, antibiotice, antiseptice, analgezice, decongestive, aromatizante, corticosteroizi;
- Sunt folosite pentru:
 Tratamentul infectiilor locale de la nivelul bucofaringian;

88
 Combatarea alergiilor.

- Caracteristici:
 Comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4g si cu diametrul de 1,5-1,9 cm;
 Forme diferite: cilindri plati, subtiri, cu marginile rotunjite pentru a nu leza mucoasa;
 Rezistenta mecanica mare;
 Timp de dezagregare crescut;
 Trebuie sa se dizolve incet si uniform, sa-si mentina suprafata neteda fara a se eroda, exercitand o actiune
locala cel putin 5-15 minute;
 !!! aceste comprimate nu trebuie sfaramate in gura sau inghitite.
 Contin aromatizanti si corectori de gust pentru a crea o senzatie cat mai placuta in timpul mentinerii in gura;
 Excipientii diluanti: zaharul – mareste timpul de dezagregare, formand in jurul comprimatului o solutie
concentrata care impiedica patrunderea apei in interior si creste vascozitatea salivei, permitand cedarea
treptata a s.m.

Comprimarea directa
- Sorturi direct compresibile (zahar, glucoza, manitol si sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000,
Emcompress, Avicel, sau pulbere de cacao degresata, in comprimatele pentru copii);
- Liantii – solutii de macromolecule cu putere adeziva mare;
- Guma arabica, guma tragacantha, gelatina, PVP, siropul de zahar, mucilagul de amidon;
- Nu se adauga dezagreganti!
- Lubrifiantii – se folosesc substante hidrofobe, care actioneaza si ca antidezagreganti: ceara, acidul
stearic, parafina, grasimile hidrogenate.

COMPRIMATE DE MESTECAT
- Pacientii cu greutate la inghitire: batrani (analgezice) si copii (vitamine);
- Substante antiacide, de exemplu compusi de aluminiu si magneziu;
- Prin mestecare si inghitire se asigura o BD superioara, eliminandu-se faza de dezagregare in stomac;
- Gustul neplacut al unor SA poate fi mascat cu excipienti corect alesi;
- Prin mestecare in gura se realizeaza umectarea compusilor insolubili, obtinand o suspensie concentrata,
se inghite s.a. se dizolva la nivelul stomacului si intestinului.

Excipienti utilizati
- Aromatizantii naturali sau artificiali se folosesc sub forma de solutii apoase sau alcoolice, emulsii,
pulberi uscate, pulberi uscate prin spray;
- Edulcoranti (zahar direct compresibil, amidonuri modificate, glucoza, sorbitol, manitol si glicina);
- Manitolul este cel mai utilizat, avand un gust racoritor datorita caldurii de dizolvare negative;
- Edulcoranti sintetici: aspartam, ciclamat, zaharina;
- Lianti – gelatina, MC, PVP, coca de amidon;
- Lubrifianti – amidon, benzoat de sodiu, stearat de magneziu;
- Nu contin dezagreganti!

89
 - Colorantii se folosesc pentru a imbunatati aspectul estetic si comprimatelor dar si cu scopul identificarii
lor;

COMPRIMATE EFERVESCENTE
- Comprimate neacoperite;
- Contin substante acide si carbonati sau hidrogenocarbonati;
- Reactioneaza rapid in prezenta apei, elibereaza dioxid de carbon;
- Trebuie sa se dizolve sau sa se disperseze in apa, inaintea administrarii.
- Carbonati alcalini, alcalino-pamantosi (de potasiu, calciu, de magneziu) si acizi organici (acid citric,
tartric, fumaric, adipic) care, in contact cu apa, reactioneaza cu degajare de bioxid de carbon;
- Comprimatele efervescente trebuie sa dea o solutie clara, din acest motiv este necesar sa se utilizeze
numai substante complet solubile;
- Efervescenta poate fi utila din diferite motive:
 Ajuta dezagregarea unor anumite comprimate;
 Mascheaza gustul neplacut;
 Pentru a obtine in timp scurt o solutie, sau o dispersie in apa a medicamentului in asa fel incat acesta sa
poate avea o actiune terapeutica rapida dupa ingestie;
 Pentru a produce spuma, care are rolul sa vehiculeze substanta activa.
- In general, se utilizeaza bicarbonat de sodiu si acid citric care corespund foarte bine scopului cerut si au
un pret scazut;
- Cel mai utilizat este bicarbonatul de sodiu:
 Se prezinta sub forma unei pulberi fine, care trece usor prin sita;
 Retine putina apa si se umecteaza greu – 3%;
 Are stabilitate la caldura satisfacatoare;
 Solubilitate relativ scazuta in apa rece (1:12) fapt care reduce efervescenta;
- Pentru a se putea obtine maximum de efervescenta utila se introduc in comprimate cantitati de acid si
carbonat stoechiometrice;
- Excipienti:
 Edulcoranti – zaharina, ciclamat; aromatizanti, coloranti, lianti (PVP), lubrifianti (PEG 4000 sau 6000,
benzoat de sodiu, laurilsulfat de sodiu) – solubili in apa;
 Componentii trebuie sa fie anhidri, sa nu absoarba apa.
- Comprimarea se face in atmosfera controlata cu o umiditate relativa de circa 20%;
- Comprimatele efervescente trebuie sa fie conditionate in tuburi de aluminiu sau de material plastic ai
caror pereti sunt impermeabili pentru aer, au un diametru de cca 20 mm;
- Aceste tuburi se inchid etans cu dopuri prevazute eventual cu capsule deshidratante care contin silicagel.

Metoda dublei granulari

- Prepararea de granule de carbonat sau bicarbonati alcalini prin umectarea amestecului cu o solutie de
agent liant, zahar, guma arabica, gelatina sau lactoza, apoi trecerea prin sita a amestecului uned pentru a
obtine granulele;
- Granulare separata se face in mod asemanator in cazul amestecului de substante cu caracter acid;
- Se obtin astfel 2 granulate care se amesteca in proportii corespunzatoare;
- In timpul lucrului trebuie sa se evite contactul cu aerul inconjurator;

90
 - Umiditatea tolerata este de 25-28% dar uneori este obligatoriu sa se lucreze in umiditate si mai redusa,
de 12-15%.

COMPRIMATE VAGINALE
- Forme farmaceutice destinate tratamentului infectiilor locale, dar si pentru absorbtia la nivelul tesutului
vaginal si in circulatia generala;
- Circulatia venoasa din aceasta zona ocoleste bariera hepatica, vasele periferice varsandu-se prin vena
hipogastrica direct in vena cava inferioara;
- Actiune sistemica – administrarea unor hormoni (metiltestosteron).
- Actiune locala – substante active (nistatin, clotrimazol, sulfonamide) eficiente in combaterea celor mai
frecvente infectii cauzate de Candida albicans si Haemophilus vaginalis;
- Comprimatele vaginale:
 Sunt, de regula, mai mari decat cele conventionale (1-1,5 g);
 Forme diferite (plate, ovale, in forma de para, cilindri ascutiti la un capat sau la ambele capete) cu margini
rotunjite, fara muchii pentru a nu produce lezarea mucoasei.
 Diluanti: lactoza, zaharoza, glucoza si galactoza;
 Lactoza este transformata de bacilul Doderlein in acid lactic, contribuie la reducerea pH-ului vaginal la pH-
ul fiziologic normal;
 Amidonul este folosit fie ca diluant, fie ca dezagregant;
 Lubrifianti (acid stearic sau saruri de magneziu, calciu, benzoat de sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu).
 In compozitia comprimatelor vaginale se introduc acizii: lactic, boric, citric, tatric, alginic, adipic, succinic,
piruvic, glicolic, glicerofosforic, ascorbic.
 Dupa modul de formulare: comprimate vaginale:
- Conventionale;
- Efervescente;
- Spumogene;
- Cu actiune prelungita.

- Dezagregarea acestor comprimate trebuie sa se realizeze intr-un volum mic de lichid, in conditii statice
(deoarece, la nivelul vaginului nu se mai intalnesc miscarile peristaltice specifice intestinului),
umiditatea vaginului este foarte redusa;

- Trebuie sa se asigure penetrarea la nivelul tuturor vascozitatilor mucoasei vaginale (se adauga substante
tensioactive, spumogene, comprimate efervescente).
- Comprimatele vaginale efervescente se dezagrega mai repede si mai sigur;
- Efervescenta este realizata de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu si un acid organic, fiind
amplificata prin administrarea de peroxid de magneziu care degaja oxigen in prezenta acizilor din
comprimat cat si datorita aciditatii mucoasei vaginale.
- Comprimatele spumoegene produc o spuma abundenta in prezenta unor mici cantitati de lichid;
- Aceasta se obtine prin adaugarea de agenti tensioactivi (laurilsulfatul de sodiu);
- Formarea de spuma este indispensabila in special in cazul comprimatelor anticonceptionale, cand se
asigura penetrarea rapida a ingredientelor (spermicide) in toate vilozitatile vaginului.

91
 COMPRIMATELE RECTALE
- Se administreaza in locul supozitoarelor rectale, in cazul bolnavilor care sunt operati sau care nu agreaza
calea digestiva;
- Acestea trebuie sa se dezagrege repede intr-un volum mic de lichid, formand o pasta;
- Pot contine cantitati de substante medicamentoase similare cu supozitoarele;
- Comprimatele rectale cu Penicilina G si aspirina au o stabilitate satisfacatoare comparativ cu
supozitoarele cu aceleasi principii active.
- Pentru a favoriza dezagregarea rapida a comprimatelor, in formula lor se introduce un superdezagregant:
crosscarmeloza (CMCNa cu legaturi incrucisate) sau poliplasdona (PVP cu legaturi incrucisate);
- Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie sa prezinte o suprafata alunecoasa: aceasta se
realizeaza cu ajutorul unui film pe baza de HPMC, sau se recomanda lubrifierea comprimatului inaintea
administrarii, cu ajutorul unui gel.

FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFICATA

- Evitarea inconvenientelor asociate administrarii formelor farmaceutice conventionale, care le limiteaza
eficacitatea terapeutica;
- Fluctuatiile nivelelor plasmatice medicamentoase dependent de marimea constantelor de viteza a
absorbtiei si a eliminarii si de intervalul dintre doze;
- Efectele adverse – care pot aparea atunci cand concentratia maxima depaseste domeniul terapeutic;
- Obtinerea unor nivele subterapeutice prin omisiunea administrarii unei doze;

FRX – Sup 2004 – ff cu eliberare modificata

Eliberare modificata
- Sunt preparate a caror viteza si/sau loc de eliberare a principiilor active sunt diferite fata de preparatele
cu eliberare conventionala administrate pe aceeasi cale;
- Modificare – formulare speciala si/sau metoda de preparare speciala.

Denumiri
- Eliberare prelungita (prolonged release);
- Eliberare extinsa (extended release);
- Eliberare sustinuta (sustained release);
- Eliberare gradata (gradual);
- Incetinita, pulsatorie, temporizata, intarziata, controlata.

- Produsele cu eliberare modificata acopera un domeniu larg de modele de cedare, dar tipurile principale
includ urmatoarele categorii:
 Forme farmaceutice cu eliberare prelungita;
 Forme farmaceutice cu eliberare intarziata;
 Forme farmaceutice cu eliberare secventiala (pulsatorie);

Forme farmaceutice cu eliberare modificata

Reprezentanti Caracteristici
Eliberare prelungita (ff cu eliberare extinsa) Viteza de cedare a sa Formulare speciala

92
 <decat cea a preparatului si/sau metoda de
cu eliberare preparare speciala.
conventionala
administrata pe aceeasi
cale
Eliberare intarziata (preparate gastrorezistente) Cedare intarziata a s.a.
Eliberare repetata (pulsatila) Eliberare secventiala a
s.a.

Forme farmaceutice cu eliberare accelerata (rapida)

- Viteza de eliberare si dizolvare a sm crescuta fata de preparatele farmaceutice conventionale;
- Preparatele se dizolva rapid sau se dezagrega rapid (15-30 sec) in cavitatea orala, fara a fi necesara
prezenta apei pentru ingerare si fara a fi mestecate.

Sisteme cu eliberare la tinta (engl. Targeted release forms)

- Sistemele cu eliberare la tinta a s.a. directioneaza s.m. catre un anumit loc;
- „tinta” poate fi in jurul sau intr-un organ sau tesut bolnav sau un receptor specific s.m. dintr-un organ
sau tesut.

FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE ACCELERATA. COMPRIMATE

ORODISPERSABILE

Terminologie :
- Comprimatele se topesc in gura – melt in mouth talbelts;
- Comprimate care se dizolva in gura;
- Comprimate cu dezagregare rapida;
- Comprimate orodispersabile – oro dispersible tablets ODT;
- Comprimate oro-dezagregabile – orally desintegrating tablets.

Definitii – comprimate orale cu dizolvare rapida;

- Tablete care se disperseaza rapid in cavitatea buzala (uzaul in 15-30 sec, cel mult 3 minute) inainte de a
fi ingerate;

FRX, Sup 2004 – comprimatele orodispersabile sunt comprimate neacoperite, destinate plasarii in
cavitatea orala, unde se disperseaza rapid inainte de a fi inghitite.

Avantajele comprimatele orodispersabile

- Cedarea rapida a s.m. in cavitatea bucala;
- Nu necesita administrarea cu apa, deoarece saliva produce dispersarea rapida in gura;
- Permit incorporarea unor cantitati mari de s.m.;
- Mascheaza gustul dezagreabil al unor substante;
- Evita primul pasaj hepatic datorita absorbtiei pregastrice;
- Forma ideala pentru uzul pediatric si geriatric, persoane cu disfagii, diverse dizabilitati.

93
 Conditiile indeplinite de ODT
- Palatabilitatea
 S.a. cedate intra in contact cu papilele gustative;
 Mascarea gustului neplacut devine decisiva pentru asigurarea compliantei pacientului;
- Rezistenta mecanica
 Trebuie sa asigure dezagregarea rapida in gura;
 Se obtin din matrite foarte poroase si moi sau tablete folosind o torta foarte scazuta de comprimare;
 Ambalaj special de conditionare (bula), de tip exfoliere.
- Cantitatea de s.m:
 Limiteaza tehnologiile folosite pentru ODT-uri;
 Pentru formele liofilizate: 400 mg substante insolubile in apa sau 60 mg substante hidrosolubile;
 Solubilitatea in solutie apoasa: substantele hidrosolubile pot forma structuri sfaramicioase, instabile si
excipientii formatori de matria (manitolul) cresc rigiditatea;
 Marimea comprimatului: realizarea unui comprimat usor de manevrat si de administrat este uneori dificila;
comprimatele facil de ingerat au diametrul 7-8 mm, iar usor de manipulat un diametru de 8 mm.

FORMULAREA ODT-urilor
- Cedarea rapida a s.a. se datoreaza in primul rand folosirii superdezagregantilor;
- Selectarea superdezagregantilor dupa marimea si forma particulelor, morfologie, caracter reologic,
compactabilitate:
 Crospovidon A1 (grad standard al marimii particulei);
 Crospovidona A2 (grad fin al marimii particulei – senzatie mai fina in gura);
 Amidonglicolat de Na (curgere buna);
 Croscarmeloza sodica.

Excipienti Reprezentanti Rol

Polimeri Alginati, dextrani, gelatina, PVP Asigura rezistenta mecanica a
comprimatului
Polizaharide Manitol, sorbitol Asigura rezistenta matritei,
imbunatatesc palatabilitatea
Agenti de protectia Glicina Previna contractia comprimatului
in sistemul de conditionare in
timpul obtinerii sau al
conservarii
Agenti de floculare Guma xantan, acacia Asigura dispersia uniforma a
particulei s.a.
Conservanti antimicrobieni Parabeni Asigura stabilitatea
microbiologica
Agenti de crestere a Luarilsulfat de sodiu Imbunatatesc permeabilitatea
permeabilitatii transmucozala
Edulcoranti si aromatizanti Aspartam, zaharoza, uleiuri Imbunatatesc complianta
94
 volatile, arome de fructeq pacientului
Apa Asigura formarea unitatilor
poroase

Clase terapeutice utilizate in ODT

- Neuroleptice (antipsihotice, sedative, antidepreseive, antiparkinsoniene);
- Antihistaminice;
- Analgezice;
- Antiinflamatoare;
- Antihipertensive;
- Corticosteroizi;
- Antiulceroase, antidiareice, antiemetice.

Metode tehnice pentru obtinerea ODT-urilor:

- Sublimarea;
- Tratarea umiditatii;
- Sinterizare;
- Granularea umeda;
- Granularea uscata;
- Uscarea prin sprayere;
- Liofilizarea;
- Matritarea comprimatelor;
- Comprimarea directa;
- Extruderea masei.
- Zydis, Orasolv, Wowtab, Flash Dose, Flash Trab, Nanocristal, Frost, Oraquick, Ceform, Ziplet.

Tehnologia Zydis
- Criodesicare
- Stabilitate microbiologica;
- Dezagregare rapida pe limba (3 sec);
- Rezistenta mecanica mica;
- Sensibilitate la umiditate;
- Dimensiunea particulelor este factor limitant (50 microni);
- Se ambaleaza in cutii blister speciale;
- Eliberarea comprimatului din blister se face prin exfolierea foliei de protectie de pe stale;
- Ex: Claritin Reditab (loratadina), Feldene Melt (piroxicam), Zyprexa Velotab (olanzpina), Zofran ODT
(ondansetron).

Etapele procesului de fabricatie a preparatelor de tip Zydis

1. Prepararea suspensiei/solutiei de s.m.:
- Excipienti hidrosolubili formatori de matrita;
- Gelatina – rezistenta; manitol – duritate si textura;

95
 2. Formarea-umplerea blisterelor cu dispersia de s.m.;
3. Inghetarea rapida;
4. Uscarea prin congelare (liofilizare);
 Liofilizatul adera de folia laminata a blisterului, impiedicand „jocul” in alveole;
5. Inchiderea blisterelor;
- Folia de inchidere se indeparteaza prin exfoliere.

Tehnologia Durasolv
- Formularea comprimatelor: s.a., agent de umplutura si lubrifiant;
- Tehnica de obtinere: tabletare conventionala;
- Produsele au rigiditate potrivita si pot fi ambalate in blistere;
- Tehnologie adecvata pentru medicamente ce necesita cantitati mici de s.a.;
- Ex: alavert (loratadina).

Tehnologia Orosolv
- Agent superdezagregant efervescent
Sursa acida – acid citric, acid tartaric, acid malic, acid fumaric, acid adipic;
 Sursa caronatata: carbonat acid de sodiu sau potasiu;
- S.a. au gustul masat;
- Dispersarea in saliva datorita efervescentei;
- Senzatie placuta in gura pacientului;
- Tehnica de comprimare directa la o forta de comprimare scazuta pentru a minimaliza timpul de
dizolvare orala;
- Ex: tempra quicklets (acetaminofen), remeron, soltab (mirtazipina).

Controlul calitatii ODT-urilor

- Uniformitatea masei preparatelor unidoza (FRX, sup. 2004);
- Determinarea friabilitatii (frx, sup 2004);
 Testul de friabilitate determina in conditiile definte (25 rpm, 4 min), abraziunea comprimatelor si/sau
evidentiaza laminarea sau ruperea, cand sunt supuse la socul mecanic de frecare;
 Recomandat pentru produsele obtinute prin comprimare directa si matritarea comprimatelor;
 Nu se aplica pentru comprimatele obtinute prin tehnologiile de liofilizare si Flash dose.

- Gradul si viteza de absorbtie a apei

 Se utilizeaza o hartie de filtru absorbanta plasata intr-o cutie Petri cu 6 ml apa;
 Un comprimat se asaza pe aceasta suprafata si se determina timpul de umectare;
 Capacitatea de absorbtie (umectare) – R se determina conform ecuatiei;
R = 100 X (Gf-Gi)/Gi
Gi - greutatea comprimatului inainte e absorbtia apei;
Gf – greutatea comprimatului dupa absorbtia apei.

- Test de dezagregare modificat

 Trebuie sa reproduca dezagregarea in saliva;

96
 ODT-urile se dezagrega, in general, in mai putin de 1 minut iar timpul concret pe care il percep pacientii
poate varia de la 5 la 30 sec;
 Aparat de dizolvare tip I, modificat: un cos scufundat intr-un vas cu paleta cu 900 ml apa, la 37C, la 100
rpm, in care un comprimat este plasat la 8,5 cm sub nivelul apei;
 Dezagregarea este completa cand comprimatul s-a dispersat complet.

Recomandari privind utilizarea

- Dezagregare/dizolvare rapida in gura, fara apa, fara a se mesteca;
- Contraindicate la pacienti care urmeaza tratament cu anticolinergice;
- Recomandate pacientilor cu dificultati de masticatie, dureri locale, copii;
- Preparatele trebuie pastrate ferit de umiditate;
- Diferentierea intre formele orodispersabile si cele efervescente in ceea ce priveste administrarea.

Forme farmaceutice cu eliberare prelungita

- S.a. – timp de injumatatire cuprins intre 4-6 ore;
- Indice terapeutic relativ mare (diferenta dintre doza utila si doza maxima este mare);
- S.a. este eliberata lent si continuu, a.i. concentratiile plasmatice sau tisulare sunt mentinute in domeniul
terapeutic pentru o perioada de timp prelungita (uzual 8-12 ore, pana la 24 ore);
- Clase terapeutice: antihistaminice, sedative, antispatice, antiaritmice, hipotensive, antitusive.

- Nu sunt recomandate pentru:

 Substante cu timp de injumatatire <1 ora sau > 12 ore;
 Substante cu indice terapeutic mic;
 Substante care se acumuleaza sau se elimina greu din organism;
 Preparatele cu actiune prelungita se realizeaza sub forma de : comprimate, granulate, minigranulate,
sisteme terapeutice.

Avantaje:
- In comparatie cu preparatele conventionale, cele cu eliberare prelungita au numeroase avantaje:
- Reducerea fluctuatiilor nivelelor concentratiilor plasmatice medicamentoase;
- Prelungirea timpului in care se mentine concentratia plasmatica eficace pentru medicamentele cu timp
de injumatatire relative scurt;
- Reducerea incidentei si severitatii efectelor adverse;
- Reducerea frecventei de administrare;
- Asigurarea perenitatii tratamentului pe timpul noptii;
- Cresterea confortului pacientului si imbunatatirea cooperarii sale la regimul de administrare;
- Scaderea cantitatii de s.a. utilizata;
- Eliberarea principiului activ la organul tinta, in unele cazuri reducand efectele adverse si permitand
folosirea unei doze mai mari;
- Reducerea costurilor de ingrijire a sanatatii

97
 Dezavantaje:
- Formularea, fabricatia si echipamentele tehnice implicate in realizarea preparatelor cu eliberare
modificata sunt mai complexe si mai costisitoare;
- Lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei si sau a regimului de administrare;
- Riscul crescut al unei eliberari bruste si totale a s.m. datorita unori greseli de tehnologie a preparatelor;
- Absorbtie variabila;
- Risc de acumulare daca viteza de eliminare a medicamentului e lenta.

Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obtine prin:

1. Mijloace fiziologice – reducerea viteazei de eliminare a s.a.;
2. Mijloace chimice – se folosesc derivati mai putin solubili ai s.a., sau se modifica molecula s.a. incat
biotransformarea sa in organism sa fie intarziata (sulfamide sau derivatilor fenotiazidici);
3. Mijloace tehnologice – preparatele cu actiune prelungita sunt realizate prin mijloace galenice,
urmarindu-se o micsorare a vitezei de cedare a s.a. din forma farmaceutica.

Procedeele de obtinere se clasifica in 2 categorii:

1. Procedee care constau in separarea particulelor de s.a. in mai multe fractiuni si prelucrarea lor in
granulate cu viteze de cedare sau dizolvare diferite;
Granulatele:
- Se amesteca si se comprima;
- Se comprima separat in invelis si nucleu;
- Se obtin comprimate cu mai multe straturi.
2. Procede in care s.a. sunt retinute pe un suport din care se elibereaza progresiv
Se pot utiliza:
- Matrite – sisteme matriceale din care s.a. sunt eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoza);
- Rasini schimbatoare de ioni, care formeaza cu s.a. complecsi din care acestea sunt eluate (spalate) la
traversarea tractului gastro-intestinal de catre sucurile gastrice (in functie de pH-ul si continutul ionic al
acestora).

Tipuri de preparate cu actiune prelungita

a. Preparate obtinute pe principiul separarii particulelor in mai multe fractiuni acoperite diferit;
b. Comprimate cu nucleu care cedeaza lent s.a.;
c. Comprimate cu actiune repetata.

a. Preparate obtinute pe principiul separarii particulelor in mai multe fractiuni acoperite diferit:
- Comprimate obtinute din granulate retardate diferit;
- Capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule);
- Retardarea se realizeaza prin folosirea de:
- Substante lipofile: grasimi, ceruri, alcooli si acizi grasi superiori;
- Derivati de celuloza insolubili: EC, acetoftalat de celuloza cu adaos de plastifianti;
- Rezine vinilice;
- Rezine acrilice.

98