Expresia informatiei ereditare

• =proces complex ➔fenotipul caracteristic fiecărui tip celular,

• → realizându-se pe baza unui flux informațional universal și unidirecțional
• transcripție și translație
• = puternic corelate

pentru uz intern
Ed University Press Tg Mures
 Expresia informatiei ereditare
• ADN-ul celulei - replicat în faza S,
• transcripția și translația au loc continuu (exceptie faza M)
transcripţie translaţie
AND ARNm proteine

https://ro.wikipedia.org/wiki/Fi%C8%99ier:Genetic_code.svg
doar pentru uz intern
 • Intranuclear

• extranuclear

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_
expression_eukaryote.png
doar pentru uz intern
doar pentru uz intern
https://www.flickr.com/photos/genomicseducation/13083355814
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_Expression.gif

doar pentru uz intern

 Transcripţia
• = Proces complex
• = sinteză complementară, asimetrică a ARN după matriţă ADN,
• Elemente necesare:
• ARN polimeraza,
• FT (factori de transcriere),
• Ribonucleotide activate,
• Matriţa ADN.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNA_trans
cription.svg
doar pentru uz intern
 Transcripţia
• Structura discontinuă a genelor (E, I) ➔ 2 etape:
1. Formarea ARN mesager precursor pre ARNm,
2. Maturarea pre- ARNm.

Ed University Press Tg Mures doar pentru uz intern

 Formarea pre ARNm

• Începe prin decondensarea ADN genic,

• Interven FT de clasă I,

• Aare loc acetilarea histonelor

• ➔ activarea genelor ➔reglarea expresiei genice

• Reducerea gradului de compactare a nucleofilamentelor

doar pentru uz intern

 Filmulete

• https://www.youtube.com/watch?v=OEWOZS_JTgk
• https://www.youtube.com/watch?v=bKIpDtJdK8Q

doar pentru uz intern

 https://simple.wikipedia.org/wiki/Transcription_(genetics)
Etapele formării
pre ARNm

• Iniţierea transcripţiei
• Fixarea FT (clasă II) –
• promotor
• se fixează TATA binding
protein
• ➔ atrage un complex
(factori transcripționali)
• →fixarea și activarea ARN
polimerazei
• Ghidarea şi activarea ARN
pol

doar pentru uz intern

Iniţierea transcripţiei
Fixarea FT (clasă II) – la nivelul promotorului-
- TATA box

https://en.wikipedia.org/wiki/TATA_box#/media/File:TATA_box_description.png

doar pentru uz intern

 Necesara si:
→fixarea și activarea ARN polimerazei

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RNA_Polymerase_II_Transcription.png

doar pentru uz intern

 Etapele formării pre ARNm
Elongarea
Separare catene ADN,
sinteza catenei de ARN
desprinderea pre ARN mesager
refacerea catenei de ADN.

• Terminarea
• Ataşarea unui factor ce recunoaşte codonul
STOP
• Desprinderea ARN pol şi preARNm

doar pentru uz intern https://simple.wikipedia.org/wiki/Transcription_(genetics)

 doar pentru uz intern
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Eukaryotic_Transcription.png
 Formarea pre ARNm

• În molecula de pre ARNm = transcriptul primar se copiază atît intonii cît şi exonii.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNA_to_mRNA_processing.jpg

• Transcripţia unei gene se poate realiza de mai multe molecule de ARN pol.
• Maturarea ARNm precursor
• Cuprinde două procese distince:
• Modificarea extremităţilor ARNm,
• Procesarea ARN precursor (MATISAREA) doar pentru uz intern
 Modificarea extremităţilor ARNm

 La capătul 5’
 - se adaugă 7-metil-guanozină
 La capătul 3’
 se adaugă o serie de 50-200 de A = coada poliadenilată
Poliadenilarea este caracteristica ARNm (exceptie ARN ptr histone)
implicare majoră în transportul ARN din nucleu în citoplasmă.

 Determină:
Creşterea stabilităţii
Facilitează transportul în citoplasmă,
Faciliteaza recunoaşterii şi fixarea la nivel ribozomal.
doar pentru uz intern
 Modificarea extremităţilor ARNm

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Figure_15_03_02.png
doar pentru uz intern
 Procesarea ARNm
precursor
• Matisarea
• ➔ ARN mesager matur alcătuit numai din exoni. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Figur
e_15_03_02.png
• Matisarea = excizia intronilor şi sudarea subsecventă a exonilor.
• ARNm matur ➔ serie continuă şi contiguă de exoni.
 ARNm matur < decît pre ARNm

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mature_
mRNA.png
doar pentru uz intern
 Procesarea ARN precursor- mecanism

situsuri de clivare:
Aflate la graniţa cu exonii,
secvențe dinucleotidice
 Capătul 5’ GT (situsul donor )
 Capătul 3’ AG (situsul acceptor)
Situs de bransare
 contine A

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RNA_splicing_reaction.svg

doar pentru uz intern

 Mecanismul matisării
 aparat de matisare
Complexul nucleoproteic:
 > 50 de protein, cinci tipuri de ARNsn U1-U6, dotate cu act enzimatica
 Secţionarea la joncţiunea 5’ GU
 Ataşarea nucleotid G la nucleotid A (situsul de branşare) ➔bucla
 Secţionarea intronului la joncţiunea 3’ AG
 Ablaţia intronilor

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RNA_splicing_reaction.svg

doar pentru uz intern

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:0326_Splicing.jpg

doar pentru uz intern

 Tipuri de matisare

1. Matisarea constituivă
• ➔ eliminați intronii ,
• ➔ se respectă ordinea exonilor din transcriptul
primar,
2. Matisarea alternativă,
3. Amestecarea exonilor,
4. Transmatisarea,

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alternative_splicing.jpg

doar pentru uz intern

 Matisarea alternativă

 Omiterea integrării în ARNm a unuia sau mai multor exoni.

 eliminaţi: intronii și o parte din exoni
➔ARN mesager matur conține doar o parte din exoni (dispuși în
aceeași ordine)

doar pentru uz intern https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNA_alternative_splicing.gif

 Tipuri de matisare
 Amestecarea exonilor –
 sunt eliminați intronii + nerespectarea ordinii exonilor în
momentul unirii lor

 Transmatisarea:
 exoni din gene situate la distanţă, sunt asamblaţi în aceiaşi
moleculă ARNm.
modalitate rară de procesare ARN

doar pentru uz intern

(A matisare constitutivă, B
matisare alternativă,
C amestecarea exonilor, D
transmatisare)

doar pentru uz intern

 Perturbări ale procesului de matisare

 consecinţa unei mutaţii punctiforme

la nivelul situsurilor de clivare,
în interiorul intronilor.
 determină:
Abolirea situsurilor de clivare,
Activarea unor situsuri criptice
 apare :
omiterea integrării unor exoni în ARNm,
reţinerea unor introni.

doar pentru uz intern

 Perturbări ale procesului de matisare

• Ex.de boli:
• beta talasemiile,
• hipoparatiroidismul,
• fibroza chistică,
• tromboza venoasă recurentă,
• fenilcetonuria.

doar pentru uz intern

 Translaţia

 A 2-a etapă a expresiei genice.

 la nivelul ribozomilor
 ARN transfer

 = decodificarea informaţiei genetice din ARNm

aranjarea specifică a AA într-o catenă polipeptidică

 Necesită:
un dicţionar - codul genetic
aparat de translaţie
doar pentru uz intern
 Translaţia
 a 2 a expresiei genice.

 = decodificare a informaţiei genetice din ARNm.

 aranjarea secvenţială, specifică a aminoacizilor într-o catenă polipeptidică

 se realizează în citoplasmă la nivelul ribozomilor

 Necesită:
un dicţionar - codul genetic
aparat de translaţie

 https://www.youtube.com/watch?v=bKIpDtJdK8Q

doar pentru uz intern

 Aparatul de translatie

 Este alcătuit din :

ARN mesager
se fixează pe ribozom,
Ribozomii
alcătuiți din ARN ribozomal și proteine

ARN transfer (“traducătorul”),
Aminoacizi,
factori de inițiere,
factori de elongație, energie, magneziu, etc.

doar pentru uz intern

 Aparatul de translaţie

1. ARNm
2. Ribozomii :
• - 2 subunități, libere și disociate în citoplasmă) →se reunesc în momentul inițierii
translației ➔ribozomul activ
- Subunit mica (40S) - situsul de fixare a extremității 5’ a ARN mesager,
- subunitatea mare (60S)
- situsul peptidil P și A aminoacil (rol în fixarea moleculelor de ARNt cuplate cu
aminoacizii lor specifici,
- situsul de ieșire E (exit). doar pentru uz intern
 Aparatul de translaţie
2. ARN de transfer-ARNt (75-100 nucleotide)→ struct în treflă.
- fixeaza specific un anumit aminoacid
- recunoaşte codonul corespunzător
aminoacidului respectiv
• ARNt - fixează aminoacidul specific
în prezența ATP și a aminoacil – ARNt sintetaza

https://commons.wikimedia.org/wiki/Fil
e:OSC_Microbio_10_03_tRNA.jpg
doar pentru uz intern
 Aparatul de translaţie
activarea AA în prezența ATP și a Mg
AA activat + ARNt➔complex ARNt – aminoacid →la
ribozom AA este transferat pe ribozom și inserat într-o
pozitie specifică
AA transportați de ARNt sunt atașați
la catena polipeptidică de fiecare dată când apare în ARN
mesager codonul corespunzător.
Enzime şi cofactori specifici:
 AA-ARNt-sintetaza-afinitate specifica doar ptr un anumit AA
 Peptidil transferaza,
 catalizează formarea legăturii peptidice între 2 aminoacizi
 Factorii de iniţiere,
 Factorii de elongaţie,
 Factorul de terminare. doar pentru uz intern
 Translaţia
• se realizează în trei etape succesive:
• iniţierea,
• elongaţia şi
• terminarea translaţiei;
• fiecare etapă implică molecule diferite şi necesită energie (furnizată de ATP
sau GTP).

doar pentru uz intern

 Fazele translaţiei
Faza de initiere
- faza de activare- legarea AA la ARNt corespunzăt
 AA-ARNt-sintetaza
 au afinitate specifică doar pentru un anumit
aminoacid;
 În prezenţa ATP, ionilor de Mg
Inițierea
 plasarea primului AA al proteinei în dreptul
codonului inițiator (AUG) din ARNm și
asamblarea în această poziție a celor 2 subunități
ribozomale (ribozom activ)
 Procese de recunoaştere moleculară
între:

 ARNm matur: codonul start AUG şi

secvenţa capişon

 ARNt iniţiator cu anticodonul

complemntar AUG Ed University Press Tg Mures
doar pentru uz intern
 Fazele translaţiei
Faza terminală:

• ribozomul ajunge la un
codon stop,
• ➔dezasamblarea tuturor
componentelor
• peptidul este eliberat din
ribozom.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Translation_drawing-_Carina_Huerta.svg
doar pentru uz intern
 Modificări posttranslaţionale

 catena primară a proteinelor suferă modificări multiple, calitative și cantitative

care vor produce forma activă a proteinei (tridimensională),
 Conformaţionale ➔cu formarea unor structuri secundare.

 Reversibile
 Acetilarea lizinei
 Fosforilarea kinazelor
 Permanente
 Clivarea proteolitică
 Hidroxilare
 Glicozilare etc
doar pentru uz intern
Controlul expresiei
genice

doar pentru uz intern

doar pentru uz intern
 Reglarea expresiei genice

 Pretranscripţională (epigenetică)

 Transcripţională

 Posttranscripţională

 Translaţională
posttranslaţională

doar pentru uz intern

 Reglarea pretranscripţională

Se realizeaza prin:
• prin modificӑri în conformaţia ADN
• interventia unor mecanisme epigenetice ➔ modificӑri în structura cromatinei.
• interacţiunea dintre diferite molecule exogene reglatoare şi anumite secvenţe
ADN

doar pentru uz intern

 Reglarea epigenetică a expresiei
genice
1. Modificări ale histonelor - se asociază cu modificări ale structurii cromatinei
• Acetilarea histone➔activeazӑ transripţia
2. Metilarea ADN – represia transcripţiei
3. remodelarea cromatinei
• remodelarea cromatinei prin schimbarea poziţiei nucleozomilor-→repoziţionarea
nucleozomilor printr-un proces activ şi prin intervenţia complexelor de remodelare a
cromatinei

Variaţiile configuraţiei AND-

• topoizomerazele relaxeaza ADN,
• trecerea de la forma B la forma Z
• forma Z → face secventele ADN mult mai accesibile la factorii de transcriptie
doar pentru uz intern
https://ro.m.wikipedia.org/wi
ki/Fi%C8%99ier:Epigenetic_
mechanisms.jpg

doar pentru uz intern

 Reglarea epigenetică a expresiei
genice
1. Modificări ale histonelor - se asociază cu modificări ale structurii cromatinei
• Acetilarea histone➔activeazӑ transripţia

https://en.wikipedia.org/wiki/Histone_acetyla
tion_and_deacetylation#/media/File:Histone_
acetylation_and_deacetylation.jpg

doar pentru uz intern

 Reglarea epigenetică a expresiei
genice
1. Metilarea ADN – represia transcripţiei

Metilarea ADN are loc in pozitia 5’ a citozinei din cadrul dinucleotidului CpG Toate
secventele care sunt transcrise activ trebuie sa fie nemetilate!!!!!!!!!

doar pentru uz intern

 Reglarea pretranscriptională
(epigenetică) a expresieie genice
• Metilarea ADN – represia transcripţiei

Modificările histonelor (metilare, acetilare, fosforilare şi ubiquitinare)

rol important în reglarea expresiei genice şi
reprezintă un marker epigenetic esenţial.
Aceste modificări interesează “cozile aminoterminale” ale histonelor, bogate în aminoacizi (Ser, Arg,
Ser) = care sunt “ţinta” modificărilor epigenetice.
• Acetilarea histonelor → + transcripţia,
• dezacetilarea → represia transcriptiei
• Metilarea histonelor →represia transcripţiei,
• metilarea lizinei în anumite poziţii ale histonei H3 (activ transcript)

doar pentru uz intern

 Reglarea pretranscriptională
(epigenetică) a expresieie genice
• Metilarea ADN
• = al e-lea marker epigenetic esenţial.
• are loc aproape exclusiv în poziţia 5' a citozinei din cadrul CpG,
• este guvernată de acţiunea unor ADN-metiltransferaze

doar pentru uz intern

https://en.wikipedia.org/wiki/Chromatin_remodeling#/media/File:Luong_LD_SA_F2.jpg
ADN-metiltransferaze:
 DNMT1 este metiltransferaza
de menţinere,
 metilează dinucleotidele CpG
din catenele ADN în cursul
procesului de replicare a ADN;
 funcţia =esenţiala în
menţinerea modelului de
metilare a ADN în succesiunea
generaţiilor de celule

https://www.flickr.com/photos/ajc1/8232297246
doar pentru uz intern
 Reglarea epigenetică a expresiei
genice
1. remodelarea cromatinei
• remodelarea cromatinei prin
schimbarea poziţiei nucleozomilor-
→repoziţionarea nucleozomilor →prin
intervenţia complexelor de remodelare
a cromatinei

https://en.wikipedia.org/wiki/Chromatin_remodeling#/media/File:Sha-
Boyer-Fig1-CCBy3.0.jpg
doar pentru uz intern
 Implicaţiile mecanismelor
epigenetice sunt

• reglarea expresiei genelor prin “efecte de poziţie”.

• Structura cromatidianӑ se modificӑ prin mecanisme epigenetice
• ➔o secveţă ADN se poate propaga la regiunile vecine având implicaţii
majore
• expresia monoalelicӑ
• ➔amprentarea genomicӑ,

doar pentru uz intern

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Epigenetic_alterations_in_tumour_progression.svg

doar pentru uz intern

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Normal-
cancer-epigenome.png

doar pentru uz intern

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNAme_landscape.png

doar pentru uz intern

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:DNA_methylation_in_a_normal_cell_vs._in_a_cancer_cell.png
doar pentru uz intern
 Reglarea expresiei genice –
reglarea transcripţională

• Transcripţia →ARN polimeraza II +factori transcripţionali.

• Factori transcripţionali:
• proteinele cu configuraţie particularӑ,
• receptorii hormonali nucleari
• proteinele reglatoare specifice de organ.
• Se leaga la nivelul regiunii promotor, a elementelor de specificitate tisulară sau a
secvenţelor de activare/inhibare a genelor.

doar pentru uz intern

https://upload.wikimedia.o
rg/wikipedia/commons/8/
80/Transcription_Factors.s doar pentru uz intern
 Reglarea expresiei genice-reglare
transcripţională
 Implică interacţiunea:
 unor proteine – factori trans-reglatori FT:
 Generali –formeaza complexul transcripţional bazal
 Comuni - se fixează de CAAT, GC
 Specifici tisulari
 Proteine activatoare sau represoare
 cu secvenţe specifice ADN – elementele cis
reglatoare
 cu localizare perfect definită în promotorul genei:
TATA box, CAAT box, GC box

https://en.wikipedia.org/wiki/TATA_box#
/media/File:TATA_box_mechanism.png
doar pentru uz intern
 Reglarea transcripţională

• Selectarea promotorilor
• Unele gene mutante au unul sau mai multi promotori→ folosirea lor alternativă
• == > diferite izoforme ale proteinei, cu prop.dif.

• Nu se face la întâmplare, ci prin acţiunea unor factori trans-reglatori

doar pentru uz intern

 Reglarea expresiei genice –
reglare posttranscripţională

 Se realizează prin
 Matisarea alternativă
 Modificarea structurii primare a ARNm- editarea ARNm – modificări
enzimatice specifice unui nucleotid (ins, del)
 substituţie C → U sau U → C
 Modificarea stabilităţii ARNm (durata de viata)

 Modificarea stocajului ARNm

 unii stimuli hormonali ➔ intensificare rapidă a sintezei de proteine
 prin eliberarea ARNm deja stocat
 nu prin stimularea transcripţiei.
 Intervenţia unor molecule de ARN interferent - ARNi

doar pentru uz intern

 Reglarea expresiei genice –
rglare posttranscripţională

• ARN interferent (ARNi)

• codificat de gene cu localiz diversa
(cromoz),
• o data transcrise adopta o
conformatie bicatenara.
Sub actiunea unor enzime (Dicer) ➔molecde
ADNdc sunt fragmente in fragm de 21-23
nucleotide, monocatenare➔se pot fixa pe
baza de complementaritate la moleculele de
ARNm
➔impiedicarea translatiei...
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:SiRNA_and_R
NAI_english.png
doar pentru uz intern
 Reglarea translaţională

 ➔sub acţiunea unor factori externi

 Localizarea intracelulară ţintită a ARNm în anumite compartimente

• Anumite secvente de ARNm localizate la nivelul extremitatilor 5’ si 3’ (regiunile
UTR)➔ pot determina localizarea tintita a acestor molecule la nivelul anumitor
compartimente ale celulelor.

• O sg molecula de ARNm ➔poate fi suficienta pentru sinteza a mii de

molecule proteice in compartimentul celular.


doar pentru uz intern

 Reglarea posttranslaţionalӑ
=modificarea pepditelor produse în urma translaţiei
Descrierea modificărilor în reglarea posttranslațională
Modificӑri Simple fosforilarea – prin intermediul unor kinaze specifice ,
chimice la nivelul radicalilor de Tyr, Ser, Thr.
post- metilarea – prin intermediul unor metilaze, la nivelul
translaţiona- radicalilor de Lys.
le hidroxilarea – la nivelul Pro şi Lys → Hidroxiprolina
şi hidroxilizina, prezente în structura colagenului.
acetilarea – prin intermediul unor acetilaze, la nivelul
resturilor de Lys.
carboxilarea – prin intermediul gamma carboxilazei,
la nivelul Glu.
Complexe adӑugarea unor grupe prostetice (glucidice, lipidice,
metalice, etc.) în lantul peptidic.
Clivarea Specificӑ substanţelor / peptidelor secretate în celule şi activate la
posttranslaţi distanţӑ. Intervine în maturarea unor proteine (formarea β-
onalӑ globulinei) dar şi în activarea acestora prin îndepӑrtarea secvenţei

doar pentru uz intern lider necesarӑ traversӑrii membranelor intercelulare sau

intracelulare (preproinsulina cu o secvenţӑ lider pre- formatӑ din
aminoacizii de la 1 la 24).
 Epigenetica
• =studiul modificărilor genomice
• produse de diverși factori nongenetici interni sau externi (factori dietetici,
metabolici etc.),
• modificări ale ADN-ului de tipul metilării citozinei (C) din ADN și modificărilor chimice
ale histonelor (fosforilare, metilare, acetilare) care condiționează transcripția,
reglarea expresiei genice
• Efectele epigenetice
• modificări ereditare în expresia genelor care depind de modificările de la nivelul
cromatinei, și nu de cele care interesează secvența ADN.

doar pentru uz intern

• Perturbarea mecanismelor epigenetice → boli genetice rare sau la cancere.
• Mecanismele epigenetice aberante
• se manifestă la nivelul cromatinei➔interesând promotorii \
• Mecanismele epigenetice implică
• modificări chimice ale cromatinei, inclusiv modificări post-translaționale (PTMs) ale
proteinelor histonice (H2A, H2B, H3 și H4) și metilarea reziduurilor de citozină în ADN.
• un rol important în reglarea expresiei genice.
• nu modifică secvența de ADN,
• ➔ un punct de control suplimentar al transcripției
• Modificările epigenetice se caracterizează prin “potențialul reversibil” ➔
posibilă utilizarea lor în controlul expresiei genice.

doar pentru uz intern

https://ro.m.wikipedia.org/
wiki/Fi%C8%99ier:Epigenet
ic_mechanisms.jpg
doar pentru uz intern
• Acetilarea histonelor
• HAT (histon-acetiltransferaze)
• → favorizează +++ transcripția
• ➔“relaxare a structurii cromatinei”
• dezacetilarea represează
• inhib transcripția
• ➔condensare/compactare a structurii cromatinei (histon- deacetilaze, HDAC)

• In genetica clinică, efectele epigenetice sunt importante în următoarele situații:

• inactivarea cromozomului X,
• amprentare (“imprinting”) și
• cancer.

doar pentru uz intern

 Inactivarea cromozomului X
• este un proces epigenetic,

• se transmite celulelor fiice, dar nu generațiilor următoare.

• În celulele germinale feminine cromozomul X inactivat este reactivat.
• Ambii cromozomi X sunt activi în zigot → iar inactivarea se va produce la întâmplare.
• inactivarea =controlată de o genă XIST (X inactivation specific transcript
• XIST este exprimată numai de cromozomul X inactiv

• La nivelul X
• O secvență similară există pe brațul scurt al cromozomului Y.
• Genele din această regiune scapă inactivării.

• la ambele sexe, există două copii active ale acestor gene (transmitere autozomala) ➔
secvența respectivă a fost denumită “regiune pseudoautozomală”.

doar pentru uz intern

 Amprentarea

• ptr multe gene se exprimă atât alela maternă cât și ce paternă,

• dar există și gene care exprimă doar una din cele două alele (maternă și patrenă),
• amprentare genomică =existența unor modificări epigenetice cromozomiale ➔
expresia în funcție de originea parentală (maternă, paternă) a genelor.

doar pentru uz intern

https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007%2F978-
3-319-47829-6_23-1
doar pentru uz intern
 DISOMIE UNIPARENTALA

• Ambele copii ale unui cromozom - de la un singur părinte.

• Două modalităţi de apariţie:
• Embrion monosomic asupra căruia acţionează presiunea selecţiei – duplicarea selectivă a
cromzomului unic.
n➔2n

• Zigot iniţial trisomic + pierderea unui cromozom prin:

• Non disjuncţie cromozomială,
• Retardare anafazică.
2n+1→2n

doar pentru uz intern

Figure 1. The formation of uniparental
disomy (UPD) by trisomic rescue. The
chromosomes of
maternal origin are in red and those of
paternal origin in blue. In principle the
non-disjunction
could arise in either the maternal or
paternal germline, but such aneuploidy is
far more common
in oocytes than in spermatozoa. This
implies that maternal UPD should be the
more common.
M A Preece , G E Moore.Genomic Imprinting, Uniparental Disomy and Foetal Growth. DOI:
doar pentru uz intern
10.1016/s1043-2760(00)00277-0
 DISOMIE UNIPARENTALA
• În funcţie de originea trisomiei şi cromozomul pierdut există trei posibilităţi:

• Zigot disomic normal

• Zigot cu DUP
• izodisomie
• moştenirea a două copii ale aceluiaşi omolog de la un parinte ca urmare a
nondisjuncţiei în meioza II

• heterodisomie
• moştenirea a doi omologi diferiţi de la acelaşi parinte ca urmare a nondisjuncţiei
în meioza I

doar pentru uz intern

Figure The distinction between hetero- and
isodisomy. The chromosomes of maternal origin
are in red and those of paternal origin in
blue. Offspring 1 has normal biparental inheritance
of the example chromosome; Offspring
2 has maternal heterodisomy with one of each
of the mother’s chromosome pair. Offspring 3
has two possibilities of uniparental isodisomy
with two copies of either of the mother’s chromosome
pairs (designated ‘a’ and ‘b’).

M A Preece , G E Moore.Genomic Imprinting, Uniparental Disomy and Foetal Growth. DOI:

doar pentru uz intern 10.1016/s1043-2760(00)00277-0
 Amprentare

• unele gene se exprimă diferit în funcție de originea parentală

• Amprentarea este:
• reversibilă,
• este un fenomen epigenetic

• boli - ambele copii ale unui cromozom provin de la acelaşi părinte

(determinând disomia uniparentală, UPD, a unor cromozomi).
• descrise boli genetice asociate cu defecte de amprentare (manifestările
fenotipice depind de originea parentală a defectului genetic).

doar pentru uz intern

 boli genetice asociate cu
defecte de amprentare
Boala Localizarea Gena implicată
cromozomială
Sindromul Prader – 15q11-q13 SNRPN
Willi
Sindrom Angelman 15q11-q13 UBE3A
Sindrom Beckwith- 11p15.5 H19, IGF2, KCNQ10T1
Wiedemann
Sindrom Silver-Russell 7p11.2 GRB10
11p15.5 H19, IGF2,
doar pentru uz intern
https://meta.caspershire.net/prader-willi-
doar pentru uz intern
and-angelman-syndrome/
 Sindromul Prader-Willi (SPW)

• afecțiune multisistemică
• inidență de 1/10000-1/30000 nnn,
• del 15q11-q13 -paternă (70% din cazuri)
• disomia uniparentală maternă a cr 15 in 25% din cazuri.
• nivelul regiunii 15q11-q13
• genele SNRPN şi necdina (NCD) =cu expresie de pe cr patern,
→defecte de metilare
• 1-2% din cazuri defecte la nivelul centrului de amprentare

doar pentru uz intern

Sindromul Prader-Willi (SPW)
• hipotonie marcată → debut prenatal/neonatal,
• dismorfim facial caracteristic
• diametru bifrontal îngust, ochi migdalaţi,
• comisuri bucale coborâte,
• gură mică, buza superioară subţire,
• salivă vâscoasă),
• tegumente, ochilor şi păr mai deschis la culoare (30%),
• hipostatură, mâini şi picioare mici,
• obezitate cu debut în copilărie, https://commons.wikimedia
.org/wiki/File:Prader-
• hiperfagie,
WilliBMC.png
• RM (de obicei moderat),
• hipogonadism
• Tulb. de comportament.
doar pentru uz intern
 SPW
• Manifestările clinice în funcție de vârsta
pacientului sunt:
• În perioada neonatală, sugar:
• hipotonia marcată, tulb de alimentatie
• plans slab.
• În copilărie: obezitatea apare treptat, debutul la 1-3 ani
• tulburări de somn, apnee de somn
• Tulb comportamentale, tulburări de învățare, retard mintal ușor sau moderat.
• hipostatură.
• Adolescent, adult:
• hipogonadism (la fete: labii mici, dimensiuni reduse a clitorisului; la băieți:
scrot hipoplazic, criptorhidie, micropenis),
• deficit statural,
• tulburări de somn (apnee de somn),
commons.wikimedia.org/
• hipoventilație,
wiki/File:PWS8.png
• diabet zaharat doar pentru uz intern
 Diagnosticul clinic sdr Prader-Willi
- scor de ≥5 puncte la copii cu vârsta ≤ 3 ani,
- scor de ≥8 puncte pentru copii cu vârsta de > 3 ani.

Criterii majore Criterii minore

1punct / criteriu ½ puncte / criteriu
Hipotonie cu debut prenatal (mișcări slabe) sau neonatal, supt slab (se mișcări fetale de intensitate mai redusă
ameliorează treptat cu creșterea copilului) hipotonie infantilă sau plâns slab (se ameliorează cu vârsta)

Dificultăți de alimentare asociată cu greutate mică Tulburări de comportament (accese de furie, atitudine obsesivă,
→ alimentarea enterală sunt încăpăţânați, mint, fură, crize de isterie, etc), sunt necesare
minim 5 modificări de comportament ptr acordarea ½ puncte

Creştere rapidă şi excesivă a greutăţii între vârsta de1-6 ani Tulburări de somn sau apnee de somn (apnee obstructivă,
hipoventilație)
Hiperfagie Talie mică
Facies caracteristic (diametrul bifrontal mai îngust, ochi migdalaţi, gură mică cu buză Mâini mici și înguste, picioare mici
superioară subţire, comisurile labiale ușor coborâte), necesare minim 3 trăsături

Hipogoadism (organe genitale hipoplazice, pubertate întârziată), Tegumente hipopigmentate, uneori se observă și hipopigmentarea
păruluii
Dizabilitate intelectuală (retard mental ușor sau moderat) Anomalii oculare: strabism convergent (deviația ochilor spre interior),
miopie, Salivă vâscoasă însoțită de cruste la nivelul comisurilor

doar pentru uz intern bucale, tulburări de vorbire (defecte de articulare a cuvintelor).

 SPW

• Criterii suplimentare (0 puncte):

• prag ridicat la durere,
• tulburări în controlul homeotermiei,
• scolioză/cifoză, osteoporoză,
• adrenarha prematură la sexul feminin,
• abilități excesive privind jocul de puzzle.
• Diagnosticul genetic
• analize citogenetice: clasice (cariotip) și moleculare (FISH, array CGH).
• la 90- 99% SPW
• defecte de amprentare la nivelul regiunii 15q11-q13, (mai exact defecte de metilare),
• analiza metilării = importantă pentru diagnostic,
• suspiciuni clinice (scorul de diagnostic fiind sugestiv) se incepe cu testele de metilare (MS-MLPA, MS-PCR)
doar pentru uz intern
 SPW
• Tratamentul =simptomatic.
• dieta, exerciții fizice din copilărie
• cât mai precoce pentru a preveni obezitatea.
• Tratamentul cu hormon de creștere (somatotrop)

• terapia patologiilor asociate

doar pentru uz intern

 Sindromul Angelman

• frecv 1/12000-1/20000 nn
• del 15q11-q13 de pe cr. matern (65-75% din
cazuri)
• disomia uniparentală (UPD) paternă a cr 15
(ambii cr15 sunt de origine paternă)
• 3-7% din cazuri=defecte la nivelul centrului de
amprentare (3–5%)
• Modific genei UBE3A (Ubiquitin-protein ligase
E3A, în 10-11% din cazuri).

https://commons.wikimedia.o
rg/wiki/File:Ube3a.jpg
doar pentru uz intern
https://philippat2014.files.wordpress.com/2015/01/15q11-13-gene-vertical.gif
doar pentru uz intern
Sindromul
Angelman

https://www.angelman.org/resources-education/resources/g/
doar pentru uz intern
 Sindromul Angelman

• tulburări neuro-comportamentale,
• RM sever,
• absența vorbirii,
• facies caracteristic,
• microcefalie,
• mers ataxic,
• convulsii
• fenotip comportamental particular (crize
paroxistice de râs).

doar pentru uz intern

 Sindromul Angelman
Vârstă Modificări fenotipice/manifestări clinice
Sugar dificultăţi de alimentare,
hipotonie
retard de dezvoltarre (100%)
microcefalie (50%), strabism, protruzia limbii, comportament hiperkinetic (100%)
Copil mic Convulsii,
Mers tardiv și sacadat (100%),
tulburări de limbaj, retard de vorbire, râs paroxistic (“crize de râs”), excitabilitate, atenţie
redusă (100%).
Copil mare, crize convulsive, scolioză (aceasta se accentuează cu vârsta),
Adult ataxie (incapacitate de coordorare a mișcărilor voluntare), tremor al membrelor, mişcări de
balans (1005)
dismorfismul facial se accentuează cu vârsta (și anume: prognatism, macrostomie şi buză
inferioară proeminentă, protruzia limbii, gură largă, dinţi spaţiaţi, mandibulă proeminentă)
doar pentru uz intern tegumente hipopigmentate, ochi desciși la culoare, constipaţie,
 Sindromul Angelman

• Testare genetica:
• Cariotipul
• FISH, array CGH → microdeleție
(65-75% din cazuri)
• Analiza de metilare a ADN (80%
din pacienţii cu sindrom
Angelman.
• defect în centrul de amprentare
• secvenţierea genei UBE3A.

https://www.angelman.org/resources- doar pentru uz intern

education/resources/g/
 Sindromul Beckwith-Wiedemann
• Triada: omfalocel, gigantism (macrosomie, visceromegalie), macroglosie.
• regiunea 11p15
• genele IGF2
• H19 [controlate de centrul de amprentare 1 (IC1)
• genele CDKN1C, CDNQ1 şi KCNQ1OT1 (controlate de centrul de amprentare 2, IC2
• În SBW = expresia bialelică a genei IGF2,
• normal gena IGF2 fiind exprimată numai de cromozomul patern.
• Expresia bialelică ➔creșterea exagerată (macrosomie).

doar pentru uz intern

 Sindromul Beckwith-
Wiedemann
IC1
• 5-10% mutații ale unei gene amprentate
din vecinătate, CDKN1C (40% formel
familiale AD)
• 50-60% hipometilarea KvDMR1
IC2
• 2-7% hipermetilarea H19DMR, 10-20%
UPD paternă (mozaic)
11pdup(11)(p15.5)
• 1-2% anomalii citogenetice (dup, t, inv)
doar pentru uz intern
 Sindromul
Beckwith-Wiedemann
Manifestările clinice:
• omfalocel,
• macrosomie,
• hemihiperplazie,
• visceromegalie,
• dismorfismul craniofacial
• inteligență = normal.
http://atlasgeneticsonc
• Pentru dg clinic al SBW sunt necesare minim: ology.org/Kprones/Beck
• 3 semne majore / minim 2 semne majore +un withWiedemannID10037
semn minor.
• risc de a dezvolta diverse neoplazii .html
(nefroblastom, tumori Wilms).
doar pentru uz intern
 Tehnici de diagnostic genetic
• Cariotipul → t, inv 11p15 (în 1-2%
din cazuri)
• FISH
• diagnosticul molecular

https://www.nature.com/articles/ejhg2009106

doar pentru uz intern

 SBW
Criterii majore Criterii minore
Macroglosie (de obicei prezentă la naștere) Hipoglicemie noenatală (de obicei tranzitorie)

Macrosomie/creștere excesivă Hemihiperplazie

Omfalocel, diastazis recti, hernie ombilicală Cardiomegalie

Visceromegalie Polihidramnios, placenta mare

Tumori embrionare (tumoră Wilms, neuroblastom, Nevus flameus al feței (anomalie congenitala a
carcinom adrenal, hepatoblastom, rabdomiosarcom) capilarelor, asemănător unui hemangiom plan) sau alte
anomalii vasculare

Anomalii auriculare (şant caracteristic pe lobul, Prematuritate

indentări posterioare ale helixului)
Citomegalie adrenocorticală (la făt) Dismorfism facial (cu hipoplazie mediofacială) care se
atenuează în timp
Anomalii renale, genitale (organe genital
mari,criprorhidie)
Istoric familial pozitiv de SBW
doar pentru uz intern
 Riscul de recurenta (RR)
Defect Transmitere Riscul de recurență
IC2 (KCNQlOTl) hipometilare Sporadic Scăzut

UPD Sporadic foarte scăzut

Mutații CDKNIC Transmitere aproape 50% dacă mama este afectată
exclusiv maternă

Hipermetilare H19
-asociată cu deleție -transmitere -50% (dacă mama are deleția)
-neasociată cu deleție maternă -scăzut
-sporadic
dup(11)(p15.5) Transmitere paternă Crescut

Translocații, inversii 11p15 transmitere maternă până la 50% (translocaţie sau inversie de
origine maternă)

Istoric pozitiv (dar fără identificarea transmitere maternă până la 50% (de obicei transmitere
unui defect molecular) maternă)
doar pentru uz intern