Universitatea Spiru Haret

Facultatea de psihologiei si stiintele educatiei

ROLUL EPIGENETICII IN BOLILE

MENTALE

Studenta:
MARIANA MANOLE (APOSTOL)
 CREIERUL “MODIFICABIL”

• Numar fix de • Noi neuroni • Stimularea

neuroni • Neurogeneza noilor celule
• “Hard” • Repararea
nemodificabil • Neuroplastici
tate genelor off/on
• Odata ce a • Restaurarea
murit, a • Epigenetica
Atunci

Maine
si
Acum
murit
optimizarea
functiilor
• Inversarea
dementiei si
a retardului
mental
 BOLI MENTALE

Boli mentale idiopatice:

 Schizofrenia, Tulburare bipolara, tulburarea depresiva
majora = fara modificarea definitiva a structurii
creierului
= prevalenta: MDD 12,5% & Schizofrenia 1,5%

Tulburarile neuropsihiatrice:
 Alzheimer si tulburarea Huntington = cu modificarea
definitiva a structurii creierului
= prevalenta mai scazuta, declansare pe parcursul vietii
 MAPAREA GENETICA: STUDII

Patern
Boli
genetic Factori mentale
mostenit de mediu idiopatice
complex

Patern genetic
Tulburarile
mostenit neuropsihiatrice
simplu
 MAPAREA GENETICA: STUDII
 Tulburarile neuropsihiatrice: Mutatiile genetice si
polimorfismele (Alzheimer, Sindromul Rett, tulburarea
Huntington si Sindromul fragile X)
 Repetarea expansiunea trinucleotidelor = diagnosticate prin teste
genetice

 Boli mentale idiopatice: studii numeroase in maparea genetica

cu putine succese – dinamicitatea factorilor predisponzanti si
favorizanti
 Factori: interactiunea gene-mediu; diferente in strategiile statistice
si diferentele etnice din studii; poligenia; genotipări și erori de
diagnosticare; heterogenitatea genetică
 Baza genetică poate implica defecte in expresia genelor care nu
implica schimbari in secvența ADN, adică epimutări și
polimorfisme epigenetice.
 ASPECTELE MOLECULARE ALE EPIGENETICII
 Epimutatii = Deficiențe mostenite în exprimarea genelor nu care implică modificări ale secvenței
ADN
 Epialele = variante epigenetice ale unei alele genetice
 Polimorfisme epigenetice = variații ale modelelor epigenetice a unei persoane fizice:
Polimorfismul Metilarii ADN-ului implică variații ale metilației AND de-a lungul genomului

Mecanismele moleculare
Metilarea ADN

AND-ul eucariot

Gene “tacute”
mediate de ARN
 MECANISME EPIGENETICE (1)
 Metilarea ADN: s-adenozil-metionină ca sursă de grupare
metil, la poziția carbon-5 a citozinei. Majoritatea celor 5'-
metilcitozină în ADN-ul de mamifere este prezentă în 5'-
Dinucleotidele CpG-3.

 Metilarea siturilor CpG în cadrul genomul uman este catalizat

de patru bine documentate ADN-metiltransferazele (DNMT)
denumite DNMT1, DNMT2, DNMT3A și DNMT3B2.

 Metilarea ADN-ului are multe funcții cum ar fi “tăcerea”

elementelor transposabile, apărare împotriva secvențelor
virale și reprimarea transcripțională a anumitor gene.
 MECANISME EPIGENETICE (2)
 AND-ul eucariot - este asociat intim cu proteinele ​pentru a
forma un ADN foarte ordonat și condensat: complex de
proteine ​numit cromatina.
 proteinele din cromatină sunt o familie de proteine ​de bază
mici numite histone.
 Histonele pot fi modificate prin diferite cum ar fi acetilarea,
metilarea și fosforilarea din domeniile cozii histone.
 Aceasta modifică cromatina structura, conducând la reglarea
transcripției genetice.
 Modificările histonei conduc la tranziții dinamice între
activarea genei și tăcerea.
 Aceste stari "on-off" a transcrierii se datorează diferențelor în
histonă, modificarea care duce la formarea accesibila,
euchromatic (on) sau condensat, heterochromatic (oprit)
 MECANISME EPIGENETICE (3)
 Gene “tăcute” mediate de ARN: ARN-uri mici derivate de la
scindarea ARN-ului dublu catenar poate “pune sub tăcere”
niveluri transcripționale și post-transcripționale.

 ARN-urile mici au o lungime de 21-28 nucleotide și includ

micro ARN-uri (miRNAs) și ARN mic de interferență
(ARNsi)

 este importanta in mentinerea structurii cromozomiale,

apararea genomului si reglarea genei.
 FACTORI IN EPIGENETICA
SI BOLI MENTALE
nivelurile dietetice de
metionină: prenatal si postnal
(ouă, susan, peşte, carne,
cereale integrale, seminţe de
dovleac)
Factori de mediu
Enzime si proteine
polycomb ​(proteine ​care
mențin multe gene importante
pentru dezvoltare într - o stare
reprimată)
influențează susceptibilitatea
la bolile cronice adulte
deoarece metionina din dieta
influențează metilarea
ADN-ul
mediază efectele epigenetice
ale mediului asupra genei
expresie
 FACTORI IN EPIGENETICA
SI BOLI MENTALE

Creste numarul de
Comportament maternal
receptori glucocortizoizi
preluat, raspunsul la stres
din hipocam

Factori
psihosociali si
stocastici

Defecte epigenetice in
Factorii aleatorii
bolile mentale
 SCOPUL EPIGENETICII
IN BOLI MENTALE
 Dezvoltarea creierului si a altor organe

 Rol major in abilitatile si evolutia functiilor

mentale umane

 Diferente intre sexe referitor la aparitia unei boli

idiopatice

 Fluctuatii in dezvoltarea bolilor mentale

 Efectul parintelui de origine: cromozomul 18 =

tulburare bipolara - imprinting
STRATEGII EPIGENETICE PENTRU INDEFIFICAREA
GENELOR”BOLILOR MENTALE”

 Detectarea anormalitatilor in metilarea AND-ului

si in modificarea histonelor cromatinei in leucocite

 Analiza tesutului creierului postmortem a

oamenilor cu tulburari mentale

 Detectarea paternului de exprimare a genelor in

tesutul creierului postmortem
 DOVEZI MOLECULARE PENTRU
MECANISMELE EPIGENETICE
 Petronis et al – paternul de metilare a AND-ului obtinut din
limfocitein regiunea 5’ al receptorului D2 in 2 perechi de gemeni
monozigoti = schizofrenie discordanta

 Metilarea promotorului genei RELN (gena care codeaza proteina

Reelin in lobul frontal) – 10 pacienti cu schizofrenie;
hipermetilarea a acestei gene scade exprimarea ei

 8 pacienti din 41 cu schizofrenie a au avut un nivel crescut de

H3metil argina 17 in cortexul prefrontal = scaderea expresiei a 4
transcriptii

 Mutatiile genetice si polimorfismele cauzatoare de tulburari

neuropsihiatrice pot fi modificate epigenetic; sindromul Rett =
mutatia genei MeCP2 = modificare epigenetica

 Alzheimer – nu sunt dovezi ca epigenetica poate modifica ceva dar

poate influenta aparitia acestei boli
 IMPLICATII CLINICE ALE EPIGENETICII
BOLILOR MENTALE

 Imbunatatirea intelegerii interactiuni mecanismelor

epigenetice, expresia genelor si mediul in patogeneza
lor.
 Terapia epigentica a pacientilor cu tulburari
idiopatice mentale
 medicamente ca inhibitori ale deacetilari
histonelor si metilarii AND-ului modifica histonele si
paternul de metilare a AND-ului.
 BIBLIOGRAFIE
 Ropper AH, Brown RH. Adams and Victor’s principles of neurology.
New York: McGraw - Hill; 2005 p. 850-94; 895-8.
 Riley B, Kendler KS. Molecular genetic studies of schizophrenia.
Eur J Hum Genet 2006; 14 : 669-80.
 Potash JB. Carving chaos: genetics and the classification of mood
and psychotic syndromes. Harv Rev Psychiatry 2006; 14 : 47-63.
 Levinson DF. The genetics of depression : A review. Biol Psychiatry
2006; 60 : 84-92.
 Barondes SH. An agenda for psychiatric genetics. Arch Gen
Psychiatry 1999; 56 : 549-52.
 Owen MJ, Cardno AG, O’Donovan MC. Psychiatric genetics: back
to the future. Mol Psychiatry 2000; 5 : 22-31.
 Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, DeLisi LE, Straub RE,
 Hovatta I, et al. Genome scan meta-analysis of schizophrenia and
bipolar disorder, Part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 2003; 73
: 34-48.
 Petronis A. Human morbid genetics revisited: relevance of
epigenetics. Trends Genet 2001; 17 : 142-6.