Hemostaza si fibrinoliza

Dr. Bogdan PAVEL

Hemostaza
Presupune patru mecanisme:

1) Vasoconstrictie
Hemostaza
2) Cresterea presiunii tisulare primara
3) Formarea dopului plachetar
Hemostaza
4) Formarea cheagului (coagularea) secundara
Hemostaza primara
1- Vasoconstrictia

1) Mecanism umoral: tromboxan A2, serotonina,

endotelina 1 (via trombina)

2) Mecanism miogen (spasm muscular)

3) Mecanism nervos (mediat de nociceptie)

2- Cresterea presiunii tisulare
 Cresterea presiunii tisulare scade presiunea
transmurala.
3- Formarea dopului plachetar
 1- Aderarea plachetara

Este mediata de receptorii plachetari (integrine)

Rec. Gp Ib/Ia – factor von Wilebrand
Rec. Gp Ia/IIa – colagen
Rec. Gp Ic/Iia – laminina si fibronectina
3- Formarea dopului plachetar
 2 – Activarea
Apare in urma interactiunii receptori-liganzi.
a) Trombocitele activate exociteaza continutul:
- granulelor dense: ATP, ADP, serotonina, calciu.
- granulelor α: vWF, factorul V si fibrinogen.
b) Formarea de tromboxan A2 din ac. Arahidonic
(sub actiunea COX).
c) Trombocitele activate emit filopode.
Modificari conformationale in timpul activarii
trombocitelor

Trombocit activat Dupa contractie

3- Formarea dopului plachetar
 3- Agregarea plachetara

Prin eliberarea de ADP (se leaga de rec. P2Y12), tromboxan A2 si

vWF sunt activate si trombocitele circulante.
Activarea plachetara duce si la modificarea conformationala a rec.
Gp IIb/IIIa ceea ce face ca acesta sa se lege de fibrinogenul
plasmatic astfel incat vor rezulta punti intre trombocite (trombocitele
se agrega).
Medicamente antiagregante plachetare
 Inhibitori de COX (Aspirina si Triflusal)
Mecanism: blocheaza formarea de tromboxan A2 din ac. arahidonic.

 Antagonisti ai rec. P2Y12 (pt. ADP)

Ticlopidina (Ticlodin)
Clopidogrel (Plavix)
Ticagrelor (Brilique)

 Antagonisti ai rec. Gp IIb/IIIa

Abciximab (ReoPro)
Eptifibatide (Integrilin)
Tirofiban (Aggrastat)
Patologie
 Sdr. Bernard – Soulier: boala autozomal recesiva, manifestata
printr-o exprimare deficitara a receptorului pentru factorul von
Willebrand.
 Trombastenia Glanzmann: boala autozomal recesiva (sau
afectiune autoimuna dobandita) manifestata prin receptori Gp
IIb/IIIa nefunctionali sau prezenti intr-un numar mic.
 Boala von Willebrand
Aderarea, activarea si agregarea
plachetara
Aderarea, activarea si agregarea
plachetara
 Evaluarea hemostazei primare
 Timpul de sangerare (timpul vasculoplachetar).

 Numarul de trombocite. Pentru efectuarea in siguranta a

interventiilor chirurgicale numarul de trombocite trebuie sa fie >
50.000/mm3.

 Evaluarea factorului von Willebrand (cantitatea si functia

vWF).
 Agregometrie trombocitara: in vitro – evaluarea agregarii
trombocitelor ca raspuns la administrarea de factori
proagreganti (ADP, tombina , epinrina).

 Testul Rumpell-Leed – pentru evaluarea fragilitatii capilare.

Sdr. Bernard Soulier (modificari cutanate)
Fragilitate capilara
(modificari cutanate)
Trombastenia Glanzmann
(modificari cutanate)
Purpura trombocitopenica
(modificari cutanate)
Hemostaza secundara

Formarea cheagului
 Hemostaza secundara
 Cheag de sange = masa semisolida alcatuita din trombocite si
fibrina + eritocite si leucocite.

 Tromb = cheag intravascular

 Trombul venos (rosu) contine predominant fibrina.

 Trombul arterial (alb) contine predominant trombocite.

Tromb arterial si tromb venos

Red blood cells

entrapped in the fibrin
network
 Hemostaza secundara
 Etape:
 Activarea coagularii pe calea caii intrinseci si
extrinseci.

 Activarea caii comune si generarea activatorului

protrombinei.

 Generarea trombinei din protrombina sub actiunea

activatorului protrombinei.

 Trombina converteste fibrinogenul in fibrina.

 Fibrina astfel generata rigidizeaza cheagul

sangvin.
 Modelul clasic al coagularii
 Atat calea intrinseca cat si calea extrinseca au la baza activarea
in cascada a unor factori ai coagularii care circula sub forma
inactiva (precursori) in sange.
 Precursori = zimogene
 Factori activati = serinproteaze

 Activarea factorilor caii intrinseci are loc la nivelul membranei

trombocitelor.

 Activarea factorilor caii extrinseci are loc la nivelul factorului

tisular.
Schema activarii factorilor de coagulare
PROCOAGULANT FACTORS
NAME ALETERNATE NAME PROPERTIES
Factor I Fibrinogen A plasma globulin
Factor Ia Fibrin
Factor II Prothrombin Synthesis in liver requires
Vitamin K
Factor IIa Thrombin
Factor III (cofactor) Tissue factor An integral membrane
Tissue thromboplastin glycoprotein
Receptor for Factor VIIa
Factor IV Ca2+
Factor V Labile factor Synthesized by liver and stored in
Proaccelerin platelets
Accelerator globulin
Factor Va (cofactor) Heterodimer held together by a
single Ca2+ ion
Highly homologous to Factor VIIIa
Factor VII Stable factor
Serum prothrombin Synthesis in liver requires
conversion accelerator Vitamin K
(SPCA)
Proconvertin
PROCOAGULANT FACTORS
NAME ALETERNATE NAME PROPERTIES
Factor VIII Antihemophilic factor (AHF)
Factor VIII procoagulant
component (FVIII:C)
Factor VIIIa (cofactor) Highly homologous to Factor Va
Factor IX Christmas factor Synthesis in liver requires Vitamin K
Plasma thromboplastin
component (PTC)
Factor X Stuart factor Synthesis in liver requires Vitamin K
Factor XI Plasma thromboplastin Produced by megakaryocytes and
antecedent (PTA) stored in platelets
Factor XII Hageman factor (HAF)
Factor XIII Fibrin stabilizing factor (FSF) Stored in platelets
HMWK High molecular weight kininogen Stored in platelets
Fitzgerald factor Kallikrein clips bradykinin from HMWK
Plasma prekallikrein Fletcher factor
Plasma kallikrein precursor
Plasma kallikrein Kallikrein clips bradykinin from HMWK
von Willebrand factor vWf Stabilizes Factor VIIIa
Promotes platelet adhesion, activation
and aggregation
 Calea Intrinseca
 Factorul XII adera pe suprafata incarcata negativ a trombocitului unde
se leaga de kininogenul cu masa moleculara mare (KMMM)
rezultanand cantitati mici de factor XIIa (activat).

 Factorul XIIa converteste prekalikreina la kalikreina.

 Kalikreina creste viteza de activare a factorului XII (feedback pozitiv).

 Factorul XIIa factorul XIa factorul IXa.

 Factorul IXa + factorul VIIIa (activat de trombina) + Ca = complex

tenazic.

 Complexul tenazic activeaza factorul X in Xa.

Activarea pe calea caii intrinseci
Suprafata incarcata negativ
XII

HK XII

FXIIa
PK
HK XII HK
FXIIa
PK FXI
Kallikrein
FXIIa FXIIa

Kallikrein XIa
 Calea extrinseca
 Este activata prin interactiunea factor tisular (FT) – factor VII
rezultand factor VIIa.
(poate avea loc extravscular sau intravascular – monocitul poate
secreta FT).
 Factorul tisular (FT) (tromboplastina tisulara sau factorul III)
 proteina membranara integrala
 este receptor pentru factorul VII X
Ca++

TF VIIa
➢ FT + VIIa + ioni de Ca = Xa
= complex trimolecular ce
converteste factorul X la Xa.
TF-Bearing
Celula purtatoareCell
de FT
 Calea Comuna
 Xa + Va (activat de trombina) + ioni de calciu + fosfolipide =
protrombinaza.
 Protrombinaza genereaza trombina din protrombina.

 Trombina
 Catalizeaza proteoliza fibrinogenului rezultand eliberarea
fibrinopeptidului A si fibrinopeptidului B, eliberandu-se
monomerii de fibrina care vor polimeriza rezultand polimeri
de fibrina insolubila.
 Activateaza factorul XIII care va stabiliza cheagul prin
conversia polimerilor de fibrina in fibrina stabila.
 Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Betrixaban

Via AT III

APTT Heparina Anticoagulante orale

nefractionata/HGMM [anti Vit K (f II, VII, IX, X)]
Acenocumarol
Warfarina
Hirudina
Lepirudina
Bivalirudina
Dabigatran INR
International Normalized Ratio,
 Monitorizare si antidoturi
Cand se administreaza heparina se urmareste APTT-ul (1.5 – 2 X v.n.).
Cand se administreaza anticoagulante orale se urmareste INR-ul (uzual 2 – 3).

Aticoagulant Antidot

Heparina Sulfat de protamina

Anticoagulante orale Vit K/plasma proaspat

congelata/concentrat de factori
II/VII/IX/X

Dabigatran Idarucizumab

Apixaban si Rivaroxaban Andexanet alfa

 Trombina – roluri in cascada coagularii:

 In aval : catalizeaza proteoliza fibrinogenului si activeaza factorul

XIII.

 Feedback pozitiv in amonte asupra factorilor Va si VIIIa.

 Actiuni paracrine
 Actioneaza asupra celulelor endoteliale ducand la
eliberarea de: NO, PGI2, ADP, vWF, activator tisular al
plasminogenului.
 Activeaza trombocitele prin intermediul receptorului RAP – 1.
Trombina – efecte in cascada coagularii
Hemofilia – ce se modifica?
Hemofilia (hematoame + hemartroza)
Coagularea intravasculara diseminata - CID
Minusuri ale teoriei clasice a coagularii:

 Deficitul de factor XII, alungeste APTT-ul dar nu se asociaza cu

sangerari severe.

 Deficitul de factor XI (hemofilia C) nu se asociaza intotdeauna cu

sangerari.

 Deficitul de factori IX si VIII se asociaza cu sangerari severe (desi calea

extrinseca este functionala).

 Deficitul de factor VII se asociaza cu sangerari desi calea intrinseca

este functionala.
Teoria celulara a coagularii
Hoffman 2001
Teoria celulara a coagularii - etape

Faza de Initiere
(celula purtatoare de FT))

Faza de amplificare

Faza de propagare
(suprafata trombocitului))
 Etapele hemostazei secundare in
teoria celulara a coagularii

Interactiunea FT – factor VIIa initiaza coagularea la locul injuriei

Trombina astfel generata (in cantitate mica) activeaza trombocitelor

Factorii de coagulare se activeaza la nivelul membranei trombocitare

Generarea unor cantitati mari de trombina pe cale caii intrinseci

Fibrina, generata sub actiunea trombinei, stabilizeaza cheagul de

fibrina
 Limitarea propagarii cheagului
 Fluiditatea sangelui este mentinuta prin:

 Mentinerea unui flux sangvin adecvat

 Factori paracrini (PGI2 si NO)

 Factori anticoagulanti (ICFT, AT III, Trombomodulina,

Proteina C si proteina S)
 Factori paracrini
 Produsi de celula endoteliala:

 Prostacyclina (PGI2)
 Inhiba activarea trombocitului.
 Induce vasodilatatie crescand astfel fluxul sangvin.

 Oxidul nitric (indus de trombina)

 Inhiba aderarea si agregarea plachetara.
 Induce vasodilatatie.
 Factori anticoagulanti
 Inhibitorul caii factorului tisular (ICFT)
ICFT = glicozilfosfatidilinozitol
 Se lega la complexul trimolecular FT + FVIIa + Ca, blocand
activitatea protezazica a FVIIa.
 Este legat de membrana celulelor endoteliale.

 Antitrombina III (AT III)

 Inhiba trombina si factorul Xa.
 Legarea de trombina si factorul Xa este intensificata de sulfatul de
heparan (se gaseste pe suprafata majoritatii celulelor) si heparina
(eliberat de mastocite si bazofile).
 Trombomodulina
 Este produsa de celulele endoteliale.
 Se leaga de trombina, eliminand-o astfel din circulatie .
 Se leaga de proteina C.

 Proteina C
 Dupa ce se leaga la complexul trombomodulina-trombina este
activata de trombina, rezultand Proteina C activata.
 Proteina Ca + proteina S (cofactor) inactiveaza factorii Va and VIIIa.

 Proteina S
 Cofactor al proteinei C.
FACTORI ANTICOAGULANTI
Evaluarea hemostazei secundare
 Timpul de protrombina/INR – calea extrinseca si comuna
(factorii FVII, FV, FX, and FII).

 APTT – calea intrinseca si comuna.

 Timpul de trombina - (interactiunea dintre trombina exogena si

fibrinogenul endogen), valori normale < 21 secunde. Util in
monitorizarea trombolizei medicamentoase.

 ACT (timp de activare al cheagului) – util in monitorizarea

anticoagularii cu doze mari de heparina in chirurgia cardiaca,
dializa. Valori normale 70 – 120 secunde.
Fibrinoliza
 Fibrinoliza
 Fibrinoliza reprezinta distrugerea cheagului de fibrina.
 Fibrinoliza este initiata de conversia plasminogenului in
plasmina sub actiunea activatorului tisular al
plasminogenului (ATP) sau activatorului de tip urokinaza
(UKA).

 ATP:
 Serinproteaza secretata de celulele endoteliale.
 ATP converteste plasminogenul zimogen plasmatic la
plasmina (scindeaza lanturile usoare de cele grele ale
plasminogenului).
 UKA:
 Transforma plasminogenul in plasmina.
 Necesita legarea de un receptor (RAPU).
 FACTORI CU ROL REGLATOR IN PROCESUL FIBRINOLIZEI

 Catecolaminele si bradikinina cresc nivelul seric al ATP.

 Inhibitorii de serinproteaze (serpine):
 Innhibitorul 1 al activatorului de plasminogen (IAP 1) inhiba
ATP.
 Innhibitorul 2 al activatorului de plasminogen (IAP 2) inhiba
UKA.
 α2-antiplasmina (α2-AP), inactiveaza direct plasmina.
 α2-antiplasmina este secretata de ficat, rinichi si alte tesuturi.
Variatia nivelului seric de IAP II in sarcina
In sarcina placenta secreta IAP II. Desi nu se stie
foarte clar, se presupune ca secretia de IAP II ar
avea rolul de a limita hemoragia postpartum prin
scaderea fibrinolizei.
Modificari ale factorilor procoagulanti si anticoagulanti in timpul sarcinii
Degradarea fibrinei

 Actiunea protelitica a
plasminei asupra fibrinei
duce la formarea de D-
dimeri si fragmente E.
 Teste pentru evaluarea fibrinolizei

 Fibrinogenul plasmatic (200 – 400 mg/dl).

 Produsi de degradare ai fibrinei

(< 10 µg/ml).

 D-dimerii plasmatici (< 0.25 µg/ml).

 Agenti fibrinolitici
Activatori ai plasmingenului:
Streptokinase (SK), Alteplase (tPA), Reteplase (r-PA), and
Tenecteplase (TNK-tPA).

Actiune terapeutica: tromboliza din infarctul miocardic, accidentul

vascular cerebral, trombembolismul pulmonar.

Agenti antiplasminici:
Acid trenexamic, aprotinina, acid ξ - aminocaproic, α1 -
antitripsina, α2 - macroglobulina si α2 - antiplasmina.

Actiune terapeutica: sunt administrati in sangerari induse de o

fibrinoliza accentuata.
Evaluarea hemostazei (uzual)

 Numar de trombocite (150.000 – 300.000/mm3)

 INR (0.95 – 1.05)

 APTT (25 – 35 sec.)

 Fibrinogen (200 – 400 mg/dl)

Bibliografie

1) Boron W., Boulpaep E., Fiziologie Medicala

(editia in limba romana), pag. 439 – 446.

2) Smith SA. The cell-based model of coagulation.

J Vet Emerg Crit Care 2009 Feb;19(1):3-10. Doar
ce este marcat cu galben.

N.B. Grilele vor fi facute din materialele trecute la

bibliografie!