Cancerul bronhopulmonar

CANCERUL BRONHO-PULMONAR

I. NEOPLASMUL BRONHOPULMONAR NON-MICROCELULAR

(NSCLC)

Epidemiologie
Cancerul bronhopulmonar (CBP) este cel mai frecvent diagnosticat neoplasm
la nivel mondial, estimându-se aproximativ 1,8 milioane de cazuri noi anual. Mai
mult, CBP reprezintă principala cauză de deces prin cancer în lume.
În cazul bărbaților, CBP este cea mai întâlnită boală malignă și a treia în
rândul femeilor, după cancerul de sân și colorectal. Bărbații au un risc ușor mai
mare - 1/12 de a dezvolta un cancer bronhopulmonar, comparativ cu femeile la
care riscul este de 1/17.
Ca urmare a măsurilor susținute de combatere a fumatului, în ultimele două
decenii mortalitatea prin CBP a început să scadă la bărbați în țările occidentale,
în timp ce la femei și în țările în curs de dezvoltare continuă să crească alarmant.

Factori de risc
• Fumatul este cel mai important
factor de risc pentru cancerul
bronhopulmonar, provocând peste
85% din cazuri. Riscul de a dezvolta
neoplasm pulmonar este de 30 de ori
mai mare în rândul fumătorilor,
comparativ cu populația
nefumătoare. De asemenea, fumatul
pasiv crește de 2 ori riscul de a
dezvolta CBP. Riscul este strâns
legat de doza cumulativă a
carcinogenilor din tutun, care în
cazul țigărilor se cuantifică în
pachete/an, reprezentând numărul
de pachete de țigări fumate pe zi
înmulțit cu numărul de ani de fumat,
unde 1 pachet = 20 țigări. Așadar,
acest risc este direct proporțional cu
durata fumatului și cu numărul de
țigări fumate pe zi. Aproximativ 50%
dintre pacienți sunt foști fumători
(persoane care au renunțat la fumat
cu minimum 12 luni anterior
diagnosticului de CBP). Deși odată
cu renunțarea la tutun riscul tinde să
scadă, acesta va rămâne ridicat față
de un nefumător, chiar după o
abstinență de 15 ani. Prevalența
fumatului este în scădere în țările
dezvoltate, fiind în continuă creștere
în țările în curs de dezvoltare.
• Azbestul – prin expunere
profesională, crește riscul pentru
CBP mai ales în cazul fumătorilor.
Dintre persoanele expuse, riscul este
ridicat în principal în cazul celor care
suferă de azbestoză – fibroză
pulmonară cauzată de inhalarea
pulberilor de azbest. Există o latență
de câteva decade între expunere și
apariția CBP. De asemenea,
azbestul se corelează cu apariția
mezoteliomului pleural. Organizația
Mondială a Sănătății (OMS)
consideră toate formele de azbest ca
fiind cancerigene.

1
 Titlu carte

• Radiațiile ionizante: radon (rezultat aromatice policiclice, poluarea

din dezintegrarea radioactivă a
uraniului); radiații ionizante utilizate
în scop diagnostic sau terapeutic.
• Boli pulmonare: tuberculoza,
azbestoza (menționată anterior),
bronșita cronică, emfizemul,
bronhopneumopatia obstructivă
cronică.
• Boli maligne: cancerul pulmonar
reprezintă în sine un factor de risc
pentru a dezvolta a doua neoplazie
pulmonară; cancerul din sfera cap-
gât și esofagului se asociază cu risc
crescut pentru CBP din cauza
efectelor locale ale fumatului.
• Compuși din mediul industrial:
arsen, nichel, crom, hidrocarburi
atmosferică.
• Factori genetici – identificarea unei
agregări familiale, procentul <20% al
fumătorilor „înrăiți” care dezvoltă
CBP, precum și incidența în creștere
a bolii la nefumători sugerează
prezența unei predispoziții genetice
care determină modul în care
organismul reacționează la agenții
cancerigeni. Dintre mutațiile genetice
amintim: supraexpresia EGFR
(receptorului pentru factorul de
creștere epidermal), mutații ale
genelor p53 și ALK (kinaza
limfomului anaplazic).

Biologie moleculara
Numeroase modificări genetice (mai mult de 20) au fost asociate cu
cancerul pulmonar. Cele mai comune dintre acestea includ:

A. Activarea de oncogene:
- mutație punctiformă a myc și ras ceea ce determină activarea căilor de
transducție a semnalelor;
- supraexprimarea receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR),
conducând la stimularea proliferării (70% in SCLC sș 40% in NSCLC - în
particular adenocarcinomul). Legarea ligandului (factorul de creștere epidermal)
la receptorul EGFR este cauza dimerizării receptorului, activându-se tirozin-
kinaza de la nivelul domeniului intracelular al receptorului. Atât EGFR, cât și
liganzii sunt țintele terapiei moleculare anti-neoplazice. Autofosforilarea
receptorului declanșează o cascadă de evenimente intracelulare ce conduc la:
• proliferarea celulară
• inhibiția apoptozei
• angiogeneză și invazie, rezultând creșterea tumorală și extensia
procesului tumoral

B. Inactivarea genelor supresor tumorale de pe cromozomul 3

- alterarea p53 este frecventă (peste 80% dintre pacienții cu cancer pulmonar
microcelular și 50% cu NSCLC)
- expresia înaltă a BCL2 in SCLC ceea ce nu permite apoptoza

C. Angiogeneza - favorizează progresia tumorală și metastazarea. Receptorul

pentru factorul de creștere endotelial (VEGFR) - au fost detectate nivele crescute
în 50% din toate cancerele pulmonare.

2
 Cancerul bronhopulmonar

Evoluție naturală
Cancerul bronhopulmonar, definit de înmulțirea necontrolată a celulelor
din mucoasa care tapetează arborele traheo-bronşic, este o formă de cancer
agresivă și rapid evolutivă. Celule canceroase se grupează formând tumori, care
se pot dezvolta atât în interiorul bronhiilor, cât și în afara lor spre țesutul
pulmonar, formând o tumoră pulmonară primară.
Tumora primară se poate extinde local (prin contiguitate) spre organele
situate în zona dintre cei doi plămâni (organe mediastinale) – inimă, vase mari,
esofag, sau la peretele toracic. O altă modalitate de extindere a bolii este prin
vasele limfatice, la ganglionii regionali - peribronșici, hilari, mediastinali. A treia
posibilitate de extindere este prin vasele sangvine (extindere hematogenă)
ajungând la diferite organe cum ar fi: oase, creier, ficat, glande suprarenale,
măduva osoasă, părți moi. A patra posibilitate de extindere este pe calea
ramificațiilor bronşice (endobronşică).
Odată invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatică la
distanță este aproape regula.

Diagnostic
Cancerul pulmonar este diagnosticat, cel mai frecvent, in stadiile local
avansate sau metastatice de boală. Prezența simptomatologiei se corelează cu
stadiul avansat. Un procent scăzut al pacienților se prezintă cu o leziune
pulmonară asimptomatică, identificată întâmplător, cu ocazia unei radiografii
pulmonare. Statistic, în România, pacienții cu CBP sunt frecvent fumători (85%)
sau foști fumători, predominant bărbați (incidența se află în creștere și la sexul
feminin) cu vârsta >40 ani, prezentând simptomatologie asociată cu o formațiune
tumorală intratoracică (tuse, dispnee, durere toracică) sau cu metastaze (osoase,
cerebrale).

Diagnostic clinic
Simptomele și semnele clinice ale CBP se Semne și simptome - în
pot clasifica în funcție de origine: ordinea frecvenței
1. Semne și simptome cauzate de creșterea tuse 8-75%
tumorală locală scădere ponderală
- tuse persistentă sau schimbarea dispnee
caracterului tusei durere toracică
- dispnee nou apărută sau agravată
hemoptizie
- wheezing
dureri osoase
- stridor
- hemoptizie - foarte rar în cantitate mare hipocratism digital
- infecții respiratorii repetate și care nu febră
răspund la tratament - odată cu creșterea astenie fizică
tumorii, căile aeriene pot fi obstruate, sindrom de VCS
rezultând atelectazie, pneumonie și, disfagie
ocazional, abcese. wheezing
stridor 0-2%

3
 Titlu carte

2. Semne și simptome cauzate de extensia regională

- durere toracică – prin invazia pleurei parietale sau chiar a peretelui
toracic
- pleurezie – în special hemoragică
- sindrom de venă cavă superioară (SVCS) cu cianoză și edem „în
pelerină” este, de obicei, determinat de adenopatia mediastinală care invadează
această structură mai mult decât tumora primară însăși
- disfonie – produsă de paralizia nervului laringeu recurent în urma
extensiei tumorii în mediastin
- disfagie – obstruarea parțială sau totală a esofagului poate determina
ulterior apariția fistulei traheo-esofagiene
- pericardită – prin invadarea directă a pericardului
- paralizia diafragmatică unilaterală – rar, prin afectarea nervului frenic
(radiografia pulmonară arată hemidiafragm ascensionat)
- sindromul Pancoast-Tobias – prin afectarea nervului brahial în
localizările apicale, caracterizat prin durere la nivelul membrului superior și la
nivel scapular
- sindromul Claude Bernard-Horner – prin invazia simpaticului cervical
(mioză, enoftalmie, ptoza pleoapei superioare)
3. Semne și simptome cauzate de extinderea metastatică
Diseminarea la distanță a CBP interesează în principal sistemul osos,
ficatul, glandele suprarenale, creierul și măduva spinării, ganglionii limfatici,
măduva hematogenă, pielea. Acuzele pacienților cu metastaze sunt determinate
de organul invadat, astfel:
- oase – dureri osoase (localizate predominant la nivelul vertebrelor,
coastelor și bazinului), uneori fracturi pe os patologic sau compresie medulară
- ficat – icter colestatic, hepatomegalie uneori dureroasă, insuficiență
hepatică. Metastazele hepatice conduc la scădere ponderală și fatigabilitate
- SNC - cefalee, greață și vărsături, hipertensiune intracraniană, convulsii,
semne de focar (hemipareze, parestezii, tulburări de vorbire), confuzie.
- măduva hematogenă – anemie, infecții (leucopenie, neutropenie),
sindrom hemoragipar (trombocitopenie).
- glande suprarenale – astenie fizica
- părți moi – formațiuni tumorale subcutanate multiple care cresc
progresiv în dimensiuni, fiind de cele mai multe ori dureroase
- plămân controlateral – tuse, dispnee, etc.
4. Sindroame paraneoplazice – asociate în special cu cancerul
bronhopulmonar microcelular (SCLC) – se pot clasifica astfel:
- endocrine:
- hipercalcemie (secreția de proteine PTH-like) este cea mai frecventă
manifestare paraneoplazică. Se asociază cu carcinoamele scuamoase,
manifestându-se prin: greață, vărsături, durere abdominală, tulburări de
tranzit, sete și poliurie.
- hiponatremie (secreția inadecvată de ADH)
- sindrom Cushing (secreția ectopică de ACTH)
- neurologice:

4
 Cancerul bronhopulmonar

- sindromul Eaton-Lambert
- neuropatie periferică
- degenerescență cerebeloasă și retiniană
- degenerescență corticală
- encefalită limbică
- polinevrite, rar
- osoase – osteopatia hipertrofică Pierre Marie-Bamberger
- hematologice:
- tromboflebită migratorie
- coagulare intravsculară diseminată (CID)
- anemie
- granulocitoză
- leucoeritroblastoză
- cutanate – Acanthosis nigricans
Semnele și simptomele nespecifice sunt reprezentate de: scădere
ponderale, astenie fizică, anorexie, rareori febră.
În funcție de localizarea tumorii, simptomatologia poate varia:
- tumoră endobronşică sau centrală: tuse, hemoptizii, cornaj, tiraj, dispnee, febră
- tumoră periferică: durere (interesare parietală, pleurală), tuse iritativă, dispnee,
excavare (abces pulmonar)

Diagnostic paraclinic
• Examenul biologic cuprinde în mod uzual o hemoleucogramă, uree,
creatinină, ionogramă serică, calcemie, bilanț hepatic, o glicemie à jeun;
• Radiografia pulmonară – evidențiază opacități de diferite dimensiuni și
forme, cu contur regulat/neregulat, imagini de tip pneumonic/cavitare,
atelectazie sau pleurezii;
• Tomografia computerizată (CT) toracică și abdominală – determină cu
o precizie superioară locația tumorii primare, implicarea ganglionilor
limfatici și extensia procesului neoplazic la alte structuri anatomice;
• Bronhoscopia – permite evidențierea unei tumori cu localizare strict
endobronșică, în cazul pacienților cu un CT normal, dar cu manifestări
clinice sugestive (de exemplu, hemoptizie);
• Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) – utilizată în cazul
pacienților cu semne clinice neurologice suspectați de metastaze
cerebrale; IRM este indicat, de asemenea, pentru determinarea invaziei
plexului brahial în tumorile de apex (Pancoast) și pacienților suspectați de
metastaze vertebrale ce comprimă măduva;
• Tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET-CT) – permite
evaluarea activității metabolice; este o investigație mai specifică și mai
sensibilă decât CT toracică pentru precizarea extensiei CBP la nivel
mediastinal; este utilă în identificarea unor leziuni posibil metastatice
• Scintigrafia osoasă – se efectuează pentru stabilirea extensiei bolii la
nivel osos, fiind indicată pacienților cu dureri osoase sau cu valori serice
crescute ale fosfatazei alcaline;

5
 Titlu carte

• Ecografie abdominală – pentru determinarea metastazelor hepatice și

suprarenaliene.
• Mediastinoscopie – pentru evaluarea statusului ganglionilor mediastinali

Diagnostic de certitudine
Pentru confirmarea diagnosticului este necesară realizarea unei biopsii
din leziunea primară sau dintr-un site metastatic, urmată de un examen
anatomopatologic. Se va lua în considerare necesitatea ulterioară de a realiza
diverse examene de biologie moleculară. Alegerea locului și metodei de
biopsie diferă în funcție de localizarea tumorii, extensia sa și de anumite
considerente anatomice. Se preferă alegerea site-ului cel mai accesibil, utilizând
metoda cea mai puțin invazivă. Biopsia se poate realiza prin:
• Bronhoscopie – necesară tuturor pacienților și permite realizarea biopsiei
endobronșice sau transbronșice (eventual sub ghidaj endoscopic)
• Biopsie percutană (ghidată CT sau ecografic)
• Mediastinoscopie
• Citologia lichidului pleural
• Toracotomia exploratorie

Cancerul bronhopulmonar a fost împărțit în două mari categorii în funcție

de evoluție și de răspunsul la chimioterapie:
➢ cancer bronhopulmonar non-microcelular (NSCLC) – 80-85% din
cazuri
➢ cancer bronhopulmonar cu celule mici (SCLC) – 15% din cazuri
Cancerul pulmonar non-microcelular include mai multe tipuri histologice
care prezintă anumite aspecte biologice, clinice și terapeutice similare:
- Carcinom scuamos (20-25% din cazurile de NSCLC) – este strâns corelat cu
fumatul, iar incidența sa este scădere, odată cu diminuarea fumatului; are o
localizare predominant centrală; dintre sindroamele paraneoplazice, se asociază
frecvent cu hipercalcemia;
- Adenocarcinom (50-60% din cazurile de NSCLC) – forma cea mai întâlnită la
nefumători, în special la femei; este localizat, de obicei, periferic (ca formațiune
unică); are o diseminare extra-toracică rapidă, implicând sistemul osos, ficatul,
creierul; se asociază cu sindroame paraneoplazice precum: osteopatia
hipertrofică, tulburări de coagulare și hipercalcemie;
- Carcinom cu celule mari – frecvent întâlnit la fumători; are o evoluție agresivă
și rată scăzută de supraviețuire
➢ Restul de 5% din tumorile bronhopulmonare sunt reprezentate de tumori
maligne rare de origine epitelială, mezenchimală, ale seriei limfoide,
precum și de tumori diverse.