Dr.

Sorin Lupu
Specialist Urologie, Sexologie – Clinica Urologie din cadrul
Spitalului Clinic Județean de Urgență Brașov
CONFERINȚA NATIONALĂ DE MEDICINA SEXUALITĂȚII, ediția a XIX a
25-27 octombrie 2019, Poiana Brașov

Infertilitatea Masculină:
Rolul inflamației și a stresului oxidativ

DR.SORIN LUPU
SP.CL.JUD.URGENTA BRASOV
• Infertilitatea de cuplu, definită ca inabilitatea de a concepe
după un an de viață sexuală regulată și neprotejată, afectează
15% din populația de vârstă fertilă. În 50% din cazuri este
implicat factorul masculin.
• Analiza seminală standard (conform ghidului OMS ed. a 5-a,
2010), oferă informații limitate privind predictibilitatea
succesului la procedurile de reproducere asistată sau al
concepției naturale.
• Asistăm în ultimele decenii la o creștere justificată a interesului
pentru identificarea de noi biomarkeri si strategii terapeutice
utile în managementul eșecului reproductiv.
• Studii recente au arătat că fragmentarea
ADN-ului spermatic afectează fertilizarea și
dezvoltarea embrionară normală și poate fi
un factor predictiv al fertilității masculine
scăzute.
• Principalele mecanisme implicate in alterarea
ADN-ului- spermatic includ :
- stresul oxidativ;
- anomalii în reglarea apoptozei;
- activarea endonucleazelor spermatice de către
factori fizico-chimici sau radicali liberi;
- defecte în remodelarea cromatinei în timpul
procesului de spermatogeneză;
• S-a demonstrat experimental că expunerea
spermatozoizilor la temperaturi de 40°C, creşte
semnificativ fragmentarea ADN-ului (Banks et. all).
• La alterarea ADN-ului indusă de radicali liberi în timpul
pasajului spermatozoizilor prin epididim, contribuie şi
nivelul scăzut al enzimelor antioxidante.
• Creșterea fragmentării ADN-S este asociată cu:
- leucospermia;
- boli febrile;
- radioterapie pelvină;
- chimioterapie
- vârsta înaintată;
- varicocel;
- fumatul
- noxe profesionale și poluanți de mediu;
- criptorhidie.
Infertilitatea masculină: o problemă din ce
in ce mai frecventă
50% din cazurile de infertilitate in cuplu sunt datorate
problemelor de infertilitate masculina;
Calitatea spermei a scazut semnificativ in ultimii 20 de ani,astfel
incat si WHO a revizuit normele standard de calitate ale spermei.

Indicator WHO Standard 1990 WHO Standard 2010

Volum 2 ml 1.5 ml

Concentratie 20 million/ml 15 million/ml

Motilitate 50% 32%

Morfologie 14% 4%

WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen (WHO, 2010)
Cauze de infertilitate: 6 din 10 cazuri sunt
cauzate de inflamație si stres oxidativ

Cryptorchidism 6%

Obstruction 6%

Other 7%

Testicular failure 9%

Semen disorders 10%

Varicocele 25%

Idiopathic 37%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%

Epidemiology and aetiology of male infertility D S Irvine Hum Reprod 1998 33-44
Sperm DNA damage caused by OS modifiable clinical lifestyle and nutritional factors in male fertility C. Wrigth et al 2014
Infertilitatea masculină: 6 din 10 cazuri sunt cauzate de inflamație
și de stresul oxidativ

BACTERII și VIRUSI

INFECTII
Prostatite,uretrite,epididimite,orhite,etc

INFLAMAȚIE

CAPACITATE Nivel crescut de

ANTIOXIDANTĂ STRES OXIDATIV Nivel de CITOKINE proinflamatorii

Afectarea parametrilor spermatici-cantitate,motilitate,morfologie, ADN și

potențialul de fertilizare al spermatozoizilor

Genital tract infections and infertility. Pellati D et al. 2008

Chiar și după tratamentul antibacterian al
infecțiilor pot rămâne inflamații latente dacă…

…tratamentul antibiotic nu a avut o durată suficientă;

…livrarea medicamentului câtre organele afectate este compromisă

(tulburări circulatorii, tumefacții care obstrucționează fluxul sanguin, țesut cicatricial extins ca rezultat al
infecției cronice, etc.);

… folosirea tratamentului empiric în locul tratamentului antibiotic prescris

pe baza antibiogramei;

…dacă există cazuri de infecții simultane cu mai multe tulpini de

microorganisme,unele rezistente la antibioticul prescris.

Mediatorii inflamatiei: IL-6, IL-8 – pot atrage si activa leucocitele care vor
genera niveluri crescute de ROS in sperma, depasind mecanismele
antioxidante seminale si generand stresul oxidativ seminal.
 Inflamația are un efect negativ direct asupra fertilității
masculine : Review al literaturii de specialitate

Inflammatory mediators exert toxic effects of Oxidative stress on human spermatozoa M Fraczek and M Kurpisz J Andrology 2007
 Cauzele infertilității masculine: statistică

Crioconservare in cazul bolilor maligne, 8%

IVF, ICSI
Infertilitate Varicocel,15% Infectii, 9%
idiopatică, 35% Antibiotice
Autoanticorpi spermatici, 4%
Interventie Imunosupresie ICSI
IVF, ICSI

IVF, ICSI
Tulburări de ejecție/ejaculare, 2%
Inhibitori PDE5, prostaglandine, psihoterapie IVF, ICSI
Criptorhidie, /imipramină, midodrină
8%
Boli sistemice, 2%
IVF, ICSI Hipogonadism, Intervenție
IVF, ICSI
Tratamentul bolii sistemice
10% chirurgicală ,
GnRH/hCG
GnRH /gonadotropine / ICSI Obstructie, 2%
agonisti de dopamină/ Intervenție chirurgicală TESE, ICSI
testosteron
Altele, 5%
ICSI Tumoră testiculară, 1% ICSI
IVF, ICSI

● Diagnostic ● Tratament terapeutic ● ART applied

 Infertilitatea idiopatică și varicocelul sunt cele mai frecvente printre diagnostice

Infertilitatea masculină:

Fragmentarea ADN ului spermatic

reprezintă esența problemei
Deteriorarea ADN ului spermatic – esența
problemei de infertilitate

• Desi foarte important, indeplinirea

criteriilor conventionale de calitate
ale spermei nu asigura neaparat si
functionalitatea optima a acesteia¹;

• 15 pana la 30% din cazurile de

Infertilitate in cuplu la care nu s a
putut diagnostica nici o alta
afectiune care ar putea fi
raspunzatoare de aceasta
problema, sunt diagnosticate ca
fiind Infertilitate idiopatica.
• Fragmentarea ADN ului spermatic a
fost recunoscuta ca fiind una din
cele mai importante cauze de
reducere a fertilitatii la barbati.

Epidemiology and aetiology of male infertility D S Irvine Hum Reprod 1998 33-44
Detecting and Minimizing Sperm DNA Damage. Y.Zhang, J.C.Trussell, K.R.Chohan, 2013.
Sperm DNA integrity and male infertility: current perspectives. JL Fernandez and others, 2009.
Infertilitatea masculină:

Căi de abordare
Ce trebuie făcut?

Schimbarea stilului de viață:

• Activitate fizică mai intensă
• Oprirea /reducerea fumatului
• Reducerea consumului de alcool
• Dietă echilibrată

Evitarea unor factori de mediu care ar putea influența:

• Temperaturi foarte crescute (saună, etc.)
• Mediu toxic (zone poluate intens, radiații
electromagnetice,vopsitul,etc.)

E. Nieschlag et. al „Andrology“, 3rd edition. 2010

Suplimentarea orală cu Antioxidanti la bărbații cu
probleme de fertilitate poate duce la creșterea
numărului de sarcini și a numărului de nou născuti vii

Showell et. Al (2011):

• Obiectivul: evaluarea efectului suplimentării orale cu Antioxidanti la

bărbati

• Baza de date: 34 studii in care au fost evaluate 2876 cupluri,in total

• Concluzia:

• Suplimentarea cu Antioxidanti la bărbatii subfertili poate creste

rata sarcinilor si a numărului nasterilor de nou nascuti vii in
cuplurile cu probleme de fertilitate care au trecut printr o tehnica
de reproducere asistata (ART).
 Terapia antioxidantă se dovedeste a fi o
solutie pentru corectarea fragmentării ADN
ului și a eșecului RUA

• Studiile au arătat ca evaluarea

fragmentării ADN ului spermatic
este o metodă importantă pentru
prognoza reusitei RUA, in special in
cazul existentei eșecurilor in
antecedente.
• Terapia antioxidantă este o metodă
efectivă de corectare a ADN ului
spermatic deteriorat si a nivelurilor
patologice de ROS din spermă
(Reactive Oxygen Species), fapt ce
duce la imbunătătirea calitătii
embrionului si a ratei sarcinilor.
Prognostic value of sperm DNA integrity for ART (assisted reproductive technique) success. Empirical antioxidant therapy as a method of sperm DNA
fragmentation and ART failure correction. Poster Nr 823, EUA 2016, Munich
Cele 3 mecanisme antioxidative
seminale de apărare
1. Plasma seminala contine
antioxidanti enzimatici:
sistemul Glutation
GPX GS-SG → H2O
Peroxidază/Glutation
Reductaza (GPX/GRD);
Superoxid Dismutază (SOD) Enzymatic
si catalaza.
ROS + 2GSH GSR
2.Sistemul Non-Enzimatic
acționeaza prin antioxidanți
non-enzimatici: ascorbat,
tocoferol, piruvat, glutation, Non- Enzymatic
ROS + Anti-oxidant → H2O
taurina si hipotaurina. Aceștia
reacționează cu radicalii
liberi(ROS) și îi neutralizează. Matrix Metalloproteinases
3. Inhibarea activității
Metaloproteinazelor
matriciale ( MMP) previne
ruptura matricei Spermatozoa
extracelulare, protejand
astfel integritatea ADN ului
ROS
 Glutation Peroxidază (GPX); Superoxid
Dismutază (SOD) sunt principalele enzime
din spermă cu rol în apărarea antioxidativă

• Superoxidul este produsul

metabolismului celular, în
special al lantului de
transport al electronilor la
nivel mitocondrial.
• Superoxid dismutaza
transforma superoxidul
în peroxid de hidrogen.

• Glutation peroxidaza
folosind Glutationul forma
redusă(GSH) ca și donor
de electroni înlătură
peroxidul de hidrogen din
sistem.

Antioxidant systems and oxidative stress in the testes (R. J. Aitken and Sh. D. Roman., 2008)
Intensificarea procesului de apărare
antioxidativă reduce deteriorarea ADN
ului spermatic

Decrease in DNA Fragmentation

60%
p<0,0004
50%

40%
p<0,01
DFI (%)

30% 55%
p<0,01
20% p<0,01 40%

34% 26%
10% 23%
17% 12% 15%

0%
1) NAC (Tunel assay) 2) L-glutathione (Comet 3) Selenium (DFI) 4) Zinc (Tunel assay)
assay)
Control Treatment

1) Reactive oxygen species Potential cause for DNA fragmentation in human spermatozoa Lopes et al., 1998
2) Glutathione and hypotaurine in vitro effects on human sperm motility DNA integrity and production of ROSET Donnelly, 2000
3) Antioxidants to reduce sperm DNA fragmentation an unexpected adverse effect Menezo et al 2007
4) Protective effects of in vitro treatment with Zn D aspartate and CoE Q10 on human sperm motility lipid peroxidation and DNA fragmentation R. Talevi 2013
Sistemul Non-Enzimatic este important
pentru reducerea stresului oxidativ seminal

• Un antioxidant este o moleculă care impiedică procesul de

oxidare al altor molecule

• Cei mai cercetati antioxidanți din spermă:

• Vitamina E, B6 and B12, Folic acid
• Lycopene, L-Glutathione, Q10, L-carnitine

• Vitamina E inhiba peroxidarea lipidica membranara prin

interceptarea radicalilor peroxyl si alcoxyl.
Biomarkers of oxidative stress and smoking in cancer patients. Burlakova EB et al. J. cancer res. ther. 2010
Sistemul de apărare non-enzimatic:
antioxidantii neutralizează radicalii liberi
din spermă reducând deteriorarea ADN
ului
Decrease in DNA Fragmentation
25%

20%

15%
DFI (%)
22.1%
10%

5% 9.1%

0%
1) Vitamim C & E (Tunel assay)

Control Treatment

1) Reduction of the Incidence of Sperm DNA Fragmentation by Oral Antioxidant Treatment Greco et al., 2005
 Inhibarea Metaloproteinazelor Matriciale
Rolul fiziologic al MMPs

• Metaloproteinazele sunt o famlie de enzime capabile sa

degradeze proteinele matriciale extracelulare

• Joaca un rol important in:

remodelarea tisulara
migrarea celulelor
angiogeneză
raspuns imun

• Activitatea lor este reglată genetic si de proteine

inhibitoare specifice.

1. 1 Yvan Gasche et all 2001. 2 Hum Reprod 2005 Riccioli. 3 Biofactors. 2008;32(1-4):237-43. Inui M. 4. Gajanan Kendre et al. 2013 JOCR Article ID 328134
 Inhibarea Metaloproteinazelor Matriciale
Rolul fiziologic al MMPs

• Metaloproteinazele sunt implicate in patogeneza

afectiunilor inflamatorii cronice.
• Ele pot induce deteriorarea ADN ului prin inhibarea
proteinelor responsabile de reparația acestuia
• MMP cresc productia mediatorilor de inflamație: IL-8,
IL-1β and TNF-α
• Metaloproteinazele cresc stresul oxidativ și astfel pot
induce apoptoza ¹ ² .
• Coenzima Q10, Seleniul and Glutationul scad
activitatea MMS ³´⁴

1. 1 Yvan Gasche et all 2001. 2 Hum Reprod 2005 Riccioli. 3 Biofactors. 2008;32(1-4):237-43. Inui M. 4. Gajanan Kendre et al. 2013 JOCR Article ID 328134
 Inhibarea Metaloproteinazelor Matriciale previne
ruptura matricei extracelulare și crește
integritatea ADN spermatic

Decrease in DNA Fragmentation

60%
p<0,01
50%

40%
p<0,01
p<0,01
DFI (%)

30%
55.0%
20%
40.0%
28.5% 34.2%
26.2%
10% 20.1%

0%
1) Coenzyme Q10 (Comet assay) 2) L-glutathione (DFI) 3) Selenium (Tunel assay)

Control Treatment

Glutathione and hypotaurine in vitro effects on human sperm motility DNA integrity and production of ROSET Donnelly, 2000
Antioxidants to reduce sperm DNA fragmentation an unexpected adverse effect Menezo et al 2007
Protective effects of in vitro treatment with Zn D aspartate and CoE Q10 on human sperm motility lipid peroxidation and DNA fragmentation R. Talevi 2013
Prin ce se remarcă Sermatrop Alfa?
1. Sermatrop Alfa reduce nivelul de fragmentare al ADN
ului spermatic pentru ca actioneaza prin toate cele 3
mecanisme de aparare impotriva stresului oxidativ.

2. Sermatrop Alfa este un produs cu proprietati

antiinflamatorii importante.

3. Sermatrop Alfa asigura complianta pacientului la

tratament fiind singurul cu administrare zilnica in doza
unica

4. Sermatrop Alfa mentine integritatea ADN-S prin

concentratiile crescute de compusi care sustin sinteza
de ADN.

5. Sermatrop Alfa este produs dupa cele mai inalte

standarde europene de calitate, continand 13
ingrediente active manufacturate exclusiv in
UE,USA,Japonia.
 EFECT ANTIINFLAMATOR Ingrediente
Sermatrop Alfa
N-acetil-L-cisteină 60mg
Infecțiile urogenitale și
concentrația crescuta de ROS Zinc 20mg
induse de varicocel, pot avea ca Seleniu 80mcg
rezultat o inflamația cronica, L-glutation12mg
producand astfel degradarea Coenzimă Q10 22mg
ADN-ului spermatic si reducerea Vitamina E 30mg
fertilitatii masculine. Vitamina C 180mg
L-carnitină 100mg
Allium sativum 8.34mg
N-acetil-L-cisteina, Allium Sativum
(pulbere de usturoi) și Licopenul - inhibă Licopen 7mg
eficient inflamația, având ca rezultat Acid folic 400mcg
îmbunătățirea calitatii spermei. Vitamina B6 3mg
Vitamina B12 3mcg
Apărare împotriva stresului oxidativ:

Sermatrop Alfa actionează prin toate cele

3 căi de apărare împotriva stresului oxidativ:

• enzimatice,

• non-enzimatice

• reducerea activității metaloproteinazelor matriciale

(MMPs)
Mecanismele enzimatice de apărare
împotriva stresului oxidativ: Ingrediente
Sermatrop Alfa
N-acetil-L-cisteină 60mg
Zinc 20mg
• L-glutationul, Seleniu 80mcg
• N-acetil-cisteina (NAC, ca precursor L-glutation12mg
biologic pentru L-glutation), Coenzimă Q10 22mg
• Seleniul Vitamina E 30mg
• Zincul Vitamina C 180mg
L-carnitină 100mg
sunt implicate în mecanismele
Allium sativum 8.34mg
enzimatice de apărare impotriva
Licopen 7mg
stresului oxidativ.
Acid folic 400mcg
Vitamina B6 3mg
Vitamina B12 3mcg
Mecanismele non-enzimatice de
apărare împotriva stresului oxidativ Ingrediente
Sermatrop Alfa
N-acetil-L-cisteină 60mg
• Vitamina E, Zinc 20mg
• Vitamina B6, Seleniu 80mcg
• Vitamina B12, L-glutation12mg
• Acidul folic, Coenzimă Q10 22mg
• L-carnitina Vitamina E 30mg
• Licopenul Vitamina C 180mg
L-carnitină 100mg
Sunt dovedite a consolida apărarea Allium sativum 8.34mg
impotriva stresului oxidativ prin Licopen 7mg
mecanisme non-enzimatice. Acid folic 400mcg
Vitamina B6 3mg
Vitamina B12 3mcg
Apărarea împotriva stresului oxidativ
prin reducerea activitătii Ingrediente
Metaloproteinazelor matriciale (MMP). Sermatrop Alfa
N-acetil-L-cisteină 60mg
Zinc 20mg
Seleniu 80mcg

•Seleniul, L-glutation12mg

•Coenzima Q10 Coenzimă Q10 22mg

•L-glutationul Vitamina E 30mg

Vitamina C 180mg
L-carnitină 100mg

Reduc activitatea MMP, actionând în felul acesta Allium sativum 8.34mg

împotriva stresului oxidativ. Licopen 7mg

Acid folic 400mcg
Vitamina B6 3mg
Vitamina B12 3mcg
Reduce fragmentarea ADN-ului în
spermă

Ingrediente Sermatrop
Alfa
INTEGRITATEA ADN ÎN N-acetil-L-cisteină 60mg
SPERMĂ Zinc 20mg
Seleniu 80mcg
L-glutation12mg
Coenzimă Q10 22mg
• integritatea ADN-ul este crucială Vitamina E 30mg
pentru succesul concepției.
Vitamina C 180mg
L-carnitină 100mg
• Terapia antioxidantă este o metodă Allium sativum 8.34mg
eficientă pentru corectarea nivelului Licopen 7mg
patologic in sperma al ROS, conducand Acid folic 400mcg
astfel la care poate imbunatati astfel Vitamina B6 3mg
rata sarcinii si calitatea embrionului². Vitamina B12 3mcg
(ROS=Reactive Oxygen Species)
Sermatrop Alfa contribuie la sinteza
ADN
Ingrediente
Sinteza ADN este esențială pentru dezvoltarea Sermatrop Alfa
normală și este asociată cu o serie de procese- N-acetil-L-cisteină 60mg
cheie, inclusiv amprentarea genomica, Zinc 20mg
inactivarea cromozomului-x, reprimarea Seleniu 80mcg
elementelor repetitive, îmbătrânirea și L-glutation12mg
carcinogeneza. Coenzimă Q10 22mg
Vitamina E 30mg
• Vitamina B₆, vitamina B₁₂ si acidul folic sunt Vitamina C 180mg
componente esențiale pentru sinteza L-carnitină 100mg
normală a ADN-ului spermatic(metilare)
Allium sativum 8.34mg
Licopen 7mg
Acid folic 400mcg
SINTEZA ADN in sperma Vitamina B6 3mg
Vitamina B12 3mcg
Sermatrop Alfa asigură cea mai bună
complianță - este creat pentru a fi administrat
numai o dată pe zi.

Complianța, % Complianta pacientului

82,2
52,9
20,6
Trei comprimate Două comprimate Un comprimat
pe zi pe zi pe zi
Recomandări

• Fragmentarea ADN-ului spermatic;

• Modificari ale parametrilor spermatici de tipul

oligospermie, astenospermie, teratospermie,
OATS;

• Infertilitate idiopatică la bărbați;

• Varicocel - ca terapie complementară;

• Infertilitate asociata infecțiilor urogenitale - ca

terapie complementară.

Nu exista contraindicații.
Poate fi utilizat impreuna cu alte preparate.
 Concluzii
Conceput pentru bărbați
cu scopul de a menține spermatogeneza
și reproducerea normale

• Efect anti-inflamator;

• Acționează prin toate cele 3 căi de apărare împotriva stresului

oxidativ;

• Reduce fragmentarea ADN din spermă și îmbunătățește

parametrii standard ai acesteia.
Contribuie la sinteza ADN-ului

Doza zilnică: 1 comprimat pe zi timp de 3 luni (ciclu complet de

spermatogeneză).
Vă mulțumesc pentru atenție!