Farmacologie curs

Curs 4 – Sistemul colinergic (partea I)

 SN se imparte farmacologic in:

 sistemul colinergic,
 sistemul adrenergic
 sistemul Non-A-Non-C (foloseste alt sistem de NT)
 Neurotransmitatori (NT) = neuromediatori = substante chimice care asigura comunicare la niv.
sinapselor chimice;
 cei mai bine reprezentati NT:
 Acetilcolina (Ach)
 Adrenalina (mai rar Noradrenalina – NT in SNC si la niv. sinapselor sinaptice terminale si
efectoare vegetative)
 Sistemul colinergic cuprinde: Ach + totalitatea structurilor care sintetizează, utilizează şi distrug Ach

Acetilcolina

- Sinteză: citoplasma terminaţiilor sinaptice unor neuroni (neuroni colinergici) = sintetizează Ach şi o
utilizează ca NT
 sub influenţa enzimei colinacetilază / acetilcolintransferază → favorizează formarea unei
legături esterice între acidul acetic şi colină
 acidul acetic: furnizat sub formă de acetil-coenzimă A (de mitocondrii, terminaţiile presinaptice
colinergice sunt bogate în mitocondrii)
 colina: din citoplasma terminatiei presinaptice, din mediul înconjurător al ei

- Mb. presinaptică:
 dotată cu două sisteme de captare a colinei din ext. terminaţiei presinaptice în citoplasma ei:
o unul rapid: influenţat de concentraţia extracelulară a ionilor de sodiu
o unul lent
 nici unul nu pare să fie influenţat de concentraţia intracelulară de Ach
- Colinacetilaza sau acetilcolintransferaza:
 sintetizată la niv. corpilor celulari ai neuronilor colinergici
 migrează de-a lungul axonului până la niv. terminaţiilor presinaptice
- Ach sintetizată:
 captată in veziculele de depozit presinaptice, printr-un mecanism transportor specific,
probabil prin schimb cu ioni de hidrogen.
 stocată împreună cu alţi cotransmiţători printre care ATP, prostaglandine şi proteoglican
 vezicula de depozit conţine 1.000 - 50.000 de molecule de Ach
 într-o terminaţie presinaptică sunt peste 300.000 de vezicule de depozit
- o singură moleculă de Ach  modif. potenţialul membranei celulare cu 3.10-7 V (3.10-4 mV)
 NB: o cuantă de Ach eliberată în fanta sinaptică ar putea modifica potenţialul membranei
postsinaptice cu ~0,3 mV  potenţial postsinaptic miniatural
 in urma depolarizării presinaptice  ↑ a influxului de Ca2+ prin mb. presinaptică  eliberarea
simultană a cca. 100 de cuante de Ach
 modifica potentialul membranei postsinaptice cu aprox. 30 mV  valoare capabila sa declanseze un
potential de actiune propagat
- Ach în fanta sinaptică:
 difuzează în spaţiul sinaptic
 se fixează de receptorii colinergici postsinaptici  isi exercita efectul caracteristic
 efectul = repede terminat prin
 difuziunea substanţei în afara spaţiului sinaptic
Farmacologie curs

 metabolizarea sa rapidă (mai ales)

 metabolizarea = ruperea legăturii esterice şi descompunerea Ach în cele două componente
 acidul acetic este metabolizat
 colina este repede recaptată în citoplasma terminaţiei presinaptice (reutilizată la sinteza
de noi molecule de Ach)
- Hidroliza moleculei de Ach poate avea loc cu 2 enzime
 acetilcolinesteraza
 specifică pentru Ach
 colinesterază sau colinesterază adevărată
 efect specific și rapid (hidroliza unei molecul în 150 µs)
 localizare: neuronii colinergici (corpul celular + terminaţiile dendritice sau axonale), dar
si in alte tesuturi
 în concentraţii relativ ridicate în jurul sinapselor colinergice
 la niv. plăcii motorii  dispusă foarte strategic pe mb. postsinaptică la periferia sinapsei
 pseudocolinesterază:
 mai puţin specifică
 butirilcolinesterază
 mai puțin întâlnită la niv. neuronilor
 mai ales în nevroglii, sânge, ficat
 metabolizarea = cale foarte importanta de inactivare a NT
- Difuziunea Ach în afara spaţiului sinaptic:
 a stat la baza descoperirii Ach ca NT
 1921, Otto Loewi: perfuzatul obţinut de la un cord de broască stimulat vagal produce la o a
doua broască nestimulată vagal un răspuns identic cu cel obţinut în urma stimulării vagale
 presupunere: stimularea vagală eliberează o anume substanţă chimică (numită Vagusstoff =
substanţa-vag sau parasimpatină)
 1926, Loewi şi Navratil: identifica parasimpatina ca fiind Ach
 importanță: demonstreaza ca difuziunea Ach în afara spaţiului sinaptic realizează C%
suficient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimulării sinaptice
 la acumularea şi persistenţa Ach în afara sinapselor contribuie faptul că în afara sinapselor
nu există acetilcolinestarază care să inactiveze Ach

Mecanismele de actiune ale Ach:

Configurarea posibila a situsului receptor colinergic

- se realizează prin intermediul unor R specifici = receptori colinergici

- sunt specifice  pe R colinergic există un situs receptor (SR) a cărui structură sterică trebuie să fie
complementară cu structura sterică a Ach
 plecând de la structura chimică a Ach  presupuneri privind structura sterică a SR pentru Ach:
 celor două capete boselate de pe molecula de Ach (-N+(CH3)3, -O-CO-CH3) trebuie să le
corespundă două adâncituri pe SR
Farmacologie curs

 capătului cationic al Ach (-N+(CH3)3) trebuie să îi corespundă pe SR un sediu anionic

 legăturii esterice a moleculei de Ach trebuie să îi corespundă pe SR un sediu esterofil
- cercetarea efectelor diferitelor substante agoniste / antagoniste ale R colinergici  populaţia
receptorilor colinergici nu este omogenă în ceea ce priveşte structura sterică a SR
 alcaloidul muscarină, conţinut în ciuperca Amanita muscaria  reproduce numai anumite efecte
ale Ach
 alcaloidul nicotină, conţinut în planta Nicotiana tabacum (planta de tutun)  reproduce alte efecte
ale Ach, diferite de cele reproduse de muscarină

Receptorii asupra cărora acţionează:

- nicotina  receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici (notaţi cu N)
- muscarina  receptori colinergici de tip muscarinic sau receptori muscarinici (notaţi cu M)

Receptorii nicotinici

- Localizare:
 SNC
 majoritatea sinapselor periferice ale neuronilor situaţi în SNC, care trimit terminaţii axonale în
periferie:
 sinapsele neuromusculare (plăcile motorii) ale fibrelor motorii somatice
 sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare S si PS
 sinapsele fibrelor care inervează glanda mMSR (considerată 1 mare ggl. SY modificat)

- Populatia nu este omogena (2 tipuri)

 receptori nicotinici ganglionari
 la nivelul ggl. vegetativi (S + PS) si la niv. gl. MSR
 notaţi cu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion)
 hexametoniu = activa doar la nivelul lor
 receptori nicotinici musculari:
 la niv. sinapselor neuromusculare somatice (plăcilor motorii),
 notaţi cu NM (indicele M provenind de la musculus = muşchi).
 decametoniu = subst. activă numai la niv. lor
- Analiza structurii chimice a hexametoniului si a decametoniului  concluzii despre structura SR al celor
doua tipuri de receptori:
 cele două substanţe au două capete cationice  R nicotinic există două sedii anionice
 la niv. receptorilor NN de la niv. ganglionilor, unde acţionează hexametoniul, distanţa între cele
două sedii anionice = lungimea unei catene de 6 atomi de carbon
 la niv. receptorilor NM de la placa motorie, unde acţionează decametoniul, distanţa între sediile
anionice = lungimea unei catene de 10 atomi de carbon
 Ach are un singur capăt cationic  pt. acţionarea unui R nicotinic sunt necesare concomitent 2
molecule de Ach

Structura chimică comparativă a acetilcolinei, hexametoniului şi decametoniului. Faptul că atât hexametoniul cât şi
decametoniul au 2 capete cationice sugerează că la nivelul receptorului nicotinic există 2 sedii anionice ceea ce presupune că
pentru acţionarea unui astfel de receptor sunt necesare 2 molecule de acetilcolină. Distanţa între cele două sedii anionice este
egală cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon în cazul receptorilor N N (ganglionari) pe care se fixează hexametoniul şi de 10
atomi de carbon în cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixează decametoniul
Farmacologie curs

Structura R nicotinic:

- s-a putut cunoaște cu mare exactitate prin clonare

- e un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent
- structură foarte asemănătoare cu cea a receptorilor GABA-ergici de tip GABA A, receptorilor glicinergici
şi receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3
- format din 5 subunităţi polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu α, β, γ, δ, ε
 fiecare subunitate are 4 segmente transMb = motive, notate cu M1-4 (numerotarea = capătul
amino-terminal  capătul carboxi-terminal)
 ambele capete sunt situate la niv. suprafeţei externe a membranei celulare (capătul amino-
terminal este mai lung decât capătul carboxiterminal)
 două anse intracelulare (unesc segmentele M1 şi M2 şi, respectiv, M3 şi M4)
 o ansă extracelulară (uneşte segmentele M2 şi M3)
 motivul M2 are o conformaţie helicoidală, participă la constituirea porului ionic
 5 astfel de subunităţi se asociază pentru constituirea unui canal ionic  motivele lor M2
constituie porul ionic al canalului.

Reprezentarea schematica a structurii subunitatii alfa a receptorului nicotinic. Capatul -COOH terminal, ansa care uneste
motivele M2 si M3 si capatul -NH2 terminal (lung) – situate extracelular  fac portiunea extracelulara sa fie mai voluminoasa.
Motivul M2 are dispozitie helicoidala  contribuie la formarea porului

 capătul extracelular mai voluminos decât capătul intracelular  R prezintă un fel de

boselură extracelulară (probabil cu o formă asemănătoare cu o floare de crin sau de lalea
cu cinci petale)
 subunitatea :
 implicată în configurarea SR pentru Ach (acest situs e situat la joncţiunea dintre o
unitate  cu o unitate vecină ei)
 la constituirea unui canal ionic participă întotdeauna două subunităţi   la niv. R
nicotinic există două situsuri de legare pentru Ach.
 celelalte trei subunităţi care participă la constituirea canalului ionic pot fi diferite:
 în fibrele musculare striate embrionare sau denervate : 2 şi câte 1 subunit. ,  şi 
(2)
 în fibrele musculare mature: subunit.  e înlocuită cu o subunitate (2)
 în SN: multiple alte combinaţii pentamerice, dar de regulă sunt prezente două subunităţi
 (frecventă combinaţia 23)
 in plus, există pe puţin 10 tipuri de subunităţi  notate cu 1-10 şi 4 subunităţi 
notate cu 1-4
 teoretic pot exista toate combinaţiile posibile (în realitate numai unele există şi sunt funcţionale):
 la niv. musculaturii striate: numai receptori cu 11
 la niv. ganglionilor vegetativi: predomină receptorii cu subunit. 34
 la niv. SNC: predomină receptorii cu subunit. 42
Farmacologie curs

- În SNC:
 R nicotinici presinaptici: stimularea ↑ eliberarea unor NT cum ar fi dopamina, acidul glutamic
şi alţi AA excitatori
 R nicotinici = canale de Ca2+
 nu sunt canale de sodiu, acestea din urmă sunt formate din 5 subunităţi (7), rolul lor
nefiind elucidat
 există mult mai multe tipuri de receptori nicotinici decât cele două tipuri clasice, NN şi NM

- Fixarea concomitentă a 2 molecule de Ach de un R nicotinic - deschide canalul ionic şi activează

curentul de sodiu  depolarizează mb. celulară care îl conţine
 fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens ( 5x107 ioni/s)  apariţia unui PPE
 dacă se deschid suficient de multe canale ionice  PPE e suficient de amplu pentru a genera un
potenţial propagat.
 aceasta depinde de cantitatea de Ach eliberată în fanta sinaptică şi de densitatea R nicotinici
în mb. respectivă
* exemplu: la niv. plăcii motorii densitatea R nicotinici poate atinge 10.000 receptori/μm2
- Au fost descrise, situsuri alosterice de modificare a activităţii receptorilor nicotinici.
 actioneaza asa unele anticolinesterazice utilizate în tratamentul bolii Alzheimer care, prin
intermediul unor astfel de situsuri, favorizează activitatea Ach asupra R nicotinic

Reprezentarea schematică a structurii receptorului nicotinic. Cinci subunităţi, dintre care două subunităţi a care conţin
situsul receptor pentru acetilcolină, se asociază pentru a delimita un canal ionic. Capătul extracelular al receptorului este de
dimensiuni mai mari decât capătul intracelular. Fixarea a două molecule de acetilcolină pe cele două subunităţi a determină o
asemenea modificare a conformaţiei sterice a receptorului încât canalul de sodiu se deschide permiţând trecerea ionilor de
sodiu prin canal sub influenţa gradientului electrochimic şi activarea curentului de sodiu care depolarizează membrana care îl
conţine.

Receptorii muscarinici

- parte din categoria R cuplaţi cu proteinele G.

- prin clonare  se cunoaşte suficient de clar structura
- există 5 gene  codifică 5 tipuri (minim) distincte de R muscarinici notate cu M1-5
- tipurile = constituite dintr-un lanţ polipeptidic cu 7 segmente transMb, unite prin 3 anse intracelulare şi
3 anse extracelulare (cu un capat-NH2 extracel. şi -COOH intracel.)
 segmentele extracelulare (o1-4):
 capătul -NH2 (o1)
 cele 3 anse extracelulare
 segmentele intracelulare (i1-4):
 capătul -COOH (i4)
 cele 3 anse intracel.
 segmentele transMb:
 conţin 20-25 aminoacizi hidrofobi
 practic identice pentru toţi R muscarinici, R adrenergic de tip β2 şi R pt. rodopsină
 ansa a 3-a intracelulară (segmentul i4 al receptorului)
 foarte lungă (~25% din lungimea R)
 unică pentru fiecare subtip de R
Farmacologie curs

 primii 18 AA  au aceeaşi succesiune pentru R M1, M3 şi M5, diferită de cea pt. R M2 şi M4.
 prin intermediul ei  R se cuplează cu proteine G:
o M1, M3 şi M5  Gq
o M2 şi M4  Gi
 acelaşi tip de R se poate cupla cu mai mult decât o singură proteină G

Fixarea Ach de R muscarinici  în funcţie de tipul de R:

 cuplat cu Gq: ↑ formării de DAG şi IP3 ( eliberarea Ca2+ din depozitele intracel.  ↑ C%
intracel. a Ca2+)  efecte stimulante
 cuplat cu Gi:
 ↓ a cantităţii de AMPc intracel. (prin inhibarea activitatii adenilatciclazei)  efecte
inhibitorii
 ↑ a intensităţii curentului de K+ (curent inhibitor), prin deschiderea canalelor de K+ de către:
a. subunitatea α a proteinei Gi desprinsă de subunităţile βγ
b. subunităţile βγ
c. ↑ cantităţii de ATP, prin inhibarea adenilatciclazei (care transforma ATP în AMPc)
 Unul sau altul dintre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferită la diferite specii animale, dar
întotdeauna la niv. cordului:
stimularea vagală  R M2  eliberare Ach  ↑ a intensităţii curentului de K+

Localizare:

- R muscarinici = foarte larg răspândiţi în organism, în aproape toate organele

- nu există organ care să conţină un singur tip de R muscarinic
- se găsesc cu precădere la niv. sinapselor PS neuroefectorii
- există şi unele sinapse neuroefectorii S care conţin R muscarinici
- anumiţi R muscarinici se găsesc preferenţial în anumite organe:
 M4 şi M5: numai în SNC (1, 2, 3 există și ei)
 M1:
 controlul secreţiei gastrice
 modularea activităţii ganglionilor vegetativi
 funcţia cognitivă (învăţare şi memorizare) = activități nervos centrale
 M2:
 activitatea cardiacă
 percepţia senzaţiei de durere ( =activități nervos centrale)
 M3 - cei mai răspândiţi în periferie
 în mm. netezi, glande, cel. endot. ale vaselor
 implicați în analgezie( =activități nervos centrale)
Efectele Ach:

- depind de distributia diverselor tipuri de receptori colinergici in aparate si sisteme

- SNC:
 NN: in periferie, la niv. sinapselor ggl. vegetativi (S + PS) si la niv. gl. MSR
 stimularea PS  depolarizare neuroni ggl. PS  eliberare de Ach din sinapsele PS
terminale
 stimulare S  depolarizare neuroni ggl. S  eliberare de NA in sinapsele simpatice
terminale
 stimulare MSR  eliberare A + NA in circulatia sangvina
 NM: la nivelul sinapsei neuromusculare somatice  contractia mm. striate
 R. muscarinici: cu precadere la niv. sinapselor PS neuroefectorii (dar exista si unele sinapse S
care contin r. muscarinici)
 r. nicotinici periferici stimulati  declansarea unei activitati (depolarizare, contractie mm.
striata sau secretie A/NA)
 r. muscarini stimulati  moduleaza intensitatea activitatii unor viscere
- in functie de densitatea receptorilor muscarinici in diverse structuri  efectele Ach pot fi stimulante/
deprimate
Farmacologie curs

Schema inervatiei colinergice. Ach e NT in SNC, in sinapsele periferice ale axonlor neuronilor din SNC si ggl. vegetativi PS.
Sistemul nervos PS a fost reprezentat printr-o fibra preggl scurta si o fibra postggl. lunga. Sistemul nervos PS a fost reprezentat
printr-o fibra preggl. lunga si o fibra postggl. scurta.

 Tubul digestiv:
 în general, efecte stimulante
 ↑ secreţiilor digestive (salivară, HCl și pepsină, a glandelor intestinale)
 favorizează golirea stomacului (↑ peristaltica gastrică şi relaxează pilorul)
 accelerează tranzitul intestinal (accel. mişcările peristaltice şi relaxează sfincterele)
 Bronhii:
 bronhoconstricţie
 ↑ secreţiei traheobronşice
 Uretere
 ↑ peristaltica
 Vezică biliară şi vezică urinară (organe cavitare)
 le favorizează evacuarea conţinutului (contracţia musculaturii vezicale şi relaxarea
sfincterelor)
 Glandele sudoripare
 ↑ secreţiei sudorale.
 Aparat cardio-vascular
 în general, efecte deprimante
 scade frecvenţa cordului, excitabilitatea, viteza de conducere atrio-ventriculară şi
contractilitatea fibrei miocardice
 efecte prezente dominant la niv. atriilor şi porţiunii S a joncţiunii atrio-ventriculare, ventriculii
fiind foarte puţin inervaţi vagal
 Vase sanguine
 fixare Ach pe M3 (receptori extrasinaptici)  stimulare monoxid de azot (NO) sintetazei
endoteliale (eNOS)  eliberare NO  vasodilataţie
 Ochi
 contracţia musculaturii circulare a irisului (mioză)
 contracţia musculaturii ciliare (bombarea cristalinului şi fixarea pt. privirea de aproape)
 ↓ presiunii intraoculare prin favorizarea resorbţiei umorii apoase,
 ↑ secreţiei lacrimale.

Modalităţi de interferare farmacologică a sistemului colinergic:

1. acţionarea directă a R colinergici cu medicamente agoniste sau blocante (antagoniste):

 existenţa mai multor tipuri de R colinergici - permite acţionarea lor selectivă, diferenţiată:
o agoniştii R muscarinici:
 produc efecte asemănătoare ↑ tonusului sistemului nervos PS
Farmacologie curs

 se numesc subst. parasimpatomimetice (vagomimetice)

o antagoniştii (blocanţii) R muscarinici:
 efecte asemănătoare cu diminuarea sau înlăturarea tonusului PS
 se numesc subst. parasimpatolitice (vagolitice)
o agoniştii R nicotinici de tip NN:
 efecte tipice pentru nicotină
 sunt numiţi substanţe nicotinice
o blocantele R nicotinici de tip NN:
 produc o paralizie chimică a ggl. vegetativi
 de aceea se numesc substanţe ganglioplegice
o subst. care acţionează asupra receptorilor NM:
 se numesc, prin tradiţie, substanţe curarizante

2. acţionarea indirectă, prin intermediul Ach endogene

- se poate face prin ↑ sau ↓ disponibilului de Ach în fanta sinaptică:

 ↑ disponibilului de Ach în fanta sinaptică  ↑ activitatea sinapsei respective
 ↓ disponibilului  diminuare a activităţii sinapsei  paralizia acesteia

- nu toate posibilitatile de crestere/ scadere a disponibilului Ach au implicatii terapeutice reale

Etape de blocare Ach la nivelul sinapsei:

- blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente ale terminaţiei presinaptice:

 prin tetrodotoxină = toxina din organele interne ale peştelui balon sau fugu
 toxina foarte puternică, împiedică transmiterea influxului nervos către sinapse  paralizie cu
moarte prin paralizia mm. respiratori.
- blocarea canalelor de Ca2+ presinaptice (canale de Ca2+ de tip N):
 împiedicarea influxului de Ca2+ care să elibereze Ach în fanta sinaptică.
 poate fi generat de doze mari de antibiotice aminoglicozidice  determină paralizia mm.
respiratori, mai ales dacă aminoglicozidul a fost administrat în doze mari intraoperator.
 prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potenţa medicamentele curarizante şi
pot agrava miastenia gravis
- împiedicarea eliberării de Ach în fanta sinaptică:
a) prin toxina botulinică (acţionează asupra proteinelor implicate în proc. de eliberare a Ach)
 produce paralizia sinapselor colinergice.
 în doze mari: moarte prin paralizia mm. respiratori
 în doze mici: utilă terapeutic (la administrare locală)
Farmacologie curs

 se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate
o în torticolis sau în parezele spastice
o în combaterea unor stări de hipersecreţie sudorală (dishidroză)
o în cosmetică pentru combaterea ridurilor.
b) prin toxina păianjenului văduva neagră (black widow spider).
 spre deosebire de toxina botulinică, produce o descărcare masivă de Ach în fanta sinaptică.
 la niv. mm. striați:
o iniţial, spasme musculare generalizate
o ulterior, paralizie generalizată (moarte prin paralizia mm. respiratori)
- împiedicarea recaptării
 a colinei din fanta sinaptică în terminaţia presinaptică prin hemicolinium
 a Ach din citoplasma terminaţiei presinaptice în vezicula de depozit, prin vesamicol
 ambele substanţe  epuizarea depozitelor presinaptice de Ach  paralizie a sinapselor
colionergice
- inhibarea metabolizării Ach de către colinesterază:
 substanţele anticolinesterazice prezintă un mare interes terapeutic şi toxicologic

1. Parasimpatomimeticele - Vagomimetice

- serie de substanţe capabile să stimuleze R colinergici muscarinici

exemple: esteri ai colinei (inclusiv Ach exogena) + alcaloizi agonisti ai R muscarinici
- administrate din afara organismului  efecte asemănătore stimulării PS
 asemănătoare efectelor Ach endogene, dar pot să difere foarte mult de la o substanţă la alta în
funcţie de diverşi factori:
 sensibilitatea R colinergici la diverse medicamente,
 selectivitatea substanţei faţă de unii sau alţii dintre R colinergici,
 capacitatea substanţei de a ajunge la locul în care sunt situaţi R,
 intervenţia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului,
 viteza şi modul în care este metabolizată substanţa în organism
 calea de administrare
- în mod tradiţional, prima substanţă parasimpatomimetică analizată este Ach exogenă:
 NU este avantajoasă ca medicament – din cauza spectrului foarte larg de acţiuni, efectului foarte
rapid şi duratei foarte scurte a efectului
 cunoaşterea efectelor Ach exogene  mai bună înţelegere a efectelor celorlalte substanţe care
influenţează sistemul colinergic

Acetilcolina

- structură cuaternară de amoniu:

 molecula polara, traversează cu dificultate mb. celulare  NU are efecte sistemice dacă este
administrată pe cale orală
- administrată pe cale intravenoasă  efecte muscarinice şi mai puţin efecte nicotinice (R nicotinici sunt
mai puţin sensibili la acţiunea Ach)
- efectele nicotinice se pot evidentia dacă se fac anumite artificii experimentale
 dacă se administrează Ach în artera care irigă un muşchi  contracţie
 dacă se administrează doze mari de Ach la animalul tratat cu atropină (substanţă care blochează
selectiv R muscarinici)  ↑ presiunii sanguine
 are loc prin stimularea:
o R nicotinici de la niv. ggl. vegetativi S  eliberarea de NA în sinapsele S neuroefectorii
o R nicotinici de la niv. glandei MSR  descărcarea în sânge de A şi NA
- administrare IV  primii + cei mai accesibili receptori colinergici =R extrasinaptici (la niv. celulelor
endoteliale)
 Ach  sinteza şi eliberarea NO  difuzează rapid la niv. fibrelor musculare netede ale
vaselor  relaxarea lor + vasodilataţie (prin mecanism GMPc dependent)
 administrare la un animal lipsit de endoteliul vascular  vasoconstricţie, prin stimularea
unor R muscarinici situaţi in mb. fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot R
extrasinaptici (vasele sanguine sunt lipsite de inervaţie PS, cu excepţia coronarelor)
Farmacologie curs

- Efectul vasodilatator al Ach:

 de scurtă durată (repede metabolizată în sânge de către pseudocolinesterază)
 în doze mici: vasodilataţia  reflexe S  tahicardie (substanţa nu are timpul necesar să
acţioneze şi asupra R muscarinici de la niv. cordului înainte de a fi metabolizată)
 in doze mai mari: stimuleaza si R muscarinici de la niv. cordului  vasodilataţie + bradicardie
 alte efecte la doze mari: in functie de capacitatea medicamentului de a patrunde in locul cu
receptorii  se manifestă pe o perioadă de timp cel mult egală cu durata prezenţei Ach în
sânge, ( deoarece, la niv. sinapselor, acetilcolinesteraza inactivează Ach cu o viteză mult
mai mare decât pseudocolinesteraza)
 în cursul unei administrări IV la om  efecte caracteristice vasodilataţiei:
 ↓ tensiunii arteriale
 roşeaţa pielii cu senzaţie de căldură și ↑ temperaturii cutanate
 eventual cefalee
 hipersalivaţia şi hipersudoraţia (dispar cu oprirea perfuziei)
 Ach nu străbate BHE  nu prezintă efecte nervos centrale
- administrare în instilaţii conjunctivale  efecte oculare caracteristice Ach endogene: mioză,
contracţia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului şi fixarea privirii pentru vederea de aproape, ↓
presiunii intraoculare, ↑ secreţiei lacrimale
- esteri ai colinei (structura chimica apropiata de Ach): metacolina, carbacolul şi betanecolul 
păstreză proprietatea de a stimula R muscarinici (uneori, au selectivitate faţă de R muscarinici
comparativ cu R nicotinici):
 mai puţin sensibili la acţiunea colinesterazelor  persistenţă de mai lungă durată în organism

 toti esterii pastreaza gruparea cuaternara de amoniu – probabil esentiala pentru fixarea de
receptorii muscarinici si actionarea lor

Metacolina

- practic complet rezistentă la acţiunea pseudocolinesterazei

- mult mai lent metabolizată de colinesterază decât Ach.
- acţiune nesemnificativă faţă de receptorrii nicotinici
- oarecare selectivitate faţă de aparatul cardiovascular
- se poate utiliza, sub formă de aerosoli  evaluarea reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării
funcţionale a astmului bronşic (in anumite situatii)
- se foloseşte şi pe cale sistemică, deşi a fost scoasă din uz în multe ţări
- principalele indicaţii:
 vasodilatator în sindromul Raynaud
 tratamentul HTA
 tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare
 secundar, în glaucom şi în intoxicaţia cu beladonă (plantă care conţine atropină, un
parasimpatolitic)
- se administrează pe cale orală în doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi (absorbţie digestivă f variabilă)
- eficacitatea = limitată, efectul vasodilatator este inconstant
- reacţii adverse:
 rar bronhospasm,
Farmacologie curs

 hipersecreţie bronşică,
 roşeaţa tegumentelor,
 bradicardie,
 eructaţii,
 hipersudoraţie
 foarte rar, fenomene digestive (greţuri, vărsături, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune
arterială, defecaţie involuntară, incontinenţă urinară
- contraindicat în astmul bronşic, hipertiroidie, insuficienţă cardiacă, ulcer gastric sau duodenal
- necesită prudenţă în boala Adisson şi în obstrucţia mecanică a intestinului (ileus mecanic)

Carbacolul şi betanecolul

- practic complet rezistenţi la acţiunea colinesterazelor, atât colinesteraza adevărată cât şi

pseudocolinesteraza
- prezintă selectivitate faţă de muşchii netezi de la niv. tubului digestiv şi vezicii urinare
- interesul terapeutic = limitat  utilizate în oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului
 betanecolul a fost scos din uz
 singura substanţă rămasă autorizată pentru tratamentul glaucomului = carbacolul
 administrare in instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică de concentraţie 4%,
 efectul său = mai persistent decât al Ach şi de aproximativ 30 de ori mai intens decât al
pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic)
 traversează cu dificultate epiteliul cornean.
 efectele secundare = foarte rare - fenomene oculare (dureri oculare şi hiperemie
conjunctivală)
 uneori efecte sistemice: hipersudoraţie, greţuri, lipotimie
- betanecolul:
 se poate utiliza pe cale sistemică, în administrare orală sau injectabilă
 în anumite situaţii particulare - stimulant al motilităţii tubului digestiv sau vezicii urinare
* exemplu: atoniile postoperatorii
 util în ↑ secreţiei salivare la bolnavi cu xerostomie (↓ secreţiei salivare)

Substanţe naturale cu proprietăţi parasimpatomimetice:

- alcaloizi (substanţe de origine vegetală cu pH alcalin şi cu proprietăţi biologice)

- interes istoric (muscarina), toxicologic (muscarina şi arecolina) şi terapeutic (pilocarpina)
- structura chimică relativ diferită de structura chimică a Ach
 numai muscarina prezintă o grupare cuaternară de amoniu
 pilocarpina şi arecolina au structură aminică
- toți cei 3 acaloizi prezintă proprietatea de a activa R muscarinici
 muscarina are mare selectivitate pentru aceşti R  a stat la baza denumirii lor
 arecolina şi pilocarpina pot stimula şi R nicotinici
Farmacologie curs

- pilocarpina are o aparentă selectivitate pentru glandele sudoripare

* capacitatea ei de a ↑ secreţia sudorală e mai mare decât a celorlalţi 2, ca urmare a
acţionării concomitente a R muscarinici de la niv. glandelor sudoripare + R NN ganglionari
- R nicotinici NM de la niv. plăcii motorii sunt stimulaţi numai de arecolină
- spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toţi cei 3 alcaloizi prezintă efecte nervos centrale
 mai importante pentru pilocarpină şi arecolină: au structura aminica, nepolara  străbat cu mai
multă uşurinţă BHE
 exemplu: ↑ excitabilităţii SNC cu activarea sistemului reticular activator  reacţie de trezire
- caracterul nepolar al moleculei  bună absorbţie digestivă
- structura chimică  rezistenţi la acţiunea colinesterazelor  persistenţă în organism şi o durată de
acţiune mult mai lungă decât a Ach
- difuzibilitatea tisulară foarte bună şi persistenţa relativ lunga în organism  manifestă practic toate
efectele Ach endogene asupra R muscarinici (antagonizabile de blocarea cu atropină)
- alcaloizii parasimpatomimetici = mult mai toxici decât esterii de sinteză ai colinei (se absorb digestiv şi
traversează BHE)

Pilocarpina

- doar ea prezintă interes terapeutic

- origine nume: continuta in frunzele unor arbusti de genul Pilocarpus, care cresc in America de S
- produce o ↑ a salivaţiei (efect observat de bastinasi prin masticarea frunzelor de arbust)
- utilizată în principal ca antiglaucomatos (instilaţii conjunctivale, soluţie oftalmică C% 0,5-4%)
- produce efecte muscarinice tipice:
 contracţia muşchiului circular al irisului (mioză),
 contracţia m. ciliar cu bombarea cristalinului şi fixarea vederii pt. privirea de aproape (falsă
miopie)
 favorizarea rezorbţiei umorii apoase cu ↓ presiunii intraoculare
 principalele inconveniente sunt cele legate de tulburările de acomodaţie şi mai puţin de mioză
 mioza persistă câteva ore până la o zi
 tulburările de acomodaţie dispar în general în ~2h de la administrare
 mai pot să apară hiperemie conjunctivală şi hiperlacrimaţie
- pe cale sistemică: toxicitate relativ mare
- utilizarea pe cale orală în doze de 5-10 mg pt. o dată pt. tratamentul xerostomiei (care apare dupa
tratamentul radioterapic la niv. capului si gatului) sau în sindromul Sjogren  medicamentul poate ↑
secreţia salivară

Muscarina

- interes istoric: selectivitatea pt. o anume categorie de R colinergici a stat la baza descoperirii
subtipurilor de R colinergici + denumirii receptorilor muscarinici
- interes toxicologic
- origine nume: izolata initial din ciuperca Amanita muscaria (ciuperca rosie cu pete albe utilizata in
amestec cu sos de lapte pentru a omori muste)
 ciuperca toxica, necomestibila
 toxicitatea ciupercii nu e datorata muscarinei (C% = 0,003%, prea mici pt. efecte biologice) 
data de continutul in muscimol si acid ibotenic  stimuleaza receptorii prin care actioneaza AA
excitatori/ inhibitori  fenomene nervos centrale: iritabilitate, ataxie, halucinatii, delir, sedare
 nici alte ciuperci toxice din genul Amanita nu contin concentratii toxice de muscarina (exemplu:
Amanita phaloides – toxica prin toxinele = amatoxine, α si β-amanitine, care inhiba ARN
polimeraza II  scade sinteza ARNm+ moarte celulara in mucoasa GI, ficat, rinichi)
 intoxicația cu ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratată prin blocarea R muscarinici
- există ciuperci care conţin C% toxice de muscarină (genul Inocybe şi Clitocybe)
 ingestia determină, la 30-60 minute fenomene muscarinice tipice: hipersalivaţie,
hiperlacrimaţie, greţuri, vărsături, tulburări de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm,
bradicardie, hipotensiune arterială şi şoc
 raspund bine la tratamentul cu blocanti ai R muscarinici (exemplu: atropina)
Farmacologie curs

Arecolina

- interes toxicologic
- conţinută în seminţele plantei Areca catechu (nuci de betel – consumate in India)
- consumul de betel  dependenţă (prin efectele nervos centrale ale arecolinei)
 substanţa ↑ excitabilitatea SNC  inlatura starea de oboseală
 senzatia ca „totul este bun in viata”
 efectele datorate si faptului ca, pe lângă R muscarinici, arecolina stimulează și R nicotinici
(similar nicotinei)
 ca la consumatorii de nicotină, s-a constatat o ↑ a frecvenţei cancerului orofaringian (din cauza
altor substanţe conţinute în nucile de betel)
 betelul  colorare în roşu a dinţilor, salivei şi secreţiilor bronşice (niciuna prin arecolină, ci
prin alte componente)
 arecolina ↑ secreţiile bronşice şi salivare
 expectoratii abundente de culoare rosie (fenomen important la nivel social in Myanmar – interzicerea
vanzarii de betel in Yangon, deoarece expectoratiile rosii de pe strazi stricau aspectul estetic al
orasului)

2. Parasimpatoliticele

- grup de substanţe chimice naturale, de semisinteză sau sintetice care blochează R muscarinici 
efecte asemănătoare diminuării sau înlăturării tonusului PS al organismului
- împiedică efectele Ach endogene asupra acestor R si produc efecte contrare celor produse de Ach
 intensitatea acestor efecte este cu atât mai mare cu cât tonusul colinergic este mai
intens:
o mai intense la adultul tânăr decât la copil sau la persoanele în vârstă
o asupra vaselor de sânge:
 împiedică vasodilataţia produsă de substanţele parasimpatomimetice,
 nu produc vasoconstricţie (vasele sanguine nu sunt practic inervate colinergic,
R muscarinici de la niv. celulelor endoteliale = R extrasinaptici)
o asupra intestinului:
 anulează efectele produse prin administrarea de substanţe parasimpatomimetice
 nu anulează complet efectele produse în urma stimulării vagale (unele fibre
postggl. de la niv. plexurilor mienterice nu utilizează ca NT Ach, ci serotonina sau
dopamina)
- se poate face o ierarhie a intensitatii efectelor parasimpatoliticelor asupra aparatelor si sistemelor in
functie de doza - relatia se coreleaza cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective
 atropina, parasimpatoliticul de referinţă:
 la doze mici: ↓ secreţiei salivare, bronşice şi sudorale,
 la doze mai mari: midriază, tulburări de acomodaţie şi blocarea reflexelor cardiace
vagale cu ↑ frecvenţei cardiace
 la doze şi mai mari: scade motilitatea vezicii urinare şi tractului gastro-intestinal
 la doze încă mai mari: ↓ secreţiei şi motilităţii gastrice.
 termenul de intensitate a tonusului colinergic = inteles ca prezenţa Ach la niv. structurilor respective şi
NU în sensul inervaţiei PS stricto sensu:
 sugestiv - medicamentele parasimpatolitice ↓ secreţia sudorală prin blocarea R muscarinici
de la niv. glandelor sudoripare (aparţin unor fibre nervoase vegetative S)
- la niv. ggl. vegetativi, pe lângă R nicotinici există şi unii R muscarinici postsinaptici (tip M1)  Ach
produce PPE
 blocarea acestor R  diminuează transmiterea sinaptică ganglionară  efect parasimpatolitic,
iar la unele structuri inervate dominant S, un oarecare efect simpatolitic
- interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului:
 unele medicamente parasimpatolitice (cele cu structura cuaternara de amoniu) au
selectivitate mai mica pentru receptorii muscarinici  pot bloca și R NN  accentuează
efectele blocării R muscarinici + alte efecte caracteristice blocării ganglionare
(hipotensiunea arterială ortostatică sau impotenţa sexuală, la doze mari)
Farmacologie curs

 exista R muscarinici presinaptici la niv. sinapselor colinergice și adrenergice  blocarea lor

 ↑ eliberarea NT în fanta sinaptică  scad efectul blocării R muscarinici postsinaptici şi ↑
tonusul sistemului S
 medicamentele parasimpatolitice cu structură aminică, nepolară  străbat bariera
hematoencefalică, pătrund în creier şi blochează R muscarinici din SNC  efecte nervos
centrale  prin blocarea unor E muscarinici de la acest nivel  ↑ tonusul vagal 
contracarează parţial unele din efectele blocării R muscarinici din periferie

Atropina

- cel mai vechi medicament simpatolitic

- se numeste si hiosciamina
- alcaloid din plante precum Atropa belladonna si Datura stramonum
- chimic, este esterul acidului tropic, cu o baza organica complexa = tropina
- 2 forme izomerice: una levogira (l-hiosciamina, de 100 ori mai activa) si una dextrogira (d-
hiosciamina)
- preparatele comerciale sunt racemizate (contin ambii izomeri)  efectul lor e mai intens e cu atat mai
intens cu cat forma levogira e in proportie mai mare
- structura aminica, nepolara  liposolubila  traverseaza usor mb. biologice, se absoarbe bine in
tubul digestiv si prin mucase, dar greu in tegumente (exceptie: tegumentul situat P de lobul urechii)
- patrunde bine in majoritatea tesuturilor si strabate BHE
- eliminare in proportie de 60% excretie urinara  restul metabolizat prin hidroliza si conjugare
- animalele rozatoare au o atropinesteraza (atropinaza) care metabolizeaza si elimina rapid substanta
 suporta doze mari de atropina (mecanism adaptativ la modul de hranire)
- t1/2 = 2 h
- la nivelul ochiului, prin administrare instilatii conjunctivale  persista mai mult timp
- actioneaza pe multe organe, aparate si sisteme:

Asupra cordului:

- creste frecventa sinusala  tahicardie

 are loc cresterea frecventei cardiace de repaus, NU a frecventei maximale de efort
 efect tahicardizant – util terapeutic in tratamentul bradicardiilor excesive (exemplu:
bradicardia cu digitalice)
 la doze mici  atropina produce o bradicardie paradoxala (datorata blocarii unor receptori
muscarinici nervos centrali  crestere a tonusului vagal)
 efectul paradoxal se poate manifesta si pe viteza de conducere A-V
 la doze mari  intotdeauna tahicardie
- creste excitabilitatea fibrelor miocardice, viteza de conducere A-V, contractilitatea
 cresterea vitezei de conducere e utila in tratamentul BAV (din partea S a jonctiunii –
exemplu: blocul digitalic)
 la bolnavii cu fibrilatie atriala / flutter atrial  cresterea vitezei de conducere  cresterea
frecventei ventriculare
- scade intensitatea reflexelor vagale
 utila in prevenirea stopului cardiac reflex in cursul unor manevre (punctie pleurala,
endoscopii, administrare IV de substante de contrast iritante, utilizare atropina ca
preanestezic)
 efecte predominante la nivelul atriilor + portiunii S a jonctiunii A-V  restul cordului e putin inervat
vagal
 la doze terapeutice, efectele atropinei nu sunt suficient de importante pentru a produce modificari ale
TA
- pe vasele de sange: in doze mari  vasodilatatie (mecanism neprecizat)  modalitate de crestere a
termolizei compensator scaderi sale in scaderea secretiei tumorale

Asupra aparatului digestiv:

- La niv. cavităţii bucale:

 ↓ secreţia salivară (efect nedorit comun = uscăciunea gurii)
Farmacologie curs

 uneori ↓ secreţiei salivare e atât de importantă  tulburări de vorbire.

- La niv. stomacului
 inhibă secreţia clorhidropeptică şi motilitatea
 e inhibată mai mult secreţia bazală decât secreţia provocată
 ↓ în principal secreţia produsă în faza cefalică, mai puţin cea produsă în faza gastrică şi
foarte puţin cea din faza intestinală
 aciditatea gastrică ↓ mai puţin comparativ cu ↓ secreţiei de HCl deoarece este redusă
secreţia ionilor bicarbonat
 ↓ secreţia de mucus (rol protector pt. mucoasa gastrică), efect însoţit de ↓ secreţiei de
pepsină
 ↓ secreţiei clorhidropeptice  utilizarea atropinei pt. tratamentul ulcerului gastric/ duodenal
 ↓ motilităţii propulsive a stomacului e însoţită de ↑ tonusului sfincterului piloric şi mult mai
puţin a tonusului sfincterului cardial  întârzie golirea stomacului (util. în tratarea ulcerului)
şi favorizează refluxul gastro-esofagian (agravează esofagita peptică de reflux, boală în care
medicamentul este contraindicat)
- La niv. intestinului
 ↓ motilitatea propulsivă (antidiareic, reacție adversă = constipație)
 ↑ tonusul sfincterelor
 ↓ secreţia intestinală.
 ↓ motilităţii digestive este mai intensă decât ↓ secreţiei glandelor intestinale
 ↓ tranzitului intestinal nu duce niciodată la ileus paralitic (Ach nu e singurul NT prin
intermediul căruia este controlată motilitatea tubului digestiv)

Asupra aparatului respirator:

- ↓ secreţiile (salivară, faringiană şi traheobronşică) --> previne apariţia laringospasmului în cursul

anesteziei generale (preanestezic)
- relaxează musculatura bronşică (principalul antiastmatic utilizat înaintea introducerii în terapeutică a
adrenalinei în 1920)
 nu mai e utilizata ca antiasmatic din cauza efectelor nedorite frecvente  se poate folosi
ipratropiul (alt parasimpatolitic)
- a bolnavii cu afecţiuni respiratorii, ↓ secreţiilor traheobronşice ↑ vâscozitatea acestor  eliminare
îngreunată

Asupra organelor cavitare:

- relaxarea musculaturii propulsive

- ↑ tonusului sfincterelor
- efecte bine demonstrate asupra aparatului urinar  tratamentul colicilor renale sau al spasmelor
vezicale apărute în cursul infecţiilor urinare / unor manevre urologice
 ingreunarea golirii vezicii urinare  cauză de glob vezical, în special la bolnavii cu adenom
de prostată (contraindicat)
- qsupra vezicii biliare  efecte neglijabile (în tratamentul colicilor biliare = discutabil)
- deşi uterul este inervat colinergic, atropina nu influenţează motilitatea uterină

Asupra ochiului:

- ↓ secreţiei lacrimale
- relaxarea muşchiului circular al irisului şi al muşchiului ciliar
 relaxarea muşchiului circular al irisului
 midriaza  cauza de fotofobie
 insotita de paralizia m. ciliar  utila pentru examenul fundului de ochi
 relaxarea muschiului ciliar
 aplatizeaza cristalinul  tulburari de vedere
 impieda vederea de aproape (obiectele par mai mici)
 indeparteaza irisul de cristalin - rol in profilaxia sinechiilor care apar in irite
- ↑ presiunii intraoculare  contraindicata in glaucom
 prezente numai la dozele terapeutice mari în cazul administrării sistemice
Farmacologie curs

 intense şi persistă mai mult de 7 zile în cazul administrării locale, prin instilaţii conjunctivale

Asupra tegumentelor:

- ↓ secreţiei sudorale cu uscăciunea pielii

- în doze mari: împiedicarea termolizei (la copii poate fi cauză de febră)  compensator:
vasodilataţie, pielea devine de culoare roşie (mimează o erupţie cutanată)

Asupra SNC:

- străbate BHE
- blochează R muscarinici  ↑ tonusul vagal  contracarează parţial efectele parasimpatolilitice
periferice
- blocarea unor R muscarinici din corpul striat  efecte antiparkinsoniene (in boala Parkinson sau
tulburările extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice)
 se foloseste azi mai putin in acest scop  inlocuita de alte medicamente antimuscarinice cu
penetrabilitate SNC >
 unele mericamente neuroleptice care au si efecte muscarinice  sindrom extrapiramidal de
intensitate mica
- în doze mari: fenomene de hiperexcitabilitate, agitaţie, uneori halucinaţii şi delir

Forme de administrare:
- utilizata in Antichitate ca preparate din plante cu atropine, ulterior sub forma de atropina pura
- puţin solubilă în apă  se utilizează sub formă de săruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat)
- pentru efecte sistemice: administrare orală sau injectabilă IV sau SC (doză = 0,3 mg şi max. 1 mg pt. o
dată, fără a se depăşi 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare)
- forme: comprimate de atropină, soluţie buvabilă şi soluţii injectabile (C% = 0,1%)
- principalele indicaţii:
 preanestezic
 prevenirea reflexelor vagale în cursul unor intervenţii terapeutice sau diagnostice
(endoscopii, puncţii diverse, administrarea de substanţe de contrast),
 tratamentul intoxicaţiilor cu substanţe organofosforice/ cu ciuperci care conţin muscarină
 tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (ap. urinar, tub digestiv,
sistem bilio-pancreatic, ap. genital)
 bradicardie sau bloc AV (mai ales produs de digitalice)
 antidiareic sau în hipersudoraţie (mai rar)
 tratamentul ulcerului gastric/duodenal sau în tratamentul bolii Parkinson (abandonat)
- efecte nedorite la doze terapeutice: uscăciunea gurii, constipaţia, midriaza, roşeaţa tegumentelor şi
tenesmele vezicale
 rar: fotofobie, cicloplegie, şi tahicardie
 RA nervos centrale: rare la dozele terapeutice (confuzie mintală, dezorientare
temporospaţială, halucinaţii vizuale și auditive-foarte rar)
- contraindicatii:
 glaucom
 hipertiroidie
 adenom de prostată
 ileus paralitic
 stenoză pilorică
 tahicardie
 infarct miocardic acut (cu excepţia controversată a bradicardiei excesive)
 la femeile care alăptează (medicamentul se excretă în laptele matern)
 În oftalmologie: instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică (0,3 – 1%)
 în general de 10 ori mai concentrate decât soluţiile pt. administrare sistemică
 dacă sunt administrate pe cale sistemică  risc de intoxicaţie acută
 principala indicaţie: profilaxia sinechiilor în irite
 pt. examenul fundului de ochi: utilizat mai puțin din cauza duratei lungi de acţiune în
administrare conjunctivală
 principalele reacţii adverse: fotofobie, tulburări de vedere, ↓ secreţiei lacrimale
Farmacologie curs

 exista si risc de reactii adverse sistemice, mai ales la copii

Intoxicaţia:
- spectaculoasă ca simptomatologie, dar rareori este letală
- in administrarea unor doze mari sau ingestia de plante cu atropina
- manifestari:
 blocarea secreţiei sudorale cu împiedicarea termolizei  vasodilataţii cutanate intense =
organismul încearcă să compenseze termoliza ineficientă (la copii se poate produce febră
severă, > 430C)
 pielea = foarte roşie (mimează o erupţie cutanată + febră, la copii)  confuzie cu o boală
infecţioasă eruptivă
 uscăciunea tuturor secreţiilor (lacrimală, nazală, salivară)
 tahicardie
 midriază cu fotofobie
 tulburări de vedere (de acomodaţie)
 paralizia tuturor aparatelor şi sistemelor inervate colinergic
 fenomenele nervos centrale: intense - agitaţie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare
temporo-spaţială, delir, halucinaţii
 la doze foarte mari: excitabilitatea e înlocuită de depresie, insuficienţă circulatorie şi
respiratorie, colaps, comă.
Tratamentul:
- administrarea de medicamente parasimpatomimetice.
- de preferat pilocarpina sau fizostigmina (anticolinesterazic) ptc. traversează BHE
- dacă e necesar un sedativ  benzodiazepinele (întotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice)
 Tabloul clinic total/partial al intoxicatiei atropinice poate aparea si la intoxicatia cu alte medicamente
care au secundar proprietati parasimpatolitice (exemplu: antihistaminice, unele fenotiazine, unele
antidepresive triciclice)
 Exista cazuri de intoxicatie in administrarea oftalmica la copii

Scopalamina

- alcaloid cu proprietăţi parasimpatolitice clasice

- se găseşte în plante precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola
- chimic, esterul acidului tropic cu scopina (bază organică ce diferă de tropină printr-o punte de oxigen
între atomii de carbon din poziţiile 6 şi 7)
- blochează neselectiv toţi R muscarinici (ca atropina)
- străbate cu mai mare uşurinţă decât atropina mb. biologice, inclusiv BHE
- in periferie:
 efectele oculare sunt prezente chiar la doze terapeutice mici
 bradicardia apare mult mai frecvent (stimulare nervos-centrala mai puternica)
- eficace în tratamentul răului de mişcare (prin intervenţia unor mecanisme muscarinice nervos-
centrale)
- poate produce tulburari de memorie si de invatare:
 efect observat experimental – administrare inaintea antrenamentelor (fara efect la mai mult
de 6h de la antrenament)
 implica unii receptori muscarinici nervos-centrali in procesul de achizitie a datelor, dar nu si
in procese de recall (a face apel la datele memorizate)
- la doze terapeutice: deprimă SNC (sedare, amnezie, stare de oboseală şi somn fără vise cu ↓ duratei
somnului rapid- REM) – fenomene utile terapeutic daca se administreaza ca preanestezic
- uneori produce o stare de euforie  toxicomanie şi dependenţă
- în prezenţa durerii  stimulează SNC (stări de excitaţie, agitaţie psihomotorie, halucinaţii, delir)
- poate fi administrată practic pe orice cale de administrare (deci = alternativă la atropină)
 dozele = asemănătoare celor pt. atropină (0,3-1 mg)
 pt. calea transdermică: dispozitive speciale care se aplică retroauricular (1 mg în 7h)
 fenomene de intoxicaţie după administrarea transcutanată.

Alte medicamente parasimpatolitice:

Farmacologie curs

- păstrează/intensifică efectele utile ale atropinei și diminuează reacţiile adverse şi efectele nedorite
- cele mai multe au structură cuaternară de amoniu  diminuează penetrabilitatea prin mb. biologice

a) butilscopolamina (scobutil, buscopan)

- antimuscarinic neselectiv, molecula polară, străbate cu dificultate mb biologice
- principala utilizare = antispastic în tratamentul colicilor (cale injectabilă în doza de 10 mg pt. o dată)
- reacţiile adverse: fenomenele nervos centrale nu apar
- absorbţia digestivă: neglijabilă  nu are efecte sistemice dacă se administrază oral
- utilizat pe cale orala pentru tratamentul colicilor si ca antidiareic
- posibil sa fie util ca anticanceeros (dar nu se utilizeaza pentru aceasta indicatie)

Directii de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice:

prima directie de dezvoltare: medicamente parasimpatolitice antiulceroase

- propantelina, metantelina, butantelina

 compusi cu structura cuaternara de amoniu
 administrare pe cale orala  blochează R muscarinici de la niv. stomacului  ↓ secreţia
clorhidropeptică
 blocare parţială a unor R nicotinici de la niv. plexurilor mienterice  efect antisecretor suplimentar
(față de atropină)
 durata efectului: mai mare decât la atropină (>6-8h)
 molecula polară  se absorb greu din tubul digestiv  reactiile adverse tipice atropinei sunt
putin exprimate
 reactii adverse: întârzierea evacuării stomacului şi favorizarea refluxului gastro-esofagian sau
constipaţia
- pirenzepina
 blochează selectiv R muscarinici de tip M1 (cu precădere la niv. ggl. vegetativi PS de la niv.
stomacului dar şi la niv. glandelor secretorii ale stomacului)
 ↓ secreţia clorhidropeptice de aceeaşi intensitate cu parasimpatoliticele cu structură cuaternară
de amoniu
 nu prezintă nici una din reacţiile adverse ale atropinei, nici sistemic, nici la nivel digestiv
 selectivitatea de acţiune dispare la doze mari  la doze terapeutice mari se comporta ca
parasimpatoliticele cu struct. cuaternara de amoniu

a doua direcţie de dezvoltare: efectele lor oculare

- medicamente antimuscarinice de tip atropinic

- durată scurtă de acţiune dacă se administrează în instilaţii conjunctivale
- homatropina (efecte 1-3 zile) sau tropicamida (6h)
 utilizate in examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) – pentru ca efectele nedorite dispar mult
mai repede
 pt. profilaxia sinechiilor în irite: necesar un efect susţinut, rămâne preferată atropina (durata scurta
de actiune)
 cele cu durată scurtă de acţiune: utile dacă se tentează ruperea unor sinechii deja constituite 
se administrează alternativ parasimpatolitice care produc midriază şi care produc mioză (variaţiile
de diametru pupilar vor duce la ruperea sinechiilor)

a treia direcţie de dezvoltare: efectul antiparkinsonian

- antimuscarinice neselective, cu structură de amină terţiară (străbat cu mare uşurinţă BHE)
trihexifenidilul şi benzotropina
- tratamentul tulburărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice şi în tratamentul bolii
Parkinson
- mai bine suportate decât atropina pt. aceeaşi indicaţie, dar nu sunt lipsite de reacţiile adverse
caracteristice atropinei.

a patra directie de dezvoltare: antiastmatice

Farmacologie curs

- ipratropiul - structură cuaternară de amoniu, administrat pe cale inhalatorie

 realizează concentraţii active la nivelul bronhiilor
 moleculă polară  nu se absoarbe prin mucoasa bronşică
 de la niv. bronhiilor: preluat de escalatorul mucociliar şi transportat la niv. faringelui  prin
înghiţire: tubul digestiv  eliminat prin scaun
 deși bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului în tratamentul
astmului bronşic este în general mai mică decât eficacitatea simpatomimeticelor
 foarte activ în anumite situaţii de bronhospasm cu o importantă componentă colinergică (astmul
reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronhospasmul apărut la bolnavii cu bronşită spastică)
 nu se absoarbe - lipsit de reacţii adverse sistemice
 inconveniente respiratorii:↓ secreţiilor bronşice, ↑ vâscozităţii acestora şi ↓ activităţii
escalatorului mucociliar, uscăciunea gurii (uneori)
 extrem de rar, în caz de leziuni ale mucoasei tubului digestiv  fenomene atropinice sistemice