ROLUL PROGESTERONULUI IN TIMPUL

REPRODUCERII UMANE ASISTATE

ABSTRACT

Tehnicile de reproducere asistata au evoluat în timp, astfel încât transferul de embrioni congelați -
dezghețati (FET) este acum frecvent efectuat și o opțiune de succes pentru FIV. În ultimul deceniu,
tehnici de crioconservare au primit interes considerabil, în timp ce interesul pentru prepararea și
pregătirea endometrului anterior și după transferul embrionar a fost mai limitat. Dovezile
disponibile, bazat în mare parte pe date noi privind transferul de embrioni, pentru justificarea și
calendarul de suplimentare cu progesteron, precum și o înțelegere a diferențelor dintre formulele de
progesteron cu privire la eficacitatea, utilizarea optimă, și preferința pacientei sunt în curs de
evaluare.
Suplimentarea cu progesteron pentru sprijinul fazei luteala este importanta pentru implantarea de
succes în ciclurile programate de FET. Odată cu introducerea formulelor de progesteron altele decât
formula intramusculară, care a fost folosita pentru prima dată în FIV, medicii si pacientele au
opțiuni pentru suplimentare. Totuși, este important să recunoaștem diferențele dintre formule cu
respect la eficacitate, tolerabilitate, si satisfactia pacientei. Date opțiunile disponibile acum, toți cei
implicați in tehnici de reproducere asistată (ART) trebuie să fie conștienți de dovezi pentru a lua o
decizie informată cu privire la alegerea tratamentului și pentru a optimiza ratele de nastere.
Implantarea de succes presupune mecanisme complexe care necesită la randul lor o sincronizare
hormonala. Cresterea secreției de estrogen in faza preovulatorie stimulează proliferarea și
diferențierea celulelor epiteliale endometriale, în timp ce producerea progesteronului de către
corpus luteum stimulează proliferarea și / sau diferențierea glandelor endometriale si celulelor
stromale (1.Norwitz et al., 2001).
Deoarece progesteronul pregătește endometrul pentru implantarea blastocistului și induce
dezvoltarea endometrului, acesta a fost numit "Hormon de sarcina." În timp ce sarcina de succes
poate apare în absența relativă a estrogenului, în special după ovulație, aceasta nu poate avea loc
fără o producție adecvata de progesteron.
Morfologia endometriala este un predictor adecvat de receptivitate pentru implantare, și
controlul hormonal al receptivității endometriale include o faza de preparare cu ajutorul
estrogenului, urmată de secretia progesteronului ceea ce duce la schimbările endometriale necesare.
.
Rolul progesteronului în implantare şi faza de început a sarcinii

Este bine stabilit faptul că progesteronul este necesar pentru a susţine faza de început a sarcinii. Un
studiu făcut pe 57 de femei însărcinate (un grup de control) care au suferit ligaturarea trompelor
uterine la aproximativ 7 săptămâni de vârstă gestaţională a arătat că acestea şi-au menţinut nivelul
de progesteron plasmatic şi şi-au continuat sarcina, în timp ce nivelul de progesteron plasmatic a
scăzut aproape la zero în termen de 5 zile iar sarcina a fost avortată la femeile care au suferit
ligaturarea trompelor uterine dar şi luteectomie la aproximativ 7 săptămâni de vârstă gestaţională.
Intr-un alt grup de femei, care au suferit ligaturarea trompelor uterine şi luteectomie la 8 săptămâni
varstă gestaţională, nivelurile de progesteron plasmatice au scăzut în ziua a 4-a dar apoi au crescut
la nivelul de dinainte de tratament cu continuarea sarcinii cu succes. In mod similar, sarcina a fost
continuată la femeile care au suferit ligaturarea trompelor uterine și luteectomie la aproximativ 7
săptămâni varstă gestaţională şi li s-a admnistrat înlocuitor de progesteron.
Nevoia de suplimentare cu progesteron în ciclurile de reproducere asistată (ART) este acum
bine acceptată. Există mai multe seturi de dovezi care stabilesc necesitatea administrării de
progesteron. Secreția ciclică de estrogen şi progesteron de către ovare conduce la modificări
morfologice şi fiziologice ale endometrului care creează un mediu endometrial adecvat pentru
implantarea embrionului şi întreţinerea artificială a sarcinii (Nardo și Sallam, 2006). Administrarea
de antagonişti ai receptorilor de progesteron în primele 7 saptamani de sarcină induce avortul
(Peyronie și colab, 1993). Potenţialul de implantare este diminuat dacă există o scădere a cantităţii
sau a duratei de producţie de progesteron de către corpul luteal sau dacă există un răspuns
endometrial slab la progesteron (2.Jones, 1991; Ginsburg, 1992), ceea ce poate duce la un eşec al
sarcinii (3.Porter și Scott, 2005).
Implantare cu succes presupune mecanisme complexe, care necesită sincronizare
hormonală. O creștere preovulatorie a secretiei de estrogen stimulează proliferarea şi diferenţierea
celulelor epiteliale endometriale, în timp ce producţia de progesteron de către corpul luteal
stimuleaza proliferarea şi / sau diferenţierea glandelor endometriale și a celulelor stromale (4.
Norwitz et al., 2001). Deoarece progesteronul pregăteşte endometrul pentru implantarea
blastocistului şi induce dezvoltarea endometrului, acesta a fost numit "hormonul sarcinii." In timp
ce sarcina de succes poate apărea în absenţa relativă a estrogenului, mai ales după ovulație, acesta
nu poate avea loc fără sinteza adecvată de progesteron (5.Norwitz ș.a. ., 2001). Morfologia
endometrială este un predictor adecvat al receptivităţii implantării, iar controlul hormonal al
receptivităţii endometriale include o fază de pregătire de estrogen urmată de secreţia de progesteron,
ceea ce duce la modificările endometriale necesare (6.Ziegler și colab., 1998).
Progesteronul în fertilizarea in vitro

În perioada utilizarii hormonului agonist pre-gonadotropină-(GnRH), femeile în curs de fertilizare

in vitro (FIV), au fost găsite că au un nivel mai ridicat de estrogen în faza periovulatorie, precum şi
la începutul, mijlocul şi sfârşitul fazelor luteale în ciclurile de concepţie comparativ cu ciclurile non
concepţie, în timp ce nivelurile de progesteron au fost mai mari din faza luteală de mijloc şi în
continuare (7.Długi și colab., 1984). De asemenea, a fost observat un declin al ambelor niveluri de
estrogen seric şi progesteron în faza luteală de mijloc în ciclurile de concepţie, sugerând un anumit
grad de deficit de corpus luteum. Cu toate acestea, atât nivelul de estrogen seric cât şi cel de
progesteron au crescut semnificativ de la instituirea sarcinii. Un deficit de corpus luteum a fost de
asemenea observat la pacientele supuse la fertilizarea in vitro (IVF) stimulată numai cu
gonadotropină umană de menopauză (hMG) sau hMG cu clomifen citrat (8.Gronow și colab.,
1985). Pentru a depăși deficitul de corp luteal, a fost recomandată suplimentarea cu
progesteron.
Ca urmare a introducerii de agonişti ai GnRH, s-a constatat deficienţa fazei luteale în
ciclurile de fertilizare in vitro IVF stimulate cu un agonist GnRH şi hMG dar nu şi cu suplimentarea
luteală (9.Smitzet si colab., 1988). Producția inadecvată de progesteron de către corpul luteal se
presupune că se datorează inhibării secreţiei hipofizare de gonadotropină, care apare în ambele
protocoale, lungi şi scurte şi atunci când administrarea agonistul GnRH este întreruptă înainte de
administrarea gonadotropinei corionică umane (hCG) (10.Nardo și Sallam, 2006; Smitz și colab.,
1988). De asemenea, acest lucru se produce indiferent de medicamentul folosit pentru a induce
maturarea ovocitului terminal. Aspirația de celule granuloase luteinizate, poate duce de asemenea la
deficit de fază luteală şi la secreţie inadecvată de progesteron.
Acest set de date sprijină ideea că suplimentarea cu progesteron este necesară, și mai multe
meta-analize ale studiilor clinice aleatoare controlate indică faptul că suplimentarea cu progesteron
ridică semnificativ ratele de sarcina in fertilizarea in vitro IVF. O meta-analiză a 18 studii clinice
efectuate între 1971 și 1993 a demonstrat că, atunci când a fost folosit fie hCG (cu agonist GnRH)
sau progesteron pentru sprijinul fazei luteale in cicluri de fertilizare in vitro IVF, ratele de sarcina
au crescut (11.Soliman și colab., 1994). O a doua meta-analiză a 59 de studii efectuate între 1971 și
2003 a găsit o creştere semnificativă a ratelor de sarcină (odds ratio [OR], 1,34), la administrarea de
progesteron pentru sprijinul fazei luteale (12.Daya și Gunby, 2004). Cea mai mare meta-analiză a
inclus 69 de studii cu un total de 16,327 de femei (13.Van der Linden și colab., 2011). În opt dintre
aceste studii (n = 875), în care se compară progesteronul cu placebo sau cu nici un tratament,
administrarea de progesteron pentru sprijinul fazei luteale a crescut semnificativ rata sarcinii clinice
(14.Peto OR, 1.83), precum şi a ratei de naşteri de copii vii (15.Peto OR, 2,95 ).
Progesteronul în cicluri de transfer de embrioni congelaţi

Datele despre utilizarea progesteronului pentru sprijinul fazei luteale în ciclurile de transfer de
embrioni congelaţi (FET) sunt mai complexe şi mai puţin concludente. Dovezile care există aparţin
unor studii retrospective, precum şi unor studii aleatoare controlate şi meta-analize ale studiilor
clinice aleatoare.
Un studiu retrospectiv al ciclurilor de transfer de embrioni congelaţi (FET) natural (n =
212) sau cicluri suplimentate cu estrogen / progesteron (n = 205) nu a gasit nici o diferenţă
semnificativă în ratele de implantare (14,1% vs 13,5%, natural vs completate cu estrogen /
progesteron) sau ratele de sarcină clinică (11,6 % vs 10.2%;. 16.Gelbaya și colab, 2006). O meta-
analiză a şapte studii clinice aleatoare controlate, nu a demonstrat de asemenea nici o diferenţă în
ratele de sarcină cu estrogen / progesteron suplimentat față de ciclurile naturale FET (17.Ghobera și
Vandekerckhove, 2008). O a doua meta-analiză de 20 de studii nu a gasit nici o diferenţă între ratele
de sarcina clinice, rata sarcinilor continue sau rata natalitatii vii, între ciclurile naturale de transfer
de embrioni congelaţi (FET) şi ciclurile suplimentate cu estrogen / progesteron (18.Groenewoud et
al., 2013).
Un studiu retrospectiv recent de grup, cu toate acestea, a constatat că sprijinul luteal cu
progesteron în timpul unui ciclu natural a fost asociat cu cea mai bună rată a natalitatii de copii vii
dupa transferul de embrioni congelaţi (FET) în comparație cu ciclurile naturale fara progesteron sau
cu ciclurile suplimentate cu estrogen / progesteron (19.Veleva ș.a., 2,013.). Beneficiul
progesteronului pentru sprijinul fazei luteale a fost confirmat într-un studiu clinic aleator prospectiv
controlat asupra a 435 de femei in curs de transfer de embrioni congelaţi (FET) în cicluri naturale
(20.Bjuresten et al., 2011). Rata natalitatii de copii vii a fost semnificativ mai mare la femeile care
au primit progesteron vaginal (400 mg de două ori pe zi, micronizate; n = 219) începând de la data
transferului de embrioni faţă de grupul care nu a primit progesteron (30% față de 20%).

Progesteronul: calea de administrare

Au fost studiat şi efectul căii de administrare a progesteronului pentru sprijinul fazei luteale în
transferul de embrioni congelaţi (FET) pe niveluri de progesteron seric asupra ratei sarcinilor. Într-o
analiză grafică asupra a 96 de femei, tratamentul cu progesteron a fost iniţiat în ziua 15 a ciclului, 2
zile înainte de transferul de embrioni, fie cu gel vaginal (90 mg de două ori pe zi), capsule
administrate vaginal (200 mg de trei ori pe zi), sau progesteron intramuscular (50 mg pe zi) în
timpul unui ciclu de transfer de embrioni congelaţi (FET) programat (21.Williams și colab., 2000).
Statistic, nu au existat diferenţe semnificative în rata sarcinii între cele trei grupuri (39% vs 30% vs
23%, gel vs capsulă vs intramusculară), dar, cum era de așteptat, nivelul de progesteron seric a fost
semnificativ mai mare în grupul intramuscular (15.5 ng / ml vs 15.7 ng / ml vs 45.6 ng / ml).
Numărul mic de pacienţi în analiză nu îngăduie să se ajungă la nicio concluzie în ceea ce privește
diferențele dintre grupurile de tratament cu progesteron. O altă analiză grafică retrospectivă, care a
inclus 279 beneficiari FET nu a constatat de asemenea nici o diferenţă semnificativă a ratei sarcinii
clinice (34% fata de 35%) între progesteron gel vaginal (90 mg de două ori pe zi) și progesteron
intramuscular (50 mg pe zi) inițiat cu 4 sau 6 zile înainte de transferul de embrioni congelaţi (FET)
bazat fie pe un ciclu zilnic de transfer de 3 sau 5 (blastocist) embrioni (22.Berger și Phillips, 2008).
În plus, nu a existat nici o diferenta semnificativa a ratei de pierdere totale a sarcinii (16,9% vs
18,3%, progesteron gel vaginal vs progesteron intramuscular). Un studiu prospectiv aleator asupra a
60 de femei în curs de tehnici de reproducere asistată, a comparat suplimentarea cu progesteron
administrat fie ca o tabletă orală (400 mg pe zi), gel vaginal (90 mg pe zi), sau intramuscular (50
mg pe zi) inițiat cu o zi înainte de transferul de embrioni (23.Saucedo et colab., 2000). Rata de
sarcină în laborator a fost statistic aceeaşi în ceea ce priveşte administrarea vaginală şi
intramusculară de progesteron (35% și 40%), dar rata după administrarea orală (15%) a fost
semnificativ mai mică.
O analiză retrospectiva de mari dimensiuni a evaluat 1.034 de cicluri de reproducere asistată
(ART) în care se introduce vaginal progesteron micronizat (100 mg de 3 ori pe zi) monoterapie cu o
combinaţie de progesteron micronizat introdus vaginal (100 mg de 3 ori pe zi) şi progesteron în
soluţie uleiosă cu injectare intramusculară (50 mg cel puțin o dată la fiecare 3 zi) în cicluri de
transfer de embrioni congelaţi (FET) (n = 194), cicluri ovocite donator (n = 159), şi cicluri
fertilizare in vitro (IVF) autologe (n = 681) (24.Feinberg și colab., 2013). Analiza a constatat ca rata
clinică de sarcină a fost semnificativ mai mare la terapia combinată cu progesteron faţă de
monoterapie (47,9% vs 23,5%, p = 0,0004), la fel fiind şi rata naşterilor de copii vii (37,5% vs
17,3%, p = 0,0015). Ciclurile de transfer de embrioni congelaţi (FET) au reprezentat <20% din
numărul total de cicluri de reproducere asistată (ART). Deși rezultatele au fost statistic
semnificative, ele pot reprezenta o prejudecata de tratament, deoarece terapia combinată a fost
oferită doar de un grup select de medici. Pe scurt, în timp ce studiile nu sunt de anvergură iar
datele nu sunt uniforme, preponderența de date pentru ciclurile de transfer de embrioni
congelaţi (FET) indică faptul că este necesară expunerea endometrială adecvată la
progesteron înainte și după transferul efectiv. Administrarea orală de progesteron este asociata
cu rezultate inferioare în comparație cu administrarea intramusculară și vaginală.
Dozarea și intervalele de administrare a progesteronului

Doza de progesteron este foarte importantă şi variază în funcție de calea de administrare şi formula
de progesteron (Tabelul 2). Din cauza diferențelor farmacocinetice (de exemplu, absorbție
endometrială) între diferite formule vaginale de progesteron, este important să reţinem diferenţele
de doză şi frecvenţa de administrare pentru formulele vaginale pentru a atinge ratele de succes bune.
O meta-analiză a noua studii, comparând doze terapeutice vaginale (90 mg zilnic de formulă de gel
bioadeziv; 200 mg de trei ori pe zi de formulă ulei-în-capsulă) şi intramusculare (50 mg zilnic) de
administrare a progesteronului, a constatat că, în ansamblu, în cicluri stimulate cu administrare de
agonist GnRH, vaginal şi intramuscular a progesteronului au avut un efect comparabil asupra
sarcinii clinice (OR, 0.91; interval de încredere de 95% [CI], 0.74-1.13; fig. 1; 25.Zarutskie et al.,
2009).
Calendarul de administrare a progesteronului: cicluri stimulate

Există raportate diferite protocoale de inițiere a suplimentării cu progesteron, variind între înainte de
extragerea ovocitului până la 6 zile dupa extragerea ovocitului. Datele sugerează că există o
fereastră optima pentru inițierea administrarii progesteronului, pentru a maximiza rezultatele
clinice.

Tabelul 2 Doze terapeutice de progesteron pentru suportul luteal în cicluri stimulate.

 Intramuscular
- 25 mg până la 100 mg o dată pe zi (doză uzuală: 50 mg o dată pe zi)
 Vaginal
- Introducere sau capsule: 100 mg până la 200 mg de două-trei ori pe zi
- Gel bioadeziv: 90 mg o dată pe zi
Figura 1 administrare progesteron (P) intramuscular versus vaginal: sarcină clinică prin fertilizare
in vitro prin transfer de embrion (ET) în cicluri agoniste de eliberare a hormonului gonadotropină
(GnRH) (26.Zarutskie et al, 2009, p 166.)
Au fost comparate rezultatele clinice în fertilizarea in vitro (IVF) transfer de embrioni în cicluri
antagoniste GnRH pentru gel vaginal (90 mg de două ori pe zi; n = 209) şi intramuscular (100 mg
pe zi; n = 217) suplimentarea cu progesteron fiind iniţiată la 24 de ore dupa extragerea ovocitului,
într-un studiu aleator, controlat (27.Kahraman et al., 2010). Nu au existat diferenţe semnificative în
rata sarcinii clinice între cele două grupuri pe ciclul de transfer de embrioni (53,1% vs 54,8%,
vaginal vs intramuscular), procentul de sarcini în curs de desfăşurare pe ciclul de transfer de
embrioni (45,9% vs 47,9%), sau rata implantărilor (35,1% vs 33,4%).
Un al doilea studiu aleator, controlat, a comparat administrarea vaginală (90 mg o dată pe zi,
8% formulă gel; n = 206) cu cea intramusculară (50 mg o dată pe zi; n = 201), de progesteron în
cicluri agoniste GnRH (28.Yanushpolsky et al, 2010). Progesteronul intramuscular a fost iniţiat la
24 ore după extragerea ovocitelor, în timp ce progesteronul gel vaginal a fost iniţiat la 48 de ore
după prelevare pentru a ţine cont de biodisponibilitatea mai mare a ţesutului endometrial şi pentru a
preveni avansarea endometriala prematură. Nu au existat diferenţe semnificative între cele două
grupuri de formule de progesteron în ratele de sarcina clinică (66,5% vs 62,2%, vaginal vs
intramuscular), sarcină în curs de desfășurare / încheiată (45,2% vs 42,2%), sau în rata de pierdere a
sarcinii (32,1% vs 32,0 % din sarcini).
Studiile de mai sus au remarcat o eficienţă echivalentă a formulei cu gel de progesteron,
administrat vaginal o dată sau de două ori pe zi cu cea cu progesteron administrat intramuscular. Un
alt studiu aleator, controlat a comparat o doză de 90 mg. formulă de gel de progesteron administrat
vaginal fie o dată (n = 137) sau de două ori (n = 137) pe zi, cu o administrare a 50 mg în doză
zilnică unică de progesteron intramuscular (n = 138) iniţiat la 24 de ore după extragere a ovocitelor
în cicluri agoniste GnRH (29.Dai Prato et al., 2008). Nu au existat diferențe semnificative în rata
sarcinii clinice între cele trei grupuri de administrare de progesteron (36,3% vs 37,2% v 32,6%, o
dată pe zi vaginal vs de două ori pe zi vaginal vs administrarea intramusculară), dar nici în alte
măsurători ale evoluţiei clinice (de exemplu, rata de implantare, rata de sarcina în desfăşurare).
Acest studiu demonstrează că atât administrarea vaginală o dată pe zi sau de două ori pe zi de
progesteron, iniţiat la 24 de ore dupa extragerea ovocitului în cicluri stimulate oferă un mediu
hormonal endometrial tot atât de eficient ca şi progesteronul administrat intramuscular, care
a fost piatra de temelie a regimurilor cu suplimentare cu progesteron.
Un alt studiu prospectiv a comparat o formulă de progesteron gel administrat vaginal (n =
172) cu una administrată intramuscular (n = 302), progesteron iniţiat la 48 de ore dupa extragerea
ovocitului (30.Silverberg și colab., 2012). Este de interes faptul că rezultatele clinice în acest studiu
au fost mai bune la administrarea vaginală decât la administrarea progesteronului intramuscular:
rata totală a sarcinii (70,9% vs 64,2%, vaginal vs intramuscular; P = NS) și rata natalitatii viabile
(51,7% vs 45,4%; P <0.05).
O analiza multivariata a datelor dintr-un studiu retrospectiv de anvergură, care a comparat
administrarea vaginală (90 mg pe zi, 8% formula gel; n = 310) cu cea intramusculară (250 mg la
fiecare 3 zile; n = 617) progesteron iniţiat în noaptea extragerii ovocitului a constatat că
administrarea vaginală a fost superioară celei intramusculare progesteron în ceea ce priveşte
pozitivitatea β hCG (OR, 1.97; 95% cI, 1.28-3.03; P = 0.002) și ratele clinice de sarcină (OR, 1.66;
95% cI, 1.07-2.60; P = 0.03), dar nu şi pentru ratele biochimice de sarcină (OR 1,85; 95% CI, 1.00-
3.41; P = NS) sau ratele de sarcină în curs de desfăşurare (OR, 1,43; 95% CI, 0.89-2.30; P = NS;.
31.Satir și colab, 2013) . Analiza univariată nu a arătat diferențe semnificative între cele două
grupuri de administrare de progesteron pentru orice rezultat clinic. Studiul a inclus femei care au
suferit un transfer de embrioni (IVF) între octombrie 1999 și august 2009.
Un studiu prospectiv, aleator, care a comparat administrarea de progesteron intramuscular
începând cu 12 de ore înainte de extragerea ovocitului cu iniţiere la 24 de ore de la extragere, a
constatat că rata de sarcina clinică a fost semnificativ mai mică atunci când administrarea
progesteronului a fost începută înainte de extragerea ovocitului (12,9% vs 24,6%, înainte vs 24 de
ore după extragere a ovocitelor; P = 0.011;. 32.Sohn et al, 1999). Rezultatele sugereaza că
administrarea progesteronului prea devreme, nu este benefică din cauza potenţialului de avansare
endometrială prematură.
Amânarea iniţierii administrării de progesteron, de asemenea, este asociată cu rate de sarcină
scazute dupa transferul de embrioni (IVF). Un studiu prospectiv, aleator, asupra progesteronului
administrat vaginal (200 mg de trei ori pe zi, formulă micronizată), care începe fie în ziua 3-a ori în
ziua a 6a după extragerea ovocitului, in cicluri stimulate agoniste GnRH a constatat că ratele de
sarcina clinică (61,0% vs 44,8%, ziua 3 vs ziua 6; P <0.05) şi implantare (27.0% vs 20.0%) au fost
statistic mai mici atunci când progesteronul a început să fie administrat în ziua 6 (33.Williams et
al,2001). Pe scurt, calendarul de suplimentare cu progesteron în cicluri IVF stimulate nu trebuie să
fie nici prea devreme nici prea târziu. Momentul optim pare să se situeze la 24 până la 72 ore după
extragere a ovocitelor, iar rezultatele clinice la administrarea vaginală de progesteron sunt cel puțin
echivalente cu cele la care se administrează progesteron intramuscular.
Calendarul de administrare a progesteronului: cicluri de transfer embrioni congelaţi

Dovezile în cazul ciclurilor de transfer de embrioni congelaţi sau de la donator sunt mai limitate, şi
sunt necesare studii prospective adecvate, aleatoare pentru a răspunde la întrebările rămase fără
răspuns. Autorii recenziei unei baze de date Cochrane asupra unui număr limitat de mici studii
clinice prospective aleatorii, au concluzionat că, începând administrarea de progesteron la un
moment echivalent cu ziua sau a doua sau ziua de după extragerea conduce la o rata a sarcinii
semnificativ mai mare (OR, 1.87; 95% CI, 1.13-3.08) decât dacă progesteronul este administrat cu o
zi înainte de extragerea ovocitelor (34.Glujovsky și colab., 2010). Rezultatele recenziei, de
asemenea au sugerat că administrarea de progesteron vaginal şi intramuscular au ca efect
echivalent procente de sarcini clinice (OR 1,07; 95% CI 0.61-1.89). Aceste date provenind din
studii prospective aleatorii sunt compatibile cu transferul de embrioni proaspeţi(IVF).
Datele din studii retrospective asupra ciclurilor FET sunt contradictorii. O analiza
retrospectiva a comparat rezultatele clinice ulterioare administrării vaginale (90 mg de două ori pe
zi, formula gel; n = 105) sau intramusculare (50 mg pe zi; n = 120) de progesteron care a fost
administrat în după-amiaza extragerii ovocitului iar transferul de embrioni s-a efectuat în ziua a 4-a
de suplimentare cu progesteron (35.Berger și Phillips, 2012). Nu au existat diferenţe semnificative
între cele două moduri de administrare de progesteron pentru nici un rezultat clinic. Un al doilea
studiu retrospectiv a evidenţiat diferenţe semnificative la unele rezultate clinice comparând
administrarea vaginală (90 mg de două ori pe zi, formula gel; n = 298) şi cea intramusculară (25
până la 50 mg pe zi; n = 440) iniţiate cu 3 zile înainte de transferul de embrioni crioconservaţi /
dezgheţaţi (36.Kaser et al., 2012). Ratele de sarcină clinică (36,9% vs 51,1%, vaginal vs
intramuscular; p <0,01) şi naşterea de copii vii (24,4% vs 39,1%; p <0,01) au fost semnificativ mai
mici la administrarea progesteronului vaginal. Alte rezultate nu au fost diferite semnificativ între
grupuri.
Un studiu retrospectiv asupra embrionilor autologi vitrificaţi în stadiul de blastocist a arătat
diferenţe semnificative între administrarea vaginală (n = 209) şi cea intramusculară (n = 1515) in
ceea ce priveşte varsta la crioconservare (34,8 vs 33,6; p <0,001), numărul de embrioni transferaţi
(1,5 vs 1.6, p <0.05), şi rata de naşteri de copii vii (36.1% vs 45.3%; P <0.05), dar nu şi pentru rata
implantărilor (43.1% vs 47.2%; P = NS) sau a sarcinilor clinice (51.7% vs 58.5% ; P = NS)
(37.Heitmann et al, 2013). O altă analiză retrospectivă asupra transferului de blastocişti vitrificaţi a
comparat suplimentarea cu progesteron gel vaginal 8% (n = 238 cicluri FET) cu administrarea de
progesteron intramuscular (n = 682 cicluri FET) şi nu a gasit nici o diferenţă semnificativă între rata
de implantare (45,6% vs 46,4%, p = NS), ratele de sarcini clinice (60,5% vs 61,7%, p = NS), sau
rata natalităţii copiilor vii (48,9% vs 49,1%, p = NS) (38.Shapiro et al., 2014).
Este posibil ca diferiţi factori de confuzie, cum ar fi diferenţele în sistemul de
crioconservare, calitatea embrionului, şi ciclul IFV, precum şi subiectivitatea tratamentului, multe
alte variabile implicate în FET, precum și lipsa de randomizare a sprijinului luteal a contribuit la
diferenţe în interpretarea rezultatelor clinice din studiile retrospective.
Pe scurt, calendarul de suplimentare cu progesteron în cicluri FET este mai puțin clar
stabilit. Regimurile de tratament studiate includ varsta embrionilor plus 1 zi (transfer de embrioni
ziua a 3-a în ziua a 4-a de administrare de progesteron sau ziua a 5 de transfer embrionar în ziua a
6-a de progesteron) şi vârsta embrionului, plus 0 zile (ziua a 3-a de transfer embrioni în ziua a 3-a
de administrare de progesteron sau transferul de embrioni ziua a 5-a in ziua a 5-a de progesteron).
Pot exista diferenţe în calendarul suplimentarii cu progesteron vaginal în raport cu suplimentarea cu
progesteron intramuscular deoarece nu există progesteron endogen prezent în ciclurile FET.
Protocolul optim pentru suplimentarea cu progesteron pentru cicluri FET care ar putea fi aplicat
universal nu este cunoscut, dar trebuie să fie eficace, convenabil, cu efecte secundare minime, și să
fie accesibil. Este necesar un studiu multicentric, corect condus, aleatoriu prospectiv pentru a
identifica momentul optim şi calea de administrare pentru suplimentarea cu progesteron în cicluri
FET. Cum mai multe programe s-au deplasat către vitrificarea blastociştilor, orice studiu viitor pe
această temă, pentru a fi clinic relevant, ar trebui să se desfășoare cu blastocişti vitrificaţi.

Formule de progesteron: nivelurile serice și endometriale

Există o aparentă deconectare între nivelurile de progesteron seric şi cel endometrial când este
comparată administrarea intramusculară a progesteronului cu administrarea vaginală. Au fost
comparate date limitate în ceea ce priveşte formulele de progesteron intramusculare și vaginale,
până la sfârșitul anilor 1980. Una dintre primele comparații privind administrarea intramusculară,
vaginală şi rectală măsura numai nivelul de progesteron seric (39.Nillius și Johansson, 1971).
Administrarea intramusculară de progesteron a dus la niveluri serice de patru ori mai mari decât
cele de la administrarea vaginală sau rectală ceea ce a dus autorii la concluzia că administrarea de
supozitoare vaginale sau rectale orar (la fiecare oră) ar fi necesară pentru a atinge niveluri serice de
progesteron echivalente cu cele atinse în urma administrării de 100 mg intramuscular. Se
presupunea că nivelurile serice de progesteron anticipa efectele sale asupra endometrului.
Studiile ulterioare au remarcat lipsa unei relaţii liniare între nivelurile serice și constatările
histologice. O comparație între administrarea de progesteron pe cale intramusculară zilnică (100 mg
pe zi), pe cale orală (300 mg micronizat progesteron), și vaginală (300 sau 600 mg progesteron
micronizat) a evaluat nu numai nivelurile serice de progesteron, dar, de asemenea, datele
endometriale prin microscopie şi morfologie folosind microscopia electronica în ziua 21 de fază
luteală stimulată la femei cu ovare absente (40.Devroey et al., 1989). Întrucât administrarea orală a
progesteronului nu a arătat semnele unui endometru în-fază, atât în cazul administrării
intramusculare cât şi a celei vaginale a dus la biopsii în-fază şi arhitectură endometrială prin
microscopie electronică. Nivelurile de progesteron seric după administrarea intramusculară au fost
de cinci ori mai mari decât după administrarea vaginală. Autorii nu au raportat nici o corelaţie între
nivelurile de progesteron seric şi constatările histologice.
A fost făcut un mic studiu comparativ al morfologiei endometriale în ziua a 21-a după
injectarea intramusculară (50 mg de două ori pe zi; n = 34), administrarea pe cale orală (100 mg de
trei ori pe zi, micronizat; n = 12), şi vaginală (100 mg de trei ori pe zi, micronizat; n = 8) de
progesteron la femeile cu insuficienţă ovariana primară şi nivelurile serice au fost corelate cu
constatările histologice (41.Bourgain et al., 1990). Biopsiile au fost efectuate într-un ciclu de
încercări, cu transferul de embrioni într-un ciclu ulterior. Răspunsul endometrial cel mai
îndeaproape de un ciclu natural a fost dat după administrarea progesteronului vaginal şi, aşa cum a
fost arătat în studiile anterioare, concentrațiile serice de progesteron au fost semnificativ mai mari
după administrarea intramusculară (Tabelul 3). Acesta a fost primul studiu care raporta sarcini
clinice (2/8 transferuri embrion) în cicluri de înlocuire cu administrarea progesteronului vaginal ca
singura sursă de progesteron. Autorii au concluzionat că administrarea de progesteron vaginal este
eficientă pentru transferul de embrioni la femeile aflate funcţional la menopauza sau cu ovarectomie
şi că nivelurile serice nu se corelează cu rezultatele clinice.
 Tabelul 3 Comparaţie a nivelurilor serice şi a morfologiei endometrului în urma
administrării intramusculare, orale şi vaginale de progesteron la femeile cu insuficienţă
ovariană primară (Bourgain şi colab., 1990).

Mai multe studii evaluând ceea ce a fost denumit primul efect uterin de trecere au
concluzionat în totalitate că efectele uterine ale hormonilor steroizi administraţi vaginal depăşesc
răspunsul rezonabil ce poate fi așteptat de la nivelul hormonului circulant (42. Ziegler și colab,
1992 1,995;. 43.Miles et alții, 1994;.. 44.Pasquale și colab, 1997;. 45.Cicinelli ș.a., 1998, 2000;.
46.Tourgeman și colab, 1999). Un studiu farmacocinetic a evaluat nivelul de progesteron
endometrial după administrarea intramusculară (50 mg de două ori pe zi) și vaginală (100 mg de trei
ori pe zi, micronizate) a progesteronului la femei funcţionale agonadal şi cu ovulaţie normală
(47.Miles și colab., 1994). In ambele grupuri, probele de sânge au fost luate în fiecare oră timp de 6
ore în prima zi de administrare de progesteron, iar probe de sânge şi ţesuturi au fost luate în ziua a
7-a de administrare de progesteron, ceea ce corespunde zilei a 2-a a unui ciclu natural. Studiul a
constatat că administrarea progesteronului vaginal produce concentrații mari de progesteron
endometrial, comparativ cu administrarea intramusculară (11.5 ± 2.60 ng / mg proteină vs 1.4 ± 0.4
vs 0.3 ng / mg proteină, vaginală vs intramusculară vs ciclu natural), şi că endometrul a fost
considerat sincron .
Un studiu aleator, deschis, studiu cu trei căi încrucişat asupra a 20 de femei aflate la
estrogen-postmenopauză, a comparat trei doze vaginale de progesteron micronizat (100 mg / d, 200
mg / d, 400 mg / zi [200 mg de două ori pe zi]) în ceea ce priveşte nivelurile serice de progesteron şi
datele endometriale după criteriile lui Noyes, în ziua a 11-a de progesteron (ziua a 25-a biopsie;.
48.Pasquale et al, 1997). Dozele vaginale de progesteron de 200 mg / zi și 400 mg / zi, au condus la
biopsii fiabile în-fază şi la modele normale de sangerare, în timp ce doza de 100 mg / pe zi a fost
inadecvată în raport cu concluziile histologice sau cele de normalitate de ciclu. Acest studiu, prin
urmare, a demonstrat că doza de progesteron vaginal contează.
Două alte studii au descris absorbţia preferențială a progesteronului după administrarea
vaginală a unei formule micronizate (49.Cicinelli și colab., 1998, 2000). In primul studiu asupra a
20 de femei aflate la menopauza, în curs de histerectomie transabdominală, a fost administrat
progesteron vaginal (100 mg, micronizat pe bază de ulei) cu 45 de minute înainte de operaţia
planificată, iar probele paralele de sânge din arterele uterine şi radiale au fost luate pentru măsurarea
nivelurilor de progesteron şi PaO2 (49.Cicinelli și colab., 1998). Nivelurile de progesteron din
probele prelevate din artera uterină au fost semnificativ mai mari decât cele din artera radială
asociată (9.75 ± 3.21 ng / ml faţă de 5,12 ± 2,06 ng / ml; p <0.000001). Această constatare a
confirmat faptul că sângele arterial a fost inclus în eșantion şi că administrarea vaginală a
progesteronului este distribuită preferențial către uter faţă de periferie. Autorii au concluzionat că
mecanismul este probabil un contracurent ce trece de la venele utero-ovariane in tesutul local şi
artera uterină. Un al doilea studiu asupra aceluiaşi grup a furnizat prima dovadă clinică directă că
administrarea vaginală a unei formule de gel de progesteron cu eliberare prelungită controlată (90
mg) atinge concentraţii endometriale mai mari comparativ cu progesteronul intramuscular (50 mg;
50.Cicinelli et al., 2000). Paisprezece femei în postmenopauză care au suferit histerectomie
transabdominală au fost supuse aleator la una din formulele de progesteron, care a fost administrat
dimineaţa şi seara, cu o zi înainte şi în dimineaţa zilei operaţiei chirurgicale. Procentele de
progesteron endometrial la niveluri serice au fost semnificativ mai mari la femeile care au primit
progesteron vaginal. Nivelurile de progesteron endometrial au fost mai mari după administrarea
vaginală (1,05 ± 0,67 ng / mg proteină vs 0,43 ± 0,19 ng / mg proteină, vaginal vs intramusculară),
în timp ce nivelurile serice de progesteron au fost mai mari în urma administrării intramusculare
(4,82 ± 2,25 ng / ml vs 29.42 ± 14.14 ng / ml). Rezultatele demonstreaza un prim efect de trecere
uterină.
Relaţiile dintre nivelul de progesteron seric şi rezultatele clinice au fost evaluate într-un
studiu deschis, comparând o formulă de gel vaginal 8% (90 mg pe zi; n = 100), cu controale istorice
care au primit progesteron intramuscular (100 mg pe zi; n = 106) pentru sprijinul fazei luteale în
cicluri de transfer de embrioni IVF, începând cu ziua de prelevare a ovocitului (51.Chantillis et al.,
1999). Media concentrațiilor serice de progesteron mid-luteal au fost semnificativ mai mari după
administrarea progesteronului intramuscular (94.3 ± 8.8 ng / ml vs 57.7 ± 7.4 ng / ml, intramuscular
vs vaginal; P = 0.0015). Nu au existat diferențe între cele două grupuri de administrare de
progesteron cu privire la β-hCG pozitiv şi la ratele de sarcină în curs de desfăşurare; pierderea
biochimică a apărut mai frecvent în grupul la care a fost administrat gel vaginal. Studiul a
concluzionat că nivelurile de progesteron seric nu sunt corelate cu rezultatele sarcinii.
Pe scurt, la administrarea intramusculară procentele de progesteron seric sunt constant la un
nivel mai mare comparativ fie cu cele administrate pe cale orală fie pe cale vaginală. Cu toate
acestea, nivelurile de progesteron seric nu sunt asociate nici cu histologia endometrială, nici cu
rezultatul sarcinii. Măsurarea nivelurilor de progesteron seric confirmă doar faptul că pacientul a
luat progesteron sau că ovulația a avut loc în ciclul natural. Administrarea vaginală (micronizat sau
8% formulă gel) produce în mod constant concentraţii mai mari de progesteron endometrial decât o
face administrarea intramusculară. Asimilarea preferenţială a progesteronului de către endometru
după administrarea vaginală este probabil rezultatul efectului trecerii prima dată prin uter şi ajută la
explicarea disocierii între concentraţiile endometriale şi cele de progesteron seric.

Selecția formulei de progesteron: satisfacţia pacientei şi sângerarea luteală

Cele mai multe dintre datele referitoare la satisfacţia pacientei cu privire la formula de progesteron
sunt derivate din cicluri de transfer a embrionilor proaspeţi IVF mai degrabă decât de la cicluri
FET. Cu toate acestea, este rezonabil să extrapolăm informaţiile de la ciclurile cu embrioni
proaspeţi la ciclurile cu embrioni congelaţi.
Cele trei rute principale de administrare a progesteronului pentru sprijin şi înlocuire sunt
cuprinse în tabelul 4. Doza de progesteron intramuscular este oarecum selectivă în funcţie de medic
/ centru medical, cu doza de 100 mg la pacienții cu masă corporală mai mare. Progesteronul oral, nu
este în general utilizat deoarece se metabolizează la primul pasaj hepatic, şi foarte puţin ajunge la
uter; acesta este de asemenea asociat cu efecte secundare semnificative, cum ar fi somnolenţa. Doza
de două ori pe zi a formulei gel este singurul regim aprobat de Food and Drug Administration
pentru înlocuire în cicluri ART. HCG nu este utilizat în general pentru susținerea luteală deoarece
este incomod, poate provoca sindrom de hiperstimulare ovariană, şi poate interfera cu diagnosticul
de sarcină.

Tabelul 4: progesteronul de sprijin şi opţiuni de înlocuire pentru pacientul supus fertilizării in

vitro.

• Intramuscular
– 25 mg, 50 mg, 100 mg
• Oral
– 200 mg de trei ori pe zi
• Vaginal
– Gel: Suport 90 mg zilnic
Inlocuire 90 mg de două ori pe zi *
– Inserare: Suport 100 mg de două sau trei ori pe zi
– Capsulă/supozitor: Suport 200 mg de două sau trei ori pe zi

* Numai formule şi regimuri de dozare aprobate de Food and Drug Administration pentru
înlocuirea în cicluri de tratament de reproducere asistata.
Satisfacţia pacientei
Satisfactia pacientei privind tratamentul este un element important în cicluri ART. Descurajare
satisfactiei pacientei include riscul celulitei cu injectii intramusculare şi nevoia continuă pentru
preparate injectabile dacă progesteronul intramuscular este folosit pentru sprijin luteal in cicluri
analogice GnRH tratate FIV-ET. Povara fizică sau psihologică a tratamentului a fost citată ca un
factor de stres major în timpul ciclurilor ART (52.Verberg et al., 2008). Satisfacţia mare privind
tratamentul se poate translata pacientelor care stau mai mult sub tratament, lucru care, la rândul lui,
ar putea duce la rate mai mari de sarcini cumulative. Într-un studiu de 4102 de cicluri la 2130 de
paciente, cercetatori au descoperit că ratele de abandon afectează negativ ratele cumulate reale de
sarcină şi aceasta rezultă din stres și frustrare (53.Schröder et al., 2004).
Un studiu prospectiv aleator, efectuat în mod corespunzător, care a evaluat eficacitatea
administrării vaginale a progesteronului într-o formulă gel (n = 206) cu progesteron intramuscular
(n = 201) pentru sprijinul fazei luteale, în cicluri de transfer embrioni IVF, a inclus satisfacţia
pacientei ca un obiectiv (54.Yanushpolsky et al., 2010). La finalizarea ciclului, pacienții au fost
chestionaţi prin telefon cu privire la nivelul lor de satisfacție privind ușurinţa administrării,
confortul în administrare, şi disconfort privind formula de progesteron folosită. Răspunsurile au fost
înregistrate pe o scară de la 1 la 5 cu 5 fiind cei mai mulțumiţi. Satisfacţia privind gelul a fost
semnificativ mai mare decât cea privind progesteronul intramuscular (4.4 ± 0.9 vs 2.8 ± 1.2, gel vs
intramusculară; SAU, 13.7; P <0.01).
Satisfacţia pacientei cu diferite formule de progesteron vaginal, a fost de asemenea, studiată.
Un studiu multicentric, aleator, controlat, de echivalență asupra gelului vaginal (8%, 90 mg; n =
991) şi a tabletelor vaginale (200 mg sau 400 mg, micronizat; n = 992) - formule de progesteron
administrate pentru sprijin luteal după FIV / injecţie intracitoplasmatică a spermei, a inclus un
obiectiv secundar privind confortul şi uşurinţa de utilizare (55.Bergh et al., 2012). Pacientele au
completat un chestionar în ziua a 14-a, după transferul de embrioni înainte de testul lor de sarcină.
Chestionarul a adresat aspecte cum ar fi: ușurinţa în utilizare, igienă, interferența cu coitul,
mâncărimea, senzaţia de arsură, durerea, scurgerile, timpul de administrare a medicamentului, şi
impresia generală. Răspunsurile au fost înregistrate pe o scară de la 1 la 10 cu 1 fiind foarte comod
și 10 fiind foarte incomod. Impresia generală a respondenților a favorizat în mod semnificativ
formula gel vaginal (2.9 [2,7-3,0] vs 4.8 [4.7-5.0], gelul vs comprimat; p <0,0001).
Un al doilea studiu prospectiv, studiu aleator privind formule de progesteron gel vaginal
(8%, 90 mg pe zi; n = 130) şi capsulă vaginală (3 x 2 100 mg; n = 136) a raportat eficacitate
similara, definită ca ratele de sarcină clinică pentru cele două formule de progesteron, dar gelul a
fost mai bine tolerat si mai bine acceptat (56.Simunic și colab., 2007). Pacientele au completat un
chestionar cu răspunsuri da / nu în ziua transferului embrionar. Rezultatele semnificative (p <0,05)
au stabilit că gelul a fost mai acceptabil, mai puțin murdar, ușor de administrat şi mai convenabil în
ceea ce priveşte utilizarea sa o dată pe zi, comparativ cu formula capsulă.
Gelul vaginal (8%; n = 403)) şi tabletele vaginale (100 mg de 2 sau de 3 ori pe zi; n = 404
pentru fiecare frecvență) au fost comparate într-un studiu prospectiv deschis, aleator (57.Doody et
al, 2009). Masurătorile rezultatului clinic şi de tolerabilitate au fost similare pentru toate grupurile.
Manifestările adverse care ar putea fi legate de utilizarea de formule de progesteron vaginal (de
exemplu, iritație vaginală, de scurgeri, sângerare, dificultăți de inserare) nu au fost frecvent
raportate şi nu au fost diferite între grupuri.

Sângerările

Semnificația sângerării în faza luteala cu suplimentare cu progesteron (8% gel, 90 mg pe zi, n =

206; intramusculară, de 50 mg pe zi, n = 201) a fost evaluată într-un studiu prospectiv, aleator, în
care femeile au fost contactate prin telefon la 3 până la 16 săptămâni dupa extragerea ovocitului şi
au fost întrebate dacă au experimentat orice sângerare (punctuală, moderată, puternică) înainte de
testul lor de sarcină programat (58.Yanushpolsky et al., 2011). Orice sângerare a fost considerată
importantă și înregistrată. Incidența globală a sângerărilor în faza luteala nu a fost diferită statistic
între diferitele grupuri de administrare de progesteron (33,2% vs 25,7%, gel vs intramuscular).
Printre pacienţii care au prezentat sângerare în faza luteala, nu au existat diferențe semnificative
între grupuri, fie pentru ratele de sarcină în curs de desfășurare / sarcină efectuată (12,8% vs 17,7%,
gel vs intramuscular) sau ratele de sarcina (44,4% vs 46,7%). Sângerarea în faza luteală a avut loc
cu o frecvență egală la pacienţii gravide din ambele grupuri de administrare de progesteron; numai
în randul pacienţilor care nu sunt gravide şi care au primit progesteron gel a fost o rată mai mare de
sângerare în faza luteala. Descoperirile din acest studiu arată că sângerarea în faza luteală nu
afectează rata sarcinilor în curs de desfăşurare ori rezultatele. În plus, acesta nu este un semn de
prognostic cu valoare, indiferent de forma de suplimentare cu progesteron folosită. Rata numerică
mai mică de sângerare în faza luteală cu administrare de progesteron intramuscular se datoreaza
probabil întârzierii pe care o produce asupra debutului menstruației în cicluri negestante, fără a avea
niciun efect pozitiv asupra rezultatului ciclului.
Suplimentarea cu estrogen în faza luteală poate reduce sangerarea în cicluri non-gestante,
dar nu afectează rezultatul ciclului (58.Yanushpolsky et al., 2011). Consilierea pacientei de către
medicii şi asistentele medicale cu privire la motivul pentru care se întâmplă sângerarea în faza
luteală şi faptul că nu afectează în mod negativ rezultatul sarcinii, este un important instrument de
management. Consilierea pacientelor inainte să fie supuse IVF în ceea ce priveşte diferitele formule
de progesteron şi avantajele dar şi dezavantajele acestora, vor ajuta în procesul de luare a deciziilor
şi poate creşte gradul de acceptare al pacientei. Calea de administrare, usurinţa de administrare,
numărul de doze zilnice, costurile, statutul aprobării de către FDA, precum şi dacă un anumit
produs este disponibil comercial sau o formulă preparată sunt factori care trebuie luaţi în
considerare atunci când se consiliază pacientele.
Pe scurt, datele publicate demonstreaza o mai mare satisfacţie a pacientei şi o tolerabilitate
mai bună pentru administrarea zilnică a unei formule de gel vaginal faţă de administrarea
intramusculară sau a oricărei formule de comprimat şi capsulă vaginală. Deși tolerabilitatea cu
ambele formule de gel vaginal şi ovule este similară, comoditatea de administrare poate fi un factor
pentru unii pacienți deoarece ovulele necesită administrarea de două sau trei ori pe zi, comparativ
cu o singură dată pe zi pentru formula gel. Deși sângerările în faza luteală pot fi mai frecvente după
administrarea gelului vaginal în comparaţie cu progesteronul intramuscular, aceasta nu afectează
rezultatul sarcinii și poate fi atenuată prin utilizarea concomitent a estrogenului.
Factori cum ar fi: ușurinţa de administrare, confortul, tolerabilitatea, şi satisfactia pacientei
pot avea efect asupra înţelegerii şi acordului pacientei. Dacă satisfacţia generală asupra
tratamentului este scăzută, acest lucru se poate transmite în exterior devenind o răspundere
suplimentară pentru clinică de a rezolva problemele legate de satisfacţie. Un efort de colaborare
între medici, asistente medicale, şi pacienţi pentru a selecta cele mai bune formule de progesteron
va ajuta la maximizarea succesului ciclului, precum şi la satisfacţia pacientei.