Suplimentarea cu progesteron în timpul transferului de embrioni

congelaţi sau proaspeţi

Introducere

Tehnicile de reproducere asistată au evoluat de la cele folosite în anii de început,

fertilizare in vitro (IVF) la transferul de embrioni. Intrucât rata de succes a fertilizării a
condus la creşterea procentului de sarcini, pasul următor a fost crioconservarea
embrionilor. Transferul de embrioni congelaţi – dezgheţaţi (FET) este acum o
alternativă curentă şi de succes la fertilizarea în vitro.
Suplimentarea cu progesteron pentru sprijinul fazei luteale este importantă pentru
implantarea cu succes în ciclurile programate de transfer de embrioni congelaţi –
dezgheţaţi (FET). Odată cu introducerea preparatelor de progesteron, altele decât
intramuscular, care au fost folosite mai întâi in transferul de embrioni la fertilizarea in
vitro (IVF), medicii şi pacienţii au acum şi alte opţiuni în ceea ce priveşte
suplimentarea cu progesteron. Cu toate acestea, este important de cunoscut
diferenţele între diferite preparate în ceea ce priveşte eficacitatea, tolerabilitatea şi
satisfacţia pacientului. Având în vedere variantele disponibile acum, toţi cei implicaţi în
tehnicile de reproducere asistată (ART) trebuie să fie conştienţi de toate evidenţele
pentru a lua o decizie informată cu privire la alegerea tratamentului şi pentru a
optimiza rata de sarcini.
Prin urmare, a fost convocat un summit pentru a aborda cateva întrebări
referitoare la suplimentarea cu progesteron în ciclurile de reproducere asistată (ART)
(tabelul 1). Au fost prezentate dovezile disponibile, au fost evaluate punctele forte şi
punctele slabe ale studiilor şi ale datelor şi s-a căutat să se ajungă la un consens cu
privire la utilizarea progesteronului în ciclurile de transfer de embrioni congelaţi (FET)
pentru a creşte gradul de implantare şi de sarcini. Discuţiile au inclus şi o evaluare a
diferenţelor de eficacitate, siguranţă şi satisfacţie a pacientului în ceea ce priveşte
diferitele formule de progesteron disponibile acum pentru utilizare. Mai jos, sunt
prezentate mai întâi comentarii ale datelor pentru fiecare domeniu, urmate de
declaraţiile de consens ale membrilor summitului, inclusiv evaluarea lor prin puterea
documentelor justificative.

Rolul progesteronului în implantare şi faza de început a sarcinii

Este bine stabilit faptul că progesteronul este necesar pentru a susţine faza de început
a sarcinii. Un studiu făcut pe 57 de femei însărcinate (un grup de control) care au
suferit ligaturarea trompelor uterine la aproximativ 7 săptămâni de vârstă gestaţională
a arătat că acestea şi-au menţinut nivelul de progesteron plasmatic şi şi-au continuat
sarcina, în timp ce nivelul de progesteron plasmatic a scăzut aproape la zero în
termen de 5 zile iar sarcina a fost avortată la femeile care au suferit ligaturarea
trompelor uterine dar şi luteectomie la aproximativ 7 săptămâni de vârstă
gestaţională.

Tabelul 1: Intrebări cu privire la suplimentarea cu progesteron în

ciclurile de reproducere asistată.

 Care este rolul progesteronului în ciclurile de reproducere asistată?

 Este ciclul artificial mai bun decât ciclul natural?
 Este necesară suplimentarea cu progesteron?
 Care este timpul optim de iniţiere a suplimentării cu progesteron?
 Care este calea optimă de administrare de progesteron?
 Care este doza optimă de progesteron?

Intr-un alt grup de femei, care au suferit ligaturarea trompelor uterine şi luteectomie
la 8 săptămâni varstă gestaţională, nivelurile de progesteron plasmatice au scăzut în
ziua a 4-a dar apoi au crescut la nivelul de dinainte de tratament cu continuarea
sarcinii cu succes. In mod similar, sarcina a fost continuată la femeile care au suferit
ligaturarea trompelor uterine și luteectomie la aproximativ 7 săptămâni varstă
gestaţională şi li s-a admnistrat înlocuitor de progesteron.
Nevoia de suplimentare cu progesteron în ciclurile de reproducere asistată
(ART) este acum bine acceptată. Există mai multe seturi de dovezi care stabilesc
necesitatea administrării de progesteron. Secreția ciclică de estrogen şi progesteron
de către ovare conduce la modificări morfologice şi fiziologice ale endometrului care
creează un mediu endometrial adecvat pentru implantarea embrionului şi întreţinerea
artificială a sarcinii (Nardo și Sallam, 2006). Administrarea de antagonişti ai
receptorilor de progesteron în primele 7 saptamani de sarcină induce avortul
(Peyronie și colab, 1993).. Potenţialul de implantare este diminuat dacă există o
scădere a cantităţii sau a duratei de producţie de progesteron de către corpul luteal
sau dacă există un răspuns endometrial slab la progesteron (Jones, 1991; Ginsburg,
1992), ceea ce poate duce la un eşec al sarcinii (Porter și Scott, 2005).
Implantare cu succes presupune mecanisme complexe, care necesită
sincronizare hormonală. O creștere preovulatorie a secretiei de estrogen stimulează
proliferarea şi diferenţierea celulelor epiteliale endometriale, în timp ce producţia de
progesteron de către corpul luteal stimuleaza proliferarea şi / sau diferenţierea
glandelor endometriale și a celulelor stromale (Norwitz et al., 2001). Deoarece
progesteronul pregăteşte endometrul pentru implantarea blastocistului şi induce
dezvoltarea endometrului, acesta a fost numit "hormonul sarcinii." In timp ce sarcina
de succes poate apărea în absenţa relativă a estrogenului, mai ales după ovulație,
acesta nu poate avea loc fără sinteza adecvată de progesteron până când modificarea
placentară luteală nu va fi în plină desfăşurare (Norwitz ș.a. ., 2001). Morfologia
endometrială este un predictor adecvat al receptivităţii implantării, iar controlul
hormonal al receptivităţii endometriale include o fază de pregătire de estrogen urmată
de secreţia de progesteron, ceea ce duce la modificările endometriale necesare (de
Ziegler și colab., 1998).

Progesteronul în fertilizarea in vitro

În perioada utilizarii hormonului agonist pre-gonadotropină-(GnRH), femeile în curs de

fertilizare in vitro (FIV), au fost găsite că au un nivel mai ridicat de estrogen în faza
periovulatorie, precum şi la începutul, mijlocul şi sfârşitul fazelor luteale în ciclurile de
concepţie comparativ cu ciclurile non concepţie, în timp ce nivelurile de progesteron
au fost mai mari din faza luteală de mijloc şi în continuare (Długi și colab., 1984). De
asemenea, a fost observat un declin al ambelor niveluri de estrogen seric şi
progesteron în faza luteală de mijloc în ciclurile de concepţie, sugerând un anumit
grad de deficit de corpus luteum. Cu toate acestea, atât nivelul de estrogen seric cât
şi cel de progesteron au crescut semnificativ de la instituirea sarcinii. Un deficit de
corpus luteum a fost de asemenea observat la pacienţii supuşi la fertilizarea in vitro
(IVF) stimulată numai cu gonadotropină umană de menopauză (hMG) sau hMG cu
clomifen citrat (Gronow și colab., 1985). Pentru a depăși deficitul de corp luteal, a fost
recomandată suplimentarea cu progesteron.
Ca urmare a introducerii de agonişti ai GnRH, s-a constatat deficienţa fazei
luteale în ciclurile de fertilizare in vitro IVF stimulate cu un agonist GnRH şi hMG dar
nu şi cu suplimentarea luteală (Smitzet si colab., 1988). Producția inadecvată de
progesteron de către corpul luteal se presupune că se datorează inhibării secreţiei
hipofizare de gonadotropină, care apare în ambele protocoale, lungi şi scurte şi atunci
când administrarea agonistul GnRH este întreruptă înainte de administrarea
gonadotropinei corionică umane (hCG) (Nardo și Sallam, 2006; Smitz și colab., 1988).
De asemenea, acest lucru se produce indiferent de medicamentul folosit pentru a
induce maturarea ovocitului terminal. Aspirația de celule granuloase luteinizate, poate
duce de asemenea la deficit de fază luteală şi la secreţie inadecvată de progesteron.
Acest set de date sprijină ideea că suplimentarea cu progesteron este necesară,
și mai multe meta-analize ale studiilor clinice aleatoare controlate indică faptul că
suplimentarea cu progesteron ridică semnificativ ratele de sarcina in fertilizarea in
vitro IVF. O meta-analiză a 18 studii clinice efectuate între 1971 și 1993 a demonstrat
că, atunci când a fost folosit fie hCG (cu agonist GnRH) sau progesteron pentru
sprijinul fazei luteale in cicluri de fertilizare in vitro IVF, ratele de sarcina au crescut
(Soliman și colab., 1994). O a doua meta-analiză a 59 de studii efectuate între 1971 și
2003 a găsit o creştere semnificativă a ratelor de sarcină (odds ratio [OR], 1,34), la
administrarea de progesteron pentru sprijinul fazei luteale (Daya și Gunby, 2004). Cea
mai mare meta-analiză a inclus 69 de studii cu un total de 16,327 de femei (Van der
Linden și colab., 2011). În opt dintre aceste studii (n = 875), în care se compară
progesteronul cu placebo sau cu nici un tratament, administrarea de progesteron
pentru sprijinul fazei luteale a crescut semnificativ rata sarcinii clinice (Peto OR, 1.83),
precum şi a ratei de naşteri de copii vii (Peto OR, 2,95 ).

Progesteronul în cicluri de transfer de embrioni congelaţi

Datele despre utilizarea progesteronului pentru sprijinul fazei luteale în ciclurile de

transfer de embrioni congelaţi (FET) sunt mai complexe şi mai puţin concludente.
Dovezile care există aparţin unor studii retrospective, precum şi unor studii aleatoare
controlate controlate şi meta-analize ale studiilor clinice aleatoare.
Un studiu retrospectiv al ciclurilor de transfer de embrioni congelaţi (FET)
natural (n = 212) sau cicluri suplimentate cu estrogen / progesteron (n = 205) nu a
gasit nici o diferenţă semnificativă în ratele de implantare (14,1% vs 13,5%, natural
vs completate cu estrogen / progesteron) sau ratele de sarcină clinică (11,6 % vs
10.2%;. Gelbaya și colab, 2006). O meta-analiză a şapte studii clinice aleatoare
controlate, nu a demonstrat de asemenea nici o diferenţă în ratele de sarcină cu
estrogen / progesteron suplimentat față de ciclurile naturale FET (Ghobera și
Vandekerckhove, 2008). O a doua meta-analiză de 20 de studii nu a gasit nici o
diferenţă între ratele de sarcina clinice, rata sarcinilor continue sau rata natalitatii vii,
între ciclurile naturale de transfer de embrioni congelaţi (FET) şi ciclurile suplimentate
cu estrogen / progesteron (Groenewoud et al., 2013).
 Un studiu retrospectiv recent de grup, cu toate acestea, a constatat că sprijinul
luteal cu progesteron în timpul unui ciclu natural a fost asociat cu cea mai bună rată a
natalitatii de copii vii dupa transferul de embrioni congelaţi (FET) în comparație cu
ciclurile naturale fara progesteron sau cu ciclurile suplimentate cu estrogen /
progesteron (Veleva ș.a., 2,013.). Beneficiul progesteronului pentru sprijinul fazei
luteale a fost confirmat într-un studiu clinic aleator prospectiv controlat asupra a 435
de femei in curs de transfer de embrioni congelaţi (FET) în cicluri naturale (Bjuresten
et al., 2011). Rata natalitatii de copii vii a fost semnificativ mai mare la femeile care
au primit progesteron vaginal (400 mg de două ori pe zi, micronizate; n = 219)
începând de la data transferului de embrioni faţă de grupul care nu a primit
progesteron (30% față de 20%).

Progesteronul: calea de administrare

Au fost studiat şi efectul căii de administrare a progesteronului pentru sprijinul fazei

luteale în transferul de embrioni congelaţi (FET) pe niveluri de progesteron seric
asupra ratei sarcinilor. Într-o analiză grafică asupra a 96 de femei, tratamentul cu
progesteron a fost iniţiat în ziua 15 a ciclului, 2 zile înainte de transferul de embrioni,
fie cu gel vaginal (90 mg de două ori pe zi), capsule administrate vaginal (200 mg de
trei ori pe zi), sau progesteron intramuscular (50 mg pe zi) în timpul unui ciclu de
transfer de embrioni congelaţi (FET) programat (Williams și colab., 2000). Statistic, nu
au existat diferenţe semnificative în rata sarcinii între cele trei grupuri (39% vs 30%
vs 23%, gel vs capsulă vs intramusculară), dar, cum era de așteptat, nivelul de
progesteron seric a fost semnificativ mai mare în grupul intramusculară (15.5 ng / ml
vs 15.7 ng / ml vs 45.6 ng / ml). Numărul mic de pacienţi în analiză nu îngăduie să se
ajungă la nicio concluzie în ceea ce privește diferențele dintre grupurile de tratament
cu progesteron. O altă analiză grafică retrospectivă, care a inclus 279 beneficiari FET
nu a constatat de asemenea nici o diferenţă semnificativă a ratei sarcinii clinice (34%
fata de 35%) între progesteron gel vaginal (90 mg de două ori pe zi) și progesteron
intramuscular (50 mg pe zi) inițiat cu 4 sau 6 zile înainte de transferul de embrioni
congelaţi (FET) bazat fie pe un ciclu zilnic de transfer de 3 sau 5 (blastocist) embrioni
(Berger și Phillips, 2008). În plus, nu a existat nici o diferenta semnificativa a ratei de
pierdere totale a sarcinii (16,9% vs 18,3%, progesteron gel vaginal vs progesteron
intramuscular). Un studiu prospectiv aleator asupra a 60 de femei în curs de tehnici
de reproducere asistată, a comparat suplimentarea cu progesteron administrat fie ca o
tabletă orală (400 mg pe zi), gel vaginal (90 mg pe zi), sau intramuscular (50 mg pe
zi) inițiat cu o zi înainte de transferul de embrioni (Saucedo et colab., 2000). Rata de
sarcină în laborator a fost statistic aceeaşi în ceea ce priveşte administrarea vaginală
şi intramusculară de progesteron (35% și 40%), dar rata după administrarea orală
(15%) a fost semnificativ mai mică.
O analiză retrospectiva de mari dimensiuni a evaluat 1.034 de cicluri de
reproducere asistată (ART) în care se introduce vaginal progesteron micronizat (100
mg de 3 ori pe zi) monoterapie cu o combinaţie de progesteron micronizat introdus
vaginal (100 mg de 3 ori pe zi) şi progesteron în soluţie uleiosă cu injectare
intramusculară (50 mg cel puțin o dată la fiecare 3 zi) în cicluri de transfer de
embrioni congelaţi (FET) (n = 194), cicluri ovocite donator (n = 159), şi cicluri
fertilizare in vitro (IVF) autologe (n = 681) (Feinberg și colab., 2013). Analiza a
constatat ca rata clinică de sarcină a fost semnificativ mai mare la terapia combinată
cu progesteron faţă de monoterapie (47,9% vs 23,5%, p = 0,0004), la fel fiind şi
rata naşterilor de copii vii (37,5% vs 17,3%, p = 0,0015). Ciclurile de transfer de
embrioni congelaţi (FET) au reprezentat <20% din numărul total de cicluri de
reproducere asistată (ART). Deși rezultatele au fost statistic semnificative, ele pot
reprezenta o prejudecata de tratament, deoarece terapia combinată a fost oferită doar
de un grup select de medici. Pe scurt, în timp ce studiile nu sunt de anvergură iar
datele nu sunt uniforme, preponderența de date pentru ciclurile de transfer de
embrioni congelaţi (FET) indică faptul că este necesară expunerea endometrială
adecvată la progesteron înainte și după transferul efectiv. Administrarea orală de
progesteron este asociata cu rezultate inferioare în comparație cu administrarea
intramusculară și vaginală.

Dozarea și intervalele de administrare a progesteronului

Doza de progesteron este foarte importantă şi variază în funcție de calea de

administrare şi formula de progesteron (Tabelul 2). Din cauza diferențelor
farmacocinetice (de exemplu, absorbție endometrială) între diferite formule vaginale
de progesteron, este important să reţineţi diferenţele de doză şi frecvenţa de
administrare pentru formulele vaginale pentru a atinge ratele de succes bune. O
meta-analiză a noua studii, comparând doze terapeutice vaginale (90 mg zilnic de
formulă de gel bioadeziv; 200 mg de trei ori pe zi de formulă ulei-în-capsulă) şi
intramusculare (50 mg zilnic) de administrare a progesteronului, a constatat că, în
ansamblu, în cicluri stimulate cu administrare de agonist GnRH, vaginal şi
intramuscular a progesteronului au avut un efect comparabil asupra sarcinii clinice
(OR, 0.91; interval de încredere de 95% [CI], 0.74-1.13; fig. 1; Zarutskie et al.,
2009).
Calendarul de administrare a progesteronului: cicluri stimulate

Există raportate diferite protocoale de inițiere a suplimentării cu progesteron, variind

între înainte de extragerea ovocitului până la 6 zile dupa extragerea ovocitului. Datele
sugerează că există o fereastră de optim pentru inițierea administrarii progesteronului,
pentru a maximiza rezultatele clinice.

Tabelul 2 Doze terapeutice de progesteron pentru suportul luteal în

cicluri stimulate.

 Intramuscular
- 25 mg până la 100 mg o dată pe zi (doză uzuală: 50 mg o dată pe zi)
 Vaginal
- Introducere sau capsule: 100 mg până la 200 mg de două-trei ori pe zi
- Gel bioadeziv: 90 mg o dată pe zi

Figura 1 administrare progesteron (P) intramuscular versus vaginal: sarcină clinică

prin fertilizare in vitro prin transfer de embrion (ET) în cicluri agoniste de eliberare a
hormonului gonadotropină (GnRH) (Zarutskie et al, 2009, p 166.)
Au fost comparate rezultatele clinice în fertilizarea in vitro (IVF) transfer de embrioni
în cicluri antagoniste GnRH pentru gel vaginal (90 mg de două ori pe zi; n = 209) şi
intramuscular (100 mg pe zi; n = 217) suplimentarea cu progesteron fiind iniţiată la
24 de ore dupa extragerea ovocitului, într-un studiu aleator, controlat (Kahraman et
al., 2010). Nu au existat diferenţe semnificative în rata sarcinii clinice între cele două
grupuri pe ciclul de transfer de embrioni (53,1% vs 54,8%, vaginal vs intramuscular),
procentul de sarcini în curs de desfăşurare pe ciclul de transfer de embrioni (45,9% vs
47,9%), sau rata implantărilor (35,1% vs 33,4%).
Un al doilea studiu aleator, controlat, a comparat administrarea vaginală (90
mg o dată pe zi, 8% formulă gel; n = 206) cu cea intramusculară (50 mg o dată pe
zi; n = 201), de progesteron în cicluri agoniste GnRH (Yanushpolsky et al, 2010)..
Progesteronul intramuscular a fost iniţiat la 24 ore după extragerea ovocitelor, în timp
ce progesteronul gel vaginal a fost iniţiat la 48 de ore după prelevare pentru a ţine
cont de biodisponibilitatea mai mare a ţesutului endometrial şi pentru a preveni
avansarea endometriala prematură. Nu au existat diferenţe semnificative între cele
două grupuri de formule de progesteron în ratele de sarcina clinică (66,5% vs 62,2%,
vaginal vs intramuscular), sarcină în curs de desfășurare / încheiată (45,2% vs
42,2%), sau în rata de pierdere a sarcinii (32,1% vs 32,0 % din sarcini).
Studiile de mai sus au remarcat o eficienţă echivalentă a formulei cu gel de
progesteron, administrat vaginal o dată sau de două ori pe zi cu cea cu progesteron
administrat intramuscular. Un alt studiu aleator, controlat a comparat o doză de 90
mg. formulă de gel de progesteron administrat vaginal fie o dată (n = 137) sau de
două ori (n = 137) pe zi, cu o administrare a 50 mg în doză zilnică unică de
progesteron intramuscular (n = 138) iniţiat la 24 de ore după extragere a ovocitelor în
cicluri agoniste GnRH (Dai Prato et al., 2008). Nu au existat diferențe semnificative în
rata sarcinii clinice între cele trei grupuri de administrare de progesteron (36,3% vs
37,2% v 32,6%, o dată pe zi vaginal vs de două ori pe zi vaginal vs administrarea
intramusculară), dar nici în alte măsurători ale evoluţiei clinice (de exemplu, rata de
implantare, rata de sarcina în desfăşurare). Acest studiu demonstrează că atât
administrarea vaginală o dată pe zi sau de două ori pe zi de progesteron, iniţiat la 24
de ore dupa extragerea ovocitului în cicluri stimulate oferă un mediu hormonal
endometrial tot atât de eficient ca şi progesteronul administrat intramuscular, care a
fost piatra de temelie a regimurilor cu suplimentare cu progesteron.
Un alt studiu prospectiv a comparat o formulă de progesteron gel administrat
vaginal (n = 172) cu una administrată intramuscular (n = 302), progesteron iniţiat la
48 de ore dupa extragerea ovocitului (Silverberg și colab., 2012). Este de interes
faptul că rezultatele clinice în acest studiu au fost mai bune la administrarea vaginală
decât la administrarea progesteronului intramuscular: rata totală a sarcinii (70,9% vs
64,2%, vaginal vs intramuscular; P = NS) și rata natalitatii viabile (51,7% vs 45,4%;
P <0.05).
O analiza multivariata a datelor dintr-un studiu retrospectiv de anvergură, care
a comparat administrarea vaginală (90 mg pe zi, 8% formula gel; n = 310) cu cea
intramusculară (250 mg la fiecare 3 zile; n = 617) progesteron iniţiat în noaptea
extragerii ovocitului a constatat că administrarea vaginală a fost superioară celei
intramusculare progesteron în ceea ce priveşte pozitivitatea β hCG (OR, 1.97; 95% cI,
1.28-3.03; P = 0.002) și ratele clinice de sarcină (OR, 1.66; 95% cI, 1.07-2.60; P =
0.03), dar nu şi pentru ratele biochimice de sarcină (OR 1,85; 95% CI, 1.00-3.41; P =
NS) sau ratele de sarcină în curs de desfăşurare (OR, 1,43; 95% CI, 0.89-2.30; P =
NS;. Satir și colab, 2013) . Analiza univariată nu a arătat diferențe semnificative între
cele două grupuri de administrare de progesteron pentru orice rezultat clinic. Studiul a
inclus femei care au suferit un transfer de embrioni (IVF) între octombrie 1999 și
august 2009.
Un studiu prospectiv, aleator, care a comparat administrarea de progesteron
intramuscular începând cu 12 de ore înainte de extragerea ovocitului cu iniţiere la 24
de ore de la extragere, a constatat că rata de sarcina clinică a fost semnificativ mai
mică atunci când administrarea progesteronului a fost începută înainte de extragerea
ovocitului (12,9% vs 24,6%, înainte vs 24 de ore după extragere a ovocitelor; P =
0.011;. Sohn et al, 1999). Rezultatele sugereaza că administrarea progesteronului
prea devreme, nu este benefică din cauza potenţialului de avansare endometrială
prematură.
Amânarea iniţierii administrării de progesteron, de asemenea, este asociată cu rate de
sarcină scazute dupa transferul de embrioni (IVF). Un studiu prospectiv, aleator,
asupra progesteronului administrat vaginal (200 mg de trei ori pe zi, formulă
micronizată), care începe fie în ziua 3-a ori în ziua a 6a după extragerea ovocitului, in
cicluri stimulate agoniste GnRH a constatat că ratele de sarcina clinică (61,0% vs
44,8%, ziua 3 vs ziua 6; P <0.05) şi implantare (27.0% vs 20.0%) au fost statistic
mai mici atunci când progesteronul a început să fie administrat în ziua 6 (Williams et
al,2001). Pe scurt, calendarul de suplimentare cu progesteron în cicluri IVF stimulate
nu trebuie să fie nici prea devreme nici prea târziu. Momentul optim pare să se situeze
la 24 până la 72 ore după extragere a ovocitelor, iar rezultatele clinice la
administrarea vaginală de progesteron sunt cel puțin echivalente cu cele la care se
administrează progesteron intramuscular.
Calendarul de administrare a progesteronului: cicluri de transfer
embrioni congelaţi

Dovezile în cazul ciclurilor de transfer de embrioni congelaţi sau de la donator sunt

mai limitate, şi sunt necesare studii prospective adecvate, aleatoare pentru a
răspunde la întrebările rămase fără răspuns. Autorii recenziei unei baze de date
Cochrane asupra unui număr limitat de mici studii clinice prospective aleatorii, au
concluzionat că, începând administrarea de progesteron la un moment echivalent cu
ziua sau a doua sau ziua de după extragerea conduce la o rata a sarcinii semnificativ
mai mare (OR, 1.87; 95% CI, 1.13-3.08) decât dacă progesteronul este administrat
cu o zi înainte de extragerea ovocitelor (Glujovsky și colab., 2010). Rezultatele
recenziei, de asemenea au sugerat că administrarea de progesteron vaginal şi
intramuscular au ca efect echivalent procente de sarcini clinice (OR 1,07; 95% CI
0.61-1.89). Aceste date provenind din studii prospective aleatorii sunt compatibile cu
transferul de embrioni proaspeţi(IVF).
Datele din studii retrospective asupra ciclurilor FET sunt contradictorii. O analiza
retrospectiva a comparat rezultatele clinice ulterioare administrării vaginale (90 mg de
două ori pe zi, formula gel; n = 105) sau intramusculare (50 mg pe zi; n = 120) de
progesteron care a fost administrat în după-amiaza extragerii ovocitului iar transferul
de embrioni s-a efectuat în ziua a 4-a de suplimentare cu progesteron (Berger și
Phillips, 2012). Nu au existat diferenţe semnificative între cele două moduri de
administrare de progesteron pentru nici un rezultat clinic. Un al doilea studiu
retrospectiv a evidenţiat diferenţe semnificative la unele rezultate clinice comparând
administrarea vaginală (90 mg de două ori pe zi, formula gel; n = 298) şi cea
intramusculară (25 până la 50 mg pe zi; n = 440) iniţiate cu 3 zile înainte de
transferul de embrioni crioconservaţi / dezgheţaţi (Kaser et al., 2012). Ratele de
sarcină clinică (36,9% vs 51,1%, vaginal vs intramuscular; p <0,01) şi naşterea de
copii vii (24,4% vs 39,1%; p <0,01) au fost semnificativ mai mici la administrarea
progesteronului vaginal. Alte rezultate nu au fost diferite semnificativ între grupuri.
Un studiu retrospectiv asupra embrionilor autologi vitrificaţi în stadiul de
blastocist a arătat diferenţe semnificative între administrarea vaginală (n = 209) şi
cea intramusculară (n = 1515) in ceea ce priveşte varsta la crioconservare (34,8 vs
33,6; p <0,001), numărul de embrioni transferaţi (1,5 vs 1.6, p <0.05), şi rata de
naşteri de copii vii (36.1% vs 45.3%; P <0.05), dar nu şi pentru rata implantărilor
(43.1% vs 47.2%; P = NS) sau a sarcinilor clinice (51.7% vs 58.5% ; P = NS)
(Heitmann et al, 2013). O altă analiză retrospectivă asupra transferului de blastocişti
vitrificaţi a comparat suplimentarea cu progesteron gel vaginal 8% (n = 238 cicluri
FET) cu administrarea de progesteron intramuscular (n = 682 cicluri FET) şi nu a gasit
nici o diferenţă semnificativă între rata de implantare (45,6% vs 46,4%, p = NS),
ratele de sarcini clinice (60,5% vs 61,7%, p = NS), sau rata natalităţii copiilor vii
(48,9% vs 49,1%, p = NS) (Shapiro et al., 2014).
Este posibil ca diferiţi factori de confuzie, cum ar fi diferenţele în sistemul de
crioconservare, calitatea embrionului, şi ciclul IFV, precum şi subiectivitatea
tratamentului, multe alte variabile implicate în FET, precum și lipsa de randomizare a
sprijinului luteal a contribuit la diferenţe în interpretarea rezultatelor clinice din studiile
retrospective.
Pe scurt, calendarul de suplimentare cu progesteron în cicluri FET este mai puțin
clar stabilit. Regimurile de tratament studiate includ varsta embrionilor plus 1 zi
(transfer de embrioni ziua a 3-a în ziua a 4-a de administrare de progesteron sau ziua
a 5 de transfer embrionar în ziua a 6-a de progesteron) şi vârsta embrionului, plus 0
zile (ziua a 3-a de transfer embrioni în ziua a 3-a de administrare de progesteron sau
transferul de embrioni ziua a 5-a in ziua a 5-a de progesteron). Pot exista diferenţe în
calendarul suplimentarii cu progesteron vaginal în raport cu suplimentarea cu
progesteron intramuscular deoarece nu există progesteron endogen prezent în ciclurile
FET. Protocolul optim pentru suplimentarea cu progesteron pentru cicluri FET care ar
putea fi aplicat universal nu este cunoscut, dar trebuie să fie eficace, convenabil, cu
efecte secundare minime, și să fie accesibil. Este necesar un studiu multicentric, corect
condus, aleatoriu prospectiv pentru a identifica momentul optim şi calea de
administrare pentru suplimentarea cu progesteron în cicluri FET. Cum mai multe
programe s-au deplasat către vitrificarea blastociştilor, orice studiu viitor pe această
temă, pentru a fi clinic relevant, ar trebui să se desfășoare cu blastocişti vitrificaţi.

Formule de progesteron: nivelurile serice și endometriale

Există o aparentă deconectare între nivelurile de progesteron seric şi cel endometrial

când este comparată administrarea intramusculară a progesteronului cu administrarea
vaginală. Au fost comparate date limitate în ceea ce priveşte formulele de progesteron
intramusculare și vaginale, până la sfârșitul anilor 1980. Una dintre primele
comparațiile privind administrarea intramusculară, vaginală şi rectală măsura numai
nivelul de progesteron seric (Nillius și Johansson, 1971). Administrarea intramusculară
de progesteron a dus la niveluri serice de patru ori mai mari decât cele de la
administrarea vaginală sau rectală ceea ce a dus autorii la concluzia că administrarea
de supozitoare vaginale sau rectale orar (la fiecare oră) ar fi necesară pentru a atinge
niveluri serice de progesteron echivalente cu cele atinse în urma administrării de 100
mg intramuscular. Se presupunea că nivelurile serice de progesteron anticipa efectele
sale asupra endometrului.
Studiile ulterioare au remarcat lipsa unei relaţii liniare între nivelurile serice și
constatările histologice. O comparație între administrarea de progesteron pe cale
intramusculară zilnică (100 mg pe zi), pe cale orală (300 mg micronizat progesteron),
și vaginală (300 sau 600 mg progesteron micronizat) a evaluat nu numai nivelurile
serice de progesteron, dar, de asemenea, datele endometriale prin microscopie şi
morfologie folosind microscopia electronica în ziua 21 de fază luteală stimulată la
femei cu ovare absente (Devroey et al., 1989). Întrucât administrarea orală a
progesteronului nu a arătat semnele unui endometru în-fază, atât în cazul
administrării intramusculare cât şi a celei vaginale a dus la biopsii în-fază şi
arhitectură endometrială prin microscopie electronică. Nivelurile de progesteron seric
după administrarea intramusculară au fost de cinci ori mai mari decât după
administrarea vaginală. Autorii nu au raportat nici o corelaţie între nivelurile de
progesteron seric şi constatările histologice.
A fost făcut un mic studiu comparativ al morfologiei endometriale în ziua a 21-
a după injectarea intramusculară (50 mg de două ori pe zi; n = 34), administrarea pe
cale orală (100 mg de trei ori pe zi, micronizat; n = 12), şi vaginală (100 mg de trei
ori pe zi, micronizat; n = 8) de progesteron la femeile cu insuficienţă ovariana primară
şi nivelurile serice au fost corelate cu constatările histologice (Bourgain et al., 1990).
Biopsiile au fost efectuate într-un ciclu de încercări, cu transferul de embrioni într-un
ciclu ulterior. Răspunsul endometrial cel mai îndeaproape de un ciclu natural a fost dat
după administrarea progesteronului vaginal şi, aşa cum a fost arătat în studiile
anterioare, concentrațiile serice de progesteron au fost semnificativ mai mari după
administrarea intramusculară (Tabelul 3). Acesta a fost primul studiu care raporta
sarcini clinice (2/8 transferuri embrion) în cicluri de înlocuire cu administrarea
progesteronului vaginal ca singura sursă de progesteron. Autorii au concluzionat că
administrarea de progesteron vaginal este eficientă pentru transferul de embrioni la
femeile aflate funcţional la menopauza sau cu ovarectomie şi că nivelurile serice nu se
corelează cu rezultatele clinice.
 Tabelul 3 Comparaţie a nivelurilor serice şi a morfologiei endometrului
în urma administrării intramusculare, orale şi vaginale de progesteron la
femeile cu insuficienţă ovariană primară (Bourgain şi colab., 1990).

Mai multe studii evaluând ceea ce a fost denumit primul efect uterin de trecere
au concluzionat în totalitate că efectele uterine ale hormonilor steroizi administraţi
vaginal depăşesc răspunsul rezonabil ce poate fi așteptat de la nivelul hormonului
circulant (de Ziegler și colab, 1992 1,995;. Miles et alții, 1994;.. Pasquale și colab,
1997;. Cicinelli ș.a., 1998, 2000;. Tourgeman și colab, 1999). Un studiu
farmacocinetic a evaluat nivelul de progesteron endometrial după administrarea
intramusculară (50 mg de două ori pe zi) și vaginală (100 mg de trei ori pe zi,
micronizate) a progesteronului la femei funcţionale agonadal şi cu ovulaţie normală
(Miles și colab., 1994). In ambele grupuri, probele de sânge au fost luate în fiecare oră
timp de 6 ore în prima zi de administrare de progesteron, iar probe de sânge şi
ţesuturi au fost luate în ziua a 7-a de administrare de progesteron, ceea ce
corespunde zilei a 2-a a unui ciclu natural. Studiul a constatat că administrarea
progesteronului vaginal produce concentrații mari de progesteron endometrial,
comparativ cu administrarea intramusculară (11.5 ± 2.60 ng / mg proteină vs 1.4 ±
0.4 vs 0.3 ng / mg proteină, vaginală vs intramusculară vs ciclu natural), şi că
endometrul a fost considerat sincron .
Un studiu aleator, deschis, studiu cu trei căi încrucişat asupra a 20 de femei
aflate la estrogen-postmenopauză, a comparat trei doze vaginale de progesteron
micronizat (100 mg / d, 200 mg / d, 400 mg / zi [200 mg de două ori pe zi]) în ceea
ce priveşte nivelurile serice de progesteron şi datele endometriale după criteriile lui
Noyes, în ziua a 11-a de progesteron (ziua a 25-a biopsie;. Pasquale et al, 1997).
Dozele vaginale de progesteron de 200 mg / zi și 400 mg / zi, au condus la biopsii
fiabile în-fază şi la modele normale de sangerare, în timp ce doza de 100 mg / pe zi a
fost inadecvată în raport cu concluziile histologice sau cele de normalitate de ciclu.
Acest studiu, prin urmare, a demonstrat că doza de progesteron vaginal contează.
 Două alte studii au descris absorbţia preferențială a progesteronului după
administrarea vaginală a unei formule micronizate (Cicinelli și colab., 1998, 2000). In
primul studiu asupra a 20 de femei aflate la menopauza, în curs de histerectomie
transabdominală, a fost administrat progesteron vaginal (100 mg, micronizat pe bază
de ulei) cu 45 de minute înainte de operaţia planificată, iar probele paralele de sânge
din arterele uterine şi radiale au fost luate pentru măsurarea nivelurilor de
progesteron şi PaO2 (Cicinelli și colab., 1998). Nivelurile de progesteron din probele
prelevate din artera uterină au fost semnificativ mai mari decât cele din artera radială
asociată (9.75 ± 3.21 ng / ml faţă de 5,12 ± 2,06 ng / ml; p <0.000001). Această
constatare a confirmat faptul că sângele arterial a fost inclus în eșantion şi că
administrarea vaginală a progesteronului este distribuită preferențial către uter faţă de
periferie. Autorii au concluzionat că mecanismul este probabil un contracurent ce trece
de la venele utero-ovariane in tesutul local şi artera uterină. Un al doilea studiu
asupra aceluiaşi grup a furnizat prima dovadă clinică directă că administrarea vaginală
a unei formule de gel de progesteron cu eliberare prelungită controlată (90 mg) atinge
concentraţii endometriale mai mari comparativ cu progesteronul intramuscular (50
mg; Cicinelli et al., 2000). Paisprezece femei în postmenopauză care au suferit
histerectomie transabdominală au fost supuse aleator la una din formulele de
progesteron, care a fost administrat dimineaţa şi seara, cu o zi înainte şi în dimineaţa
zilei operaţiei chirurgicale. Procentele de progesteron endometrial la niveluri serice au
fost semnificativ mai mari la femeile care au primit progesteron vaginal. Nivelurile de
progesteron endometrial au fost mai mari după administrarea vaginală (1,05 ± 0,67
ng / mg proteină vs 0,43 ± 0,19 ng / mg proteină, vaginal vs intramusculară), în timp
ce nivelurile serice de progesteron au fost mai mari în urma administrării
intramusculare (4,82 ± 2,25 ng / ml vs 29.42 ± 14.14 ng / ml). Rezultatele
demonstreaza un prim efect de trecere uterină.
Relaţiile dintre nivelul de progesteron seric şi rezultatele clinice au fost evaluate
într-un studiu deschis, comparând o formulă de gel vaginal 8% (90 mg pe zi; n =
100), cu controale istorice care au primit progesteron intramuscular (100 mg pe zi; n
= 106) pentru sprijinul fazei luteale în cicluri de transfer de embrioni IVF, începând cu
ziua de prelevare a ovocitului (Chantillis et al., 1999). Media concentrațiilor serice de
progesteron mid-luteal au fost semnificativ mai mari după administrarea
progesteronului intramuscular (94.3 ± 8.8 ng / ml vs 57.7 ± 7.4 ng / ml,
intramuscular vs vaginal; P = 0.0015). Nu au existat diferențe între cele două grupuri
de administrare de progesteron cu privire la β-hCG pozitiv şi la ratele de sarcină în
curs de desfăşurare; pierderea biochimică a apărut mai frecvent în grupul la care a
fost administrat gel vaginal. Studiul a concluzionat că nivelurile de progesteron seric
nu sunt corelate cu rezultatele sarcinii.
Pe scurt, la administrarea intramusculară procentele de progesteron seric sunt
constant la un nivel mai mare comparativ fie cu cele administrate pe cale orală fie pe
cale vaginală. Cu toate acestea, nivelurile de progesteron seric nu sunt asociate nici
cu histologia endometrială, nici cu rezultatul sarcinii. Măsurarea nivelurilor de
progesteron seric confirmă doar faptul că pacientul a luat progesteron sau că ovulația
a avut loc în ciclul natural. Administrarea vaginală (micronizat sau 8% formulă gel)
produce în mod constant concentraţii mai mari de progesteron endometrial decât o
face administrarea intramusculară. Asimilarea preferenţială a progesteronului de către
endometru după administrarea vaginală este probabil rezultatul efectului trecerii
prima dată prin uter şi ajută la explicarea disocierii între concentraţiile endometriale şi
cele de progesteron seric.

Selecția formulei de progesteron: satisfacţia pacientului şi sângerarea

luteală

Cele mai multe dintre datele referitoare la satisfacţia pacientului cu privire la formula
de progesteron sunt derivate din cicluri de transfer a embrionilor proaspeţi IVF mai
degrabă decât de la cicluri FET. Cu toate acestea, este rezonabil să extrapolăm
informaţiile de la ciclurile cu embrioni proaspeţi la ciclurile cu embrioni congelaţi.
Cele trei rute principale de administrare a progesteronului pentru sprijin şi
înlocuire sunt cuprinse în tabelul 4. Doza de progesteron intramuscular este oarecum
selectivă în funcţie de medic / centru medical, cu doza de 100 mg la pacienții cu masă
corporală mai mare. Progesteronul oral, nu este în general utilizat deoarece se
metabolizează la primul pasaj hepatic, şi foarte puţin ajunge la uter; acesta este de
asemenea asociat cu efecte secundare semnificative, cum ar fi somnolenţa. Doza de
două ori pe zi a formulei gel este singurul regim aprobat de Food and Drug
Administration pentru înlocuire în cicluri ART. HCG nu este utilizat în general pentru
susținerea luteală deoarece este incomod, poate provoca sindrom de hiperstimulare
ovariană, şi poate interfera cu diagnosticul de sarcină.
Tabelul 4: progesteronul de sprijin şi opţiuni de înlocuire pentru pacientul
supus fertilizării in vitro.

• Intramuscular
– 25 mg, 50 mg, 100 mg
• Oral
– 200 mg de trei ori pe zi
• Vaginal
– Gel: Suport 90 mg zilnic
Inlocuire 90 mg de două ori pe zi *
– Inserare: Suport 100 mg de două sau trei ori pe zi
– Capsulă/supozitor: Suport 200 mg de două sau trei ori pe zi

* Numai formule şi regimuri de dozare aprobate de Food and Drug Administration

pentru înlocuirea în cicluri de tratament de reproducere asistata.

Satisfacţia pacientului
Satisfactia pacientului privind tratamentul este un element important în cicluri ART.
Descurajare satisfactiei pacientului include riscul celulitei cu injectii intramusculare şi
nevoia continuă pentru preparate injectabile dacă progesteronul intramuscular este
folosit pentru sprijin luteal in cicluri analogice GnRH tratate FIV-ET. Povara fizică sau
psihologică a tratamentului a fost citată ca un factor de stres major în timpul ciclurilor
ART (Verberg et al., 2008). Satisfacţia mare privind tratamentul se poate translata
pacientilor care stau mai mult sub tratament, lucru care, la rândul lui, ar putea duce la
rate mai mari de sarcini cumulative. Într-un studiu de 4102 de cicluri la 2130 de
pacienti, cercetatori au descoperit că ratele de abandon afectează negativ ratele
cumulate reale de sarcină şi aceasta rezultă din stres și frustrare (Schröder et al.,
2004).
Un studiu prospectiv aleator, efectuat în mod corespunzător, care a evaluat
eficacitatea administrării vaginale a progesteronului într-o formulă gel (n = 206) cu
progesteron intramuscular (n = 201) pentru sprijinul fazei luteale, în cicluri de
transfer embrioni IVF, a inclus satisfacţia pacientului ca un obiectiv (Yanushpolsky et
al., 2010). La finalizarea ciclului, pacienții au fost chestionaţi prin telefon cu privire la
nivelul lor de satisfacție privind ușurinţa administrării, confortul în administrare, şi
disconfort privind formula de progesteron folosită. Răspunsurile au fost înregistrate pe
o scară de la 1 la 5 cu 5 fiind cei mai mulțumiţi. Satisfacţia privind gelul a fost
semnificativ mai mare decât cea privind progesteronul intramuscular (4.4 ± 0.9 vs 2.8
± 1.2, gel vs intramusculară; SAU, 13.7; P <0.01).
 Satisfacţia pacientului cu diferite formule de progesteron vaginal, a fost de
asemenea, studiată. Un studiu multicentric, aleator, controlat, de echivalență asupra
gelului vaginal (8%, 90 mg; n = 991) şi a tabletelor vaginale (200 mg sau 400 mg,
micronizat; n = 992) - formule de progesteron administrate pentru sprijin luteal după
FIV / injecţie intracitoplasmatică a spermei, a inclus un obiectiv secundar privind
confortul şi uşurinţa de utilizare (Bergh et al., 2012). Pacientii au completat un
chestionar în ziua a 14-a, după transferul de embrioni înainte de testul lor de sarcină.
Chestionarul a adresat aspecte cum ar fi: ușurinţa în utilizare, igienă, interferența cu
coitul, mâncărimea, senzaţia de arsură, durerea, scurgerile, timpul de administrare a
medicamentului, şi impresia generală. Răspunsurile au fost înregistrate pe o scară de
la 1 la 10 cu 1 fiind foarte comod și 10 fiind foarte incomod. Impresia generală a
respondenților a favorizat în mod semnificativ formula gel vaginal (2.9 [2,7-3,0] vs
4.8 [4.7-5.0], gelul vs comprimat; p <0,0001).
Un al doilea studiu prospectiv, studiu aleator privind formule de progesteron gel
vaginal (8%, 90 mg pe zi; n = 130) şi capsulă vaginală (3 x 2 100 mg; n = 136) a
raportat eficacitate similara, definită ca ratele de sarcină clinică pentru cele două
formule de progesteron, dar gelul a fost mai bine tolerat si mai bine acceptat (Simunic
și colab., 2007). Pacienții au completat un chestionar cu răspunsuri da / nu
în ziua transferului embrionar. Rezultatele semnificative (p <0,05) au stabilit că gelul
a fost mai acceptabil, mai puțin murdar, ușor de administrat şi mai convenabil în ceea
ce priveşte utilizarea sa o dată pe zi, comparativ cu formula capsulă.
Gelul vaginal (8%; n = 403)) şi tabletele vaginale (100 mg de 2 sau de 3 ori pe
zi; n = 404 pentru fiecare frecvență) au fost comparate într-un studiu prospectiv
deschis, aleator (Doody et al, 2009). Masurătorile rezultatului clinic şi de tolerabilitate
au fost similare pentru toate grupurile. Manifestările adverse care ar putea fi legate de
utilizarea de formule de progesteron vaginal (de exemplu, iritație vaginală, de
scurgeri, sângerare, dificultăți de inserare) nu au fost frecvent raportate şi nu au fost
diferite între grupuri.

Sângerările

Semnificația sângerării în faza luteala cu suplimentare cu progesteron (8% gel, 90 mg

pe zi, n = 206; intramusculară, de 50 mg pe zi, n = 201) a fost evaluată într-un
studiu prospectiv, aleator, în care femeile au fost contactate prin telefon la 3 până la
16 săptămâni dupa extragerea ovocitului şi au fost întrebate dacă au experimentat
orice sângerare (punctuală, moderată, puternică) înainte de testul lor de sarcină
programat (Yanushpolsky et al., 2011). Orice sângerare a fost considerată importantă
și înregistrată. Incidența globală a sângerărilor în faza luteala nu a fost diferită statistic
între diferitele grupuri de administrare de progesteron (33,2% vs 25,7%, gel vs
intramuscular). Printre pacienţii care au prezentat sângerare în faza luteala, nu au
existat diferențe semnificative între grupuri, fie pentru ratele de sarcină în curs de
desfășurare / sarcină efectuată (12,8% vs 17,7%, gel vs intramuscular) sau ratele de
sarcina (44,4% vs 46,7%). Sângerarea în faza luteală a avut loc cu o frecven ță egală
la pacienţii gravide din ambele grupuri de administrare de progesteron; numai în
randul pacienţilor care nu sunt gravide şi care au primit progesteron gel a fost o rată
mai mare de sângerare în faza luteala. Descoperirile din acest studiu arată că
sângerarea în faza luteală nu afectează rata sarcinilor în curs de desfăşurare ori
rezultatele. În plus, acesta nu este un semn de prognostic cu valoare, indiferent de
forma de suplimentare cu progesteron folosită. Rata numerică mai mică de sângerare
în faza luteală cu administrare de progesteron intramuscular se datoreaza probabil
întârzierii pe care o produce asupra debutului menstruației în cicluri negestante, fără a
avea niciun efect pozitiv asupra rezultatului ciclului.
Suplimentarea cu estrogen în faza luteală poate reduce sangerarea în cicluri
non-gestante, dar nu afectează rezultatul ciclului (Yanushpolsky et al., 2011).
Consilierea pacientului de către medicii şi asistentele medicale cu privire la motivul
pentru care se întâmplă sângerarea în faza luteală ş faptuli că nu afectează în mod
negativ rezultatul sarcinii, este un important instrument de management. Consilierea
pacientilor inainte să fie supusi IVF în ceea ce priveşte diferitele formule de
progesteron şi avantajele dar şi dezavantajele acestora, vor ajuta în procesul de luare
a deciziilor şi poate creşte gradul de acceptare al pacientului. Calea de administrare,
usurinţa de administrare, numărul de doze zilnice, costurile, statutul aprobării de către
FDA, precum şi dacă un anumit produs este disponibil comercial sau o formulă
preparată sunt factori care trebuie luaţi în considerare atunci când se consiliază
pacientii.
Pe scurt, datele publicate demonstreaza o mai mare satisfacţie a pacientului şi
o tolerabilitate mai bună pentru administrarea zilnică a unei formule de gel vaginal
faţă de administrarea intramusculară sau a oricărei formule de comprimat şi capsulă
vaginală. Deși tolerabilitatea cu ambele formule de gel vaginal şi ovule este similară,
comoditatea de administrare poate fi un factor pentru unii pacienți deoarece ovulele
necesită administrarea de două sau trei ori pe zi, comparativ cu o singură dată pe zi
pentru formula gel. Deși sângerările în faza luteală pot fi mai frecvente după
administrarea gelului vaginal în comparaţie cu progesteronul intramuscular, aceasta
nu afectează rezultatul sarcinii și poate fi atenuată prin utilizarea concomitent a
estrogenului.
Factori cum ar fi: ușurinţa de administrare, confortul, tolerabilitatea, şi
satisfactia pacientului pot avea efect asupra înţelegerii şi acordului pacientului. Dacă
satisfacţia generală asupra tratamentului este scăzută, acest lucru se poate transmite
în exterior devenind o răspundere suplimentară pentru clinică de a rezolva
problemele legate de satisfacţie. Un efort de colaborare între medici, asistente
medicale, şi pacienţi pentru a selecta cele mai bune formule de progesteron va ajuta
la maximizarea succesului ciclului, precum şi la satisfacţia pacientului.