KETAMINA PENTRU TULBURAREA DE

ANXIETATE SOCIALĂ: UN STUDIU CLINIC

RANDOMIZAT, CONTROLAT CU PLACEBO
POSTURI POPULARE
 Subiecte
 Abstract
 Introducere
 materiale si metode
 Prezentare generală
 Criterii de incluziune și recrutare
 evaluările
 Analize statistice
 Analiza rezultatelor cu efecte de reportare
 Analiza rezultatelor fără dovezi ale efectelor de reportare
 Rezultate
 Carryover Effects
 Blinded Evaluări clinice de anxietate socială
 Evaluările de anxietate cu auto-raportate
 Depresia
 Siguranță și tolerabilitate
 Discuţie
 Finanțarea și dezvăluirea
 Informatie suplimentara
 Fișiere PDF
 Figuri suplimentare

Subiecte
 Anxietate
 Farmacologie clinică
 Studii clinice
 Terapia de droguri
 Rezultatele cercetării
 Proiectare clinică

Abstract
Mulți pacienți cu tulburare de anxietate socială (SAD) suferă o ameliorare inadecvată
a simptomelor din tratamentele disponibile. Ketamina este un antagonist puternic al
receptorului N -metil-D-aspartic, cu un potențial nou mecanism de acțiune pentru
tratamentul tulburărilor de anxietate. Prin urmare, am efectuat un studiu clinic dublu-
orb, randomizat, controlat cu placebo, la 18 adulți cu DSM-5 SAD și am comparat
efectele între ketamină intravenoasă (0, 5 mg / kg peste 40 de minute) și placebo
(soluție salină normală) asupra simptomatologiei fobiei sociale . Infuziile de ketamină
și placebo au fost administrate într-o ordine aleatorie, cu o perioadă de eliminare de 28
de zile între perfuzii. Evaluările de anxietate au fost evaluate după 3 ore după
perfuzare și au fost urmărite timp de 14 zile. Am folosit modele mixte liniare pentru a
evalua impactul ketaminei și placebo asupra simptomelor de anxietate. Rezultatele au
fost orbite de rating pe scala de anxietate socială Liebowitz (LSAS) și auto-raportat
anxietate pe o scală analogică vizuală (VAS-anxietate). Am folosit, de asemenea,
testul Wilcoxon semnat-rank pentru a compara proporția persoanelor care au răspuns
la tratament. Pe baza studiilor anterioare, am definit răspunsul ca o reducere de LSAS
mai mare de 35% și reducerea cu 50% a VAS-anxietății. S-a constatat că ketamina a
determinat o reducere semnificativ mai mare a anxietății față de placebo pe LSAS
(Time × Treatment: F   = 2, 6, p = 0, 01), dar nu anxietatea VAS (timpul ×
9, 115

tratament: F   = 0, 4, p = 0, 95 ). Participanții au fost semnificativ mai expuși unui

10, 141

răspuns terapeutic după infuzia de ketamină comparativ cu placebo, în primele 2

săptămâni după infuzie măsurată pe LSAS (33, 33% reacție ketamină vs 0% răspuns
placebo, Wilcoxon test semnalizat z = 2, 24, p = 0, 025 ) și VAS (88, 89% răspuns
ketamină vs. 52, 94% placebo de răspuns, Wilcoxon test semnalizat z = 2, 12, p = 0,
034). În concluzie, acest proces de probă-concept oferă dovezi inițiale că ketamina
poate fi eficientă în reducerea anxietății.

Introducere
Tulburarea de anxietate socială (DAS) afectează aproximativ 12% dintre americanii
adulți și este definită ca o "frică marcată și persistentă a uneia sau mai multor situații
sociale", care cauzează afectări și suferințe (Kessler et al, 2005). SAD (cunoscut și ca
fobie socială) influențează în mod tipic performanța academică, productivitatea
muncii, relațiile sociale și calitatea vieții (Lipsitz și Schneier, 2000; Taylor și colab.,
2015; Taylor și colab., 2016; este asociată cu dezvoltarea ulterioară a depresiei, a
alcoolismului și a bolilor cardiovasculare (Kessler, 2003, Kessler et al, 2005).
Aproximativ o treime până la jumătate dintre pacienții cu DAS nu beneficiază de un
beneficiu clinic semnificativ din tratamentul actual bazat pe dovezi pentru SAD, cum
ar fi farmacoterapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) sau
venlafaxină și terapia comportamentală cognitivă (CBT) (Kelly și colab., 2014; Roy-
Byrne și colab., 2010; Taylor și colab., 2015; Taylor și colab., 2017b). Îmbunătățirea
necorespunzătoare a anxietății la pacienții cu DAS este o sursă de morbiditate,
suferință și scădere semnificativă a calității vieții. Sunt necesare noi tratamente
farmacologice pentru îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu SAD (Liebowitz și
colab., 2016; Taylor și colab., 2015; Taylor și colab., 2017b).

Liniile de convergență a datelor din studiile neuroimagistice și farmacologice susțin

importanța anomaliilor glutamatului în patogeneza SAD (Freitas-Ferrari et al, 2010).
Într-un studiu de spectroscopie prin rezonanță magnetică, în cortexul cingular anterior
al pacienților cu SAD s-a găsit un raport crescut al glutamatului până la creatinină în
comparație cu controlul sănătății (Phan et al, 2005). Nivelul anterior al glutamatului /
creatininei cingulate a fost, de asemenea, corelat pozitiv cu severitatea simptomelor de
anxietate socială (Phan et al, 2005). Alții au documentat niveluri ridicate de glutamină
talamică la pacienții cu SAD (Pollack et al, 2008). Mai mult, studiile preclinice
privind rozătoarele au stabilit o legătură puternică între reglarea glutamatului și
anxietatea (Domi et al, 2016, Donahue și colab., 2014, Johnson et al, 2005, McGowan
și colaboratorii, 2017, Walker și Davis, 2002).

Ketamina este un antagonist puternic al receptorului N -metil-D-asparat, un tip major

de receptori de glutamat în creier (Gould et al, 2017). Ketamina este folosită în mod
obișnuit pentru inducerea anesteziei datorită proprietăților sale disociative. În plus față
de aceste proprietăți disociative, studiile clinice controlate multiple indică faptul că
ketamina reduce efectiv simptomele depresiei și este deosebit de eficientă în depresia
angoasă (Ionescu et al, 2014). În studiile clinice controlate ketamina a produs un efect
antidepresiv rapid în depresia unipolară și bipolară (Abdallah et al, 2016, Berman și
colab., 2000; Carreno și colab., 2015, Dwyer și colab., 2017, Krystal și colab., 2007;
Milak et al, 2015; Murrough și colab., 2013a; Murrough și colab., 2013b; Niciu și
colab., 2014; Sanacora și colab., 2016; Valentine și colab., 2011; Efectele
antidepresive ale ketaminei sunt de maxim 1 zi după perfuzie și disipate în mod tipic
la 1-2 săptămâni după o singură perfuzie (Kishimoto et al, 2016). Efectul antidepresiv
al ketaminei este observat mult după ce ketamina a fost metabolizată și excretată din
organism și după ce efectele sedative și disociative ale ketaminei s-au disipat (Krystal
et al, 2013).

Mai multe studii clinice sugerează că ketamina poate avea, de asemenea, efecte
anxiolitice semnificative. Adulții cu tulburare depresivă majoră cărora li sa
administrat o singură perfuzie cu ketamină au arătat o reducere semnificativă a
simptomelor de anxietate comorbidă. Un studiu cu 11 subiecți deprimați a demonstrat
o reducere semnificativă a simptomelor de anxietate (HAM-A), în urma perfuziei cu
ketamină (prematură medie HAM-A 23, 4 ± 6, 5, scor mediu HAM-A după 230 min
14, 3 ± 7, 8; t (9) = 3, 39, p <0, 01, dimensiunea efectului = 1, 4) (Salvadore și colab.,
2009). Efectele anxiolitice ale ketaminei au fost, de asemenea, susținute de studii
controlate cu placebo, care au demonstrat că elementul de anxietate psihică la HAM-D
cu 21 de elemente a crescut semnificativ după infuzia de ketamină (comparativ cu
soluția salină); elementul de anxietate psihică a fost unul din cele patru elemente de
îmbunătățire (Zarate et al, 2006). Studiile randomizate, controlate cu placebo,
sugerează, de asemenea, posibilele beneficii ale ketaminei pentru tratarea simptomelor
tulburării obsesiv-compulsive (OCD) și tulburării de stres post-traumatic (Feder et al,
2014; Rodriguez et al, 2013). Având în vedere rezultatele pozitive ale acestor studii,
am efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, pentru a investiga
eficacitatea și durata acțiunii ketaminei intravenoase în tratamentul DAU.

materiale si metode
Prezentare generală
Am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la 18 adulți
cu SAD și am comparat efectele ketaminei intravenoase (doze de 0, 5 mg / kg peste 40
de minute) asupra simptomelor de anxietate socială comparativ cu placebo (soluție
salină normală). O analiză a puterii bazată pe efectele antidepresive ale ketaminei a
fost utilizată pentru a determina dimensiunea eșantionului de 18 (Murrough și colab.,
2013a; Zarate et al, 2006). Toți participanții au îndeplinit criteriile pentru Diagnostic
and Statistical Manual of Disorders, ediția a cincea (DSM-5) pentru SAD. Infuziile de
ketamină și placebo au fost administrate într-o ordine aleatorie, cu o perioadă de
eliminare de 28 de zile între perfuzii. Adică, fiecare participant a primit fie infuzie
ketamină, fie placebo în ziua 0; apoi în Ziua 28 participantul a primit orice infuzie nu
a primit în Ziua 0. Studiul a fost realizat din 2014 până în 2016 la Universitatea Yale
din New Haven, CT. Randomizarea a fost efectuată de Serviciul de Investigații
Medicamentale de la Yale și a fost separată de orice alți investigatori implicați în
proces. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetul pentru Investigații Umane de
la Yale.

Criterii de incluziune și recrutare

Criteriile de includere au fost: (1) Bărbați sau femei (testarea sarcinii post-menopauză,
sterilă chirurgicală sau negativă la screening și acordul de a utiliza un control al
nașterii stabilit, inclusiv abstinența completă în perioada de testare) cu vârsta cuprinsă
între 18 și 65 de ani; (2) Să îndeplinească criteriile DSM-5 pentru SAD prin interviu
clinic structurat pentru DSM-5 (SCID) și să aibă un scor Liebowitz Scorul Social de
anxietate (LSAS)> 60 (Heimberg et al, 1999; Liebowitz 1987; Mennin et al. ), care
sunt de obicei observate la pacienții cu anxietate socială cel puțin moderată. Nu au
fost permise alte diagnoze DSM-5 Axis I prin SCID, cu excepția anxietății comorbide
și tulburărilor de dispoziție; (3) Medicamente psihiatrice stabile. Pacienții trebuie să fi
avut doze stabile de toate medicamentele psihiatrice pentru luna anterioară
tratamentului și au prezentat doze stabile de SSRI, SNRI și clomipramină timp de cel
puțin 2 luni înainte de înscrierea în studiu. Medicamentele prescrise "după cum este
necesar" pentru anxietate (adică nu au fost luate în mod regulat) au fost întrerupte pe
durata studiului; (4) nu beneficiază în prezent de terapie comportamentală cognitivă;
5. Sănătos din punct de vedere medical și neurologic. Persoanele cu probleme
medicale stabile și medicamente (de exemplu, hipoglicemii orale) au fost incluse dacă
medicamentele lor nu au fost ajustate în luna anterioară intrării; (6) Nici o diagnoză
curentă a consumului de substanțe nu a fost diagnosticată de SCID (excluzând tutunul)
și screeningul toxicologic al urinei pentru medicamentele de abuz; (7) Este capabil să
furnizeze consimțământul scris în cunoștință de cauză, conform instrucțiunilor
Comitetului de Investigații Umane al Yale.

Pacientii au fost recrutati prin clinicetrials.gov, outreach la grupurile locale de

anxietate locale de sprijin, si de la gura de gura. Participanții au fost evaluați pentru
eligibilitate utilizând un ecran telefonic și o evaluare ulterioară medicală și psihiatrică
în persoană.

evaluările
Evaluările au fost efectuate înainte de perfuzie, 3 ore după perfuzie și zilele 1, 2, 3, 5,
7, 10 și 14 post-perfuzare. Rezultatul principal al raportului de auto-raport al studiului
a fost anxietatea auto-evaluată pe o scală vizuală analogică (VAS) marcată cu 0
("deloc anxioasă") - 100 ("cât de neliniștit ar fi putut fi") (Aitken, 1969) . Subiecții au
completat, de asemenea, substala statală a stării anxietății de stare (STAI-S) (Barnes et
al, 2002; Spielberger, 1983). Rezultatul clinic primar a fost LSAS, marcat cu 0-144,
pentru a măsura anxietatea socială la fiecare punct de evaluare. LASA (Heimberg et
al, 1999; Mennin et al, 2002), VAS (Cella și Perry, 1986; Davey și colab., 2007;
Williams și colab., 2010) și STAI-S valabilitate. Scorurile LSAS> 60 sugerează
anxietate socială moderată și scoruri> 90 sugerează anxietate socială severă
(Heimberg et al, 1999). LSAS evaluează de obicei simptomele în timpul săptămânii
anterioare; totuși, scara a fost modificată astfel încât participanții au fost întrebați
despre simptomele lor în timpul evaluării anterioare. Persoanele rapide utilizate au
folosit scala de evaluare a depresiei Hamilton (HDRS-17) pentru măsurarea depresiei
(Hamilton, 1960). Persoanele care au raportează nu au fost prezente timp de 3 ore
după perfuzii și au efectuat evaluări la un loc diferit de unitatea clinică în care a avut
loc perfuzia. De asemenea, participanții au fost instruiți să nu discute despre aspectele
perfuziei cu radiografii orbi, pentru a evita dezvăluirea involuntară de către pacient a
discuțiilor despre simptomele disociative care au apărut frecvent în timpul perfuzărilor
cu ketamină. Studenții separați prezenți la perfuzie au efectuat evaluări privind
potențialele efecte secundare disociative și psihotomimetice ale perfuziilor, inclusiv
Scala de Stat Disociativă Administrativă (CADSS) (Bremner et al, 1998).

Analize statistice
Toate analizele au fost realizate în versiunea 9.4 a SAS. Toate rezultatele continue
(LSAS, VAS, HDRS-17, STAI-S) au fost distribuite suficient de normal, așa cum
reiese din testul Shapiro-Wilk ( p- valori = 0, 28, 0, 13, 0, 23, 0, 21). Pentru a
investiga posibilele efecte de transmisie în studiul nostru, am folosit un test t- pereche
pentru a compara diferența dintre evaluările de bază în prima și cea de-a doua fază a
testului între diferite ordine de infuzie (primul ketamină, al doilea placebo sau primul
placebo, toate rezultatele continue (LSAS, VAS, HDRS-17, STAI-S). Atunci când
există o diferență semnificativă între evaluările de bază pe baza succesiunii
tratamentelor, există dovezi ale efectelor de transmisie într-o încercare crossover și
este standard de analizat datele din prima fază a studiului. Atunci când nu au fost
prezente efecte semnificative, am analizat datele din ambele faze ale studiului
încrucișat și datele prezente din prima fază numai ca o analiză a sensibilității. Efectele
de transport au fost demonstrate pentru LSAS, dar nu pentru alte rezultate în acest
studiu (VAS, HDRS-17, STAI-S), astfel încât datele din prima fază a studiului au fost
analizate pentru LSAS și subscalele sale.

Analiza rezultatelor cu efecte de reportare

Atunci când au fost evidențiate efecte de transmisie, am limitat analiza la date de fază
1 din studiu (până în ziua 14). Am folosit SAS pentru a construi un model liniar cu
efecte mixte cu interacțiune de timp și de timp cu tratamentul ca termeni incluși în
model. Metoda probabilității maxime restricționate a fost utilizată cu o structură de
covarianță autoregresivă. Am folosit această analiză pentru LSAS, precum și analiza
măsurilor subscalelor LSAS - în mod specific (1) factorii LSAS Fear and Evienceance
și (2) factorii LSAS anxietate socială și evitarea socială și anxietatea de performanță
LSAS și factorii de evitare a performanței (Heimberg et al, 1999).

Analiza rezultatelor fără dovezi ale efectelor de reportare

Am folosit SAS pentru a construi modele lineare cu efecte mixte pentru fiecare
rezultat continuu cu tratament, ordinea infuziei, timpul și interacțiunile dintre
tratament și timp, precum și pentru tratamentul și pentru perfuzie. Ordinea infuziei și
interacțiunea dintre tratamentul și ordinea perfuziei au fost inițial incluse în modele
pentru a examina suplimentar posibilele efecte de transmitere. Dacă acești termeni au
fost ambele nesemnificativi, aceștia au fost abandonați din modelul final, așa cum este
standard în modelarea efectelor mixte a studiilor crossover. Pentru toate analizele,
timpul, tratamentul și ordinea perfuziei au fost incluse ca factori în cadrul subiectului.
Metoda probabilității maxime restricționate a fost utilizată cu o structură de covarianță
autoregresivă. Am folosit această metodă de analiză pentru anxietatea VAS, HDRS-17
și STAI-S. Ca parte a unei analize de sensibilitate, prezentăm, de asemenea, rezultate
pentru toate rezultatele cu date limitate la faza 1 a studiului, dat fiind faptul că în
studiu au fost prezente unele dovezi privind efectele reportajului. Această analiză a
fost identică cu cea descrisă în paragraful anterior.

Pentru toate rezultatele măsurilor continue, prezentăm și lui Cohen's d cu intervale de

încredere pentru estimările medii pătrate ale efectelor tratamentului la fiecare punct de
timp. Pentru rezultatele noastre primare, anxietatea VAS și LSAS, raportăm date
despre toate subiectele (precum și analize secundare care implică STAI-S și CADSS).
În analiza noastră asupra rezultatelor depresiei, au fost incluse numai persoanele cu
HDRS-17> 15 (sugerând depresie ușoară până la moderată) (Zimmerman et al, 2013)
la momentul inițial.

Am examinat, de asemenea, proporția respondenților de tratament, utilizând testul

Wilcoxon semnat-rank. La fel ca studiile anterioare, răspunsul la tratament a fost
definit prin (1) o îmbunătățire mai mare de 35% a scorului LSAS (Bloch și colab.,
2012) pe baza reducerii LSAS de 34% observată după tratamentul cu ISRS (Liebowitz
et al, 2003) ) o îmbunătățire mai mare de 50% a scorului VAS față de valoarea inițială
în orice punct de cel puțin 24 de ore după perfuzie (Williams și colab., 2010). Pentru
toate rezultatele primare și secundare, alfa a fost stabilită la 0, 05.

Rezultate
Figura 1 prezintă fluxul subiectului prin recrutare și înscriere. Dintre cei 18
participanți, 94% ( n = 17) au completat ambele perfuzii. Toți pacienții au tolerat
infuzia de ketamină fără rezultate negative. Un subiect nu a participat la cea de-a doua
perfuzie (placebo), deoarece trebuia să se mute din starea de sănătate mai devreme
decât se anticipase inițial. Tabelul 1 prezintă caracteristicile subiecților incluși ca
eșantion întreg și stratificată prin ordine de infuzie. Tabelul 2 prezintă datele
individuale demografice și clinice ale pacienților.
 Recrutarea și randomizarea pacienților.

Imagine de dimensiune completă

 Descărcați diapozitivul PowerPoint

Mărimea completă

Mărimea completă

Carryover Effects
Au existat dovezi de efecte semnificative de transmisie asupra LSAS la 28 de zile de
la perfuzia inițială, dar nu și cu alte măsuri de rezultat. Subiecții care primesc
ketamină au avut mai întâi valori LSAS la începutul celei de-a doua faze de tratament,
comparativ cu subiecții cărora li sa administrat placebo (diferența medie = 15, 35, t =
2, 84, df = 15, p = 0, 012). Alte rezultate primare (VAS: diferența medie = 5.76, t =
0.58, df = 15, p = 0.57) și rezultatele secundare (HDRS-17: diferența medie = -0.15, t
 = -0.08, df = STAI-S: diferența medie = 4, 26, t = 1, 14, df = 15, p = 0, 27) nu a
demonstrat existența unor efecte semnificative de reportare.

Blinded Evaluări clinice de anxietate socială

Ketamina a demonstrat un beneficiu semnificativ comparativ cu perfuzia salină în
reducerea simptomelor de anxietate socială, măsurată prin LSAS (Timp: F =   = 3, 0,
8, 124

p = 0, 004 și Time x Tratament: F   = 2, 6; p = 0, 01). Figura 2 prezintă modificarea

9, 115

evaluărilor LSAS în primele 14 zile după perfuzie în ketamină comparativ cu grupul

placebo. Ketamina a demonstrat un beneficiu semnificativ în reducerea scorurilor
LSAS la 2 (diferența medie (diff) = 22, 67 ± 7, 28, mărimea efectului (ES) = 1, 10, F
= 4, 9, p = 0, 04), 5 (diff = 22, 33 ± 7, 28, ES = 1, 09, F = 4, 7, p = 0, 04) și 10 zile
(diff = 28, 72 ± 7, 36, ES = 1, 37, F = 7, 6, p = 0, 01) după perfuzie comparativ cu
placebo. Șase din 18 subiecți au prezentat un răspuns la tratament, după cum este
indicat de o reducere mai mare de 35% la LSAS după perfuzarea cu ketamină,
comparativ cu 0 din 17 subiecți cărora li sa administrat placebo (testul Wilcoxon
semnalizat z = 2, 24, p = 0, 025). Nici evaluarea CADSS maximă după perfuzarea cu
ketamină (F = 0, 6, df = 1, 31, p = 0, 44) și vârsta de debut a SAD (F = 2, 5, df = 1, 15,
p = 0.14) LSAS. Tabelul 2 descrie caracteristicile individuale ale pacienților și starea
răspunsului la ketamine LSAS.

Efectele ketaminei și placebo asupra Scorului de anxietate socială Liebowitz (LSAS).

Imagine de dimensiune completă

 Descărcați diapozitivul PowerPoint

Ketamina a demonstrat, de asemenea, un beneficiu semnificativ comparativ cu

placebo în reducerea simptomelor pe LSAS Fear (Timp: F   = 2, 2, p = 0, 03 și Time
8, 120

× Tratament: F   = 2, 3, p = 0, 02) și LSAS Avoidance, p = 0, 02 și timp x tratament:

9, 116

F   = 2, 2, p = 0, 03) subscale. Ketamina a redus semnificativ anxietatea socială

9, 115

LSAS (timpul: F   = 2, 0, p = 0, 06 și timpul x tratament: F   = 3, 1, p = 0, 002) și

8, 122 9, 116

evitarea socială : F   = 2, 3, p = 0, 02), dar nu anxietatea de performanță LSAS

9, 116

(timpul: F   = 2, 1, p = 0, 04 și timpul x tratament: F   = 1, 5, p = 0, 16) = 2, 4, p =

8, 121 9, 116
 0, 04 și timpul x tratament: F   = 1, 8, p = 0, 08) subscale. Figurile suplimentare 1 și
9, 115

2 prezintă modificările în fiecare dintre subscalele LSAS după perfuzii cu ketamină și

placebo.

Evaluările de anxietate cu auto-raportate

Ketamina nu a demonstrat o diferență semnificativă față de placebo în reducerea
simptomelor de anxietate la VAS (Timp: F   = 5, 8, p <0, 001, Tratament: F   = 3,
10, 141 1, 27, 4

4, p = 0, 07 și Time × Tratament: F   = p = 0, 95). Figura 3 prezintă efectele

10, 141

ketaminei și placebo asupra evaluărilor VAS de anxietate în primele 2 săptămâni după

perfuzie. Nu a existat niciun moment în care ketamina a demonstrat un beneficiu
semnificativ în comparație cu placebo pe evaluările VAS de anxietate. Atunci când
analiza a fost limitată la prima fază a studiului în analiza sensibilității, ketamina încă
nu a prezentat un efect semnificativ în reducerea măsurătorilor de anxietate VAS în
comparație cu placebo (Timp: F   = 5, 8, p <0, 001 și Time x Treatment: F   = 0,
10, 141 11, 139

6, p = 0, 80).

Efectele ketaminei și placebo asupra scorului Visual Analog Scale-Anxiety (VAS).

Imagine de dimensiune completă

 Descărcați diapozitivul PowerPoint

Ketamina a fost asociată cu o probabilitate semnificativ mai mare de răspuns la ASV

comparativ cu placebo (testul Wilcoxon semnat-rang z = 2, 12, p = 0, 034).
Șaisprezece din 18 (88, 89%) subiecți au prezentat un răspuns la tratament, așa cum
este indicat de o reducere mai mare de 50% pe VAS după infuzia de ketamină,
comparativ cu 9 din 17 (52, 94%) subiecți cărora li sa administrat placebo. Nici
evaluarea CADSS maximă după perfuzarea cu ketamină (F = 0; df = 1, 15, 9, p = 0,
96) și vârsta de debut a SAD (F = 0, 28, df = 1, 14, 9, p = 0, 6) VAS. Tabelul 2
enumeră caracteristicile individuale ale pacientului și starea de răspuns a ketaminei
VAS. Ketamina a demonstrat un beneficiu semnificativ asupra evaluărilor STAI-S ale
anxietății comparativ cu placebo (Timp: F   = 5, 4, p <0, 001, Tratament: F   = 8, 2,
7, 167 1, 47

p = 0, 006 și Time × Tratament:   = = 0, 12). Ketamina a demonstrat un beneficiu

F7167

semnificativ comparativ cu placebo la 1 (diff = 7, 76 ± 2, 30, ES = 0, 83, F = 5, 7, p =

0, 02), 7 (diff = 8, 53 ± 2, 28, ES = 0, 92, F = și 10 zile (diff = 8, 39 ± 2, 64, ES = 0,
78, F = 5, 0, p = 0, 03) după perfuzie. În analiza sensibilității, când analiza a fost
limitată la prima fază a studiului, ketamina a demonstrat, de asemenea, un beneficiu
semnificativ comparativ cu placebo în reducerea simptomelor de anxietate la STAI-S
(timpul: F   = 4, 2, p <0, 001 și timpul x tratament : F   = 2, 8, p = 0, 008). Figura
7, 78, 4 8, 79, 9

3 ilustrează modificările în evaluările STAI-S ale anxietății în primele 2 săptămâni de

după perfuzare, după perfuzii ketamină și placebo.

Depresia
Ketamina nu a redus în mod semnificativ simptomele depresive comorbide la cei 12
subiecți cu simptome depresive comorbide la momentul inițial (ZS = 2013). Nu au
existat diferențe semnificative în reducerea simptomelor depresive atunci când
rezultatele au fost examinate în ambele faze ale studiului crossover (Timp: F   = 2, 8, 56, 9

0, p = 0, 07, Tratament: F   = 1, 5, p = 0, 24 și Time × Tratament : F   = 1, 0, p =

1, 12, 4 8, 56, 9

0, 49) sau limitate la faza 1 (Timp: F   = 2, 0, p = 0, 07 și Timp × Tratament: F   =

8, 56, 9 9, 54, 6

0, 9, p = 0, 52). Figura 4 ilustrează modificările în evaluările HDRS-17 ale depresiei

în primele 2 săptămâni după infuzie, după perfuzii cu ketamină și placebo.

Siguranță și tolerabilitate
Ketamina a fost sigură și, în general, a fost bine tolerată de toți subiecții și toate
perfuziile de ketamină au fost finalizate. Cele mai frecvente efecte secundare ale
ketaminei au fost parestezii și amorțeală ( n = 9), senzație de deconectare de la
realitate ( n = 7), modificări ale vederii ( n = 6), senzație de confuzie / ( N = 4),
hipertensiune arterială diastolică> 90 mm Hg ( n = 3, tensiune arterială diastolică
maximă 106), tahicardie ( n = 3), halucinații vizuale ( n = 3), senzație de greutate ( n =
3), senzație de plutire ( n = 2) n = 2, tensiune arterială sistolică maximă 184) și
hipotensiune arterială diastolică <60 mm Hg (n = 2, presiune arterială diastolică
minimă 49), anxietate crescută în timpul perfuziei ( n = 2) . Toate simptomele s-au
rezolvat în 2 ore de la finalizarea perfuziei. Ketamina a demonstrat efecte secundare
disociative semnificativ mai mari comparativ cu placebo pe CADSS (Timp: F   = 19, 4, 131

5, p <0, 001, Tratament: F   = 6, 3, p = 0, 01 și Timp × Tratament: F   = 13, 1, p <0,

1, 73 4, 131

01 ) care au atins punctul maxim în timpul perfuzării (1 h: diferență = 7, 25 ± 0, 70,

ES = 2, 53, F = 56, 1, p <0, 001) și disipată în 2 ore după perfuzie (2 ore: 0, p = 0, 99).
Figura 4 prezintă modificarea evaluărilor CADSS la subiecții tratați cu ketamină și cu
placebo.
 Efectele ketaminei și placebo asupra scorului clinic administrat Dissociative States
Scale (CADSS).

Imagine de dimensiune completă

 Descărcați diapozitivul PowerPoint

Discuţie
Cetamina a determinat o reducere semnificativ mai mare a anxietății comparativ cu
placebo, așa cum a fost evaluată de evaluările orbe la LSAS, dar nu pe măsurile de
anxietate VAS auto-raportate. Ketamina a demonstrat, de asemenea, un număr
semnificativ mai mare de respondenți ai tratamentului, evaluați atât prin ratingul
LSAS, cât și prin evaluarea VAS. Constatările noastre oferă dovezi pentru utilizarea
potențială a compușilor asemănători ketaminei pentru reducerea simptomelor în DAE.
Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu controlat cu placebo pentru a
investiga eficacitatea ketaminei la pacienții cu tulburare de anxietate DSM-5.

Rezultatele studiului sunt în concordanță cu lucrările anterioare care sugerează că

ketamina are efecte anxiolitice la pacienții cu depresie majoră (Salvadore et al, 2009,
Zarate et al, 2006). Activitatea anterioară a constatat, de asemenea, că ketamina a
redus simptomele TOC (Bloch et al, 2012; Rodriguez et al, 2013). De exemplu,
Rodriguez și colab., Din 2013, au constatat că post-infuzia a fost mai mică cu 1
săptămână după perfuzie pe scala obsesivă compulsivă Yale-Brown (YBOCS)
(Rodriguez et al, 2013). Mai mult, un studiu din 2017 privind 12 adulți cu tulburare de
anxietate generalizată și / sau anxietate socială a constatat că ketamina a redus
simptomele de anxietate; cu toate acestea, studiul a fost deschis și nu a existat
controlul placebo (Glue et al, 2017). De notat, în studiul nostru, eșantionul general a
continuat să aibă simptome moderate de anxietate socială post-ketamină, în ciuda
reducerii simptomelor. Doi dintre cei șase respondenți cu ketamină, măsurați de
LSAS, au continuat să aibă simptome de anxietate socială moderată la 24 de ore după
perfuzarea cu ketamină.
În plus, în studiul nostru ketamina nu a îmbunătățit semnificativ simptomele
depresive. Mai multe studii au demonstrat eficacitatea ketaminei pentru depresia
rezistentă la tratament (Zarate et al, 2006). Lipsa eficacității în studiul nostru se
datorează probabil faptului că, în studiul nostru, majoritatea pacienților au avut
depresie ușoară până la moderată, spre deosebire de depresia majoră rezistentă la
tratament, studiată în studiile clinice cu ketamină (Murrough et al, 2013a; Murrough et
al, 2013b; Zarate și colab., 2006). De fapt, doar trei pacienți din această încercare au
îndeplinit criteriile pentru tulburarea depresivă majoră curentă. Mai mult, studiul
nostru a fost slab dezvoltat pentru a detecta o schimbare în ratingul depresiei. Sunt
necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă ketamina este eficientă în
depresia moderată.

O limitare semnificativă a studiului nostru a fost că 17 din 18 pacienți au identificat

corect când au primit ketamină, sugerând că utilizarea de soluție salină ca control
placebo pentru ketamină a dus la o orbire inadecvată. Această orbire inadecvată nu a
fost unică pentru studiul nostru și a fost destul de tipică în studiile anterioare cu
ketamină controlate cu soluție salină. Această dezbatere funcțională poate afecta
măsurile de auto-raportare (de exemplu, SAV), precum și poate conduce la eventuala
tendință de raportare chiar și la evaluările efectuate de evaluatorii orbi (de exemplu,
LSAS, HDRS-17). În plus, ar trebui efectuate studii mai mari, randomizate, controlate
cu midazolam (Murrough și colab., 2013a) pentru a confirma beneficiile ketaminei
pentru SAD, precum și anxietatea debilitantă în general. Un studiu controlat de
midazolam nu ar elimina pe deplin problema eliminării funcționale cu ketamină, dar
poate reduce problema într-o oarecare măsură. Am sugerat că aceste studii viitoare ar
trebui (1) să utilizeze un proiect paralel, mai degrabă decât crossover, deoarece se pare
că efectele ketaminei sunt mai durabile asupra anxietății în comparație cu depresia
(conducând la o probabilitate crescută de efecte de transmitere) și un control activ deși
orbirea cu controale active, cum ar fi midazolamul, este suboptimală (și oferind
subiecte ambelor medicamente exacerbează această problemă); (2) utilizează mai
degrabă orbi, evaluări clinice ale anxietății decât VAS, deoarece aceste evaluări de
gestalt, chiar dacă teoretic mai sensibile la schimbare, par deosebit de sensibile la
anxietatea instantanee sau situațională; și (3) să ia în considerare măsuri fiziologice
suplimentare de anxietate (de exemplu, conductivitatea pielii) pentru a surprinde
efectele ketaminei.

Studiile viitoare ar trebui să exploreze și alte câteva aspecte ale administrării, inclusiv
dozarea optimă a ketaminei pentru anxietate și efectele administrării repetate de
ketamină asupra simptomelor de anxietate (Murrough et al, 2013b). Studiile viitoare
ar trebui să includă, de asemenea, genotiparea, în special pentru alela factorului
neurotrofic derivat din creier (BDNF) la rs6265 (Ribeiro et al, 2007), deoarece alela
Val / Val BDNF la rs6265 a fost asociată cu efecte antidepresive ketaminice mai mari
în raport cu efectele observate în transportatorii Met (Laje et al, 2012).

Procesul nostru este menit să demonstreze dovada de concept pentru utilizarea

potențială a compușilor tip ketamină pentru reducerea simptomelor de anxietate. În
ansamblu, ketamina pare să fie eficientă în ameliorarea simptomelor de anxietate
socială pe termen scurt. Îmbunătățirea generală a simptomelor de anxietate după
perfuzarea cu ketamină părea posibil mai modestă pe scară (mărimea efectului a variat
de la 0, 2 la 0, 6 pe VAS până la 0, 74-1, 38 la LSAS în primele 2 săptămâni după
perfuzie), dar poate mai durabilă decât cea observată în studii de depresie. Măsurile
LSAS au demonstrat efecte de transmisie semnificative 28 de zile după perfuzie cu o
dimensiune a efectului = 0, 93 la 14 zile. O posibilă explicație a efectelor pe care le
are ketamina este că atunci când anxietatea socială a unui subiect a fost redusă,
subiectul a participat la mai multe activități sociale. Expunerea crescută la activitățile
sociale este un tratament pentru DAl (de exemplu, CBT) (Peris et al., 2015; Roy-
Byrne și colab., 2010; Taylor și colab., 2015; Taylor și colab., 2017b) și poate avea
efecte anxiolitice ale ketaminei. Mai mulți participanți au raportat o implicare socială
crescută în zilele următoare perfuziei cu ketamină; cu toate acestea, nu am urmărit în
mod sistematic expunerea socială și sunt necesare cercetări suplimentare pentru
fundamentarea acestei ipoteze. Aceste constatări nu ar trebui să fie utilizate ca dovezi
definitive pentru utilizarea ketaminei ca tratament pe termen lung pentru anxietate,
deoarece acesta este un mic studiu de tip proof-of-concept care nu a prezentat
beneficii semnificative asupra tuturor măsurilor rezultate. Mai mulți modulatori de
glutamat de tip ketamină, inclusiv AXS-05 și esketamină, sunt investigați de
companiile farmaceutice și în fazele clinice II și III pentru depresie (Liu et al., 2016;
Murrough, 2016). Constatările noastre sugerează că compuși asemănători ketaminei
pot fi, de asemenea, eficienți în DA și ar putea fi investigați pentru alte tulburări de
anxietate.

Finanțarea și dezvăluirea
Dr. Bloch primeste sprijin de cercetare de la Biohaven Pharmaceuticals si Therapix
Biosciences, dar nici furnizat sprijin pentru proces in curs. Nici un alt autor nu are
conflicte de interes potențiale.